Patología Humana [8va Edición]L Capítulo 2 Inflamación aguda y
crónica ....... .. . .. ........... .. ....... . ..... . .. .......
33
L Capítulo 3 Reparación tisular: regeneración, curación y fibrosis
................. ... 63
L Capítulo 4 Trastornos hemodinámicos, trombosis y shock ....
...................... 85
L Capítulo 5 Enfermedades del sistema inmunitario
.................. .. .. .. .......... 111
L Capítulo 6 Neoplasias .. ...... ...... ..........................
..... . ... . .............. ... .. 179
THOMAS P. STRICKER. MD. PhD • VINAY KUMAR. MD
L Capítulo 7 Enfermedades genéticas y pediátricas
...................... ...... .. .. ... 231
VINAY KUMAR. MD • ANIRBAN MAITRA. MBBS
L Capítulo 8 Enfermedades ambientales y nutricionales ..... . .....
... . ........ .... .. 287
L Capítulo 9 Patologia general de las enfermedades infecciosas ....
.. .. .. ........ . 329
L Capítulo 10 Vasos sanguineos
........................................................... .
351
L Capítulo 11 Corazón. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .. 393
fREDERICK ]. SCHOEN. MD. PhD • RICHARD N. MITCHElL. MD. PhD
* Los capírulos en los que no se menciona a ninguno de los
colaboradores han sido escriros por los cd irorcs.
XIII
Sistemas hematopoyético y linfático ....... . .. ..... . ... . . .
... . . ........ . 435 JON c. ASTER. MD. PhD
L ~;~:~~.~~ ......... ... : ............. .....
..................... ....... ......... 493 AN IRBAN MAITRA. MBBS •
VINAY KUMAR. MD
L ~a:::~Ov:a4 urinaria ..... .
......................................... . .. ..... . . 555
CHARLES E. ALPERS. MD • AGNES B. FOGO. MD
L Capítulo 15 Cavidad oral y tracto digestivo ................
............ ... ..... . .... .. 593
L Capítulo 16 Hígado. vesícula biliar y vías biliares ......
.............. . .... ............ 645
L Capítulo 17 Páncreas . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .. . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .
. .. . . . . . . . . . .. 689
L Capítulo 18 Aparato genital masculino .............. ..... .....
.. ................. ... ... 701
L Capítulo 19 Aparato genital femenino y mama.. .......... ......
.... . ................ 725
ANTHONY MONTAG. MD • VINAY KUMAR. MD
L ~:::~~o e~~ocrino ............ .. .............. .... ... .....
................... 765 ANIRBAN MAITRA. MBBS
L Capítulo 21 Aparato locomotor ....... ............
................ ...... .... .. .. . ........ 815
L Capítulo 22 Piel . . . ......... .............................
... . . ..... .......... . ............... 853
ALEXANDER J.F. lAZAR. MD. PhD
L ~:::~~o n!~ioso ... .......... ............ .... .........
.......... ............. 875 MAITHEW P. FROSCH. MD. PhD
índice alfabético... . .............. . ... . ... . ...... .
............ .. ......... ............. 917
Introducción a la patología
Visión general de las respuestas celulares al estrés y a los
estímulos nocivos
Adaptaciones celulares al estrés Hipertrofia Hiperplasia Atrofia
Metaplasia
Visión general de lesión y muerte celulares
Causas de lesión celular
Morfología de la lesión celular y tisular Lesión reversible
Necrosis
Patrones de la necrosis tisular Respuestas subcelulares a la
lesión
Mecanismos de lesión celular Depleción de ATP Daño mitocondrial Afl
ujo de calcio Acumulación de radicales libres derivados
del oxígeno (estrés oxidativo) Defectos en la permeabilidad de la
membrana Daño en el ADN y proteínas
[ INTRODUCCiÓN A LA PATOLOGíA
Traducida li teralmente, la patología es el estudio (lagos) de la
enfermedad (pathas). Es una disciplina que conecta la prácti ca
clín ica y la ciencia básica, e implica la investigación de las ca
usas (etiología) de la enfermedad, así como de los mecanis mos
subyacentes (patogenia) que dan luga r a los signos y sín tomas de
presentación del pac iente. Los pató logos utilizan una variedad de
técnicas molecul ares, microbiológicas e inmunológicas para
comprender los cambios bioquímicos, estructurales y funcionales que
se producen en las célu las, teji dos y órganos. Para obrener los
diagnósticos y guiar el trata miento, los patólogos identifican
los cambios en el aspecto macroscópico o microscópico (morfología)
de las células y los tej idos y las alteraciones bioquím icas en
los líquidos orgáni-
Ejemplos de lesión celular y de necrosis Lesión isquémica e
hipóxica Lesión por isquemia-reperfusión Lesión química
(tóxica)
Apoptosis Causas de apoptosis Mecanismos de la apoptosis Ejemplos
de apoptosis
Acumulaciones intracelulares
Calcificación patológica
Envejecimiento celular
cos (como sangre y orina). Tradicionalmcnre, la disciplina se
divide en anatomía patológica general y sistémica; la primera se
centra en las respuestas celulares y tisulares fundamenrales a los
estím ulos patológicos, mientras que la última examina las
respuestas particulares de órganos especia lizados. En este li bro
se describen, en primer lugar, los principios básicos de la
anatomía patológica general y a continuación los procesos de las
enfermedades específicas en los órganos individuales.
VISiÓN GENERAL DE,LAS RESPUES~AS CELULARES AL ESTRES y A LOS
ESTIMULOS NOCIVOS
Las cé lulas participan activamente en su medio ambiente, ajustando
de modo constante su estructura y función para
1
2 CAPITULO 1 -- Lesión celular, muerte celular y adaptaciones
acomodarse a las demandas cambiantes y a los diversos tipos de
estrés exrracelular. Las células tienden a mantener su medio
intracelular dentro de una gama más bien estrecha de parámetros
fisiológicos; es decir, mantienen una horueostasia normal. Cuando
las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de estímu
los patológicos, pueden sufrir adapta ción, alcanzando un nuevo
estado de equi librio y preservando la viabilidad y la función. Las
principales respuestas adaptati vas son hipertrofia, hiperplasia,
atrofia y metaplasia . Si se supera la capacidad de adaptación o si
el estrés externo es inherentemente nocivo, se produce una lesión
ce/lIlar (Fig. 1-1). Dentro de cierros límites, la lesión es
reversible, y las células vue lven a su estado basal establc; sin
embargo, un estrés intcnso o persistente da lugar a una lesión
irreversible y a la muerte de las células afectadas. La muerte
celular es uno de los acontecimientos más cruciales en la evolución
de la enfer~ mcdad en cualquier tejido II órgano. Se pruduce como
conse~ cuencia de diversas ca lisas, como son isquemia (ausencia de
flujo de sangre), infecciones, toxinas y reacciones inmunita~ rias.
La rnuerre celular es también un proceso normal y esen ~ cial en la
embriogénesis, el desarrollu de los órganos y en el mantenimiento
de la homeostasia.
Las relaciones entre las células normales, adaptadas y les i o~
nadas de modo reversible e irreversible están bien ilustradas por
las respuestas del corazón a los diferentes tipos de estrés (Fig.
1-2) . El miocardio sometido a una mayor carga persis-
CÉLULA NORMAL (homeostasia)
\. Estimulo '\,lesiVo
-----t ---Punto de irreversibilidad
Figura ,-,
Estadios en la respuesta celular al estrés y a los estímulos
lesivos.
Miocito normal
Figura ' -2
Lesión
~ Miocito lesionado de modo reversible
Re lación entre cé lulas miocárdicas normales, adaptadas,
lesionadas de modo reversible y muertas. La adaptación celular aquí
ilustrada es la hipertrofia, el tipo de lesión reversible es la
isquemia, y la lesión irreversible es la necrosis coagulativa
isquémica. En el ejemplo de la hiper~ trofia miocárdica (inferior
izquierda), la pared ventricular izquierda tiene un grosor mayor de
2 cm (normal, 1 ~ 1 . S cm). El miocardio lesio nado de modo
reversible muestra efectos funcionales sin cambios macroscópicos ni
al microscopio óptico, o cambios reversibles como la h¡n~ chazón
celular y el cambio graso (aquí mostrados). En la muestra con
necrosis (inferior derecha) el área clara transmural de la parte
posterolateral del vent rículo izquierdo representa un infarto
miocárdico agudo. Las tres secciones transversales han sido teñidas
con cloru~ ro de trifeniltetrazol io, sustrato enzimático que tiñe
el miocardio viab le de color fucsia. La ausencia de tinción se
debe a pérdida enzimáti~ ca después de la muerte ce lular.
1
tente, como en la hipertensión o con una válvula estenótica, se
adapta suftiendo un proceso de hipertrofia (aumento de l tamaño de
las células individuales y, en último término, de la tota lidad del
corazón) para generar la mayor fuerza contrác til requerida. Si el
aumento de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve
somerido a una disminución del flujo sanguíneo (isquemia) por una
arteria coronaria ocluida, las cél ulas musculares pueden sufrir
lesión. El miocard io puede lesionarse de modo reversible si el
estrés es ligero o si la oclu sión arterial es incompleta o
suficientemente breve, o puede sufrir una lesión irreversible
(infarto) después de una oclusión completa o prolongada . Obsérvese
también que los tipos de estrés y de lesión afectan no sólo a la
morfología, sino tam bién al estado funcional de las células y los
tejidos. Así, los miociros lesionados de modo reversible no están
muertos y pueden parecerse morfológicamenre a los miocitos
normalesi sin embargo, de modo transitorio no son contráctiles y,
por consiguiente, incluso una lesión leve puede tener un impacto
clín ico letal. Que una forma de estrés específica induzca adap
tación o cause una lesión reversi ble o irreversible depende no
sólo de la naturaleza e intensidad del estrés, sino también de
otras variables, como son el metabol ismo celu lar, el flujo san
guíneo y el esrado nutricional.
En este capítulo se describe, primero, cómo se ada ptan las célu
las a los ripos de estrés y a contin uación las causas, meca
nismos y consecuencias de las diversas formas de dalla celular
agudo, que incluyen la lesión celular reversible, alteraciones
subcelulares y muerte celu lar. Para concluir orros rres proce sos
afectan a las células y a los tej idos: acumu laciones inrra
celulares, calcificación patológica y envejecimiento celular.
[ ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRÉS
Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tama ño,
fenotipo, acrividad meta bólica o funciones de las células en
~ Figura 1-3
CAPITULO 1 -- lesión celular, muerte celular y adaptaciones 3
respuesta a los cambios en sus medios ambientales. Las adap
taciones fisiológicas suelen representar respuestas de las célu
las a la es timu lación normal por hormonas o sustancias quí micas
endógenas (p. ej., aumento de tamaño por inducción hormonal de la
mama y del útero durante el embarazo). Las adaptaciones patológicas
son respuestas al estrés que permiten a las células modular su
estructura y función y escapar así de la lesión. Tales adapmciones
pueden adoptar diversas formas.
Hipertrofia La hipertrofia es un alimento del tamaiio de las
células, lo que da Jugar a 1/11 incremel1to del tammio del órgano.
Sin emhar go, la hiperplasia (q ue se describe a continuación) se
ca racte riza por un aumentO en el número de célu las. Dicho de
otro modo, en la hipertrofia pura no hay nuevas células, sólo célu
las de mayor tamaño, agréllldéldas por una mayor canridad de
proteínas estructurales y organdas. La hiperplasia es una res
puesta adaptativa de las células capaces de replicación, mien tras
que la hipert rofia se da cuando las células son incapaces de
dividirse. La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica y está
causada por una mayor demanda funcional o por una estimu lación
hormonal específica. La hipertrofia y la hiper plasia pueden
ocurrir también juntas y, evidentemente, ambas dan lugar a un órga
no con aumento de volumen (hipertrófi co). Así, el agra ndamiento
fis iológico masi vo del útero duran te el embarazo se produce
como consecuencia de una hiper trofia del músculo liso e
hiperplasia del múscu lo li so estimuladas por los estrógenos (Fig.
1-3). Sin embargo, las células musculares estriadas, tanto en el
músculo esquelético como en el corazón, pueden sufrir sólo
hipertrofia en respues ta a un aumento de la demanda porque en el
ad ulro tienen una capacidad limitada para dividirse. Por cons
iguiente, el levantador de pesas entusiasta puede llegar a
desarrollar un físico torneado sólo por hipertrofia de las células
musculares esqueléticas individuales ind ucidas por un aumento del
traba-
~ Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. A, aspecto
macroscópico de un útero normal (derecha) y de un útero grávido
(izquier- ~ da) que fue extirpado por hemorragia posparto. B,
células musculares lisas pequeñas fusiformes de un útero normal.
Compárese con (C) el células musculares lisas grandes, rechonchas,
hipertrofiadas de un útero grávido (B y C, mismo aumento).
4 CAPITULO 1 -- lesión celular. muerte celular y adaptaciones
jo. Entte los ejemplos de la hipertrofia cel ular patológica figu
ra el aumento de volumen cardíaco que se produce con hiper tensión
o valvulopatía aórtica (v. Fig. 1-2).
Los mecanismos que inducen hiperrrofia cardíaca implican al menos
dos tipos de señales: desencadenan tes mecánicos, C0 l11 0 la
distensión, y desencadenantes trúricos, como la acti vación de los
receptores a -adrenérgicos. Estos estímulos accio nan vías de
transducción de señales que llevan a la in ducción de un nümcro de
genes, qu e a su vez estimulan la síntesis de numerosas proteínas
celulares, C0l110 son factores de crecimiento y proteínas
estructurales. El resu ltado es la sín tesis de más proteínas y
miofilamentos por célula, que consi gue un mejor rendimiento y,
por tanto, un equ ilibrio entre la demanda y la capacidad funcio
nal de la célula. También puede haber un cambio de las proteínas
contráctiles de for mas ad ultas a fe tales o neonata les. Por
ejemplo, durante la hiperrrofia Jl1uscu lar, la cadena pesada de
a-miosina es susti tuida por la forma B de la cadena pesada de
miosina, que tiene una contracción más lenta y más económica desde
el punto de vista energético. Cualesquiera que sean los mecanismos
exac tos de la hipertrofia, se alcanza un límite y pasado éste el
agrandam iento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor
carga . Cuando sucede esto en el corazón, se produ cen varios
cambios .. degenerativos )) en las fibras miocárdicas, de los que
los más importantes son la fra gmentación y la pér dida de
elemenros miofibrilares contrácti les. No están del rodo
comprt:ndidas las variab les que limitan la hipertrofia continuada
y que causan los cambios regresivos, Puede haber límites fin iros
de la vasculatura para abastecer de modo ade cuado a las fibras
agrandadas, de las mirocondrias para pro ducir adenosina
trifosfato (ATP), O de la maquinaria biosinré tica para
proporcionar las pro teínas contráct il es u otros elementos
citoesqueléticos. El resultado neto de estos cambios es la
dilatación ventricular y, en último rérmino, insuficiencia
cardíaca, secuencia de acontecimientos que il ustra cómo una
adaptación al estrés puede progresar a una lesión celular fun
cionalmente significativa si no se alivia el estrés.
Hiperplasia Ta l como se ha descrito anteriormente, se produce
hiperplasia si la población celular es capaz de replicación; puede
produ drst' l'on hipertrofia y con frecuencia en respuesta a los
mis mos estímulos,
I.a hiperplasia puede ser fisio lógica o patológica.
• Los dos tipos de hiperplasia fisiológica son: 1) la hiper plasia
hormonal, ejemplificada por la proliferación del epi te lio
glandular de la mama feJ11e~ 'na en la pubertad y du'ranre el
embarazo, y 2) la hiperplasia compensadora, es deci r, 1;:1 que se
produce cua ndo un;,'! porción del teji do se elimina o está en
ferma. Por ejemplo, cuando se rea liza una resección parcial del
híga do, la actividad mitótica en las células restantes comienza ya
a las 12 horas, restablecien do a la larga el peso normal del híga
do. Los estímulos para la hiperplasia en este marco son factores de
crecimiento polipeptídicos producidos por los hepatocitos
remanentes, así como por células no parenquimatosas del hígado.
Des pués de la restauración de la masa hepática, varios inhibi
dores del crecimienro ~~desconectan ~> la proliferación celu
lar (capítulo 3). • La mayoría de las formas de hifJerfJlasia
patológica están ca usadas por una estimulación excesiva de tipo
hormonal
o de factores de crecimiento, Por ejemplo, después de un período
menstrua l normal hay un brote de proli ferac ión ep itelial
uterina que normalmente se halla regulada de modo muy ajustado,
estimulada por hormonas hipofisa rias y estrógenos ováricos e
inhibida por la progesterona. Sin embargo, si se altera el equi
librio entre el estrógeno y la progesterona, se produce una hiperpl
asia cndo metr ial, causa común de un sangrado menstrual anorma l.
La hiper plasia es también una respuesta importante de las células
del tej ido conjuntivo en la cicatrización de las heridas, en la
que los fibroblastos proliferantes y los vasos sa nguíneos ay udan
a la reparación (Capítu lo 3). En este proceso los factores de
crecimiento se producen por los leucocitos en respuesta a la lesión
y por las células de la matriz extrace lular. La esti mulación por
factores de crecimiento se halla también implicada en la
hiperplasia que se asocia con cier tas infecciones víricas; por
ejemplo, los papilomavirus ca u san verrugas cutáneas y lesiones
en las mucosas compues tas de masas de epitel io hiperplásico.
Aquí los factores de crecimiento pueden estar producidos por el
virus o por las cé lulas infectadas, Es importante obse rvar que en
rodas estas situaciones el proceso hiperplásico permanece con
trolado; si cede la estimulación hormonal o de los factores de
crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibil i dad a
los mecanismos reguladores norma les lo que distin gue las hi
perplas ias patológicas benignas del cáncer, en el que los
mecanismos del control del crecimiento se vuelven desregulados o
inefectivos (capírulo 6) . No obstante, la hiperplasia patológica
constituye un suelo fértil en el que, a la larga, puede surgir la
proliferación cancerosa . Así, las pacientes con hiperplasia del
endometrio tienen un mayor riesgo de desarro llar cáncer endometria
l, y ciertas infeccio nes por papiloma virus predisponen a
cánceres cervicales (Capítulo 19).
Atrofia Se conoce como atrofia la reducción en el tammio de la
c4lula por la pérdida de sustancia celular. Cuando se halla
afectado un número suficiente de células, el tej ido o el órgano
entero disminuye de tamaño, volviéndose atrófico (Fig. 1-4). Debe
subrayarse que aunque las células atróficas pueden tener una
función disminuida, no están muertas.
Las causas de atrofia incluyen una disminución de la carga de
trabajo (p. ej., inmovilización de un miembro para permitir la
curación de una fractura), pérd ida de inervación, disminu ción de
la irrigación, nutrición inadecuada, pérdida de la esti mu lación
endocrina, y envejecimiento (atrofia senil). Aunque algunos de
estos estímulos son fisiológicos (p. ej., la pérdida de la estimu
lación hormonal en la menopausia) y otros patológi cos (p. ej.,
dcsnervación), los cambios celulares fundamentales son idénticos.
Representan una retirada de la cé lula a un menor ta maño en el que
la supervivencia es aün posible; se logra un nuevo equilibrio entre
el tamaño celular y la disminu ción de la irrigación, nutrición o
estimulación trófica.
La atrofia es el resu ltado de una disminución de la síntesis de
proreínas y de un aumento de la degradación de proteínas en las
células. Disminuye la síntesis de proteínas por una reducción de la
actividad metabólica . La degradación de las proteínas celu lares
se produce principalmente por la vía de la ubicuitina-proteosoma.
Una deficiencia en nutrientes y e! desu so pueden ac tivar las
ubicuitina- ligasas, que unen múltiples copias de! pequeño péptido
ubicuitin3 a las proteínas celulares
o
Figura 1-4
Atrofia. A, cerebro normal de un adulto joven. 8, atrofia del
cerebro de un varón de 82 años de edad con enfermedad ate
rosderótica. La atrofia del cerebro se debe al envejeci miento y a
la disminución del riego sanguíneo. Obsérvese que la pérdida de
sustancia cerebral estrecha las circunvo luciones y ensancha los
su rcos. Se han apartado las meninges de la mitad dere cha de cada
muestra para dejar al descu bierto la superficie del cerebro
.
y considerar como objetivo estas proteínas para su degrada ción en
los proteasomas. Se cree también que esta vía es res ponsable de
una proteólisis acelerada observada en una varie dad de estados
catabólicos, entre ellos la caquexia por cáncer.
En muchas situaciones la atrofia se acompaña también de un au mento
de la autofagia, lo que da luga r a un aumento del número de
vacuolas autofágicas. La autofagia ( (comerse a sí mismo))} es el
proceso por el cua l las célu las inanes comen sus propios
componentes con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir. Más
adelante se describe este proceso.
Metaplasia La rn etaplasia es un ca mbio reversible en el que un
tipo de célula adulea (epitel ial o mcsenquimatosa ) es sustituido
por otro tipo de célu la adulta. En este tipo de adaptación
celular, las células sensibles a un estrés particu lar son
sustituidas por Otros tipos celulares más capaces de resistir el
ambiente adver so. Se piensa que la metaplasia surge por una
«rcprograma ción » genética de las células madre más que por
transdiferen ciación de las células ya diferenciadas.
La metaplasia epitelia l se ve ejemplificada por el cambio esca
moso que se produce en el ep itelio res pirato rio en los
habituados a fumar cigarrillos (Fig. 1-5). Las células del epi tel
io columnar ci liadas norma les de tráq uea y bronquios son
sustituidas focalmente o ampliamente por células epiteliales
escamosas estratificadas. La deficiencia en vitamina A puede induci
r también una metaplasia escamosa en el epitelio respi ratorio. El
epitelio escamoso estratificado «duro )) puede ser capaz de
sobrevivir en ci rcunstancias que el epitelio especiali zado más
frágil no toleraría. Aunque el epitelio escamoso metaplásico tiene
ventajas para la supervivencia, se pierden importantes mecanismos
protectores, como la secreci6n de moco y la eliminación de materias
particuladas por los cil ios. Por cons iguiente, la metaplasia
epitelial es una espada de doble filo; además, las influencias que
il/ducel/ fa transforma ción metaplásica. si SOl1 persistentes.
pueden predispoller a la transformación maligna del epitelio. En
efecto, en una forma común de cáncer de pu lmón, la meta pi asia
esca mosa del epi tel io respiratorio coexiste con frecuencia con
cá nceres CQm-
CAPITULO 1 -- lesión celular, muerte celular y adaptaciones 5
puestos de células escamosas ma lignas. Se piensa que fumar causa
inicialmente una mctaplasia escamosa, y los cánceres surgen
posteriormente en algunos de estos focos alterados. No siempre es
necesario que se produzca metaplasia en la dirección del epitelio
columnar a escamoso; en el reflujo gás trico crónico, el epite li
o escamoso estratificado normal de la parte inferior del esófa go
puede sufri r una transformac ión metaplásica a epitelio colu mnar
de tipo gást rico O intestinal. También puede produci rse
metaplasia en las células mesen-
Membrana Epitelio basal columnar
Figura 1-5
Metaplasia escamosa
Metaplasia de epitelio co lumnar (izquierda) a epitelio escamo so
(derecha) en un bronquio, mostrada (A) esquemáticamente y (8)
histológ icamente.
6 CAPITULO 1 - - Lesión celular, muerte celu lar y
adaptaciones
quimalosas, pero menos clararnt:nte C0l110 respuesta adaptati va.
Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos blan dos,
sohre t-odo en focos de lesión.
r RESUMEN
Adaptaciones celulares al estrés
• Hipertrofia: aumento del tamaño de las células y del órgano, con
frecuencia en respuesta a una mayor carga de lrabajo; inducida por
estrés mecánico y por facto res de crecimiento; se produce en
tejidos incapaces de división cel ular. • Hiperplasia: aumento del
número de células en res puesta a hormonas y otros factores de
crecimienro; se produce en los tejidos cuyas células son capaces de
divi dirse. • Atrofia: disminución del ramaño celular y del órgano
C0l110 consecuencia de una disminución del aporre de nutrientes o
por desuso; se asocia con una disminución de la síntesis y con una
mayor degradación proteolíti ca de las organe1as cel ulares. •
MetalJlasia: cambio en el fenotipo de células diferen ciadas, con
frecuencia en respuesta a irritación crón ica que hace que las
células sean más capaces de resisti r el estrés; por lo general,
inducida por una vía de diferen ciación alrerada de cé lulas madre
(isulares; puede dar lugar a una disminución de las funciones o a
una mayor propensión a la transformación maligna.
VISiÓN GENERAL DE LESiÓN Y MUERTE CELULARES
Tal como se describe al principio del capirulo, se produce lesión
celular cuando las células SO I1 sometidas a estrés de modo tan
intenso que ya no son capaces de adaptarse o cuan do son expuestas
a agentes inherentemente dañinos o sufren anomalías intrínsecas.
Diferentes estím ulos lesivos afectan a va rias vías metabólicas y
organclas celu lares. La lesión puede progresar a través de un
estadio reversible y culminar en la muene cel ular (v. Fig. ] -1
)_
Tabla ,-, Caracteristicas de la necrosis y de la apoptosis
Caracteristica Necrosis
Membrana plasmática Rota
• Lesión celular reversible. En los estadios inicia les o en las
formas leves de lesión los cambios funcionales y morfológicos son
reversibles si se elimina el estímulo dañino. En este esta dio,
aunque puede haber anomalías estructurales y funciona les
significativas, la lesión típicamente no ha progresado a un daño
grave de la membrana y a la disolución nuclear . .. Muerte celular.
Con un daño continuado, la lesión se vuelve irreversible, y en este
momento la célula ya no se pue de recuperar y muere. Hay dos tipos
de muerte celular, necrosis y a¡Joplosis, que difiere11 el1 su
morfología, meca lIismos y fl/llciolles ellla enfermedad y
fisiología (Fig. 1-6 y Tabla 1-1 ). Cuando el daño en las membranas
es intenso,
NORMAL
1 , ~'_. :-.. ~.~ .~ ~.
contenidos celulares
APOPTOSIS
Caracterlsticas celula res de necrosis (izquierda) y apoptosis
(dere cha). (Adaptada de Walker NI, et al: Patterns of ceU death.
Methods Archiv Exp Pathol13:18-32, 1988. Con permiso de S. Karger,
Basilea, Suiza.)
Apoptosis
Intacta; estructura alterada, especialmente la orienfación de los
lípidos
Contenidos celulares
Inflamación adyacente
Frecuente
No
Papel fisi olúgico o patológico Inva riablemente patológica
(culminación de la lesión celular irreversible)
;;
i
las enzimas se escapan fuera de los lisosomas, penetran en el
citoplasma y digieren la célula, lo que da lugar a la necro sis.
Los contenidos celulares salen también a través de la membrana
plasmática dañada y desencadenan una reacción en el huésped
(innamación). La necrosis es la vía principa l de muerte cel ular
en las lesiones más comunes, como las resultantes de isq uemia,
exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos. Cuando
una célula carece de factores de crecimiento o cuando se daña el
ADN de la célu la o las proteínas sin posibilidad de reparación,
la célu la se mata a sí misma mediante Otro tipo de muerte,
denominada apoptosis, que se caracteriza por disolución nuclear sin
una pérdida completa de la integridad de la membrana. La apoptosis
es un tipo de muerte celular activa, dependiente de energía, y con
una regulación muy ajustada que se obser~ va en algunas situaciones
específicas. Mieutras qtle la llecro~ sis es siempre 1m proceso
patológico. la apoptosis sirlJe en muchas fWlciolles normales y no
necesariamente se asocia con tilla lesión celular patológica. Más
adelante, en este capítulo, se describen las características
morfológicas, los mecanismos y la significación de estas dos vías
de muerte.
[ CAUSAS DE LESiÓN CELULAR
Las ca usas de lesión celu lar oscilan entre el traumatismo físi~
ca importante de un accidente automovilístico a un único defecto
gén ico que da luga r a una enzima defecruosa que sirve de
fundamento a una enfermedad metabólica específica. La mayo ría de
los estímulos lesivos pueden agruparse en las sigu ientes
categorías.
Privación de oxígeno. La hipoxia. o deficiencia de oxígeno,
interfiere con la respiración oxidativa aerobia y es una causa
extraordinariamente importante y común de lesión y muerte
celulares. Debe distinguirse de la isquemia, que es una pérdi~ da
de la irrigación en un tejido debida a dificultad en el nujo arter
ial O a di sminución del drenaje venoso. Mi entras que la isquemia
es la causa más común de hipoxia, la deficiencia de oxígeno puede
ser también el resultado de una oxigenación inadecuada de la
sangre, como en la neumonía, O una reduc ción de la capacidad
transportadora de oxígeno de la sangre, como en la anemia por
pérdida de sa ngre o por intoxicación por monóxido de ca rbono
(CO). (El CO forma un complejo estable con la hemoglobina que
impide la unión del oxígeno. )
Agentes químicos. Son muy numerosas la s sustancias quími ~ cas que
pueden lesionar las células; incluso sustancias inocuas como la
glucosa o la sal, si se hallan suficientemente concen tradas,
pueden alterar el ambiente osmótico de modo que se produce lesión o
muerte celu lares. El oxígeno a presiones par ciales
suficientemente elevadas es también tóxico. Los agentes conocidos
comúnmente como venenos causan un daño inten so en la célula al
alrerar la permeabilidad de la membrana, la homeostasia osmótica, o
la integridad de una enzima o cofac tor, y la exposici ón a estos
venenos puede culminar én la muerte de la totalidad del organismo.
Orros agenres poten cialmente tóxicos se encuentran a diario en
nuestro medio ambiente; comprenden los contaminantes del aire,
insectici das, CO, asbestos y estímu los «sociales», como el
etanol. Incluso los medicamentos pueden ca usa r la muerte celular
o les ión tisular en un paciente susceptible o si se utilizan de
modo'excesivo o inapropiado (Ca pítulo 8).
CAPITULO 1 -- lesión celular, muerte celular y adaptaciones 7
Agentes infecciosos. Van desde los virus submicroscópicos a las
tenias de 1 111 de longitud; entre medias se encuentran las
rickettsias, bacterias, hongos y protozoos. En el Capítulo 9 S~
comentan los diversos modos por los que los patógenos inf~.c
ciosos pueden causar lesión.
Reacciones inmunológicas. Aunque el sistema inmunitario defiende el
orga ni smo frente a los microbios patógenos, las reacciones
inmunitarias pueden dar lugar tambi én a lesión celu lar y tisu
lar. Entre los ejemplos figuran las reacciones auroil1l1lunirarias
frente a los propios tejidos y reacciones alér~ gicas frente a
sustancias ambi entales en individuos gen6tica ~ mente susceptibles
(Capítulo 5).
Defectos genéticos. Los defectos genéticos pueden dar lugar a
cambios patológicos tan notables como las malformaciones congénitas
asociadas con el sínd rome de Do\Vn o tan sutiles como la
sustitución de un único aminoácido en la hem()globi ~ na S, que da
lugar a la anem ia de células falciformes. Los defectos genéticos
pueden causar lesión cel ular dehido a defi ciencia de proteínas
funcionales, como la s enzimas en los errores innatos del
metabulismo, o acumu!nciún de ADN dañado o proteínas mal plegadas,
y ambas desencadenan la muerte celular cuando ya no se puede
producir su reparación. Las va riaciones en la composición genética
pueden influir también sobre la suscepribilidad de las célu las a
la lesión por agentes químicos y otras agresiones
ambientales.
Desequilibrios nutricionales. Incluso en la era acrua l de brote de
prosperidad global, las deficiencias nutriciona les siguen siendo
una causa importante de lesión celular. La insuficien cia
proteicocalórica en poblaciones desfavorecidas es sólo el ejemplo
más obvio; las deficiencias vi tamínicas específicas no son
infrecuentes incluso en países desarrollados con elevados
estándares de vida (Capítulo 8) . Irónicamenre, excesos en la
nutrición son también causas importantes de morbi lidad y
mortalidad; por ejemplo, la ohesidad aumenta de modo acu· sado el
riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Además, las alimen taciones
ricas en grasa animal se hallan muy implicadas en el desa rrollo de
aterosclerosis, así como en una mayor vulnera bi lidad a muchos
trastornos, incluido el cáncer.
Agentes físicos . El traumatismo, las temperaturas extremas, la
radiación, el choque elécrrico y los cambios repentinos en la
presión atmosférica tienen efectos muy variados sobre las células
(Capítulo 8).
Envejecimiento. La senescencia celular lleva a alteraciones en las
capacidades replicativas y de reparación de las células indi
viduales y de los tejidos. Todos estos cambios dan lugar a una
menor capacidad para responder al daño y, en último rérmino, a la
muerte de las células y del organismo. Al final de es te capí rulo
se describen los mecanismos en el envejecimiento celular.
[ MORFOLOGíA DE LA LESiÓN CELULAR y TISULAR
Es útil describir las alteraciones básicas que se producen en las
células dañadas antes de describir los mecanismos bioquími cos que
causan estos cambios. Todos los tipos de estrés y las influencias
nocivas ejercen sus efectos primero en el ámbito molecu lar o
bioquímico. Puede perderse la función celular
8 CAPiTULO 1 -- Lesión celular, muerte celu lar y
adaptaciones
mucho antes de que se produzca la ItlUerte celular, y los cam bios
morfológicos de la lesión ce/u lar (o muerte) se aprecian mucho
después (Fig. 1-7). Por ejemplo, las células miocárdi cas se
vuelven aconrráctiles después de 1 a 2 minutos de isque mia ,
aunque no mueren hasta que han transcurrido de 20 a JO minutos de
isquemia . Esros miociros no parece que hayan muerto por
microscopia electrónica durante 2 a 3 horas, y por microscopia
óptica durante 6 a J 2 horas.
§ w u. w
Cambios
macroscópicos
Relación entre función celular, muerte ce lular y los cambios
morfo lógicos de la lesión celular. Obsérvese que las células
pueden con vertirse rápidamente en afuncionales después del
comienzo de la lesión, aunque se ha llen aun viables, con darlo
potencialmente reversible; una mayor duración de la lesión puede
llevar, a la larga, a lesión irrevers ible y muerte celu lar.
Obsérvese también que la muerte celular precede típicamente a los
cambios morfológicos ultraestructurales, microscópicos ópticos y
macroscópicos.
Los trastornos celulares de la lesión reversible pueden ser
reparados y, si remite el estímu lo lesivo, la célula vuelve a la
normalidad. La lesión persistente o excesiva, no obstante, da luga
r a que las células pasen el nebuloso «punto' de no retorno» a una
lesión irreversible y ttluerte celular. Siguen sin compren· dersc
bien los acontecimientos que dererminan cuándo la lesión reversible
se convierte en irreversible y progresa a la muerte celular. Ll
relevancia clínica de esta cuestión es clara; cuando se pueda
responder seremos capaces de idear estrategias para pre· venir que
la les ión celular renga ron secuencias perjudiciales per·
manentes. Aunque no hay correlatos morfológicos o bioqufmi· cos
ddinitivos de irreversibilidad, dos fenómenos caracterizan de modo
sólido la irreversibilidlld: 111 incapacidad para revertir la
disfunción mitocondrial (a usl.:ncia de fosfori lación oxidativa y
generación de ATP) incluso después de la resolución de la lesión
origina l, y trastornos 1JTofundas en la función de la mem brana.
Tal C0 l110 se ha descrito anteriormentl.:, la lesión de las
memhranas lisosómicas da lugar a la disolución enzimática de la
célula lesionada, que es característica de la necrosis.
Diferentes estímulos lesivos pueden inducir la l11uerte por
necrosis o apoptOsis (v. Fig. 1-6 Y Tahla 1-1). Tal C0l110 se ha
mencionado anteriormente y se detallará más adelante, una reducción
intensa de ATP y la pérdida de la integridad de la membrana SI;.'
asocian típicamente con necrosis. La apoptosis es un proceso activo
y regulado que no se asocia con la reduc· ción de ATP y tiene
muchas características singulares, que se describen más adelante en
este ca pítulo.
Lesión reversible
Los dos fenómenos principales de la lesión celular reversible son
la hinchazón ce/ular y el cambio graso. La hinchazón celular es el
resu ltado del fracaso de las bombas de iones dependientes de
energía de la membrana plasmática, lo que ¡,leva a la incapacidad
para mantener una homeosrasia iónica e hídrica. El cambio graso se
produce en la lesión hipóxica y en varias formas de lesión tóxica o
metabólica y se manifiesta por el aspectO de vacuolas lipídicas
pequellas o grandes en el citoplasma. Se produce, principalmente,
en las células impli cadas en el metabolismo graso y depend ientes
de éste, como los heparocitos y las células miocárdicas. Más
adelame en este capítulo se describen los mecanismos del cam bio
graso.
MorfoLogía
Hinchazón celular (Fig. 1·88), la primera manifestación de casi
todas las formas de lesión en las cé lulas, es difícil de apre·
ciar al microscopio óptiCO; puede ser más manifiesta conside· rando
el órgano en su totalidad. Cuando afecta a muchas cél u· las de un
órgano causa una cierta palidez, aumento de la turgencia y del peso
del órgano. El examen microscópico puede poner de manifiesto unas
vacuo las pequeñas y transpa· rentes en el interior del ci
toplasma; representan segmentos del RE distendidos y pellizcados.
Este patrón de lesión no letal se denomina en ocasiones cambio
hidrópico O degeneración vacuolar. La hinchazón celulares
reversible. El cambio graso se manifiesta por la aparición de vacuo
las lipídicas en el cito· plasma. Se encuentra, principalmente, en
las células que part i cipan en el metabolismo graso (p . ej.,
hepatocitos y células miocárdicas) y es también reversible. Las cé
lulas lesionadas pueden mostrar también un aumento de la tinción
eosinofílica, que se vuelve mucho más pronunciada con la progresión
a la necrosi s (descrita más adelante).
Los cambios ultraestructurales de la lesión celular reversi· ble se
ilustran esquemáticamente en la Figura 1·9 e incluyen: 1)
alteraciones de la membrana plasmática, como formación de
vesículas, borrado o distorsión de las microvellosidades y
aflojamiento de las uniones intercelulares; 2) cambios mito·
condriales, como hinchazón y la aparic ión de densidades amorfas
ricas en fosfolipidos; 3) dilatación del RE con despren dimiento
de ribosomas y disociación de polisomas, y 4) altera ciones
nucleares, con formación de grumos de cromatina.
Necrosis
El término necrosis fue utilizado por vez primera por los mor
fólogos para referirse a una serie de cambios que acompañan a la
muerte cel ular, resultantes, en gran med ida, de la acción
degenerativa de enzimas sobre las células letalmente lesiona das.
Las célu las necróticas son incapaces de mantener la inte gridad
de la membrana y sus contenidos con frecu encia salen al exterior.
Las enzimas responsab les de la digestión de la célula derivan de
los lisosomas de las propias célul as que se están muriendo o de
los lisosomas de los leucocitos que están reclutados C0l110 parte
de la reacción inflamaroria frente a las células muertas.
MorfoLogía
•
CAPITULO 1 -- lesión celular, muerte celu lar y adaptaciones
9
Figura 1-8
Cambios morfológicos en la lesión celular reversible e irreversible
(necrosis). A, túbulos renales normales con células epiteliales
viables. B, lesión isquémica temprana (reversible) que muestra
vesículas en la superficie, aumento de la eosinofilia del
citoplasma, e hinchazón de algunas células. C, lesión necrótica
(irreversible) de células epiteliales, con pérdida de núcleos y
fragmentación de células y fuga de los con· tenidos. En la Figura
1-9 se muestran las características ultraestructurales de estos
estadios de la lesión celular. (Cortesía de los doctores Neal
Pinckard y M.A. Venkatachalam, University of Texas Health Sciences
Center, San Antonio.)
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celular y del núcleo ::.,.;r o r .... ~/, - .... o r; ')("""",
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Necrosis '-1 ) (. ",., (" "f~\;P ..:. O ¡ II.I_: .') \
Condensación \ O ~ t" < Q) rT--- >rl-nuclear • ' (\ •
~:) ) ~G~/ Mitocondrias hinchadas t "\ ... ~ _ • con densidades
amorfas J I , \
Célula normal y cambios en la lesión celula r reversib le e
irreversible (necrosis).
10 CAPiTULO 1 -- lesión celular, muerte celular y
adaptaciones
de eosinofilia (es decir, una tinción rosa por la eosina, la «E» en
la IIH&E )I). Este hecho es, en parte, atribuible a un aumento
de la unión de la eosina a las proteínas citoplásmicas desnatu·
ralizadas y en parte, a la pérdida de basofilia que normalmente
está impartida por el ácido ribronucleico (ARN) en el citoplas· ma
(basofilia es la tinción en azul por la hematoxilina, la II H» en
«(H&E »). La célula puede tener un aspecto homogéneo más
vidrioso que las células viables, sobre todo debido a la pérdida de
partículas de glucógeno. Cuando las enzimas han digerido las
organelas citoplásmicas, el citoplasma se vuelve vacuolado y tiene
un aspecto apolillado. Las cé lulas muertas pueden ser sustituidas
por masas fosfolipídicas grandes y espirales, deno· minadas figuras
de mielina, que derivan de las membranas ce lulares dañadas. Se
piensa que son el resultado de la diso· ciación de lipoproteínas
con el desenmascaramiento de grupos fosfátidos, lo que promueve la
captación y la intercalación de agua entre las pilas laminares de
las membranas. Estos preci · pitados de fosfolipidos son
fagocitados a continuación por otras células o degradados aún más a
ácidos grasos; la calcifi· cación de tales residuos de ácidos
grasos da lugar a la genera· ción de jabones de calcio. Así, las
células muertas pueden, a la larga, calcificarse. Por microscopia
electrónica Iv. Fig. 1·9), las células necróticas se caracterizan
por discontinuidades en la membrana plasmática y de las organelas,
una acusada dilata· ción de mitocondrias con el aspecto de grandes
densidades amorfas. rotura de lisosomas, figuras de mielina
intracitoplás micas y profundos cambios nucleares que culminan en
la diso lución nuclear.
Los cambios nucleares adoptan uno de t res patrones, todos ellos
debidos a la deg radación del AON y de la cromatina. La basofilia
de la cromatina puede debilitarse (cariólisis), presu miblemente
secundaria a actividad desoxirribonucleásica (ONasa). Un segundo
patrón es la pienosis, caracterizada por una retracción nuclear y
aumento de la basofilia; el AON se condensa en una masa retraída
sólida; en el tercer patrón, la cariorrexis, el núcleo picnótico
sufre fragmentación. En 1 a 2 días, el núcleo de una cé lula muerta
ha desaparecido por completo.
Figura 1-10
Alteraciones morfológicas en las células lesionadas
• Lesión celular reversible: hinchazón celula r, cambio graso,
formación de vesículas de la membrana plasmáti. ca y pérd ida de
microvellosidades, di latación del RE, eosinofilia (debida a una
disminución del ARN cito plásmico)_ • Necrosis: aumento de la
eosinofil ia; retracción, frag mentación y disolución nucleares;
degradación de la membrana plasmática y de las membranas de las
orga nelas; figuras de mielina; escape y digestión enzimática de
los contenidos celulares. • Apoptosis: condensación de la cromatina
nuclear; formación de cuerpos apoptóticos (fra gmentos de núcleos y
citoplasma ).
Patrones de la necrosis tisular La necrosis de una colección de
células en un tejido o en un órgano, por ejemplo en el miocardio
isquémico, da lugar a la muerte de la totalidad del tejido y, en
ocasiones, de la totalidad del órga no. Hay varios patrones
morfológica mente distintos de necrosis tisular, que pueden
proporcionar indicios sobre la causa subyacente. Aun que los
nombres que describen estos patrones no reflejan los mecanismos in
iciales, los nombres se utilizan con frecuencia y sus implicaciones
son comprendidas tamo por los anatomopatólogos como por los
clínicos.
Morfología
La necrosis coagulativa es una forma de necrosis tisular en la que
las cé lulas componentes están muertas pero la arqui-
Necrosis coagulativa. A. infarto renal cuneiforme (amarillo) con
preservación de los contornos. B, vista microscópica del borde del
infarto, con células renales no rmales (N) y necróticas en el
infarto (l) . las células necróticas muestran unos contornos
preservados con pérdida de núcleos, y se observa un infiltrado
inflamatorio (dificil de discernir a este aumento).
I " I O
tectura tisular básica está preservada durante al menos unos días
(Fig. 1-10), Los tejidos afectados adoptan una textura firme.
Presumiblemente, la lesión desnaturaliza no sólo las proteínas
estructurales, sino también las enzimas y, de este modo, blo quea
la proteólisis de las células muertas; como consecuencia, pueden
persistir células eosinofílicas anucleadas durante días a semanas.
En último término, las células necróticas son elimina das de los
restos celulares por fagocitosis de los leucocitos infil trantes y
por la digestión de las célu las muertas llevada a cabo por las
enzimas lisosómicas de los leucocitos. La necrosis coa gulativa es
característica de los inf art os (áreas de necrosis isquémica) en
todos los órganos sólidos excepto el cerebro.
La necrosis liquefacti va se observa en las infecciones bacterianas
o, en ocasiones, fúngicas focales, porque los microbios estimulan
la acumulación de células inflamatorias y las enzimas de los
leucocitos digieren (dicuan))) el tejido. Por razones no del todo
comprendidas, la muerte hipóxica de las células en el interior del
sistema nervioso centra l con frecuen cia provoca la necrosis
liquefactiva (Fig. 1-11 ). Cualquiera que sea la patogenia, la
liquefacción digiere completamente las células muertas, lo que da
lugar a la transformación del tejido en una masa líquida viscosa.
Si el proceso fue comenzado por una inflamación aguda, con
frecuencia el material es una masa de color amarillo cremoso que se
denomina pus (Capítulo 2).
Aunque la necrosis gangrenosa no constituye un patrón distintivo de
la muerte celular, se sigue util izando este término · en la
práctica clín ica. Suele aplicarse a una extrem idad, por lo
general la pierna, que ha perdido su irrigación y ha sufrido una
necrosis coagulativa que afecta a múltiples capas tisulares. Cuando
se superpone una infección bacteriana, la necrosis coagulativa se
modifica por una acción liquefactiva de las bac terias y los
leucocitos atraídos (la denominada gangrena húmeda).
Se encuentra la necrosis caseosa muy frecuentemente en los focos de
infección tuberculosa. El término «caseoso)) (simi lar a queso)
deriva del aspecto blanco amarillento friable de la zona de
necrosis (Fig. 1-12). En el examen microscópiCO, el foco necrótico
se muestra como una co lección de células fragmenta das o lisadas
con un aspecto granular amorfo. A diferencia de la necrosis
coagulativa, la arquitectura t isular se halla completa mente
obliterada y no pueden discernirse los contornos celula res. La
necrosis caseosa se rodea con frecuencia por un borde
Figura 1-11
Necrosis liquefacti va. Infarto cerebral que muestra disolución del
tejido.
CAPITULO 1 -- l esión celular, muerte celular y adaptaciones
11
Figura 1-12
Necrosis caseosa. Pulmón tuberculoso con una gran zona de necrosis
caseasa que contiene restos blanco-amarillentos parecidos al
queso.
infl amatorio distintivo; este aspecto es característico de un foco
de inflamación conocido como granuloma (Capítulo 2).
La necrosis grasa, término que se halla bien fijado en la jerga
médica, hace referencia a áreas focales de destrucción grasa, que
típ icamente son consecuencia de la liberación de lipasas
pancreáticas activadas al interior de la sustancia del páncreas y a
la cavidad peritan ea!. Esta situación se produce en la urgencia
abdominal dramática conocida como pancreatitis aguda (Capítulo 17).
En este trastorno, las enzimas pancreáticas que han escapado de las
células acinares y de los conductos licuan las membranas de las
células grasas en el peritoneo, y las lipasas parten los ésteres de
triglicéridos contenidos en el inte rior de las células grasas.
Los ácidos grasos liberados se combi nan con el calcio y producen
áreas de color blanco tiza visibles a simple vista (saponificación
grasa), que permiten al cirujano y al anatomopatólogo identificar
las lesiones (Fig. 1-13). En el
Figura 1-13
Necrosis grasa en la pancreat iti s aguda. l as zonas de depósitos
de color blanco t iza representan focos de necrosis grasa con
forma ción de jabones de calcio (saponif icación) en los sitios de
degra dación lipidica en el mesenter io.
12 CAPITU LO 1 -- Lesión celular, muerte celular y
adaptaciones
examen histológico, los focos de necrosis contienen unos con
tornos sombreados de células grasas necróticas con depósitos de
calcio basófilos, rodeados por una reacción inflamatoria.
La necrosis fibrinoide es una forma especial de necrosis observada
generalmente en las reacciones inmunitarias que afectan a los vasos
sanguíneos. Este patrón de necrosis es pro minente cuando se
depositan complejos de antígenos y anti cuerpos en las paredes de
las arterias. Los depósitos de estos clinmunocomplejos)), junto con
la fibrina que se ha escapado de los vasos, dan lugar a un aspecto
rosa bri llante y amorfo en las tinciones de H&E, denominado
ccfibrinoide)) (parecido a la fibrina) por los anatomopatólogos
(Fig. 1-14). En el Capítulo 5 se describen las enfermedades
mediadas inmnunológicamen te (p. ej., poliarteritis nudosa) en las
que se observa este tipo de necrosis.
Necrosis fibrinoide en una arteria en un paciente con poliarteritis
nudosa. La pared de la arteria muestra una zona circunferencial de
necrosis de color rosa brillante con acumu lación de proteínas e
inflamación (núcleos oscuros de los neutrófi los).
La fuga de proteínas intracelulares a través de la membra na
celular dañada y, en último término, a la circulación pro porciona
un medio para detectar \a necrosis específica de un rejido por
medio del empleo de muesrras de sangre o de suero. El músculo
cardíaco, por ejemplo, contiene una isoforma sin
gular de la enzima crearina dnasa y de fa proteína contráctil
troponina, mientras que el epitelio de las vías biliares hepáti
cas conrjene una jsoforma termorresistente de la enzima fos fatasa
a\cali.na, y tos hepatocitos contienen transaminasas. La lesr'ón
irreversible y la muerte celular en estos teiidos se refle jan en
un aumento de las concentraciones séricas de dichas proteínas, y}a
determinación de las concentraciones séricas se utili za clín
icamente para va lorar el daño en estoS tej idos.
Respuestas subcelulares a la lesión Hasta ahora nos hemos centrado
principalmente en el tejido en su rotalidad o en la célula como
unidad. Sin embargo, cier tos agentes y estímulos de estrés
inducen alteraciones distinti vas que afecran só lo a las organe
las subcelu lares. Aunque alguna s de estas alteraciones se
producen en la lesión letal aguda, otras se observan en formas
crónicas de lesión celular, y otras son respuestas adaptativas. En
esta sección describi mos algunas de estas reacciones más comunes
e interesantes.
Autofagia. El rérmino aurofagia hace referencia a la digesrión
lisosómica de los propios componentes celula res y contrasta con la
heterofagia, en la que una célula (por lo general un macrófago)
ingiere sustancias del medio exterior para su des rrucción
intracelular (Fig. 1-15). Se cree que la aurofagia es un mecalllsmo
de supervivencia en tiempos de carencia de n~trientes, ?e modo que
la célula inane vive comiendo sus pro pIOS con.tellldos. ~n este
proceso, las organelas intracelulares y I~s porcIOnes de cltosol
son secuestradas, primero, a partir del citoplasma, en una vacuola
autofágica formada de regiones libres de ribosomas del RE rugoso
(RER). La vacuola se funde con los lisosomas para formar un
autofagolisosoma, y los componentes celulares son digeridos por las
enzimas lisosómi caso Varias proteínas que detectan la carencia de
nutrientes dan c?mienzo a la autofagia. Si no se corrige este
estado, la autofa gla puede tambi~n señalizar la muerte celular
por apoptosis, un modo de decir a una célula estresada o inane que
ya no puede arreglárselas viviendo de sus propias organelas.
Lisosoma primario
Vacuola autofágica
Cuerpo residual
Cuerpo residual
Autotagia (derecha) y heterofagia (izquierda). (Re\lisada de
Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11 .- ed. Filadelfia, WB
Saunders, 1986, p 17.)
Las enzimas de los lisosomas pueden degradar la mayoría de las
proreínas e hidratos de carbono, aunque algunos lípi dos
permanecen sin digerir. LOS lisosomas con restos no dige ridos
pueden persisór en el inTerior de las células en forma de cuerpos
residuales o pueden expu\sarse. Los gránu\os del pig IIImto
JipofllSciflQ represenran material indigerible resultanre de la
peroxidación de lípidos med iada por radica les libres. Ciertos
pigmentos indigeribles, como las partículas de carbo no inhaladas
de la armósfera o el pigmento inocu lado en tatuajes, pueden
persistir en los fago lisosomas de los macró fagos durante décadas
(descrito más adelante) .
Los lisosomas son también depósitos en los que las células
secuestran materiales que no pueden ser completamente degradados .
Los trastornos de almacenamiento lisosómico hereditarios, causados
por deficiencias en enzimas que degra dan diversas macromoléculas,
dan lugar a colecciones anor males de merabolitos intermedios en
los lisosomas de las célu las por todo el organismo; las neuronas
son especialmente
t ::;¡ O
susceptibles a sufrir una lesión letal por tales acumulaciones
(Capítulo 7).
Inducción (hipertrofia) del RE liso. El RE liso (REL) se halla
implicado en el metabolismo de varias sustancias químicas, y las
células expuestas a estos productos químicos muestran hipertrofia
del RE como respuesta adaptativa que puede tener importantes
consecuencias func ionales. Por ejemplo, los bar bitúricos son
metabolizados en el hígado por el sistema oxida sa de función
mixta del cÍtocromo PASO que se encuentra en el REL. El empleo
prolongado de barbitúricos lleva a un esta do de tolerancia, con
una dism inución de los efectos del fár maco y la necesidad de
util izar dosis cada vez mayores. Esta adaptación se debe a un
mayor volumen (hipertrofia) del REL de los hepatocitos y a un
aumento de la actividad enzimática P-4S0. Aunque se cree con
frecuencia que la modificación mediada por PASO es una
«destoxificación », muchos com puestos se hacen más lesivos por
este proceso; un ejemplo es el tetracloruro de carbono, que se
describe más adelante. Ade más, los productos formados por este
metabolismo oxidativo incluyen especies reactivas del oxígeno
(ERO), que pueden lesionar la célula. Las células adaptadas a un
fármaco tienen una mayor capacidad para metabolizar otros
compuestos tra tados por el mismo sistema. Así, si los pacientes
que toman fenobarbital para la epilepsia aumentan su ingesta de
alcohol, pueden tener concentraciones subterapéuticas de la
medicación antiepiléptica por inducción del REL en respuesta al
alcohol.
Alteraciones mitocondriales. Tal como se describe más ade lame, la
disfunción mirocondrial desempeña una función importante en la
lesión celular aguda y en la muerte celular. No obstante, en
algunas afecciones patológicas no letales puede haber alteraciones
en el número, tamaño, forma y, pre sumiblemente, también en la
función de las mitocondrias. Por ejemplo, en la hipertrofia celular
hay un aumenro en el núme ro de mitocondrias en las células; a la
inversa, las mitocon drias disminuyen en número durante la atrofia
celular (pro bablemente por autofagia). Las mitocondrias pueden
adoptar unas formas extraordinariame nte gra ndes y anormales
(megamitocondrias ), como se observan en los hepatocitos en va rias
deficiencias nutricionales y en la hepatopatÍa alcohóli ca . En
ciertas enfermedades metabólicas hereditarias del múscu lo
esquelético, las miopatías mitocondriales, los defectos en el
metabo lismo mitocondrial se asocian con un mayor número de
mitocondrias anormalmente grandes que contie nen crestas
anormales.
Anomalías citoesqueléticas. El citoesqueleto consta de fila mentos
de actina y de miosina, microtú bu los y diversas clases de
filamentos intermedios; otras varias formas no polimeriza das y no
fi lamentosas de proteínas contráctiles contribuyen también al
andamiaje celular. El citoesquelero es importante en muchas
funciones celu lares, que comprenden:
• Transporte intracelular de organelas y moléculas. • Mantenimiento
de una arquitectura celu lar básica (p. ej., polaridad celular,
distinguiendo el arriba yel abajo). • Transmisión de las seña les
cé lu la-célula y célula matriz extracelular al núcleo. •
Mantenimiento de fuerza mecánica para la integridad tisular. •
Movilidad celular. • Fagocitosis.
CAPITULO 1 -- lesión celular, muerte celular y adaptaciones
13
Las células y los tejidos responden a los diferentes tipos de
estrés medioambiental (p. ej ., estrés por cizallamiento O
aumento de presiones en el corazón) remodelando de modo constante
su andamiaje intracelular. Se producen anomalías del ciroesquelero
en una variedad de estados pato lógicos. Estas anomalías pueden
manifestarse por un aspecto y fun cionamiento anormales de la
célula (miocardiopatía hipertró fica; Capítu lo 11), movimientos
aberrantes de las organelas intracelu lares, locomoción celular
defectuosa, o acumulacio nes intracelu lares de material fi brilar
como en la hepatopatía alcohólica (Capítulo 16). Las perturbaciones
en la organiza ción de los microtúbulos pueden causar esterilidad
al inhibir la motilidad de los espermatozoides, así como un
movimien to cil iar defectuoso de los cilios del epitel io
respiratorio, lo que da lugar a infecciones crónicas debido a una
eliminación defectuosa de las bacterias inhaladas (síndrome de
Kartage ner, o de cilios inmóviles). Los microtúbu los son también
esenciales para la migración y fagocitosis de los leucocitos. Los
fármacos que previenen la polimerización de los microtú bulos (p.
ej ., colchicina ) son útiles para el tratamiento de la gota, en la
que los síntomas se deben al movimiento de los macrófagos hacia los
cristales de urato con los posterio res intentos frustrados en la
fagocitosis e inflamación. Dado que los microtúbu los fo rman el
huso mitótico, los fármacos que se unen a los microtúbu los (p.
ej., alcaloides de la vinca) son también antiproliferarivos y
pueden, por consiguiente, ser út i les como agentes
antitumorales.
[ RESUMEN
Alteraciones subcelulares en la lesión celular: efectos de los
agentes lesivos sobre las organelas y compo nentes celulares
Algunas formas de lesión celu lar afectan a organelas particulares
y tienen manifestaciones singulares.
• Autofagia: en las células con carencia de nutr ientes, las
organelas se hallan encerradas en vacuolas que se fusionan con los
lisosomas. Las organelas son digeridas pero en algunos casos
permanece pigmento ind igerible (p. ej., lipofuscina). •
Hipertrofia del REL: las células expuestas a las toxi nas que son
meta bol izadas en el REL muestran hiper trofia del RE, mecanismo
compensador pata aumentar al máximo la eliminación de toxinas. •
Alteraciones mitocondriales: se observan cambios en el número,
tamaño y forma de las mitocondrias en diversas adaptaciones y
tespuestas a la lesión crónica. • Alteraciones citoesqueléticas :
algu nos fár macos y toxinas interfieren en el ensamblaje y fu
nciones de los fila mentos citoesqueléticos o dan lugar a acumu
laciones anormales de filamemos.
MECANISMOS DE LESiÓN CELULAR
..
14 CAPITULO 1 -- Lesión celular, muerte celular y
adaptaciones
ejemplos seleccionados de tipos comunes de lesión. Los meca nismos
bi oq uímicos que vi nculan cualqui er lesión con las
manifestaciones celulares y ti su lares resultantes son comple
jos, interconectados y entretejidos con muchas vías metabóli cas
intracel ulares. Por consiguieme, con frecuencia es difíci l loca
lizar con exactitud alteraciones moleculares específicas causadas
por una lesión particular. No obsta nte, varios prin cipios
generales son relevantes en la mayoría de las formas de lesión
celular:
• La respuesta celular a los estíl'Nulos lesivos depende del tipo,
duración e intensidad de la lesión. Así, unas dosis bajas de
toxinas o una breve du ración de la isquemia puede lleva r a lesión
celular reversible, mientras que unas dosis de toxinas mayores o
unos intervalos isquémicos más prolon gados pueden dar lugar a una
les ión irreversible y muerte celular. • Las consecuencias de WI
estímulo lesivo dependen del tipo, estado, adaptabilidad y
composición gel/ética de la célula lesionada . La misma les ión
tiene dese nlaces mu y difere ntes depend iendo del tipo celular;
así, el músculo esquelético estriado de la pierna se acomoda a la
isquemia completa durante 2 a 3 horas sin les ión irreversible,
mien tras que el músculo cardíaco muere después de sólo 20 a 30
min utos. El estado nutriciona l (u hormona l) tamb ién puede ser
importante; clarameme, un hepatocito repleto de glucógeno tolera la
isquemi a mucho mejor que uno que acaba de quemar su última
molécula de glucosa . También puede ser importante la diversidad
determinada genética mente en las vías metabó licas. Por ejemplo,
cuando se exponen a la misma dosis de una toxina, los individuos
que heredan va riantes en los genes que codifica n el cirocromo
P-450 pueden cara boli zar la roxina a diferentes velocida des, lo
que lleva a desen laces diferentes. En la actualidad se llevan a
cabo grandes esfuerzos para comprender la fun ción de los
polimorfismos genéticos en las respuestas a los fármacos y toxinas
y en la susceptibilidad a la en fermedad. El estudio de tales
intera cciones se denomina farmacoge nómica.
• La les ión celular es la consecuencia de aHoma/ías fun cionales
y bioquímicas en l11l0 o más de varios componen tes celulares
esenciales (Fig. 1-16 ). Las dianas más impor tantes de los
estímulos lesivos son: 1) las mirocondrias, los sitios de
generación de ATP; 2) las membranas celulares, de la s que depende
la homeostasia ióni ca y os mótica de la célula y de sus organelas;
3) la síntesis de proteínas; 4) el ciroesq uelero, y 5) el apararo
genérico de la célula.
Depleción de ATP El ATP, el depósiro de energía de la célula , está
producido principalmente por la fosfori lación ox idativa de la
adenosina difosfaro (A DP) durante la reducción del oxígeno en el
siste ma de transporte de electrones de las mitocondrias. Además,
la vía glucolítica puede generar ATP en ausencia de oxígeno
urilizando glucosa derivada de la circulación o de la hidrólisis
del glucógeno intracelu lar. Las principales causas de depleción de
ATP son un menor aporte de oxígeno y nutrientes, daño mitocondrial
, y las acciones de algunas toxinas (p. ej ., cianu ro). Los tej
idos con una mayor capacidad glucol ítica (p. ej. , el hígado) son
capaces también de sobrevivir mejor a la pérdida de oxígeno y a la
menor fosforilac ión oxidati va que los tejidos con ca pacidad
limitada para la glucólisis (p. ej., el cerebro ). Se requiere
fosfato de alta energía en forma de ATP para la prác tica
totalidad de los procesos sintéticos y degradativos en el interior
de la cél ula, como son el transporte a través de la' membrana,
síntesis de proteínas, lipogénesis y las reacciones de desac
ilación-reac ilación necesarias para el recambio de fos folípidos.
La depleción de ATP a menos deiS al l 0% de los niveles normales
tiene efectos generalizados sobre muchos sis temas cellllares
críticos (Fig. 1-17).
• Se prod uce una disminución de la actividad de la bomba de sodio
depelldiente de energía de la membrana plasmáti ca, lo que da
lugar a una acumulación intracelular de sodio ya la sa lida de
porasio . La ganancia neta de soluto se acompaiia de ganancia
isoosmótica de agua, lo que origina una hinchazón celular y la
dilatación del RE.
ESTIMULO LESIVO
1 MEMBRANA
componentes enzimática de los celulares componentes celulares
T J
DAÑO I I DAÑO EN EL ADN, CITOESQUELETICO ACUMULACiÓN DE
Daño en la membrana
MUERTE CELULAR (principalmente por apoptosis)
Principales sitios celulares y bioquímicos de daño en la lesión
celular. Obsérvese que la pérdida de adenosina trifosfato (ATP) da
lugar, pri mero, a una lesión reversible (no mostrada) y culmina
en necrosis. El daño mitocondrial puede llevar a una lesión
reversible y muerte por necrosis o apoptosis.
Mitocondria
de ribosomas ~ t Entrada de Ca2+
H20 y Na+ , Glucógeno
t Salida de K+
pérd ida de microvellosidades,
cromatina nuclear
Consecuencias funcionales y morfológicas iniciales de la disminu
ción de adenosina tri f osfato (ATP) durante la lesión ce lular.
RE, re tículo endoplásmico.
• Hay un all1ue1lto compensador en la glueólisis allaeróbi ea con
el fin de mantener las fuentes de energía de la célu la. Como
consecuencia, se consumen rápidamente los depósitos intracelula res
de glucógeno, y se acumu la ácido lác tico, lo que lleva a una
disminución del pH intracelular y a una menor actividad de muchas
enzimas celu lares. • El fracaso de la bomba de Ca2• lleva a
entrada de Ca2.,
con efectos dañinos sobre numerosos componentes celu la res, que
se describen más adelante. • La depl eción de ATP prolonga da o
empeorada ca usa desestrueturacióll del aparato sintético de
proteínas, que se mani fiesta en fo rma de desprendimiento de los
ribosomas del retículo endoplásmico rugoso (RER) y disociación de
polisomas en monosomas, con la consiguiente reducción en la
síntesis de proteínas. En último término, hay un daño irreversible
en las membranas mitocondriales y lisosómi cas, y la célula sufre
necrosis.
Daño mitocondrial
Las mitocondrias son los abastecedores celulares de la energía que
sostiene la vida en for ma de ATP, pero son también parti cipantes
críticos en la lesión y muerre celulares. Las mitocon drias pueden
ser lesionadas por aumentos del Cah ci tosólico, especies reactivas
del oxígeno (que se describen más adelante), y privación de
oxígeno, y son, por ende, sensibles a práctica mente todos los
tipos de estímulos lesivos, incl uidas la hipo xia y las tox inas
. Hay dos consecuencias im porta ntes del daño mirocondrial (Fig.
1-18) :
• El daño mitocondrial da lugar con frecuenci a a la for mación de
un conducto de alta conductancia en la mem brana mitocondrial ,
denom in ado po ro de transición de
CAPITULO 1 -- lesión celular, muerte celu lar y adaptaciones
15
Aumento del Ca2+ citosólico, especies reactivas del oxigeno
(estrés oxidativo), peroxidación lipidica
Figura 1-18
Citocromo c, otras proteínas proapoptóticas • I APOPTOSIS I
Consecuencias de la disfunción mitocondr ia l, que culmi na en la
muerte celular por necrosis o apoptosis. ATP, adenosina t ri
fosfato.
permeabilidad mitocondrial. La aperrura de este conducto lleva a la
pérdida del potencial de membra na mitocondrial y a cambios de pH,
lo que da lugar al fracaso de la fosfo ri lació" oxidativa y a la
depleció" progresiva de ATP, cul minando en necrosis de la célu la
. • Las mitocondrias contienen también va rias proteínas que son
capaces de acti va r vías apoptóticas, incl uido el cirocromo c (la
principal proteína implicada en el trans porte de electrones)_ La
mayor permeabilidad de la mem brana mitocondrial puede dar luga r
a la fuga de estas pro teínas al citosol y muerte por apoptosis.
Así, el citocromo e desempeña una doble fu nción en la
supervivencia y muer te celulares; en su loca lización normal en
el interior de las mitocondrias, es esencial para la generación de
energía y la vida de la célul a, pero cuando las mitoco ndrias
resultan dañadas de mod o tan intenso que se prod uce la fuga del
citocromo e, dan la seña l a las células para que se mueran.
Aflujo de calcio
El calcio libre en el citosol se halla mantenido normalmenre por
transportadores de calcio dependientes de ATP a concentracio nes
que son hasta ') 0.000 veces más ba jas que la concentración del
calcio extracelular o del calcio intracelular secuestrado en las
mitocondrias y el RE. La isquemia y ciertas toxinas causan un
aumento de la concentración de ca lcio citosólico, inicial mente
por liberación de Ca2+ de los depósitos intracelulares, y
posteriormente como consecuencia de un aumento de la entra-
• 16 CAP[TULO 1 -- Lesión celular, muerte celular y
adaptaciones
~ 1 1 ATPasa Fosfolipasa Proteasa
l l l 'isminución Disminución Rotura de
de ATP de fosfolípidos la membrana
Figura 1·19
y proteínas citoesqueléticas
l Endonucleasa
Orígenes y consecuencias del aumento de calcio ,itosólico en la
lesión celular. ATP, adenosina tri fosfato; ATPasa, adenosina
trjfos~ fatasa.
da a través de la membrana plasmática. El aumento del Ca2+
activa Numerosas enzimas, con efectos celulares potencialmen te
perjudiciales (Fig. 1-19). Estas enzimas incluyen fosfolipasas (que
causan daño en las membranas), proreasas (que rompen proteínas de
las membranas y citoesqueléticas), endonucleasas (q ue son
responsables de la fragmentación del ADN y de la
0 2
cromatina) y adenosina trifosfarasas (ATPasas; acelerando así la
depleción de ATP). El aumento en las concentraciones de Ca2+
intracelular da lugar también a la inducción de la apop rosis, por
activación direcra de caspasas y aumentando la per meabilidad
mitocondrial. La importancia del Ca" en la lesión celular fue
establecida por el hallazgo de que la depleción de Ca" extracelular
retrasa la muerte celu lar después de la hipo xia y de la
exposición a algunas toxinas.
Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés
oxidativo) Los radicales libres son especies químicas con un único
elec rrón no pareado en una órbita externa . Tales estados quími
cos son extraord inariamente inestables y reaccionan fác il mente
con sustancias químicas inorgánicas y orgánicas; al ser generados
en las células atacan ávidamente los ácidos nuclei cos así como
una variedad de proteínas y de lípidos celulares. Además, los rad
icales libres dan comienzo a reacciones auto cata líticas; las
moléculas que reaccionan con radica les libres son convertidas a su
vez en radicales libres, propagando de este modo la cadena de daño.
Las especies reactivas del oxí geno (ERO) son un tipo de radica l
li bre derivado del oxígeno cuya función en la lesión celul ar está
bien establecida. Son producidas normalmente en las células durante
la respiración mitocondrial y la generación de energía, pero son
degradadas y eliminadas por los sistemas de defensa ce lular. Cua
ndo aumenta la producción de ERO o los sistemas de limpieza son
inefecrivos, el resultado es un exceso de estos radicales libres,
lo que ll eva a un estado denominado estrés oxidativo. La lesión
celu lar en muchas circunstancias implica daño por radicales
libres; estas situaciones incluyen la isquem ia-reper fusión
(descrita más adelante), lesión por agentes químicos y radiación,
toxicidad por oxígeno y otros gases, envejecimien ro celular,
destrucción microbiana por las células fagocíticas, y lesión
celular causada por las célu las inflamatorias.
La acumulación de radicales libres viene determinada por las
velocidades de producción y de eliminación (Fig. 1-20).
¡j' Mitocondrias
Reducción incompleta
de Feo,onEj ~ Reacc;ón}
Lesión por reperfusión
11
Las ERO reaccionan con: • Acidos grasos _ oxidación _
generación de peroxidasas de lípidos - rotura de la membrana
plasmática, organelas
• Proteínas _ oxidación _ pérdida de actividad enzimática,
plegamiento anormal
• ADN _ oxidaciÓn _ mutaciones, roturas
~ ELIMINACiÓN DE RADICALES LIBRES
convierte 02 - H20 2 • Glutatión peroxidasa
(en mitocondrias) convierte Olí - H202
• Catalasa (en peroxisomas) convierte H202 - H20 + O2
Figura 1-20
Papel de las especies reactivas del oxígeno (ERO) en la lesió~
celular. El 02 se convierte en superóxido (O';) por enzimas
oxidativas en el retículo endoplásmico, mitocondrias, membrana
plasmática, peroxisomas y citosol . El O~ se convierte a H202 por
dismutación y, de éste. a OW por la reacción de Fenton cata lizada
por Cu2+JFe2+. El H20 2deriva también directamente de oxidasas en
los peroxisomas (no mostrado). Tampoco se muestra otro radícallibre
potencialmente lesivo, el oxíge no atómico. El daño resultante por
rad icales libres en los lípidos (por peroxidación), prote ínas y
ácido desoxirribonucleico (AON) lleva a diversas formas de lesión
celular. las princi pales enzimas antioxidantes son la superóxi
do dismutasa (SO O), cata lasa y glutatión peroxidasa.
I
o
Va rias reacciones son responsables de la generación de radi· cales
libres.
• Las reacciones de reducción·oxidación (redox) que se producen
durante el metabolismo mitocondrial. Durante la respiración normal,
por ejemplo, el oxígeno molecular es reducido secuencialmente en
las mitocondrias al añadir cuatro electrones para generar agua. En
este proceso se generan pequeñas cantidades de especies intermedias
tóxi· cas por la reducción parcial del oxígeno; en éstas se inclu·
yen los radica les superóxido (O,'), peróx ido de hidrógeno (H,O,),
y OH'. Los metales de transición como cobre y hierro tam bién
aceptan o donan electrones li bres durante cierras reacc iones
intracelulares y ca rali zan así la forma· ción de rad ica les
libres, como en la reacción de Fenton (Fe2> + H,O, ~ Fe3• + OH'
+ OH"). • La absorción de energía radiante (p. ej ., luz
ultravioleta, rayos X). La radiación ionizante puede hidrolizar el
agua en radicales libres de hidroxilo (OH") e hidrógeno (H'). • El
metabolismo enzimático de sustancias químicas exó· genas (p. ej.,
tetracloruro de carbono; v. más adelante). • Inflamación, porque
los radicales libres son producidos por los leucocitos que penetran
en los tejidos (v. Capítulo 2). • El óx ido nítrico (NO), med iado
r químico importante sintetizado normalmente por una variedad de
tipos celula· res (Capítulo 2), puede actuar como radical libre o
puede ser converrido a especies de nirrito muy reactivas.
Las células han desarro llado muchos mecanismos para eli· miNar los
radicales libres y de este modo red uci r al mínimo la lesión. Los
rad ica les libres son inherentemente inestables y se descomponen
espontáneamente. Hay también varios sistemas enzimáticos y no enzi
máticos que contribuyen a la inactiva· ción de las reacciones de
los radica les li bres (v. Fig. 1-20).
• La velocidad de descomposición espontánea se ve signi· fic3 ri
vamente aumentada por la acción de superóxido dis· mutasas (500 )
que se encuentran en muchos tipos celula res (que catalizan la
reacción 20,' 2H ~ H,O, + O,) . • La gluta tión (GSH) peroxidasa
protege también frente a la lesión al cata lizar el desdoblamiento
de radicales li bres: 20H" + 2GSH ~ 2H, 0 + GSSG (homodímero de
gluta tión ). El cociente intracelular entre glutatión ox idado
(GSSG) y glutatión reducido (GSH) es un reflejo del estado
oxidativo de la célula y un aspecto importante de la capa cidad
celula r pa ra cata bal izar radicales libres. • La cata lasa,
presente en los peroxisomas, dirige la degra· dación de peróxido de
hidrógeno (2H,0, ~ 0, + 2H,O). • Los antioxidantes e
