View
56
Download
1
Category
Preview:
Citation preview
1HEPATITE CRONICE
Definitie, cadru nosologic
Morfopatologie leziuni caracteristice
Gradare/stadializare
Etiologie
Tablou clinic
Diagnostic etape
Tipuri etiologice
Particularitati, evolutie, complicatii
Tratament
HEPATITA VIRALA - terminologie
Hepatit acut
hepatit cu durat scurt, n cursul creia sistemul
imun realizeaz eliminarea virusului din organism
Hepatit cronic
hepatit de durat, n care infecia persist peste
6 luni deoarece sistemul imun nu poate elimina
virusul din organism
2
3HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
DEFINITIE
boala inflamatorie hepatica determinata de virusul B
cu potential evolutiv spre ciroza sau asociata cu ciroza
pt. visusul B
este posibila si infectia cronica inactiva
viremie joasa
probe biologice normale (fara citoliz !), manifestri clinice absente
termen vechi - starea de purtator -
4HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
TRANSMITEREA VIRUSULUI B
(EPIDEMIOLOGIE)
perinatal
parenteral
transfuzii, injectii, grefe, transplant
sexual (frecvent !)
5
6HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
DEFINITIE
boala inflamatorie hepatica determinata de virusul B
cu potential evolutiv spre ciroza sau asociata cu
ciroza
pt. visusul B
este posibila si infectia virala B cronica inactiva :
viremie joasa ( < 1000 UI/ml )
probe biologice normale
termen vechi - starea de purtator sanatos (neacceptat!)
7HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
ISTORIA NATURALA A INFECTIEI
contaminare... -> incubaie de 6 - 12 saptamani
faza preicteric
pozitivarea AgHBs, Ac anti HBc tip IgM
faza icteric
tablou clinic complet, evoluie spre vindecare spontan n 2-3 luni
vindecare spontan
dispariia AgHBs + apariia Ac antiHBs ( ~ 6 luni de la debut)
cronicizare
persistena AgHBs > 6 luni + ac anti HBc tip IgG
8HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
PATOGENEZA
virusul B nu are un efect citopat major, dar
iniierea si ntreinerea leziunilor necesit persistena
HBV !
RASPUNSUL LA INFECTIA CU HBV
R. antiviral precoce, adecvat = vindecare
R. imunitar indecvat (toleran imun parial) =
cronicizare sau infectie cronica inactiva (purttor)
9HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
1. RASPUNSUL ANTIVIRAL ADECVAT
limitarea infectiei (prin secretie IFN, Ac anti-pre S)
eliminarea hepatocitelor infectate (limfocite NK si T
citotoxice)
necroz hepatocitara (citoliz) !
hepatit acut
=> sunt oprite:
integrarea ADN viral in AND-ul cromozomial hepatocitar
declansarea agresiunii autoimune / hepatocite
10
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
2. RASPUNSUL IMUNITAR INADECVAT
(deficitul sist. de aprare, deficit de IFN =
toleran imun)
eliminare incomplet sau prelungit a HBV
integrarea HBV n genomul hepatocitar
persistena leziunilor inflamatorii (cronice)
autointretinere !
reacie (auto)imun fata de proteine normale ale membranei
hepatocitare
11
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
RASP IMUNITAR INADECVAT - consecine:
LEZIUNI HEPATOCITARE
raspuns imunitar celular (T) fata de hepatocitele care exprima la suprafa Ag virale + molecule HLA
LEZIUNI SISTEMICE
raspuns imunitar umoral (AC) prin complexe imune circulante (CIC) + complement (artrita, rash, GNA)
RISC PT. HEPATOCARCINOM
legat de integrarea HBV n genomul hepatocitar (HBV este oncogen !)
12
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
HISTOPATOLOGIE (variabil)
necroza (piece-meal, bridging, spotty)
infiltrat inflamator (portal, periportal)
fibroza
imunohistochimie evidenierea unor structuri antigenice ale HBV n
interiorul hepatocitelor
13
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
TABLOU CLINIC
sd. asteno-adinamic + icter = activitate
sd. dispeptic, subfebrilitati, prurit
stelute vasculare, sd.hemoragipar
hepatomegalie
splenomegalie
exceptional: ascita tranzitorie
14
The majority of patients with chronic hepatitis B have no symptoThe majority of patients with chronic hepatitis B have no symptomsms
Signs and Symptoms Of HBV InfectionSigns and Symptoms Of HBV Infection
ShortShort--Term InfectionTerm Infection
Tiredness or fluTiredness or flu--like like
symptomssymptoms
Nausea or stomach acheNausea or stomach ache
DiarrhoeaDiarrhoea
Skin rashSkin rash
Yellow eyes/skin (jaundice)Yellow eyes/skin (jaundice)
LightLight--coloured stoolscoloured stools
Dark yellow urineDark yellow urine
LongLong--Term InfectionTerm Infection
Same symptoms as acuteSame symptoms as acute
Muscles and joints acheMuscles and joints ache
WeaknessWeakness
Signs and symptoms of Signs and symptoms of
cirrhosiscirrhosis
Signs and symptoms of liver Signs and symptoms of liver
cancercancer
15
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
EXPLORARI COMPLEMENTARE
biochimice hepatice (variabil)
hematologice (leucopenie, trombocitopenie)
imunologice (IgG, CIC)
MK infectiei virale (persistenta HBV, asocierea HDV)
US (util pentru dg. cirozei si diferential!)
explorarea neinvaziva a activitii (ActiTest) i a
fibrozei (Fibrotest, Fibroscan)
biopsie (gradare, stadializare)
16
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
DIAGNOSTIC
epidemiologie conditii de infectie cu HBV
manifestari clinice astenie + icter + HSM
laborator citoliza (ASAT, ALAT) +
MK infectiei HBV + viremie (AND viral cantitativ)
biopsie hepatica (PBH), MK fibroz
17
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
toate bolile hepatice parenchimatoase cronice,
inclusiv cirozele hepatice
toate bolile hepatice parenchimatoase acute
(forme prelungite)
boli de sistem (colagenoze), ICC, septicemii,
(care pot evolua cu afectare hepatica)
18
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
inactivitate (purtator - aparent sanatos)
ciroza hepatica
carcinom hepatocelular (HCC)
19
20
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
TRATAMENT
SCOP
supresia permanent sau eliminarea virusului
clearance-ul AgHbs, scderea infeciozitii
normalizarea parametrilor biochimici
rezoluia procesului inflamator hepatic
prevenirea HCC
21
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
TRATAMENT
TRATAMENT
interferon (IFN) - ef.antiviral/imunomodulator
chimioterapice antivirale
interferon + subst. antivirale (?)
22
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
TRATAMENT
Factori predictivi ai raspunsului pozitiv
infectie recenta
adult, sex feminin
stare de imunocompetenta pastrata
virus salbatic (raspunsul este mai slab pt. varianta
mutanta pre-core)
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
TRATAMENT
Criterii de selectie (Romania)
Biochimic
electiv - citoliza inalta (> 2 x N); in prezent - si cazuri < 2xN
Virusologic
Ag HBs pozitiv + viremie !
ADN HBV 20.000 ui / ml daca AgHBe este pozitiv
ADN VHB > 2.000 ui / ml daca exista seroconversie in
sistemul "e"
Histologic
in prezent - poate fi tratata inclusiv ciroza (antivirale)
Varsta < 65 ani23
24
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
TRATAMENT
Resurse terapeutice actuale
PEG-IFN
interferon pegylat alfa 2a (Pegasys)
interferon pegylat alfa 2b (PEG-Intron)
IFN pegylat + medicatie antivirala (lamivudina)
medicatie antivirala mai recenta:
adefovir, tenofovir, entecavir (Baraclude)
eficienta crescuta
efecte secundare mai mici
selectare mai rara a formelor mutante rezistente
25
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B
TRATAMENT
INTERFERON - pegylat alfa 2a
Doze: 180 micrograme / sapt
Durata: 48 saptamani
Evaluare: la 3 luni de tratament / 6 luni de la sfarsitul tratamentului
Efecte secundare :
sd. pseudogripal (la initiere)
leucopenie, hipotiroidism, tb. musculare, tb. neurologice, tb. pshihice (psihoza)
Rezultate
25% din pacienti AND viral negativ / 27% seroconversie la sf. tratamentului
Entecavir (Baraclude)
0.5 mg/zi, durata > 1 an
Adefovir dipivoxil (Hepsera)
10 mg/zi, durata > 1 an
Lamivudina (Zeffix)
26
Prevention Of Hepatitis BPrevention Of Hepatitis B
HBV infection can be prevented in nonHBV infection can be prevented in non--infected infected
individuals by vaccination with HBV vaccine. individuals by vaccination with HBV vaccine. HoweverHowever
the millions of infected people will not benefitthe millions of infected people will not benefit
Series of 3 injections at 0, 1 and 6 monthsSeries of 3 injections at 0, 1 and 6 months
Vaccination is effective in over 90% of recipientsVaccination is effective in over 90% of recipients
By 1998, 80 countries had introduced vaccination By 1998, 80 countries had introduced vaccination
programmesprogrammes
27
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
DEFINITIE
boala inflamatorie hepatica determinata de virusul C
cu potential evolutiv spre ciroza sau asociata cu ciroza
EPIDEMIOLOGIE
SUA - 1,8% din populatie are AcVHC
Romania ~ 4 - 5% din populatie prezinta AcVHC!
date recente - 3,2% infectai cu VHC
dintre cei infectati la un moment dat, 80 - 85 % vor ramane cu boala hepatica cronica
28
29
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
TRANSMITEREA VIRUSULUI C (EPIDEMIOLOGIE)
transfuzii, factor VIII (hemofilie)
injectii (toxicomani), hemodializa, interventii chirurgicale
transplant organe
perinatal
sexual (homo-, heterosexualitate comportament dezordonat)
30
31
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
PATOGENEZA - persistenta HCV este obligatorie
=> leziuni hepatocitare prin:
efect citopatic direct (HCV = virus ARN)
citotoxicitate limfocitara (CD4, CD8)
~ FACTORI VIRALI
marimea inoculului, nivel viremie (replicare rapida), genotip
viral (1b), grad de diversitate genetica virala (mare)
HCV = inta mobila pt.sist. imun (epitopi ff.rapid variabili)
~ FACTORI GAZDA
varsta, sex, coinfectie HBV/HIV, etilism, deficite imune
(celulare/umorale)
32
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
HISTOPATOLOGIE
necroza
infiltrat inflamator (agregate limfoide)
steatoza macroveziculara
leziuni ale ductelor biliare
fibroza
33
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
MANIFESTARI CLINICE
sd.asteno-adinamic, fatigabilitate
icter, hepatosplenomegalie + hipersplenism
manifestari extrahepatice:
sistemice: poliarterita nodoasa, sindrom Sjogren
renale: crioglobulinemie mixta, glomerulonefrita
membranoproliferativa
endocrine: tiroidita Hashimoto, hipotiroidism, diabet
zaharat
hematologice: anemie aplastica, limfome, purpura
trombocitopenica
34
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
EXPLORARI COMPLEMENTARE
teste functional-biochimice hepatice
teste imunologice
Ig, CIC, auto Ac, crioglobuline
expl. imagistice - US
MK infectiei virale
Atc antiHCV, HCV-ARN + coinfectie (B, HIV)
evaluarea non-invaziva a fibrozei
biopsie hepatica (diagnostic, grad, stadiu)
35
HEPATITE CRONICE
GRADAREA
evalueaza activitatea necro-inflamatorie scor) =>
HC minima / usoara / moderata / severa
caracterizeaza prognosticul imediat
STADIALIZAREA
evalueaza amploarea fibrozei (scor) si, prin aceasta,
progresiunea bolii si dezvoltarea cirozei
caracterizeaza prognosticul la distanta
36
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
DIAGNOSTIC
conditii de infectie C (anamneza)
manifestari clinice
astenie, icter, HSM + manifestari extrahepatice
laborator
citoliza + MK virali + viremie + autoAc
evaluarea non-invaziva a fibrozei
Fibroscan, Fibrotest, Fibromax etc.
biopsie hepatica (histopatologie)
37
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
toate bolile parenchimatoase hepatice
cronice, inclusiv cirozele hepatice
boli de sistem si autoimune (dg.dificil !)
38
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
Dintre pacientii infectati cu HCV:
~ 80% dezvolta hepatita cronica (10 ani)
25% dezvolta ciroza hepatica (20 ani)
3,5 5% dezvolta HCC (peste 30 ani)
in functie de: nivelul viremiei, genotip 1b, varsta > 40 ani, sex (barbati),
substrat histologic, asocierea etilismului sau altor boli
TRATAMENT -interferon + subst. antivirale
39
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
TRATAMENT
SCOP
Ideal - eradicarea ARN-HCV din toate compartimentele
terapie de eradicare: in stadiul precoce al bolii
terapie supresiva: in stadiul precirotic/cirotic
criterii de selectie
hepatita activa (ideal), fibroza (relativ) redusa
factori predictivi ai raspunsului pozitiv
virus, gazda
40
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
TRATAMENT
1. INTERFERON (monoterapie) - depasit !
3 MU de 3 ori / saptamana, 12 luni
raspuns: 30-40%, dar numai 10-20% la 6 luni de la intreruperea tratamentului
2. INTERFERON + RIBAVIRINA (depasit!)
IFN 3 MU de 3 ori/sapt. + Ribavirina 800 -1000 -1200 mg/zi, 12 luni
raspuns: ~ 50% la terminarea tratamentului
rasp. sustinut (1b): 33% (IFN + Riba) la 6 luni de la oprirea trat.
Astazi = PEG-IFN + Ribavirina pt. 12 luni!
Perspectiva (prezent !) = tripla terapie !
PEG-IFN + Ribavirina + inhibitori proteaza
(Telaprevir, Boceprevir)
41
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
TRATAMENT
3. PEG -INTERFERON (Pegasys sau Peg-Intron) +
RIBAVIRINA 800-1200 mg
criterii de includere
ALT normale sau crescute
ARN-VHC detectabil
fibroza >1 (histologic, Fibroscan, Fibromax)
varsta < 65 ani
Evaluarea raspunsului la tratament
42
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
TRATAMENT
3. PEG -INTERFERON (Pegasys sau Peg-Intron) +
RIBAVIRINA 800-1200 mg
la start determinare viremie (incarcare virala)
la 4 saptamani - viremie = SVR (rapid virologic response) daca ARN viral este nedetectabil - se continua terapia pt. 24 saptamani (6 l)
la 12 sapt. de terapie - determinare viremie (EVR) negativare VHC sau scadere cu cel putin 2 log (100 x) se continua
terapia (raspuns precoce) 48 de saptamani
scadere viremie mai putin de 2 log stop terapie !
continuarea terapiei pana la 48 saptamani la final viremie=incarcare virala raspuns viral (ETR)
la 6 luni de la terminarea tratamentului incarcare virala !! raspuns viral sustinut (SVR) - vindecare
efecte secundare (hematologice, tiroida, psihice)
rata de succes (genotip 1b) : SVR ~ 60 % !
43
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
TRATAMENT
3. PEG -INTERFERON (Pegasys sau Peg-Intron) +
RIBAVIRINA 800-1200 mg
la start determinare viremie (incarcare virala)
la 4 saptamani - viremie = SVR (rapid virologic response) daca ARN viral este nedetectabil - se continua terapia pt. 24 saptamani (6 l)
la 12 sapt. de terapie - determinare viremie (EVR) negativare VHC sau scadere cu cel putin 2 log (100 x) se continua
terapia (raspuns precoce) 48 de saptamani
scadere viremie mai putin de 2 log stop terapie !
continuarea terapiei pana la 48 saptamani la final viremie=incarcare virala raspuns viral (ETR)
la 6 luni de la terminarea tratamentului incarcare virala !! raspuns viral sustinut (SVR) - vindecare
efecte secundare (hematologice, tiroida, psihice)
rata de succes (genotip 1b) : SVR ~ 60 % !
44
HEPATITA CRONICA CU VIRUS C
TRATAMENT
4. MEDICAII NOI
(antivirale cu administrare orala) + IFN
Sofosbuvir (Sovaldi - Gilead)
Daclatasvir
durata terapiei - 3 luni
rata de eradicare a HVC la 6 luni
90-95% la naivi !
~80% la relapseri / non-responderi !
toleranta (absena complicaiilor) - mult mai buna
cost mai mic decat tripla terapie !
Recommended