Anomalies du développement -  · • Arthrogrypose multiple congénitale Neurologique Musculaire...

Anomalies du développement

Enseignement Complémentaire Génétique clinique, chromosomique et moléculaire

PCEM2 – DCEM1

Klaus Dieterichkdieterich@chu-grenoble.fr

Inserm U836, GIN, Eq Muscle et Pathologie, GrenobleInserm U788, Plateforme Génomique, Kremlin-Bicêtre

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Généralités• Anomalie du développement :

– Morphogenèse/ mise en place anormale– D’un organe ou tissu– Aboutissant à un défaut de structure

Généralités• Anomalie du développement :

– Morphogenèse/ mise en place anormale– D’un organe ou tissu– Aboutissant à un défaut de structure

• 4 mécanismes de morphogenèse anormale

Erreur structurale « macroscopique »

primitive

Malformation

Contrainte anormale sur

structure normale

Déformation

Arrêt anormal du

développement d’une structure

normale

Disruption

Organisation « microscopique » primitive anormale

Dysplasie

Généralités• 1 – Malformation : Fentes labiales

Généralités• 1 – Malformation : Ectrodactylie

Généralités• 1 – Malformation : Anomalies des pavillons d’oreilles

Généralités• 1 – Malformation : Reins en fer à cheval

Généralités• 2 – Déformation : Oligo-anamnios et faciès de Potter

Généralités• 2 – Déformation : contraintes utérines et pied varus équin et main botte

Généralités• 2 - Déformation : Torticolis congénital et plagiocéphalie

Généralités• 3 - Disruption : Brides amniotiques

Généralités• 3 - Disruption : Brides amniotiques

Généralités• 4 - Dysplasie : Mutations FGFR3

Généralités• 4 – Dysplasie : Syndrome Nail - Patella

Généralités• Associations variables des 4 mécanismes

– Isolés– Multiples pour un mécanisme donné

• P. ex.: Syndromes polymalformatifs : CHARGEColobomeHeart diseaseAtresia choanaeRetarded growth + CNS aNGenital anomaliesEar anomalies

Généralités• Associations variables des 4 mécanismes

– Associés :

• Malformation et déformation– Agénésie rénale et faciès de Potter + pieds varus équins

• Dysplasie et déformation– Dysplasie rénale sévère avec insuffisance rénale et faciès de

Potter et pieds varus équins

Généralités• Associations variables des 4 mécanismes

– Primitif et secondaires• Malformations multiples conséquences d’une première

– Séquence de Pierre – Robin :

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Généralités• Quelques principes

– Anomalie donnée = peu spécifique

• Colobome de l’iris : > 80 tableaux cliniques

Généralités• Quelques principes

– Expressivité d’une anomalie = variable (intra- et interfamiliale)• Sd de Treacher Collins ou Dysostose mandibulo-faciale

Généralités• Quelques principes

– Présence d’une anomalie = non constante• Syndrome CHARGE

Colobome 80-90%Heart disease 75-80%Atresia choanae 58%Genital anomalies 75%Ear anomalies 90%Mental retardation 100%

Généralités• Quelques principes

– Association d’anomalies = la règle et une clé diagnostique

• Colobome irienne => > 80 tableaux cliniques• + Retard psychomoteur => 56 • + Anomalie cardiaque => 36• + Atrésie anale => 8• + Fentes palpébrales anti-mongoloïdes => 3 dont Sd Cat Eye

Généralités• Quelques principes

– Hétérogénéité causale

• Arthrogrypose multiple congénitale

Généralités• Quelques principes

– Hétérogénéité causale

• Arthrogrypose multiple congénitale

NeurologiqueMusculaireOsseuxTissu conjonctif

Facteursutérins

Maladies maternelles

Limitation de la mobilité articulaire fœtale

Arthrogrypose

Généralités• Quelques principes

– Hétérogénéité causale

• Arthrogrypose multiple congénitale

– > 300 tableaux cliniques différents

Généralités• Quelques principes

– Hétérogénéité causale• Séquence de Pierre – Robin : idiopathique et isolé

Généralités• Quelques principes

– Hétérogénéité causale• Séquence de Pierre – Robin : collagénopathie

Généralités• Quelques principes

– Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue de l’anomalie

Généralités• Quelques principes

– Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue de l’anomalie

Méningomyélocèle Défaut de fermeture du neuropore postérieur J+26

Atrésie de l’oesophage Défaut de septation du tube digestif primitif J+30

Fente labiale Défaut de fusion des bourgeons maxillaire et nasofrontal J+36

Hernie diaphragmatique Défaut de fermeture du canal pleuropéritonéal 6 S

Fente palatine Défaut de fusion des processus palatins (palais II) 10 S

Utérus bicorne Défaut partiel de fusion des canaux de Müller 10 S

Canal artériel persistant Défaut de fermeture 9M

Généralités• Quelques principes

– > 4000 tableaux cliniques => Penser souvent à ce qui est fréquent !!!

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Généralités• Quelques chiffres

– 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement

– Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales ou vitales

Généralités• Quelques chiffres

– 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement

– Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales ou vitales

Méningomyélocèle

Atrésie de l’oesophage

Fente labiale

Hernie diaphragmatique

Fente palatine

Utérus bicorne

Canal artériel persistant

Généralités• Quelques chiffres

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques

Généralités• Quelques chiffres

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques

Chondrome prétragien Puit préauriculaire

Généralités• Quelques chiffres

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques

PPU 4% unilat. ; 1% bilat. Syndactylie 2-3Clinodactylie V

Généralités• Quelques chiffres

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques

Cow’s lick Œdème périorbitaire

Généralités• Quelques chiffres

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

Autres

Pieds

Thorax

Peau

Oreille

Visage et bouche

Œil

Mains

Série1

Généralités• Quelques chiffres

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

Autres

Pieds

Thorax

Peau

Oreille

Visage et bouche

Œil

Mains

Série1

74%

Généralités• Quelques chiffres

– Anomalies mineures = Indicateurs d’anomalies majeures

1,40% 3%

11%

90%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

100,00%

0 (85%) 1 (13,4%) 2 (0,8%) 3 ou plus(0,5%)

Nombre d'anomlies mineures par nouveau-né

Ave

c 1

ou p

lusi

eure

s m

alfo

rmat

ions

maj

eure

s

Série1

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

Environnemental7% Génique

7%

Chromosomique7%

Multifactoriel22%

Inconnu57%

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

– Chromosomiques

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

1

Incidence des anomalies chromosomiques

% d

e gr

osse

sses

con

cern

ées

Prénatal létal(Fausse couche)

Nouveau-né

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

– Chromosomiques

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1

Anomalies chromosomiques prénatales létales

Trisomies

45,X

Polyploïdies

Autres

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1

Anomalies chromosomiques postnatales

Autres T13T18T21

45,XXXYXYY

XXX

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

Environnemental7% Génique

7%

Chromosomique7%

Multifactoriel22%

Inconnu57%

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

– Génétiques• Maladies monogéniques

– Mendéliennes» Autosomiques récessives : Mutations MKS – Meckel Gruber» Autosomiques dominantes : Mutations CDH7 – CHARGE » Liées à l’X récessives : Mutations DHCR7 – SLO

– (Mitochondriales/ maternelles : surtout déficit énergétique/ métaboliques, parfois responsable de tableaux malformatifs)

– Epigénétiques• Maladies à empreinte parentale

– P.ex.: Syndromes de Prader-Willi, Angelman, Beckwith-Wiedemann, Silver-Russel

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

Environnemental7% Génique

7%

Chromosomique7%

Multifactoriel22%

Inconnu57%

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

– Environnementales

• Agents infectieux – Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA),

Rétinopathie, Surdité (10 – 16SA)– CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, …– Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, …

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

– Environnementales

• Agents infectieux – Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA),

Rétinopathie, Surdité (10 – 16SA)– CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, …– Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, …

• Maladie maternelle– Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV,

anomalies du tube neural– Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental,

cardiopathies– Déficit en folates : Anomalies du tube neural

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

– Environnementales

• Agents infectieux – Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA),

Rétinopathie, Surdité (10 – 16SA)– CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, …– Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, …

• Maladie maternelle– Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV,

anomalies du tube neural– Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental,

cardiopathies– Déficit en folates : Anomalies du tube neural

• Médicaments– Anticonvulsivants (valproate…) : Anomalies du tube neural, dysmorphie,

…– Talidomide : Anomalies réductrices des membres, …– Warfarine : Hypoplasie nasale, microcéphalie, …

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

– Environnementales

• Agents infectieux – Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA),

Rétinopathie, Surdité (10 – 16SA)– CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, …– Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, …

• Maladie maternelle– Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV,

anomalies du tube neural– Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental,

cardiopathies– Déficit en folates : Anomalies du tube neural

• Médicaments– Anticonvulsivants (valproate…) : Anomalies du tube neural, dysmorphie,

…– Talidomide : Anomalies réductrices des membres, …– Warfarine : Hypoplasie nasale, microcéphalie, …

• Physiques– Irradiation X : Microcéphalie

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

Environnemental7% Génique

7%

Chromosomique7%

Multifactoriel22%

Inconnu57%

Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales

– Multifactorielles

• Gènes de susceptibilité

– Luxation congénitale des hanches : Sexe féminin (5/1), origine bretonne, laxité ligamentaire, position des MI in utero

– Fentes labiales et labio-palatines : Sexe masculin (2/1), IRF6, MSX1

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Malformations congénitales• Types des malformations congénitales

– Morphogenèse incomplète• Défaut de développement : Agénésie rénale • Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins• Séparation incomplète : Syndactylie• Fusion incomplète : Fentes labiales

Malformations congénitales• Types des malformations congénitales

– Morphogenèse incomplète• Défaut de développement : Agénésie rénale • Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins• Séparation incomplète : Syndactylie• Fusion incomplète : Fentes labiales

– Forme aberrante• Sacrum en faucille

Malformations congénitales• Types des malformations congénitales

– Morphogenèse incomplète• Défaut de développement : Agénésie rénale • Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins• Séparation incomplète : Syndactylie• Fusion incomplète : Fentes labiales

– Forme aberrante• Sacrum en faucille

– Tissu accessoire• Chondromes prétragiens• Polydactylie

Malformations congénitales• Types des malformations congénitales

– Morphogenèse incomplète• Défaut de développement : Agénésie rénale • Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins• Séparation incomplète : Syndactylies• Fusion incomplète : Fentes labiales, anomalies tube neural

– Forme aberrante• Sacrum en faucille

– Tissu accessoire• Chondromes prétragiens• Polydactylie

– Défaut fonctionnel• Arthrogrypose congénitale

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Malformations congénitales• Alcool

– 1% de la population (Etats-Unis) : Spectre d’alcoolisation fœtale• Retard de croissance (<10° pc)• Dysfonctionnement du SNC (retard mental, troubles du

comportement, TADA)• Malformations du SNC, cardiaques

– 1%o : Syndrome d’alcoolisation fœtale • + Signes dysmorphiques

Malformations congénitales• Alcool

Malformations congénitales• Alcool

Malformations congénitales• Alcool

Malformations congénitales• Alcool

Malformations congénitales• Alcool

Malformations congénitales• Alcool

– Diagnostic :• Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques• Présomption de la consommation d’alcool

– Questionnaires aux femmes enceintes… (DETA)– FDR :

» > 30 ans» bas niveau socio-économique» binge drinking

Malformations congénitales• Alcool

– Diagnostic :• Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques• Présomption de la consommation d’alcool

– Questionnaires aux femmes enceintes… (DETA)– FDR :

» > 30 ans» bas niveau socio-économique» binge drinking

– / ! \ PAS de seuil délétère

Malformations congénitales• Alcool

– Diagnostic :• Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques• Présomption de la consommation d’alcool

– Questionnaires aux femmes enceintes… (DETA)– FDR :

» > 30 ans» bas niveau socio-économique» binge drinking

– / ! \ PAS de seuil délétère

– PREVENTION +++ auprès des femmes en âge de procréer

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Malformations congénitales• Cigarette

– 1 malformation statistiquement associée

• Anomalies réductionnelles des membres – OR = 1,3 à 1,7– Pas d’effet seuil

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines

– Récurrence dans une famille – Pas de pattern de transmission mendélienne

– Facteurs génétiques et environnementaux– Chaque facteur nécessaire mais non suffisant

Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines

– FLP : Absence de migration et de fusion des bourgeons maxillaires ou mandibulaires avec les bourgeons nasaux médiaux

– FP : Absence de fusion des processus palatins entre eux avec le septum nasal

Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines

Fente labio-palatine Fente palatine

1/ 1000 naissances

1/ 2500 naissancesParfois minime

(insuffisance vélaire) et sous-muqueuse

10% FLP malformations associées 15% malformations associées

5% FL malformations associéesFente labiale latérale et

labio-palatineFente labiale

médiane80% unilatérale Rare20% bilatérale OFD, HPE, EvC

Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines

– Risque de récurrence au sein d’une fratrie

10% 10%

2.2% 4%

Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines

– Risque de récurrence pour les apparentés d’un cas index

4.3% 0.6%

0.3%

0.3%

Malformations congénitales• Fentes labiales et palatines

– Prévention :

• Acide folique

– Diminue le risque de récurrence des FL/FLP d’un facteur 3

– Ne s’applique pas aux FP seules, car mécanisme polygénique prédominant, peu d’influence par facteurs environnementaux

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Malformations congénitales• Anomalies du tube neural

– Fermeture du tube neural

• J+28 à J+30

• Défaut de fermeture

Malformations congénitales• Anomalies du tube neural

– Fermeture du tube neural

• Population générale – 1 /1000

• Risque de récurrence pour les apparentés – 2-5%

Malformations congénitales• Anomalies du tube neural

– Fermeture du tube neural

• Population générale – 1 /1000

• Risque de récurrence pour les apparentés – 2-5%

• FDR identifiés– Antagonistes de l’acide folique (MTX, valproate, …)– Carence nutritionnelle en folates– Polymorphisme dans la Méthylène Tétrahydrofolate Réductase

MTHFR– Origine géographique et ethnique (Bretagne, …)

Malformations congénitales• Anomalies du tube neural

– Fermeture du tube neural

• Prévention = Acide folique– Primaire : 0,4 mg/j en périconceptuel + reste de la grossesse– Secondaire : 5 mg/j tout au long de la grossesse

• Réduction du risque – 50% environ

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis

– Multiple congenital anomalies/ Mental retardation syndrome

– 1/ 25.000

Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis

– Multiple congenital anomalies/ Mental retardation syndrome

– 1/ 25.000

– QI 20 – 80– Dysmorphie faciale

• Traits grossiers, visage plat, lèvre supérieure recourbée et philtrum court

– Malformations organiques• Rénales, cardiaques, ophtalmologiques, …

– Comportement • Automutilations, onychotillomanie, polyembolokoilomanie,

insensitivité à la douleur– Sommeil

• Inversion rythme veille – sommeil (anomalie de la synthèse de mélatonine)

Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis

Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis

– del17p11.2 ; 3,7 Mb

Caryotype

CGHarray

FISH

Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis

– Prise en charge • Non spécifique (orthophonie, psychomotricité, …)• Béta-bloquant + mélatonine pour les troubles du rythme

nycthéméral

Avant traitement

Après traitement béta-bloquant

Avant traitement

Après traitement béta-bloquant +

mélatonine

Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis

– Syndrome en « miroir » : Potocki-Lupski

• Dup17p11.2

• Retard mental modéré • Anomalies organiques

(cardiovasculaires, rénales, scoliose, …)

• Apnées du sommeil

Malformations congénitales

Quiz !

Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?

Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?

Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?

Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?

Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?

Malformations congénitales• Quiz : SAF ?

Plan• Généralités

– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres

• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples

• Environnementales : – Alcool– Cigarette

• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural

• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski

• Approche dysmorphologique

Approche dysmorphologique• Dysmorphologie

– Etude du développement humain anormal

Approche dysmorphologique• Dysmorphologie

– Etude du développement humain anormal

– > 4000 syndromes dysmorphiques ou malformatifs• En plus des malformations :• Retard mental fréquent• Changements de l’apparence faciale parfois

Approche dysmorphologique• Dysmorphologie

– Etude du développement humain anormal

– > 4000 syndromes dysmorphiques ou malformatifs• En plus des malformations :• Retard mental fréquent• Changements de l’apparence faciale parfois

– Buts :• Diagnostic

– Clinique– Moléculaire

• Pronostic• Traitement spécifique (très rare)• Risque de récurrence• Diagnostic prédictif

Approche dysmorphologique• Les grandes étapes :

– Interrogatoire

– Examen clinique

– Examens paracliniques

– Bases de données, aides au diagnostic

Approche dysmorphologique• Interrogatoire :

– Grossesse– Accouchement

– Etapes du développement psychomoteur (assise, marche,parole)

– Croissance staturo-pondérale, périmètre crânien

– Malformations organiques

Approche dysmorphologique• Interrogatoire :

– Grossesse– Accouchement

– Etapes du développement psychomoteur (assise, marche,parole)

– Croissance staturo-pondérale, périmètre crânien

– Malformations organiques

– Comportement– Alimentation– Sommeil

– Prise en charge

Approche dysmorphologique• Interrogatoire :

– ATCD familiaux– Médicaments, notamment

pendant la grossesse– Autres substances

Approche dysmorphologique• Interrogatoire :

– ATCD familiaux– Médicaments, notamment

pendant la grossesse– Autres substances

– Arbre généalogique

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Mesures courantes (T, P, PC)– Stature et proportions– Recherche de signes mineurs et majeurs

• Régions anatomiques– Face et cou, crâne– Extrémités– Tronc, abdomen

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Mesures courantes (T, P, PC)– Stature et proportions– Recherche de signes mineurs et majeurs

• Régions anatomiques– Face et cou, crâne– Extrémités– Tronc, abdomen

– Examen somatique classique• Neurologique• Cardiologique• Orthopédique

– Prendre des photos (évolution du phénotype)

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Face

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Face

Enfant Adulte

1/2

1/2

Adulte

1/31/31/3

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Face

1 1 1

1 <1 1

Hypotélorisme

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Face

1 1 1

1 >1 1

Hypertélorisme

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Face

1 1 1

Epicanthus

1 1 1

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Face

1 1 1

Blépharophimosis

<1 1 <1

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Oreilles

Oreilles bas implantées

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Face

FP haut dehors

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Face

FP bas dehors

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Face

SourcilsEnsellure nasaleAiles du nezNarinesColumellePhiltrumBoucheCavité oraleMenton

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Quelques repères : Extrémités

• Proportion mains/ avant-bras, bras• Longueur des doigts (arachnodactylie vs. Brachydactylie)• Anomalie de nombre, de forme des doigts• Ongles• Amplitudes articulaires• Hyperlaxité

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Rechercher un caractère familial pour tout signe retrouvé

Approche dysmorphologique• Examen clinique

– Rechercher un caractère familial pour tout signe retrouvé

– Ménager et respecter les moyens de défense des familles +++

Approche dysmorphologique• Examens paracliniques

– A visée diagnostique clinique• IRM cérébrale (RM)• Rx squelette entier ; âge osseux

• Bilan métabolique

• Echographies cardiaques, rénales, transfontanellaires• Examen ophtalmologique

Approche dysmorphologique• Examens paracliniques

– A visée diagnostique clinique• IRM cérébrale (RM)• Rx squelette entier ; âge osseux

• Bilan métabolique

• Echographies cardiaques, rénales, transfontanellaires• Examen ophtalmologique

– A visée étiologique• Caryotype leucocytaire• (Cyto)génétique ciblée (gène, anomalie chromosomique)• Génétique non ciblée (CGHarray, MLPA)

• Biopsies de peau, musculaire, neuromusculaire

Approche dysmorphologique• Bases de données et aides au diagnostic

– En lignes • OMIM – online mendelian inheritance in Man• Orphanet• GeneReview• Pubmed• …

Approche dysmorphologique• Bases de données et aides au diagnostic

– En lignes • OMIM – online mendelian inheritance in Man• Orphanet• GeneReview• Pubmed• …

– Payantes (et spécialisées)• POSSUM• LMD

Approche dysmorphologique• Bases de données et aides au diagnostic

– En lignes • OMIM – online mendelian inheritance in Man• Orphanet• GeneReview• Pubmed• …

– Payantes (et spécialisées)• POSSUM• LMD

è Idée clinique = point de départ

Approche dysmorphologique• Conclusion

– Démarche clinique avant tout

– Souvent longue

– Eprouvant pour la famille car errance diagnostique

– Possibilité de ne pas trouver de diagnostic clinique

– Diagnostic de confirmation moléculaire peu fréquent (<25%)

Références• Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformations 6th edition, Jones, Elsevier Saunders

2006

• Smith’s Recognizable Patterns of Human Deformations, Graham, Elsevier Saunders 2007

• Génétique Médicale, Collège National des Enseignants et Praticiens de Génétique Médicale, Masson 2004

• Elements of Morphology, Nomenclature Group of dysmorphologists, Am J Med Genet Part A 149A:1-127, 2009

• Special Report : A Review of Environmental Risk Factors for Congenital Anomalies, EUROCAT, Edition 1, 2004

• www.gfmer.ch pour la majorité des illustrations