Autoimmunthyreoiditis Iodid ein Risikofaktor? Priv. - Doz. Dr. med. M. Zimny Praxis für...

AutoimmunthyreoiditisIodid ein Risikofaktor?

Priv. - Doz. Dr. med. M. ZimnyPraxis für Nuklearmedizin, Hanau

88 µg/l (gesamt) - 128 µg/l

Schulkindern

84%

Erstbeschreibung 1912 durch Dr. Hakura Hashimoto, Assistent der chirurgischen Universitätsklinik in Kiushiu, Japan:

Zur Kenntnis der lymphomatösen Veränderungen der Schilddrüse (Struma lymphomatosa)

Archiv für klinische Chirurgie: 1912;97: 219ff

Hashimoto / atrophische Thyreoiditis

Pathogenese genetische Prädisposition

– gehäuftes familiäres Auftreten– erhöhte Anfälligkeit bei Polymorphismen der Gene für

MHC-HLA D(R3) und CTLA-4 externe Faktoren

– Stress, Rauchen, Medikamente (Interferon, Amiodarone, Lithium), Iodexzess

SD-Bestandteile als Antigen– thyreoidale Peroxidase, Thyreoglobulin, TSH-Rezeptor,

Natrium Iodid-Symporter

Epidemiologie

Prävalenz TPO-AK / Tg-AK 10 - 30% bei erwachsenen Frauen in England und Wales, höhere Prävalenz mit zunehmenden Alter (Prentice 1990)

Prävalenz TPO-AK bei Schulkindern / Jugendlichen in Berlin 3,4%; m/f 1:2,7 (Kabelitz 2003)

3,6

9,3

12,8

16,414,4

0

5

10

15

20

25

%

Alter

TPO/Tg-AK > 100 U/ml (n=35827 1996-2006)

allewm

Hashimoto - Struma (Struma lymphomatosa)

atrophische Thyreoiditis

0

20

40

60

80

100

AK(+) lat. hypo hypo

TPO-AK(+)nur Tg-AK(+)

Antikörper-Status

Kollektiv Anteil Volumen (rel.) Echotexturn=35827 (Anteil < 50%) echoarm

AK erhöht 14% 89% (17%) 52%

TSH > 3,5 U/ml 20(2,8)% 76% (28%) 82%

hypothyreot 3(0,4)% 90% (27%) 93%

Sonographie

Autoimmunthyreoiditis und Iod ? häufigeres Antreffen einer AIT in SD-Resektaten nach Verbesserung der Iodversorgung in den USA In vielen Tiermodellen ist eine Autoimmunthyreoiditis durch Iodgaben auslösbar Tg ist ein Antigen für die Entwicklung einer AIT bei Mäusen (Hutchings 1992) Iod erhöht die Antigenität des Tg (Barin 2005)

Problem tierexperimenteller Studien: es werden Tiere mit genetischer Disposition untersucht

epidemiologische Daten:

• Effekte einer verbesserten /besseren Jodversorgung in epidemiologischen Studien uneinheitlich: Zunahme AK-Prävalenz in Griechenland (Zois 2003) passagere Zunahme in Marokko (Zimmermann 2003) Abnahme der AK-Prävalenz in Sri Lanka (Mazziotti 2003) keine signifikant höhere Rate AK+ in Gebieten mit

schlechter/mittlerer/guter Iodversorgung (China, Gao 2004) sign. höhere Rate AK+ in Gebieten mit besserer

Iodversorgung nur bei Pers. > 60Jahre (Dänemark, Pedersen 2003)

unter 500µg/die Iodid Rate erhöhter SD-AK 6/31 Pat. (unter T4 0/31)

subklinische Hypothyeose bei 4/6

Normalisierung der Stoffwechsellage nach Iodkarenz

pospektive Daten:

bei 7/40 Pat. unter 250µg Iodid subklinische Hypothyrese

SD-AK nicht ansteigend!

bei 3/7 Normalisierung nach Iodkarenz

prospektive Daten:

prospektive Daten:

retrospektive Daten:

unter Strumaprophylaxe mit 200µg/die Iodid kein Anstieg von SD-AK, keine Änderung der Funktionslage

unter 1,5mg/Woche geringer Anstieg TPO-AK, keine Änderung der Funktionslage

unter 200µg/die Iodid bei AIT keine Änderung der Funktionslage (n=15)

Patienten

Zimny M. V173

Kollektiv A: 100-200 µg Iodid/die für im Median 33

Monate (2-122, n=168, w:m=1,8:1)

Kollektiv B: 750-1500µg Iodid/Woche für im Median 37

Monate (4-120, n=82, w:m=1,6:1)

Kollektiv C: unbehandelte

Kindern / Jugendliche (n=3067, Kontroll-

kollektiv, w:m=2,1:1)

Ergebnisse

Zimny M. V173

3,5

9,9

7,1

0

5

10

15

100-200µg/d 750-1500µg/w Kontrolle

rela

tive

Häu

figke

it (%

) positive TPO-/Tg-AK unter Iodid-Medikation vs.

unbehandelte Pat., Unterschiede nicht signifikant*

*Fisher‘s exakter Vierfelder-Test

Ergebnisse

Zimny M. V173

100-200 750-1500 Kontrolleµg/die µg/Woche

weiblich 6/8 (75%) 8/9 (89%) 84%

Dauer bis AK+ 20 Mo 34 Mo(Median)

TPO-AK >500 mU/l 2/8 (25%) 2/9 (22%) 42%

lat. hypothyreot 7/8 (88%) 4/9 (44%) 16%**

morphologische 5/8 6/9Veränderungen

n.s.

P<0,001

Schlußfolgerung

ausreichende Iodzufuhr essentiell für SD und SD-Funktion

Iodmangel in Deutschland fast beseitigt Prävalenz iodmangelbedingter SD-

Veränderungen in Deutschland noch hoch

Schlußfolgerung höhere Iodgaben haben einen Effekt auf den

Antikörperstatus, Effekte bis 200µg/die wohl nur gering

AK+ werden Pat. mit genetischer Disposition, die Prävalenz bleibt wahrscheinlich unverändert

bei vorbestehender Autoimmunthyreoiditis kann Iodid zu einer Verschlechterung der Schilddrüsenfunktion führen eingeschränkte thyreoidale Reserve

Konsequenzen

zusätzliche Iodzufuhr bei Unterkollektiven (prädisponierte Pers., SW) bis 200µg/die weiterhin empfehlenswert

keine zusätzliche Iodzufuhr, evtl. Iodkarenz bei manifester Autoimmunthyreoiditis

positive SD-AK ohne AIT keine Kontraindikation für Iodmedikation (in Kombination mit T4) bei Knoten/Struma

Hashimoto-Thyreoiditis - familiäre Häufung

Labor: TSH 6,53 mU/l

fT3 8,2 pmol/l

fT4 16,9 pmol/l

TPO-AK 4420 U/ml

Tg-AK 355 U/ml

Labor: TSH 5,58 mU/l

fT3 6,6 pmol/l

fT4 21,3 pmol/l

TPO-AK 4229 U/ml

Tg-AK 601 U/ml

Autoimmunthyreoiditis und Iod ?

höhere Prävelenz von SD-AK bei besserer Iodversorgung nur bei älteren Pat. (Pedersen 2003)

Verdreifachung der AK-Prävalenz nach Beseitigung eines endem. Iodmangels in Gr. (Zois 2003)

nur transiente Zunahme der SD-AK nach Beseitigung eines endem. Iodmangels in Marokko (Zimmermann 2003)

Diagnostik• Anamnese

– familiäre Disposition– andere Autoimmunerkrankungen– klinische Symptome

• Hyper-/Hypothyreose, Globusgefühl, Haarausfall, Zyklusstörungen....

– Schwangerschaft / Z.n. Partus– bei Kindern Entwicklungsverzögerung

juveniler Diabetes

juvenile rheumatoide Arthritis

Sklerodermie

Sjögren Syndrom

idiopathische Urticaria

Vitiligo

systemischer Lupus erythematodes

atrophische Gastritis

M. Addison (+ juv. DM + HT = polyglanduläres Autoimmunsyndrom II)

Zoeliakie

Syndrom der polyzystischen Ovarien

Colitis ulcerosa

Down Syndrom

Hashimoto Enzephalitis

Hintergrund:

Auslösen einer AIT durch Jod-Exzeß im Tierexperiment

Anstieg der AK-Konzentrationen / lymph. Infiltrat bei hohen Iodgaben (Papanastasiou 2000, Kahaly 1998)

Effekte einer verbesserten Jodversorgung in epidemiologischen Studien uneinheitlich: Zunahme AK-Prävalenz in Griechenland (Zois 2003) passagere Zunahme in Marokko (Zimmermann 2003) Abnahme der AK-Prävalenz in Sri Lanka (Mazziotti 2003)

Zimny M. V173

SD-Hormonsubstitution bei Euthyreose

Rationale: Bei der TPO-vermittelten Jodisation der Tg-Moleküle entsteht H2O2

zytotoxisch Reduktion der TPO-AK nach 12-15

Monaten L-T4-Therapie (Padberg, Thyroid 2001, Aksoy, Endocr J 2005)

suppressive L-T4-Therapie effektiver als nicht-suppressive L-T4-Therapie (Zimny, Nuklearmedizin 2004)

Beispiel:

Zimny M. V173

Alter: 10 JahreTSH: 3,57 mU/l fT3: 5,8 pmol/l fT4: 19,3 pmol/l TPO-AK: < 100 mU/lTg-Ak: < 100 mU/l

vor Iodid-Medikation

Alter: 12 JahreTSH: 9,81 mU/l fT3: 5,9 pmol/l fT4: 14,5 pmol/l TPO-AK: 168 mU/lTg-Ak: < 100 mU/l

nach 14 Mo. unter 200µg Iodid

Patienten: Indikation der Iodmedikation

Zimny M. V173

71

18

38

0

20

40

60

80

Prophylaxe Struma Knoten TSH erhöht

rela

tive

Häu

figke

it (%

)

Therapie

Hormonsubstitution Ausgleich der Fehlfunktion bei (lat.) Hypothyreose

Hormonsubstitution bei Euthyreose ?

Selen ? Iodkarenz ?

5

14,8

02468

10121416

200µg/die 500µg/die

Rate AK+(%)

Meng 1999

0

19

02468

101214161820

T4 500µg/die

Rate AK+(%)

Kahaly 1998

Autoimmunthyreoiditis und Iod ? Anstieg der Tg-AK und lymphozytären Infiltration

nach i.m. Injektion von iodiertem Öl (Papanastasiou 2000)

häufigere Entwicklung einer AIT unter Iodgabe (500µg) als unter T4, Rückgang der AK-

Konz. nach Iodkarenz (Kahaly 1998)

intrathyreoidale T-Lymphozyten, z.B. bei unspez. Zellnekrose, virale Infekte

keine T-Zell Proliferation wegen fehlender Co-Stimulans (B7, CD80) bei Thyreozyten oder Hemmung von B7 durch Bindung an CTLA-4 bei APC = periphere Toleranz

spätere Proliferation aktivierter T-Zellen nach Antigen-Präsentation ohne Co-Stimulans (B7, CD80)

Weetman 2003

Wie beginnt derAutoimmunprozess?stimulieren transiente Expression von HLA Antigen (DR, MHC Klasse II ) durch Thyreozyten oder Antigen-präsentierende Zellen

atrophische Thyreoiditis - Verlauf07/95

Labor: TSH 36,76 mU/l

fT3 5,3 pmol/l

fT4 11,3 pmol/l

TPO-AK 2291 U/ml

Tg-AK 93 U/ml

02/06 (unter 75µg LT4)

Labor: TSH 1,00 mU/l

fT3 4,9 pmol/l

fT4 16,8 pmol/l

TPO-AK 195 U/ml

Tg-AK - U/ml

Ergebnisse

Zimny M. V173

46 5

0

6

9

14

4 4

10

0

5

10

15

20

Häu

figke

it [%

]

100-200µg Iodid/d 750-1500µg Iodid/w Kontrollen

*Fisher‘s exakter Vierfelder-Test

n.s.*

Zusammenfassung

Zimny M. V173

Prävalenz eines positiven AK-Status 7,1% im Kollektiv unbehandelter Patienten.

Zunehmende Häufigkeit nach der Pubertät

Kein signifikanter Effekt einer Iodid-Medikation mit 100-200µg/Tag bzw. 750-1500µg/Woche bei Kindern / Jugendlichen

meist nur moderate AK-Erhöhung im behandelten Kollektiv aber häufiger TSH