Cancers du sein : traitement locorégional en 2013

Cancers du sein : traitement locorégional en 2013

Pr Yazid Belkacémi

PLANPLAN

Biologie et risque de rechute locorégionale

Traitement locorégionale des formes métastatiques

Radiothérapie adjuvante :

La radiothérapie des aires ganglionnaires

Les standards et la désescalade

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Biologie et risque de rechute locorégionale

Traitement locorégionale des formes métastatiques

Radiothérapie adjuvante :

La radiothérapie des aires ganglionnaires

Les standards et la désescalade

RT adjuvante 30 ans d’évolutions!30 ans d’évolutions!RT adjuvante 30 ans d’évolutions!30 ans d’évolutions!

Age Age

Taille TTaille T

NN

GradeGrade

EmbolesEmboles

MultifocalitéMultifocalité

Age Age

Taille TTaille T

NN

GradeGrade

Mastectomie totaleMastectomie totale ConservationConservation

Prolifération

?

Molecular subtypes and local controlMolecular subtypes and local control

HER2

Etude rétrospective: pas de trastuzumabEtude rétrospective: pas de trastuzumab

Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8

TRT: 1998-2001TRT: 1998-2001 Médiane FU : 70m (n = 793) Médiane FU : 70m (n = 793) Age : Age : > 55y: 50% > 55y: 50% > 65y: 25%> 65y: 25%Berges - : 97%Berges - : 97% No trastuzumabNo trastuzumab

Sous typesSous types RL à 5yRL à 5yLuminal ALuminal A 0.8% (0,3-2,2)0.8% (0,3-2,2)RE+/RP+ HER2-RE+/RP+ HER2-

Luminal BLuminal B 1.5% (0,2-10)1.5% (0,2-10)RE+/RP+ HER2+RE+/RP+ HER2+

Her2Her2 8.4% (2,2-30)8.4% (2,2-30)RE-/RP- HER2+RE-/RP- HER2+

Triple NEGTriple NEG 7.1% (3-16)7.1% (3-16)RE-RP-HER2-RE-RP-HER2-

Sous-types moléculaires

Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8

Sous-types moléculaires

Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-88

Higher risk of LR is associated with:Higher risk of LR is associated with:

FactorsFactors adjusted HR adjusted HR IC-95%IC-95% p-valuep-value

HER-2 HER-2 9.29.2 1.6-511.6-51 0.012 0.012

Triple NEGTriple NEG 7.17.1 1.6-311.6-31 0.009 0.009

Multivariate analysisMultivariate analysisLuminal A as referenceLuminal A as reference

Sous-types moléculaires

N of patientsN of patients 2985 2985 Local recurrences Local recurrences 325 325 Locoregional recurrencesLocoregional recurrences 227 227

FUPFUP 12y 12y

Sous-types moléculaires

Voduc DK et al. JCO 2010;28

Sous-types moléculaires

Sous-types moléculaires

Etude rétrospectiveTN vs autres

N = 482

Etude rétrospectiveTN vs autres

N = 482

Tumeurs triples négatives

LRR risque élevé dans les TNGLR : NS

Tumeurs triples négatives

Etudes rétrospectives : patientes HER2 + traitées SANS trastuzumab

Trastuzumab = standard Trastuzumab LRR par 50% Valeur des études rétrospectives plus importante

p/populations TN BESOIN DE NOUVELLES STRATEGIES DANS LES

TN & HER2 ?

« Take home message »« Take home message »

HER2 vs TNG

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Traitement locorégionale des formes métastatiques

Radiothérapie adjuvante :

La radiothérapie des aires ganglionnaires

Les standards et la désescalade

Radiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoireRadiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoire

Données limitées et contradictoiresDonnées limitées et contradictoires BiaisBiais

Différences notablesDifférences notables Entre les études et les patientes des étudesEntre les études et les patientes des études

(Hazard HW. Cancer 2008)(Hazard HW. Cancer 2008) Données des registres USDonnées des registres US

Distinction des territoires irradiés ?Distinction des territoires irradiés ? (Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)(Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)

Données limitées et contradictoiresDonnées limitées et contradictoires BiaisBiais

Différences notablesDifférences notables Entre les études et les patientes des étudesEntre les études et les patientes des études

(Hazard HW. Cancer 2008)(Hazard HW. Cancer 2008) Données des registres USDonnées des registres US

Distinction des territoires irradiés ?Distinction des territoires irradiés ? (Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)(Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)

Radiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoireRadiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoire

AuteursAuteurs PériodePériode nn Avantage avec la RTAvantage avec la RT P / HRP / HR

Rapiti2006 1977-1996 300 NON NS

Gnerlich2007 (SEER) 1988-2003 9734 OUI HR = 0.83

Vlastos 2007 (SEER) - - OUI P=0.0049

Hazard2008 1995-2005 111 NON NS

Ruiterkamp2009 1993-2004 728 OUI S

Radiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoireRadiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoire

Données rétrospectives contradictoiresDonnées rétrospectives contradictoiresSurvieSurvie

Mortalité par cancerMortalité par cancer Données des registresDonnées des registres

Les plus importantes Les plus importantes Imprécises pour les territoires irradiésImprécises pour les territoires irradiés

ConclusionConclusion

11èreère étude rétrospective montrant l’intérêt de la RTE étude rétrospective montrant l’intérêt de la RTE Traitement systémique exclusif (n=261) Traitement systémique exclusif (n=261) [groupe TLR-][groupe TLR-] Traitement systémique + TLR (n=320) Traitement systémique + TLR (n=320) [groupe TLR+][groupe TLR+]

78% Radiothérapie seule (n=249)78% Radiothérapie seule (n=249)13% Chirurgie + RT (n=41)13% Chirurgie + RT (n=41)9% Chirurgie seule (n=30)9% Chirurgie seule (n=30)

Patientes avec traitement locorégional Patientes avec traitement locorégional significativement de meilleur pronosticsignificativement de meilleur pronosticMoins de localement avancé Moins de localement avancé Moins de sites métastatiquesMoins de sites métastatiquesMoins de métastases viscéralesMoins de métastases viscérales

(Le Scodan R. JCO 2008)(Le Scodan R. JCO 2008)

Expérience de René HugueninExpérience de René HugueninExpérience de René HugueninExpérience de René Huguenin

Suivi médian : 39 mois Amélioration de la SG à 3 ans

TLR TLR- p-valeur43.4% 26.7% 0.00002

Aucune ≠ de SG entre RTE exclusive et chir +/- RTE

Mais Pas d’explication au choix de faire un TLRMeilleurs facteurs pronostiques dans le groupe TLRPlus de répondeurs à la CT dans le groupe TLR

Expérience de René HugueninExpérience de René HugueninExpérience de René HugueninExpérience de René Huguenin

(Le Scodan R. JCO 2008)(Le Scodan R. JCO 2008)

Radiothérapie exclusive ou association radiochirurgicale

Janvier 1990 - décembre 2003 308 stade IV d’emblée (3.4% des 9138 patientes)69 exclues de l’étude

N3cProgression métastatique réfractaire dans les 6 moisPerdue de vue dans les 6 mois

N = 239 patientes inclues dans l’analyse CT 1ère RTE exclusive (n=147) 100%Chirurgie +/- RTE (n=92) 55%

Suivi médian : 6,5 ans

Expérience de L’IGRExpérience de L’IGRExpérience de L’IGRExpérience de L’IGR

(Bourgier C. Radiother Oncol 2010)(Bourgier C. Radiother Oncol 2010)

SSP3ans: 20% (groupe 1) vs 39% (groupe 2) SG3ans: 39% (groupe 1) vs 57% (groupe 2)

Expérience de L’IGRExpérience de L’IGRExpérience de L’IGRExpérience de L’IGR

CL de longue durée dans 85% des patientes RTE exclusive

Radiothérapie Radiothérapie exclusiveexclusive

Radiothérapie Radiothérapie exclusiveexclusive

Option thérapeutique Option thérapeutique Malades sélectionnéesMalades sélectionnées

Modalités hypofractionnée ou standardModalités hypofractionnée ou standard Données rétrospectivesDonnées rétrospectives

Pas de différence vs Chirurgie +RT Pas de différence vs Chirurgie +RT Contrôle local prolongé dans 85% des casContrôle local prolongé dans 85% des cas

ConclusionConclusion

Bénéfice surtout pour les patientes avec atteinte osseuse isolée Rapiti et al.

Babiera et al.

Pas de bénéfice du traitement local en cas d’atteinte osseuse isoléeBlanchard et al.

Le Scodan et al.

Critères de sélections Critères de sélections

des patientesdes patientes

Critères de sélections Critères de sélections

des patientesdes patientes

3 Essais en cours3 Essais en cours3 Essais en cours3 Essais en coursEssaisEssais PaysPays nn TraitementsTraitements BiologieBiologie InclusionsInclusions

TATA Inde 350 CT C6 vs CT + TLR oui 2005-2012Résultats intermédiaires (n=153): Pas de bénéfice du TLR

Essai Turque 271 TRT systémique (TS) non 2007-2012vs CH+TS

ECOG Trial E2108 880 TS pendant 16 semainesRandomisation des patientes stable ou en réponse

TLR vs TSObjectif principal : survie globale

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Les standards et la désescalade

Standard breast RT Breast RT + regional RT

RANDOMIZE

ELIGIBILITY

Node +ve, high risk node –ve treated with BCS and AST

STRATIFY

# +ve nodesType of chemo

Hormonal therapy

MA.20 SCHEMA

MA.20

MA.20

MA.20

EORTC 22922: Internal mammary node irradiationEORTC 22922: Internal mammary node irradiation

no irradiation of IM-SC nodes irradiation of IM-SC nodes50 Gy / 5 weeks

Accrual completed in 01/2004 with 4,004 pts: first planned analysis 8 years later (2012)

RANDOMIZATION

T1-3 , N0-2 , M0Centrally or medially located tumors with N- or N+

External located tumors with N+

Wait for Wait for PaperPaper

No DataNo Data

IMCIMCRomestaing et al ASTRO 2009 and Barcelona 2010

n = 1334 pts, all MRM3,02% improvement at a median FU of 10 yearsnot statistically significant

Marks et al.

JNCI 2007-Evaluate treatment-specific incidence of CVD in 4,414, 10 year- survivors of breast cancer

-Treated from 1970 to 1986

-Risk of CVD was compared to general population

-Median FU 18 years

- Overall CVD: HR: 1.30 [95%CI: 1.22 – 1.38]

- Breast RT alone did not increase risk

- Breast+IMC (R or L): risk of CHF and valvular dysfunction increased

-RT+CT (6 CMF) increased risk of CHF compared to RT alone

-Smoking + RT additive effect on the risk of MI.

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Radiothérapie adjuvante :

La radiothérapie des aires ganglionnaires

Les standards et la désescalade

SemainesSemaines

00 22 44 1212

RTE standard RTE standard (Sein + Boost)(Sein + Boost)ChirurgieChirurgie

Sein partiel en 1 semaineSein partiel en 1 semaineLit opératoire seulLit opératoire seul

IPASIPASChirurgieChirurgie

Lit opératoire pdt l’interventionLit opératoire pdt l’interventionChirurgieChirurgie

Standards et désescaladeStandards et désescalade

Sein en totalité en 3 sem Sein en totalité en 3 sem +/- Boost+/- Boost

ChirurgieChirurgie hypofractionnementhypofractionnement

ChirurgieChirurgie Pas de RTPas de RT

SemainesSemaines

00 22 44 1212

RTE standard RTE standard (Sein+boost)(Sein+boost)ChirurgieChirurgie

Peut-on se passer du « boost »?Peut-on se passer du « boost »?

RTE sein RTE sein (Sans « boost »)(Sans « boost »)ChirurgieChirurgie

TRT conservateur : bénéfice en contrôle localTRT conservateur : bénéfice en contrôle local

Réduction du risque absolu de RL de 20% à 5 ansRéduction du risque absolu de RL de 20% à 5 ans

Réduction de mortalité par cancer : 5% à 15 ansRéduction de mortalité par cancer : 5% à 15 ans

Méta analyse (dans l’hypothèse d’absence d’autres causes de DC)(dans l’hypothèse d’absence d’autres causes de DC)

« 4 rechutes locales évitées à 5 ans :« 4 rechutes locales évitées à 5 ans :

1 décès par cancer du sein évité à 15 ans»1 décès par cancer du sein évité à 15 ans»

Pas de sous-groupes qui ne bénéficient pas de la RTPas de sous-groupes qui ne bénéficient pas de la RT

La méta analyseLa méta analyse

L’IRRADIATION DE LA TOTALITE DE LA GLANDE L’IRRADIATION DE LA TOTALITE DE LA GLANDE MAMMAIRE DOIT ETRE SYSTEMATIQUEMAMMAIRE DOIT ETRE SYSTEMATIQUEAPRES CHIRURGIE CONSERVATRICEAPRES CHIRURGIE CONSERVATRICE

Sein : 50Gy + Sein : 50Gy + boost 16 Gyboost 16 Gy

Aucune exception!!!Aucune exception!!!Niveau 1 - Grade ANiveau 1 - Grade A

Saint Paul-de-VenceSaint Paul-de-Vence

Belkacemi Y et al. CROH 2010Belkacemi Y et al. CROH 2010

Place du « boost » après irradiation mammaire selon âge

Clarke M et al. 2005

Barthelink H et al. 2006

« Boost »« Boost »

Place du « boost » selon l’âge et autre facteurs pronostiques

« Boost »« Boost »

“Postoperative breast irradiation should therefore be considered in all patients undergoing breast-conserving surgery, irrespective of age. For women aged over 70 years with a low risk of recurrence (eg, small tumours < 2cm, clear margins, N-, HR+), the absolute reductions in local recurrence tend to be slight and mortality is usually associated with non-breast-cancer related conditions”.

ConclusionConclusion

2 Essais randomisés :2 Essais randomisés : « boost » : niveau de preuve +« boost » : niveau de preuve + Effet indépendant de l’âge (après 60 ans) Effet indépendant de l’âge (après 60 ans)

Après 70 ans :Après 70 ans : Pas d’étude pour le boost mais RT vs RT+TAMPas d’étude pour le boost mais RT vs RT+TAM Bénéfice moindre (pour la RT de façon générale)Bénéfice moindre (pour la RT de façon générale) Sélection : tenir compte des paramètres Sélection : tenir compte des paramètres (bas grade, RH+, N-..?)(bas grade, RH+, N-..?)

Place de l’irradiation hypofractionnée de la totalité de la glande ?

SemainesSemaines

00 22 44 1212

RTE standard RTE standard (SEIN + BOOST)(SEIN + BOOST)ChirurgieChirurgie

Sein en totalité en 3 sem Sein en totalité en 3 sem +/- Boost+/- Boost

ChirurgieChirurgie hypofractionnementhypofractionnement

Hypofractionnement

HypofractionnementSchéma Canadien

50Gy en 25 fractions en 5 semainesvs

42.5Gy in 16 fractions en 3 semainesStratification : âge (50); T (< 2cm); TRT adjuvant et centre

0,1

0,08

0,06

0,04

0,02

0

6,2 %

Années depuis randomisation0 2 4 6 8 10 12

6,7 %

Réci

dive

(%)

1 3 5 7 9 11

612622

578592

550548

499500

470447

410406

218214

597609

592569

553524

485472

449430

317330

SWBIAHWBI

Suivi : 144 mois

Schéma CanadienCancer Care Ontario Regional Cancer Centres; Princess Margaret

Hospital; Montreal General Hospital

Whelan et al. NEJM 2010

Stratification sur l’âge < 2cm

Pas de boost, ni RT ganglionnaire

Pas d’inclusion des N+

Pas de seins volumineux

Peu de CT adjuvante

Meilleure esthétique

Impact de l’âge et T

Schéma CanadienCommentaires : résultats extrapolables à toutes ?

Whelan et al. NEJM 2010

Schémas Anglais

Schémas Anglais

Auteur Population Suivi(ans) Traitement

Récidives locales

(%)

Start B(n= 2215)

T1-T2T1-T2N-R0

6

40 Gy/15fr/(2.67 Gy/fr) 19j 2

50 Gy/25fr/35j 3.3

Start A(n=2236)

T1-3T1-3N0-1M0Conservateur ou mastectomie

5.1

41.6 Gy/13 Fr(3.2 Gy/fr) 3.2

39 Gy/13 fr (3 Gy/fr) 4.6

50 Gy/25 fr/35j 3.2

Haviland JS et al., SABCS 2012, S4-1

Patients

ConclusionConclusion

3 Essais randomisés :3 Essais randomisés : Hypofractionné : niveau de preuve +Hypofractionné : niveau de preuve + Résultats non extrapolables à tous les N+ Résultats non extrapolables à tous les N+

Stratification : Stratification : Taille Taille << 2 cm 2 cm Taille < 2 cm : 50-65% des patientesTaille < 2 cm : 50-65% des patientes

Hypofractionné dans pT1a, b N0 :Hypofractionné dans pT1a, b N0 : Conforme : essai Canadien, START BConforme : essai Canadien, START B Tenir compte des autres paramètresTenir compte des autres paramètres

o Efficacité : grade, âge, CT..?Efficacité : grade, âge, CT..?o Toxicité : volume mammaire, RT ganglionnaireToxicité : volume mammaire, RT ganglionnaire

Place de l’irradiation partielle et accélérée hors essai ?

SemainesSemaines

00 22 44 1212

RTE standard RTE standard (SEIN + BOOST)(SEIN + BOOST)ChirurgieChirurgie

Sein partiel en 1 Sein partiel en 1 semainesemaine

LIT OPERATOIRE LIT OPERATOIRE UNIQUEMENTUNIQUEMENT

IPASIPASChirChir

IPASIPAS

APBI consensus statement from the ASTROAPBI consensus statement from the ASTRO

― Based on 645 original research articles― 4 published randomized clinical trials― 38 published prospective single arm

studies

““Suitable” groupSuitable” group “Cautionary” group “Unsuitable” group

Sélection des patientes

Smith BD et al. IJROBP, 2009

APBI consensus statement from the ASTROAPBI consensus statement from the ASTROASTRO consensus statement guidelines regarding patient selection

for accelerated partial breast irradiation off clinical trial

Smith BD et al. IJROBP, 2009

Sélection des patientes - ESTRO

ConclusionConclusion

Données prospectives monocentriques : Données prospectives monocentriques : Abondantes, suivi < 10 ansAbondantes, suivi < 10 ans

4 essais randomisés : 4 essais randomisés : Points critiquesPoints critiques

Consensus américain et européen :Consensus américain et européen : “ “Suitable group ” Suitable group ”

> 60 ans> 60 anspT1 pT1 CCI et autres histologies favorablesCCI et autres histologies favorablesberges > 2mm berges > 2mm RH+RH+

Place de l’irradiation partielle et intra opératoire ?

SemainesSemaines

00 22 44 1212

RTE standard RTE standard (SEIN + BOOST)(SEIN + BOOST)ChirurgieChirurgie

LIT OPERATOIRE en per LIT OPERATOIRE en per opératoireopératoire

ChirurgieChirurgie

RTIORTIO

The Lancet 2010

Essai TARGIT-AEssai TARGIT-A Publié en résultats préliminaires en 2010

Lancet 2010;376:91-102

2232 patientes randomisées à 4 ans :

95 % de Survie Sans Récidive pour l’ensemble de la population, sans différence significative entre les 2 groupes

Bras TARGIT = 1,2% de récidives Bras TARGIT = 1,2% de récidives Bras RT sein = 0,95% de récidivesBras RT sein = 0,95% de récidives

P=NS

San Antonio 2012San Antonio 2012San Antonio 2012San Antonio 2012 Actualisation des données

Sur la population définitive de 3451 patientes 1721 dans le bras INTRABEAM1730 dans le bras radiothérapie externe1010 patientes ont un suivi minimum de 4 ans611 patientes ont un suivi minimum de 5 ans

Les évènements locaux ont augmenté Les évènements locaux ont augmenté de 13 à 34 depuis 2010de 13 à 34 depuis 2010

Le taux de récidives locales à 5 ans est en défaveur du RTIO : 23 (3,3%) vs 11 (1,3%), p=0,042

Vaidya J.S et al., SABCS 2012, S4-2

ConclusionConclusion

Données monocentriques (utilisant les électrons)Patientes sélectionnées bon Pc : taux de récidives rassurants

Résultats de l’essai de MILAN

Essai TARGIT (Rx basses énérgies)

Taux de récidives en défaveur de INTRABEAM !

La sélection des patientes est primordiale ?

(> 60 ans, RH+, tumeur < 2 cm, GS-) Vaidya J.S et al., SABCS 2012, S4-

2

Pas de radiothérapie : pour qui ?

SemainesSemaines

00 22 44 1212

RTE standard RTE standard (SEIN + BOOST)(SEIN + BOOST)ChirurgieChirurgie

Hormonothérapie seuleHormonothérapie seuleChirurgieChirurgie

No RTNo RT

n stade TRT Suivi(ans)

RL(%)

Maj.8 ans

p

Fyles**> 50 ans

Hughes*> 70 ans

386383

319317

T1-2T1-2

T1T1

TAMTAM+RT

TAMTAM+RT

5.6

5.6

7.70.6

41

17.63.5

--

0.001

0.001

Essais randomisés TAM vs TAM-RT

** Fyles AW et al. NEJM 2004*Hughes KS et al. NEJM 2004

Age > 50y TAM vs TAM+RT T 1cm, RH+ (n = 611)

Age > 60 ans < 10mm RH+

TAM+RT TAMRL à 5 ans 0% 1.2% p = 0.16

TAM + RT p TAM

RL à 5 ans 0.6% 0.002 7.7%Métastases 4% NS 4.5%

Fyles A et al. NEJM 2004

S/groupe

Essais randomisés TAM vs TAM-RT

Suivi : 8,2 ans

Rechute loco régionale à 9 ans 1% 7% p<0.001Rechute mammaire 1% 6%

DFS 0.99 0.96

Métastases à distance 3% 3% p = 0.59Mortalité spécifique 2% 2% p = 0.92DC d’autres causes 27% 26% p = 0.84

(86) (82)

TAM+RTTAM+RT TAMTAM

Hughes KS et al. NEJM 2004

Bénéfice après 70 ans ?Bénéfice après 70 ans ?

Essais randomisés TAM vs TAM-RT

ConclusionConclusion

ConclusionConclusion

Biologie et risque de rechute locorégionale Sous-types moléculaires : question de stratégie

Traitement locorégionale des formes métastatiques Sous-types moléculaires : question de stratégie

Radiothérapie adjuvante : La radiothérapie des aires ganglionnaires

« COME BACK » Les standards et la désescalade :

Sélection des patientes+++

MerciMerci

“La vérité est pareille à l’eau qui prend la forme du vase qui la contient”Extrait du Muquaddimah