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“Cómo poner en marcha un
programa de trasplante fecal”
Rosa del Campo
Antonio López-Sanromán
Javier Cobo
SEIMC 2017
Does Any Aspect of Human Biology Escape
from The Influence of the Microbiome?
Swchabe. Science 2012
CANCER Cryan. Nat. Rev 2012
CNS
Kamada. Nat. Rev Immunol 2013
AUTOIMMUNE
DISEASE
Sharon.PNAS 2010
MATING
Koeth. Nat Med 2012
ATHEROSCLEROSIS
Cortesía Dr. S. Serrano
SEIMC 2017
Surgery 1958
SEIMC 2017
TMF en la infección por C.difficile
• Indicación
• Eficacia
• Selección donante
• Preparación del receptor
• Preparación del producto para TMF
• Administración del TMF
• Fracaso del TMF
• Seguridad
• Aspectos médico-legales
SEIMC 2017
Cuestiones preliminares
• En su hospital…
1. No hemos realizado ningún TMF ni se ha planteado la necesidad
2. No hemos realizado ningún TMF pero lo habríamos realizado de haberlo tenido disponible
3. Hemos realizado algún TMF de forma esporádica
4. Tenemos un programa de TMF establecido
SEIMC 2017
En su opinión
1. El TMF debería estar disponible en la mayor parte de los hospitales terciarios
2. El TMF debería estar disponible en al menos un centro de cada Comunidad Autónoma
3. El TMF debería realizarse sólo con carácter experimental
4. No debería permitirse realizar TMF
SEIMC 2017
La principal barrera para no haber realizado
hasta ahora TMF en su hospital ha sido…
1. Falta de motivación/colaboración de los gastroenterólogos
2. Falta de motivación/colaboración de los infectólogos
3. Falta de motivación/colaboración de los microbiólogos
4. Ausencia de autorización por los directivos del hospital/CA
5. Varias de las anteriores
SEIMC 2017
Caso 1
• Una paciente de 93 años, parcialmente dependiente, sin deterioro cognitivo, desarrolla una ICD (toxina +, con necesidad de ingreso hospitalario) después de un tratamiento antibiótico por una ITU. – Recibe metronidazol 10 días y se resuelve.
– Presenta una primera recurrencia a los 7 días que es tratada con vancomicina de forma ambulatoria, respondiendo también favorablemente
– Presenta una segunda recurrencia a los 15 días que es tratada con fidaxomicina cediendo también la diarrea
– Un mes después a raíz de un nuevo tratamiento antibiótico por una supuesta ITU comienza de nuevo con diarrea que precisa ingreso hospitalario por deterioro de la función renal. Se confirma un cuarto episodio de ICD
SEIMC 2017
¿Qué recomendaría en esta
paciente?
1. Un nuevo tratamiento con fidaxomicina
2. Tratamiento con “tapering” de vancomicina
3. Trasplante de microbiota fecal
4. Bezlotoxumab ( a través de “medicamentos extranjeros”)
5. Ninguna de las anteriores
SEIMC 2017
Caso 2
• Un paciente trasplantado hepático dos años antes (en tratamiento con inmunosupresores por rechazo crónico) desarrolla una ICD grave (dolor abdominal, hipotensión y deterioro de la función renal) por una cepa hipervirulenta (ribotipo 027). Es tratado con vancomicina y después de un ingreso prolongado es dado de alta
• Reingresa 10 días después con una clínica similar y se confirma un segundo episodio. En su opinión…
1. Habría que considerar el TMF ya en este episodio
2. El TMF está contraindicado en inmunodeprimidos
3. No realizaría un TMF sin haber intentado antes tratamiento con fidaxomicina
4. El TMF funciona mal en pacientes con estas cepas hipervirulentas
SEIMC 2017
¿Cuál de las siguientes no le parece una
contraindicación para realizar un TMF?
1. Alergia grave alimentaria
2. Necesidad de tratamiento antibiótico para otra infección
3. Diverticulitis colónica
4. Embarazo
SEIMC 2017
YT. LI. Alimentary, Pharmacology and Therapeutics 2016
611 pacientes90 días seg.
516 pacientes
D.Drekonja. Ann Intern Med 2015
8,8% no respuesta5,5% recurrencia 85%
SEIMC 2017
E van Nood . N Eng J Med 2013 (SONDA ND)
G. Cammarota. Aliment Pharmacol Ther 2015(COLONOSCOPIA)
TMF vs vancomicinaTMF vs vancomicina en dosis
decrecientesSEIMC 2017
3 Ensayos clínicos en CU
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Rossen Moayyedi Paramsothy
FMT
Control
J. López. Gastroenterology&Hepatology 2016
W. Reinisch. Digestive Diseases 2017
50 pacientes TMF por sonda
ND 2 tratamientos Control: FMT
“autólogo” Respondedores:
microbiota similar a donantes
70 pacientes TMF enema 6 tratamientos Doble ciego:
placebo-control 7/9 respondedores
donante “B” Respuesta: 3/4 (vs
6/34) si dx. <1 año
84 pacientes TMF colonoscopia
+ enema Pool varios
donantes 40 (8 semanas) Doble ciego 1 FMT precisó
colectomía
SEIMC 2017
• Los ratones sin microbiota a los que se les implanta microbiota de una mujer gemela obesa produce ratones con incremento de la adiposidad
• Los ratones sin microbiota a los que se les implanta microbota de la gemela delgada no ganan adiposidad
• Cuando se cría juntos a los ratones (coprófagos) -en presencia de dieta pobre en grasas y rica en fibras- se previene la ganancia de adiposidad en los ratones a los que se les inoculó la microbiota de la gemela obesa
• Sin embargo ello no ocurre en presencia de una dieta pobre en fibras y rica en grasas
http://io9.gizmodo.com/could-the-microbes-in-your-gut-be-making-you-gain-weigh-1255281287
VK. Ridaura. Science 2013
SEIMC 2017
Kang. Microbiome 2017
• Estudio piloto, abierto, en 18 niños (7-16 años) con autismo y síntomas GI
• FMT (7-8 semanas) después de 14 días de vancomicina oral
• Monitorización de síntomas GI• Monitorización de escalas de
sociabilidad, comportamiento, conducta…
• Comparación de los cambios de microbiota con niños no autistas
SEIMC 2017
Infectious diseases 2016
Referencia Caso Vía TMF Patógeno Seguimiento
Singh R. CMI 2014
60 años T.Renal ND E.coli BLEE 3 meses
Freedmna A. ID week 2014
13 años Linfohistiocitosis HF
ND K.pneumoniae CP 8 meses
Wei Y. BMC Infect Dis 2015
5 pacientes con enterocolitis
NY MRSA 3 meses
Crum-Cianflone N. J Clin Microb 2015
66 años Cuadripllejia. ICD
Col-cop K.pneumoniae CP y EVR
?
Stripling J Open Forum Inf Dis 2015
33 años T.cardiaco. ICD NG EVR 1 año
Dubberke E.ECCMID 2015
8/11 pacientes ICD Enema EVR 1-6 meses
Lagier JC J Hosp Infection 2015
82 años NY K.pneumoniae CP 2 semanas
Davido B. J Hosp Infection 2017
3/8 pacientes (estudio piloto)
ND EPC (6) y EVR (2) 3 meses
SEIMC 2017
Ensayos abiertos (¡¡286!!)
Síndrome intestino irritable (15) Infección por VIH (3)
Enfermedad celiaca (3) Peso corporal (16)
Colitis ulcerosa (45) Enfermedades hepáticas (16)
Neoplasia calorectal (6) Psicosis (7)
Estreñimiento (8) Hipersensibilidad (9)
E.Crohn (19) Depresión (5)
Colangitis esclerosante (3) Enfermedades neurológicas (15)
Encefalopatía hepática (2) Diabetes mellitus (17)
Obstrucción intestinal (2) Síndrome metabólico (6)
Fallo hepático (3) Enfermedades autoinmunes (6)
Malabsorción (5) Enfermedad coronaria (2)
…. ….
https:// clinicaltrials.gov (21-marzo-2017)
SEIMC 2017
SEIMC 2017
• Los pacientes a los que se administra fidaxomicina tienen riesgo elevado de r-ICD
• Algunos de ellos presentarán r-ICD a pesar de recibir fidaxomicina
• A la vez que administramos fidaxomicina se plantea la posibilidad de acceder a TMF si la fidaxomicina fallara
• Ello nos permite tener el TMF preparado para un eventual nuevo episodio
SEIMC 2017
SEIMC 2017
Varón de 89 años
• HTA, ex-fumador, FA, episodio de ICC en 2009
• Carcinoma urotelial (2005) tratado con RTU y radioterapia
• Meningioma intervenido (hace 20 años)
• Vida basal independiente. No deterioro cognitivo
• Ingreso por NAC en septiembre de 2014
SEIMC 2017
• HRyC: 1er episodio de ICD. Dilatación colónica en TAC
• Vancomicina oral. Alta a centro SS
• Otro centro 2º episodio ICD grave (40000 leuc/TAC colitis extensa)
• Metro+vancomicina. Alta a centro SS
• Otro centro: 3er episodio ICD grave (16900 leuc)
• Metro+vancomicina+rifaximina. Alta a centro SS
• HRyC: 4º episodio ICD grave (15900 leuc).
• Fidaxomicina
• Hematoma tibial-infección PPBB- antibioterapia
• 5º episodio ICD: vancomicina… deterioro, LET. Exitus
Esta evolución ¡puede evitarse actualmente!
SEIMC 2017
• Mujer de 86 años, cinco
episodios de ICD.
• Recaída después de
fidaxomicina
• Se explica procedimiento de
transferencia de microbiota fecal
• Hija sana, donante: screeening
de infecciones negativo
• 19 de marzo/2015: procedimiento
sin complicaciones
• Asintomática sin tratamiento
específico de C.difficile
SEIMC 2017
SEIMC 2017
TMF percoz
No TMF precoz
Brote de ICD por 027 Marzo-Noviembre/2013: tratamiento
convencional y TMF después de 3 fracasos Desde diciembre/2013: cambio de
estrategia: TMF(desde el primer episodio) Mortalidad global: 3/16 (19%) vs 29/45
(64%) Mortalidad 1 mes: 1/6 (6%) vs 24/43 (56%) Recurrencia:
6/16 (37,5%) TMF requirieron una nueva TMF por recidiva en el primer mes
2/16 recurrencia tardía
Lagier. Eur J Clin Microb Infetc Dis 2015
SEIMC 2017
Aspecto Fuerza Evidencia
Indicación en ICD recurrente Fuerte Alta
Indicación ICD refractaria Fuerte Baja
Administración en inmunodeprimidos* o críticos Fuerte Baja
European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Cammarota, et al. Gut 2017
• Contraindicaciones: muy pocas• Expectativa vital < 3 meses
• Embarazo
• Alergia grave alimentaria
• Perforación GI
• Dependientes del procedimiento• Por colonosocopia: diverticulitis reciente, dilatación del colon…
• Pos sonda naso-duodenal: anomalías anatómicas, estenosis, trastorno de motilidad…
*Kelly. Am J Gastroenterol 2014;109:1065e1071. Webb. Transpl Infect Dis. 2016 ;18(4):628-33
SEIMC 2017
J Clin Gastroenterol 2016
• Estudio restrospectivo sobre pacientes referidos para TMF
• 29 (25%) no padecían r-ICD
• Diagnósticos alternativos
• Síndrome de intestino irritable (18)
• Enfermedad inflamatoria intestinal (3)
• Otros (8)
• malabsorción, insuficiencia pancreática, intolerancia a lactosa, enfermedad celiaca, colitis isquémica, sobrecrecimientobacteriano…)
Edad (50 vs 64) Síntomas no progresivos
ó intermitentes (33%) Falta de respuesta al
tratamiento anti ICD (53%)
SEIMC 2017
Procedimientos pre-
TMF
• Selección del donante
• Tratamiento del receptor
• Procedimientos con la muestra
SEIMC 2017
¿Cómo elegir al mejor
donante?
1. Siempre entre familiares directos
2. La edad y el sexo del donante debería ser tenido en cuenta
3. La dieta y el estilo de vida del donante puede ser importante
4. Los bancos de heces pueden ser una alternativa eficaz
5. Varias respuestas
SEIMC 2017
¿Qué pruebas deberíamos hacer al donante?
1. Un gastroenterólogo debería certificar su salud gastrointestinal
2. Descartar colonización por C. difficile productor de toxina
3. Descartar enteropatógenos e infecciones transmisibles
4. Ausencia de colonización por cepas multirresistentes a los antibióticos
5. Todas son ciertas
SEIMC 2017
1. Entrevista clínica+cuestionario2. Consentimiento informadoSEIMC 2017
SEIMC 2017
• Validez 3 meses
• Debe comunicar si hay cambios
• Reinterrogar antes de la donación
SEIMC 2017
SP. Costello. CID, abril 2016
Solo el 10% de los potenciales donantes pasaron todos los exámenes. Paramsothy. Inflamm Bowel Dis 2015
32%
SEIMC 2017
La paciente de 93 años del caso 1 ingresó por el cuarto
episodio de ICD y se programó un TMF mediante
colonoscopia para 6 días más tarde
• ¿Qué plan terapéutico le parece más adecuado?
1. Vancomicina 125 mg/6 h 5 días (suspender 2 antes del TMF)
2. Vancomicina 125 mg/6 h hasta 5 días después del TMF
3. Fidaxomicina hasta el día del TMF
4. Metronidazol 500 mg/8 h iv hasta el TMF
SEIMC 2017
Tratamiento del receptor
Diarrea de más de deposiciones líquidas/día >48 hNo otra explicación evidentePrueba C.diff + (preferiblemente toxina directa)
La mayoría de los protocolos programan al
menos 5 días de vancomicina
La vancomicina comprometería la implantación de la nueva microbiota… (no hay estudios comparativos)
Reduce las esporas y favorecería la implantación de la nueva microbiota. También facilita la exploración
SEIMC 2017
¿Cómo recoger la muestra de heces?
1. Cuanto más fresca la deposición mejor
2. Se puede congelar
3. Puede recogerse uno o días antes y mantener refrigerada
4. La cantidad es importante: cuanto más mejor
5. La dieta en los días de recogida de las heces no es importante
6. Todas son ciertas
SEIMC 2017
¿Cómo procesar la muestra de heces?
1. Con agua
2. Con suero o PBS
3. Batir bien para homogeneizar
4. No hace falta refrigerar
5. En condiciones de esterilidad absoluta
SEIMC 2017
SEIMC 2017
SEIMC 2017
SEIMC 2017
Respecto a la vía de administración del TMF
señale la respuesta con la que está en
desacuerdo
1. Todas las vías de administración (enema, sonda nasoduodenal y colonoscopia) son igual de eficaces
2. La elección de la vía (superior-sonda ND ó inferior-colonoscopia) se decide en función de los antecedentes médico-quirúrgicos del paciente y de la experiencia del equipo
3. Cuando la vía de administración es rectal suele ser necesario administrar varios enemas
4. Si tuviera que realizarme un TMF preferiría la vía inferior a la superior
SEIMC 2017
Vías de administración
SEIMC 2017
45
Vía de administración
• Alta• Sonda nasogástrica o naso
duodenal• Infusión lenta (≈20 mL en 3
min)• Endoscopia
• Infusión TMF (aprox 30 g en 150 mL)• Algunos grupos hasta 500 mL• Anti-H2?• Posición semisentada 4 horas
Cortesía A. López Sanromán
SEIMC 2017
46
Enema
• Ayunas 12 horas
• Decúbito lateral derecho, rodllas hacia el pecho
• Administración de ≈150 g of de heces en suspendión de 300 mL
• La loperamida y el ayuno favorecen la retención del TMF
Kassam Arch Intern Med 2012 Cortesía A. López Sanromán
SEIMC 2017
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Colonoscopia
• Ayunas
• Preparación con polietilenglicol
• Técnica
• Sedación
• Lavado y succión de reiduos
• Intentar llegar al ciego
• Mínima insuflación
• Depositar 300 mL en colon derecho, 150 en colon transverso y 50 mL en colon izquierdo
• Reposo en decúbito lateral derecho
• Loperamida (?)
Cammarota APT 2015, König APT 2016, López Sanromán. Gastroenterol y Hepatol 2017
SEIMC 2017
48
Ventajas e inconvenientes de los diferentes
procedimientos
VENTAJA INCONVENIENTES
Sonda NG Barato, sencilloAmplia disponibilidad
Riesgo de neumonía aspirativaRiesgo de sobrecrecimiento bacteriano en IDNo permite evaluar el IGSensación de repugnancia
ENDOSIOPIAORAL
Permite acceder rápidamente y con seguridad al intestino
Necesidad de recursos de endoscopiaNo permite evaluar el IGRiesgo de sobrecrecimiento bacteriano en IDSensación de asco/repugnancia
SONDA ND Permite acceder rápidamente y con seguridad al intestino
Necesidad de recursos de endoscopiaNo permite evaluar el IGRiesgo de sobrecrecimiento bacteriano en ID
Cortesía A. López Sanromán
SEIMC 2017
49
Ventajas e inconvenientes de los diferentes
procedimientos
VENTAJAS INCONVENIENTES
CAPSULAS No invasivoPotencial aplicación a escala “industrial”Menor efecto de repugnancia/asco
Elevado número de cápsulasNo disponibilida actualRiesgo de sobrecrecimiento bacterianoRiesgo de aspiración
ENEMA DE RETANCIÓN
Barato, sencillo, no requiere disponibilidad de endosocpoiasNo repugnancia
No permite evaluar el IGRiesgo potencial de perforaciónSolo permite administrar en colon izquierdoEscasa retención del material infundidoSuelen ser necesarias varias apliaciones
COLONOSOCPIA Administración inmediata en el lugar necesarioPermite evaluar el colon No repugnancia
Neceidad de recurso de endoscopiaRiesgo de traslocación bacteriana (?) Riesgo de perforación
Adapted from Ianiro, 1st Fecal Microbiota TransplantationDissemination Project, Gemelli Hospital, Rome 2016 Cortesía A. López Sanromán
SEIMC 2017
¿Arrib
a o
abajo
?
50Kassam et al Am J Gastroenterol 2013
Drekonja. Ann Itern Med 2015
91%
80%
Furiya-Kanamori, Am J Gastroenterol 2016
SEIMC 2017
¿Cuál de las siguientes afirmaciones
no le parece correcta?
1. La mayor parte de los fallos del TMF suelen aparecer en
los primeros días
2. Siempre que fracase un TMF debe realizarse un segundo
TMF
3. Se ha relacionado a los fallos del TMF con inadecuada
preparación del colon, con el volumen escaso de la
infusión y con la propia hospitalización
4. El TMF realizado a partir de heces congeladas produce
resultados clínicos similares al realizado con heces frescas
SEIMC 2017
Fracasos del TMF
• Definiciones heterogéneas
• Necesidad de más de un TMF?
• Persistencia de diarrea tras varios TMF
• Recurrencia…
• El escaso número de fracasos impide realizar
análisis multivariante
SEIMC 2017
Fracasos del TMF
Ref. Nº Definiciones Tasa Factores
MeighaniEur J Gastroenterol& Hepatol 2016
201 casos
Persistencia diarrea después de >1TMF
12,4% MujerHospitalización previaCirugía previa
Fischer Am J Gastroenterol2016
328 casos
Persistencia o recurrencia (precoz=1 mes; tardía 1-3 meses)
18,6% (precoz) y 2,7% (tardía)
ICD grave o grave complicadaHospitalizaciónHospitalización previa
IaniroCMI 2017
64 casos
Necesidad de más de una infusión
31% ICD gravePreparación del colon deficiente
Otros reportados: recibir antibióticos concomitantes, escaso volumen de infusión, <30 g de heces, administración en enema, administración por vía “alta”
SEIMC 2017
¿Deberíamos controlar la implantación
de la microbiota del donante?
1. Sí, siempre
2. Sólo con fines de investigación
3. No es necesario si hay curación
4. Es imprescindible comprobar la erradicación del C. difficile causante de la diarrea
5. Deberíamos controlar a largo plazo el efecto del trasplante
SEIMC 2017
Seguridad
• Revisan 1555 TMF (≈ 1200 por ICD)
• Complicaciones derivadas del procedimiento
• Perforación ( casos aislados)
• Complicaciones infecciosas
• 2 infecciones por Norovirus
• 4 bacteriemias por BGN
• Complicaciones inflamatorias
• 11 casos de fiebre
• 6 casos de exacerbación de la EII
• Efectos adversos GI: flatulencia, diarrea, dolor abdominal, estreñimiento…en general transitorios
• Muertes atribuibles: 3 casos
• Shock séptico con bacteriemia
• Neumonía por aspiración (tras sedación para colonosocpia y tras administración por endoscopia de TMF)
Baxter. J Hospital Infection 2016
En general, la mayor parte de los EEAA son leves y autolimitados
Dificultad en establecer causalidad Escasa información y ausencia de
pacientes control. Necesidad de estandarización y recogida sistemática
Ausencia de información de los EEAA a largo plazo. Implicaciones en los pacientes jóvenes
SEIMC 2017
Desde el punto de vista administrativo el
TMF se considera en España como…
1. Un fármaco
2. Un trasplante de órganos/tejidos/células
3. Un probiótico
4. No se considera de ninguna manera
SEIMC 2017
Qué aspecto le parece menos relevante desde el
punto de vista médico-legal en el TMF
1. El consentimiento informado de los receptores
2. El consentimiento informado de los donantes
3. La trazabilidad de la muestra
4. La indicación del TMF
5. La autorización del comité de ética del hospital
SEIMC 2017
Aspectos regulatorios
No aplica normativas de células y tejidos
C. Informado + estudio donante + trazabilidad
No aplican las normativas de células y tejidos (“sustancia combinada”)
Aplicación de medidas de calidad y seguridad de sustancias de origen humano
Mandato para futura normativa…
FMT es un fármaco y por tanto sujeto a los aspectos regulatorios como IND (Investigational New Drug)
“Enforcement discretion” para r-ICD
FMT es un “fármaco” y su utilización solo puede realizarse en el contexto de EECC
FMT permitida en r-ICD que no responde a tratamiento convencional
SEIMC 2017
Normativa canadiense
1. Consentimiento informado
2. Donante conocido (por médico o receptor)
3. Pruebas en heces (listado especificado)
4. Pruebas serológicas (listado especificado)
5. Métodos para garantizar estado de salud del donante (cuestionario, historia clínica…)
6. Trazabilidad
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-
demande/guides/fecal_microbiota-bacterio_fecale-eng.php
SEIMC 2017
Después de su asistencia a este
taller considera que…
1. El TMF debería estar disponible en la mayor parte de los hospitales terciarios
2. El TMF debería estar disponible en al menos un centro de cada Comunidad Autónoma
3. El TMF debería realizarse sólo con carácter experimental
4. No debería permitirse realizar TMF
SEIMC 2017
Si un familiar directo con ICD padeciera un tercer episodio
de ICD que precisara hospitalización y/o consecuencias
clínicas importantes (retraso de cirugía o QT, por ejemplo)
1. Le recomendaría un TMF
2. No le recomendaría un TMF
SEIMC 2017
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