View
132
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej leków hipotensyjnych. Dr n. med. Marcin Kosmalski. Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi. Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu. . Plan wykładu. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej leków
hipotensyjnych
Dr n. med. Marcin Kosmalski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi.Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.
Plan wykładu1) Nadciśnienie tętnicze – ważność problemu2) Dane epidemiologiczne3) Charakterystyka poszczególnych grup z uwzględnieniem:
a) mechanizmu działaniab) efektów działaniac) działań niepożądanychd) przeciwwskazańe) interakcji z innymi lekami
4) Terapia hipotensyjna skojarzona5) Jak postępować z chorym
Leki moczopędne Leki tiazydowe
hydrochlorotiazyd hydroflumetiazyd bendroflumetiazyd politiazyd metyklotiazyd trichloretiazyd
Leki tiazydopodobne indapamid chlortalidon klopamid metolazon
Leki moczopędne Diuretyki pętlowe
furosemid torasemid bumetanid kwas etakrynowy
Diuretyki oszczędzające potas triamteren amilorid Antagoniści receptora aldosteronu
spironolaktoneplerenon
Efekt działania
Okres wczesny zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej zmniejszenie pojemności minutowej serca
Okres późny zmniejszenie oporu obwodowego normalizacja pojemności minutowej serca normalizacja lub spadek objętości krwi krążącej wzrost aktywności układu RAA wzrost aktywności układu współczulnego
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
a. blokują kotransporter Na-Cl (NNCCT) w początkowym odcinku cewki dalszej nefronu
b. hamują zwrotnie wchłanianie jonów sodu oraz wody a także nasilają wydalanie jonów potasowych
c. najbardziej efektywne w długoterminowym obniżaniu ciśnienia tętniczego
d. łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne
e. pełen efekt dopiero po kilkunastu dniach leczenia
f. istotnie mniejsza efektywność w przypadku GFR <40 ml/min/1,73m2
Działania niepożądane hiponatremia hipokaliemia hipomagnezemia hiperkalcemia zasadowica metaboliczna hiperurykemia nietolerancja węglowodanów stężenia LDL oraz HDL reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości ostre zapalenie trzustki małopłytkowość i leukopenia zaburzenia potencji
Diuretyki pętlowe
a. blokują kotransporter Na-K-2Cl (NKCC2) w błonie szczytowej komórek nabłonka odcinka grubego ramienia wstępującego pętli Henlego
b. większa aktywność moczopędna
c. doustnie i parenteralnie
d. dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego
Działania niepożądane hiponatremia hipokaliemia hipomagnezemia hipokalcemia zasadowica metaboliczna hiperurykemia nietolerancja węglowodanów stężenia LDL oraz HDL reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości uszkodzenie słuchu osteomalacja małopłytkowość i leukopenia
Antagoniści receptora dla aldosteronua. blokują receptor mineralokortykosteroidowy lub bezpośrednio kanały
sodowe (ENaC) zmniejszenie zwrotnego wchłaniania sodu i zapobieganie utracie potasu z moczem
b. miejscem działania spironolaktonu i eplerenonu jest wewnątrzcytoplazmatyczny receptor mineralokortykosteroidowy
c. łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne
d. spironolakton – pełne działanie po kilku lub kilkunastu dniach
Działania niepożądane
hiperkaliemia hipermagnezemia kwasica metaboliczna reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości impotencja ginekomastia (spironolakton)
Interakcje diuretykówLek I Lek II Skutek
Tiazydy. Diuretyki pętlowe
Glikozydy nasercowe Hipokaliemia i hipomagnezemia po diuretykach zwiększa wrażliwość na glikozydy nasercowe
Tiazydy Leki przeciwcukrzycowe Osłabienie działania przeciwcukrzycowego
Tiazydy Doustne leki przeciwkrzepliwe
Zwiększone ryzyko krwawień
Diuretyki pętlowe Antybiotyki aminoglikozydowe
Zwiększone ryzyko uszkodzeń słuchu
Tiazydy. Diuretyki pętlowe
IKA Osłabione działanie leków przeciwdnawych
Spironolakton IKA Ryzyko hiperkaliemii
Beta-blokeryBez aktywności
wewnętrznejZ aktywnością
wewnętrzną
I generacja: Leki kardionieselektywne
nadolol, propranolol, tymolol, sotalol,
alprenolol
karteolol, mepindolol, oksprenolol, penbutolol,
pindolo
II generacja: kardioselektywne
atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol
acebutolol
III generacja: leki beta-adrenolityczne z
działaniem wazodylatacyjnym
nebiwolol, karwedilol labetalol
celiprolol
Swoistość działania β-blokerówNazwa substancji Antagonista
receptoraDodatkowe właściwości
Powinowactwo β1/β2
propranolol β1 i β2 - 1:8,3
metoprolol β1 - 2,3:1
atenolol β1 - 4,7:1
bisoprolol β1 - 13,5:1
karwedilol β1 i β2 antagonista α1 1:4,5
nebiwolol β1 nasila syntezę tlenku azotu
bd
celiprolol β1 i α2 antagonista β2 bd
Beta-blokery – efekt działania działanie chronotropowe, inotropowe i dromotropowe ujemne (receptory β1 w
sercu): zwolnienie czynności serca obniżenie ciśnienia tętniczego działanie przeciwarytmiczne
skurcz oskrzeli (receptory β2 w sercu) hamowanie wydzielania reniny zwiększenie wytwarzania przedsionkowego peptydu natriuretycznego zwiększenie wytwarzania prostacykliny hamowanie uwalniania noradrenaliny w wyniku blokady presynaptycznych
receptorów β2 bezpośredni wpływ ośrodkowy (zmniejszenie napięcia współczulnego oraz ) przestrojenie baroreceptorów karewdilol i nebiwolol – zwiększają syntezę NO
kardioselektywność – wybiórcze powinowactwo do receptorów beta1 zlokalizowanych głównie w sercu i aparacie przykłębuszkowym nerki,
wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA), polegającą na słabym działaniu agonistycznym wobec receptorów beta przy zachowanej aktywności antagonistycznej,
właściwości stabilizacji błony komórkowej,
rozpuszczalność w tłuszczach (lipofilność)
hamowanie receptorów alfa lub zwiększanie produkcji tlenku azotu prowadzące do wazodylatacji.
Działania niepożądane bradykardia, blok AV I stopnia i hipotensja
nasilenie istniejącej niewydolnością serca serca (przy zbyt dużych dawkach i zbyt szybkim ich zwiększaniu)
skurcz oskrzeli ( u pacjentów z astmą oskrzelową i POCHP)
zaburzenia erekcji (niekardioselektywne)
bóle głowy, nudności, wymioty
zaburzenia snu i depresja (β-blokery lipofilne)
upośledzenie insulinowrażliwości i zwiększenie ryzyka hipoglikemii u chorych na cukrzycę (z powodu upośledzenia przeciwregulacji adrenergicznej)
pogorszenie przepływu krwi przez naczynia obwodowe (u pacjentów z chorobami naczyń)
stężeniaTG i stężenia HDL w surowicy. Nie wpływają na poziom CH oraz LDL
Interakcje β-adrenolitykówLeki przeciwcukrzycowe
Nasilenie hipoglikemii przy równoczesnym maskowaniu objawów niedocukrzenia
Azotany Synergizm terapeutyczny w chorobie niedokrwiennej serca (zmniejszenie zużycia tlenu)Zniesienie odruchowej tachykardii po azotanach
Cymetydyna Zwolnienie metabolizmu LBA w wątrobie
Glikozydy nasercowe Synergizm w zakresie chronotropizmu i dromotropizmuAntagonizm w zakresie działania inotropowego i batmotropowego
Agoniści receptorów β-adrenergicznych
Antagonizm kompetycyjny
Fenobarbital Przyśpieszenie metabolizmu LBA w wątrobie
Antagoniści kanałów wapniowych Pochodne dichydropirydyny
amlodypina felodypina isradypina lacydypina nifedypina nifedypina CC nifedypina GITS nifedypina retard nikardypina nimodypina nisoldypina nitrendypina
Pochodne benzotiazpeiny – diltaizem, diltaizem retard Pochodne fenyloalkiloaminy – werapamil, werapamil retard
Antagoniści kanałów wapniowych
niejednolita grupa związków chemicznych i farmakologicznych
hamowanie napływu wapnia do komórek poprzez powolne, sterowane potencjałem kanały wapniowe typu L (long-lasting)
kanały typu L występują w mięśniu sercowym, w błonie komórkowej komórek mięsni szkieletowych, mięsni gładkich naczyń tętniczych i żylnych oraz w błonie komórkowej mięśni gładkich umiejscowionych w obszarze pozanaczyniowym
Selektywność tkankowa antagonistów wapnia
Antagonista wapnia
Mięsień sercowy Naczynia krwionośne
Węzeł zatokowy i układ
przewodzący serca
amlodypina + ++++ +
diltiazem + + +
felodypina + ++++ -
nifedypina + ++ -
nimodypina + ++++ --
nItrendypina + +++ -
werapamil + + +
Działania niepożądane obrzęki obwodowe (zwłaszcza kończyn dolnych)
zaczerwienienie twarzy (w początkowym okresie)
przerost dziąseł (pochodne dichydropirydyny)
wzrost ryzyka zawału serca, a nawet zgonu (krotko działające preparaty nifedypiny)
bradykardia i blok AV, nasilenie niewydolności serca (werapamil i diltiazem)
uporczywe zaparcia (werapamil)
Inhibitory enzymu konwertującego Aktywny lek
kaptopryl lizynopryl
Prolek benazepryl chinapryl cilazapryl enarapryl fozynopryl imidapryl peryndopryl ramipryl trandorapryl
Inhibitory enzymu konwertującego
Podział ze względu na ligand przyłączający jon cynku: Kaptropryl, zofenopryl (ligandem jest grupa sulfhydrylowa)
Proleki przekształcane w wątrobie do aktywnych leków: enalapryl, benazepryl, cilazapryl, peryndopryl, chinalapryl, ramipryl, trandolapryl, fozynopryl
Lizynopryl – rozpuszczalny w wodzie, wydalany przez nerki w formie nieszmienionej (ligandem jest grupa fosfinowa)
Efekt działania hamowanie konwersji angiotensyny I w angiotensynę II zahamowanie biodegradacji bradykininy zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu zmniejszenie syntezy endoteliny w śródbłonku naczyniowym hamowanie aktywności układu adrenergicznego zmniejszenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP, brain
natriuretic peptide) zwiększenie aktywności reniny zmniejszenie albuminurii u chorych na nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i po
transplantacji nerek• zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego• zmniejszenie stężenia molekuł adhezyjnych • obniżenie stężenia kwasu moczowego• poprawa insulinowrażliwości • stabilizacja blaszki miażdżycowej
Działania niepożądane kaszel zaburzenia smaku zmiany skórne lub reakcja anafilaktyczna hipotonia (po podaniu pierwszej dawki) ostra niewydolność nerek hiperkaliemia obrzęk angioneurotyczny neutropenia
Interakcje ACE inhibitorów.Leki zastosowane równocześnie z
IKASkutki interakcji
Diuretyki sodopędne Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA
Diuretyki oszczędzające potas Niebezpieczeństwo hiperkaliemii
Antagoniści wapnia Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA
NLPZ Zmniejszenie białkomoczu u chorych na nerczycę. Zmniejszenie efektów hemodynamicznych IKA
Azotany Synergizm w zakresie efektów hemodynamicznych. Zwiększenie ryzyka rozwoju tolerancji na azotany.
Gllikozydy naparstnicy Zwiększenie wskaźnika terapeutycznego glikozydów (oraz soli litu)
Beta-blokery Nasilenie hipotensyjnego działania IKA
Antagoniści receptora angiotensyny II
Wpływ na układ RAA: Receptor AT1 Receptor AT2 Stężenia angiotensyny II Stężenie bradykininy Aktywność reninowa osocza Stężenie aldosteronu
Sartany Eprosartan Irbesartan Kandesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Walsartan
Efekty działania sartanów Selektywna blokada AT1 – spadek oporu obwodowego Pobudzenie recepetorów AT2:
działanie antymitogenne wpływ na apoptozę wzrost wytwarzanie NO
Receptory PPAR – modulowanie aktywności Wzrost stężenia angiotensyny w osoczu Wzrost stężenia adiponektyny Korzystny wpływ na funkcję śródbłonka i strukturę tętniczek Możliwe działania
przeciwzapalne na hemostazę hamujące progresję miażdżycy
Inne leki hipotensyjne
Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne Leki hamujące układ współczulny Leki rozszerzające tętniczki
Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne
blokowanie postsynaptycznych receptorów α1-adrenergicznych w ścianie naczyń krwionośnych rozszerzenie naczyń zmniejszenie oporu obwodowego
zachowana czynność presynaptycznych receptorów α2 brak upośledzenia zwrotnego hamowania uwalniania noradrenaliny brak zwiększenia częstotliwości rytmu serca
różna selektywność wobec receptorów α1 i α2 (różne ryzyko hipotonii)
Nieselektywne (blokada receptorów α1 i α2): fentolamina fenoksybenzamina
Selektywne (blokada receptorów α1): prazosyna doksazosyna terazosyna trimazosyna
Działania niepożądane
hipotonia ortostatyczna (tzw. efekt pierwszej dawki, wskutek rozszerzenia tętniczek i zmniejszenia oporu obwodowego zwłaszcza po prazosynie)
uczucie zmęczenia, ból głowy i obrzęk błony śluzowej nosa
gwałtowne odstawienie może spowodować gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego (nadciśnienie z odbicia)
Leki hamujące układ współczulny
Rezerpina Guanetydyna Metyldopa Klonidyna Pochodne imidazolowe
RezerpinaDziałanie: Blokuje wychwyt zwrotny amin katecholowych w synapsie
adrenergicznej obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, zmniejsza aktywność układu współczulnego (zmniejszenie pojemności minutowej serca, bradykardia, depresja)
Działania niepożądane: obrzęk błony śluzowej nosa, senność, zawroty głowy, nudności, biegunki, objawy parkinsonizmu, depresja, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała, nasilenie objawów choroby wrzodowej i niewydolności serca)
Zalety: Proste dawkowani i niska cena. Cechy: Nie zaleca się monoterapi, w skojarzeniu z diuretykiem (bo retencja
sodu i wody). Pełen efekt hipotensyjny po 2 tygodniach
MetyldopaDziałanie: Zastępuje noradrenalinę w zakończeniach nerwowych, pełni rolę
fałszywego mediatora. Wpływa także na OUN oraz hamuje aktywność układu RAA. Obniża CH, LDL oraz podwyższa poziom HDL. Można u osób z niewydolnością nerek (nie wpływa na przepływ nerkowy i filtrację kłębuszkową).
Cechy: Jako lek pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży. Ze względu na zatrzymanie wody i sodu zaleca się kojarzenie metyldopy z diuretykiem. Duża skuteczność hipotensyjna. Regresja przerostu mięśnia sercowego.
Działania niepożądane: suchość w jamie ustnej, uszkodzenie wątroby, uczucie zmęczenia, zaburzenia potencji oraz snu, depresja, obj. parkinsonowskie, wzrost temp. Gwałtowny odstawienie metyldopy może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego (guz chromochłonny).
KlonidynaDziałanie: Hamuje aktywność układu współczulnego, pobudzając receptory
adrenergiczne alfa-2 oraz w mniejszym stopniu receptory imidazolowe zlokalizowane w OUN. Zmniejszenie oporu obwodowego, pojemności minutowej serca oraz częstotliwości rytmu serca.
Cechy: regresja przerostu mięśnia lewej komory, neutralny wpływ na profil metaboliczny. Można podać domięśniowo lup przezskórnie.
Działania niepożądane: senność, suchość w jamie ustnej, upośledzenie sprawności intelektualnej i zaburzenia potencji. W trakcie stosowania może dojść do bradykardii. Przy nagłym odstawieniu może dojść do gwałtownego wzrostu ciśnienia. Nie powinna być stosowana u dzieci oraz u kobiet w okresie laktacji. Ostrożnie u kobiet ciężarnych, przy depresji, w chorobie Raynauda lub Buergera.
Leki rozszerzające tętniczki Pochodne ftalazyny (dichydralazyna) Minoksydyl Diazoksyd Nitroprusydek sodu
zmniejszają napięcie ściany tętniczek – ich rozszerzenie i zmniejszenie oporu obwodowego
odruchowe pobudzenie aktywności układu współczulnego – zwiększenie częstotliwości rytmu i pojemności minutowej serca oraz zwiększenie zapotrzebowania na tlen
pobudzenie aktywności układu RAA – retencja wody i sodu
Do rozważenia w leczeniu skojarzonym
Działania niepożądane: częstoskurcz hipotonia ortostatyczna nasilenie dolegliwości wieńcowych bóle i zawroty głowy, nudności, parestezje i obrzęki duże dawki hydralazynoftalazyn –zespół podobny do rozsianego tocznia
rumieniowatego minoksydyl - wypadanie włosów długotrwały wlew nitroprusydku sodu – zatrucie cyjankami, rozwój
methemoglobinemii lub niedoczynności tarczycy. Brak hipotonii ortostatycznej
Możliwe kombinacje pomiędzy różnymi klasami leków hipotensyjnych
Diuretyki
IKA
β- blokerySartany
Antagoniści wapniaα- adrenolityki
Terapia kojarzona wykorzystanie różnych mechanizmów działania
efekt addycyjny/synergistyczny
większy efekt hipotensyjny
bardziej zaznaczone działanie nefroprotekcyjne i kardioprotekcyjne
mniejsza częstość występowania działań niepożądanych
Terapia kojarzona u 15-20% chorych konieczne jest stosowanie ≥3
lekowhipotensyjnych
rozpoczynanie leczenia hipotensyjnego od zastosowania dwóch leków w małych dawkach zalecane jest szczególnie, gdy wartości ciśnienia tętniczego przekraczają wartości docelowe o ≥20/10 mmHg
wskazuje się na konieczność właściwego kojarzenia leków hipotensyjnych, opierając się na zasadach indywidualizacji terapii w zależności od wskazań do stosowania poszczególnych grup leków hipotensyjnych
Terapia kojarzona diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + inhibitor enzymu
konwertującego
diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + antagonista receptora angiotensyny II
antagonista wapnia + inhibitor konwertazy angiotnesyny
antagonista wapnia + antagonista receptora angiotensyny II
antagonista wapnia + diuretyk taizydowy
ew. antagonista wapnia dichydropirydynowy i β-bloker
Nowe leki hipotensyjne alaiskiren omapatrilat bosentan, atrasentan i darusentan fenoldopam klewidypina efonidypina iptakalim rostafuroksyna niepeptydowy agonista receptora MAS (symbol AVE-0991) niepeptydowi antagoniści urotensyny II (symbol S6716 i ACT-058362)
Recommended