Fases del cicle cel·lular i punts de control

• El cicle cel·lular consisteix essencialment en duplicar el DNA i repartir-lo de mode perfectament equitatiu en les dues cèl·lules filles

• Les fases del cicle: S (síntesi de DNA), M (mitosi) i dues fases que les separen (G1 i G2)

.

Fases del cicle cel·lular i punts de control

.

G0 1

cycA cycB

G1 S G2 M

cycE

cdk2 cdk2 cdk1

cdk4/6

cycD

Complexes cdk/ciclines que regulen el cicle cel·lular

.

Complex cdk/ciclina

.

Estructura tridimensional del dímer cdk2/ciclinaA

.

cyc

cdk

inkcdk

cdk

cyc

cyc

cdk

P

cycP

cdk

kipcyc

P

cdk

cycP

cdk P

regu lac ióntranscripc iona l

com ple joparc ia lm en te

activo

com ple joinac tivo

com ple joinac tivo

kip

degradac ión

degradac ión

cak

w eecdc25

P P asa

Regulació dels complexes cdk/ciclines

.

G0 G1 S

pRB

cycE, cdk2DNA Pol , DHFRorc, mcm, cdc6

TRANSCRIPTION

E2F

PPcdk4/6cdk4/6

cycD

cdk4/6cdk2

cycE

pRB

PPPP

PPpRBPP

PP

PP

E2F

Ink Kip

(p15, p16, p18, p19)(p21, p27, p57)

Control de les fases inicials del cicle cel·lular

Estructura del locus ARF.

p21

p16

p19

p53

p53p53

p53p53

p53

p53

pRB

pRB

P

PPP

P

E2F E2F

cdk4/6

cycD

p53mdm2

p19

mdm2

cycE, cycA, cdk2, cdk1DNA Pol alpha, DHFRorc, mcm, cdc6

TRANSCRIPCIÓN

LESIONESEN EL DNA

APOPTOSIScycE

cdk2

Chekpoint de p53.

FASES

1

2

3

PÉRDIDA DECONTROL

CRECIMIENTO

CICLO CELULAR

APOPTOSIS

ALTERACIONESGENÉTICAS

ras, m yc

p16, cycD, pRB

p19, mdm 2, p53

RESULTADO

DETENCIÓN DELCICLO CELULAR

APOPTOSIS

TRANSFORMACIÓNCELULAR

p19p16

p53pRB

ApoptosisDetención delciclo celular

cdk4/6

cycDmdm2

ras*

Funció de les vies p16-pRb y p19ARF en la prevenció de la oncogenesi.

• Les cèl·lules esdevenen tumorals després de passar per diverses fases on pateixen successius canvis en llurs controls de proliferació

• Tres tipus de propietats diferencien una cèl·lula tumoral d’una cèl·lula normal: immortalització, transformació i metástasi

.

EGF receptorras c-myc

proto-oncogene

• Els oncogens són variants originades per mutació a partir de gens de les nostres cèl·lules, que anomenem proto-oncogens

• Els oncogens acostumen a ser formes hiperactives o superexpressades dels proto-oncogens, i poden aparèixer per diversos tipus de mutació: puntuals, delecions, insercions, amplificacions, translocacions...

• Molts proto-oncogens estan normalment implicats en vies de transducció de senyal que activen la proliferació de les cèl·lules

• El gen del receptor d’EGF (epidermal growth factor) pot patir delecions que eliminen l’extrem N-terminal de la proteïna

• Aquestes delecions produeixen un receptor sense domini extracel·lular i amb un domini intracel·lular sempre actiu, independentment de la presència o absència del factor de creixement EGF

Ras Ras

Sos

Gly12

• El proto-oncogen ras codifica una proteïna G• Més d’un 50% dels tumors colo-rectals presenten mutacions en el gen ras, que

normalment afecten a la glicina en posició 12, alteren la capacitat GTPàsica de la proteïna Ras, i donen lloc a formes sempre actives

• En les leucèmies, el gen c-myc es veu sovint superexpressat per translocacions properes a gens de la resposta immunitària, o per la inserció propera de retrovirus

Les translocacions entre el cromosoma 22 i 9 produeixen proteïnes de fusió responsables de dos tipus de leucèmies:

• la leucèmia mieloide crònica (LMC)

• la leucèmia linfoblàstica aguda (LLA)

• A diferència dels oncogens, els gens supressors de tumors com Rb (que actua per a frenar la proliferació cel·lular) pateixen mutacions que produeixen formes sempre inactives

• Un altre gen supressor de tumors, p53, és capaç d’induir la mort cel·lular per apoptosi quan es produeixen lesions molt greus en el DNA

• Implicacions diagnòstiques en quimioteràpia