Levofloxacin and Drug Resistant in Fluoroquinolones and Drug Resistant...Levofloxacin inj (Cravit®)...

Levofloxacin and Drug Resistant in Fluoroquinolones

Wilasinee Chaiklang, Pharm D.Department of Pharmacy Lamphun Hospital

Fluoroquinolones

แบงตามขอบเขตการออกฤทธิ์

First generation

Second generation

Third generation

Fourth generation

Fluoroquinolones

1st generationNalidixic acid,Oxolinic acid, Cinoxacin

2nd generationLomefloxacin, Norfloxacin, Enoxacin, Ofloxacin,Ciprofloxacin, Fleroxacin

3rd generationLevofloxacin, Sparfloxacin

4th generationTrovafloxacin, Moxifloxacin, Clinafloxacin, Sitafloxacin

FluoroquinolonesDrugs Pathogen Site

1st GenerationNalidixic acidOxolinic acidCinoxacin

Enterobacteriaceae Urinary

2nd GenerationLomefloxacinNorfloxacin

Enterobacteriaceae Urinary

OfloxacinCiprofloxacinFleroxacin

Enterobacteriaceae,atypical bacteria, P. aeruginosa

Systemic +Urinary

FluoroquinolonesDrugs Pathogen Site

3rd GenerationLevofloxacinSparofloxacin

Enterobacteriaceae,(+/-) atypical bacteria, P. aeruginosa, MSSA,Streptococci

Systemic +/-Urinary

4th GenerationTrovafloxacinMoxifloxacinClinafloxacinSitafloxacinGatifloxacin

Enterobacteriaceae,(+/-) atypical bacteria, P. aeruginosa, MSSA,Streptococci, anaerobes

Systemic +/-Urinary

Pharmacokinetis of FQsคุณสมบัติ Ciprofloxacin Norfloxacin Ofloxacin

30-40 89

1-2

T1/2 (hr) 4-6 3-4 6-9 6-8

Protein binding (L) 20-40 10-15 32 24-38

Renal elimination 30-57 26-32 65-80 87

Fecal elimination 20-50 30 4-8 4

ปรับขนาดยาในโรคตับ ไม ไม ไมเกิน 400 mg ใน

ผูปวยโรคตับรุนแรง

ไม

ปรับขนาดยาในโรคไต ใช ใช ใช ใช

1.5

Levofloxacin

Bioavailability(%) 70-80 99

Tmax (hr) 1-2 1-2

Fluoroquinolones

Pharmacodynamic & mechanism

BactericidalConcentration dependence of killingMinimum inhibitory concentration (MIC)Inhibit DNA synthesis, binding topoisomerase enzyme (DNA gyrase/ topoisomerase II and topoisomerase IV)

- - - - - + + + +

+ + + + - - - - -

DNA DNA gyrasegyrase

TopoisomeraseTopoisomerase IVIVFUNCTIONSFUNCTIONS

Fluoroquinolones

REPLICATIONREPLICATION

TRANSCRIPTIONTRANSCRIPTION

TOPO IVTOPO IVGYRASEGYRASE

Levofloxacin inj (Cravit®)

•Solution for injection 500 mg (50mg/mL)

•ED ง/ DUE- ใชใบประกอบการสั่งใชยา

Levofloxacin inj (Cravit®)

Indication

Community acquire pneumonia (CAP)Empirical Tx for severe HAPComplicated UTIDrug allergy in penicillins ,cephalosporins

Levofloxacin inj (Cravit®)

Dosage in Adult Pneumonia 250-750 mg q 24 hr x 5-14 dayComplicated UTI 250 mg IV q 24 hr x 10 dayPyelonephritis 250 mg IV q 24 hr x 10 day

Dosage in Pediatricหามใชยาในเด็ก อายุต่ํากวา 18 ป

Levofloxacin inj (Cravit®)

Dosage in Renal disease 87% ถกูขับทางปสสาวะในรูปไมเปลี่ยนแปลง ใน

48 ชม. หลังไดรับยา

ปรับขนาดยากรณี ClCr < 50 mL/min

กรณีใชยาขนาด 250 mg จะปรับขนาดยาเมือ่

ClCr < 20 mL/min

Levofloxacin inj (Cravit®)Dosage in Renal disease

ClCr (mL/min) ขนาดยาเริ่มตน ขนาดยาครั้งถดัไป

20-49 500 mg

750 mg

250 mg q 24 hr

750 mg q 48 hr

10-19 250 mg

500 mg

750 mg

250 mg q 48 hr

250 mg q 48 hr

500 mg q 48 hr

HD 500 mg

750 mg

250 mg q 48 hr

500 mg q 48 hr

Levofloxacin inj (Cravit®)

Administration

IV infusion เทานั้น250 -500 mg IV infusion > 60 min750 mg IV infusion > 90 minกรณีบริหารยาอยางรวดเร็ว ระวงัการเกิด Hypotension

Levofloxacin inj (Cravit®)

Reconstituted & stability

IV infusion ไดเลยโดยไมตองเจือจาง

ละลายเจือจางไดใน NSS, D-5-W, D-5-S

pH 4.8 หาม ผสมกบัสารละลายดาง, Heparin

ความคงตัว 3 วัน หลังเปดกลอง, 3 ชม.

หลังเปดขวด ที่อุณหภูมิหอง (< 25 ºC)

Levofloxacin inj (Cravit®)

PrecautionPhototoxicityLower the seizure thresholdNeurotoxicity-Headache, PolyneuropathyQT-prolongation

Levofloxacin inj (Cravit®)

PrecautionHypotension (rapid IV infusion)TendonitisAntibiotic associated diarrhea/ pseudomembraneous colitis

Trigger : stool culture-clostidium difficile

Levofloxacin inj (Cravit®)

Contraindicationผูปวยที่แพยากลุม Fluoroquinolones

Pregnancy&LactationUS FDA pregnancy category C (all trimaster)

หามใช ในหญิงมีครรภ

ไมแนะนําการใชในหญิงใหนมบตุร

Levofloxacin inj (Cravit®)Drug interactions

Antacid (Al3+,Ca 2+,Mg 2+), VitaminAnti-diabetic drugsAnti-arrthymic drugsAntipsychotic drugs FluconazoleTheophylline

Levofloxacin inj (Cravit®)ADRs

CardiovascularSkinImmunologicHepaticHematologicOther

Drug resistant

อัตราการดือ้ยาตานจุลชีพที่เพิ่มขึน้อยางตอเนื่อง

สงผลใหการเลือกใชยาใหเหมาะสมมีความยุงยาก

เชื้อดือ้ยาดวยกลไกที่หลากหลายซับซอน

พบปญหาการเกิดเชือ้ดือ้ยาตานจุลชีพหลายชนิดพรอมกัน (multidrug resistant microoganism)

กลไกการดือ้ยาตานจุลชีพ

1. ลดความเขมขนของยาในเซลลของเชือ้

- ลดการซึมผานของยาเขาสูเซลลของเชือ้ : AMG, β-lactam

- ขับยาออกจากเซลลของเชือ้ (efflux pump) : AMG, β-lactam

chloramphenical, macrolides,FQs,sulfonamides,tetracyclines

2. สรางเอนไซมทาํลายยา : AMG, β-lactam, chloramphenical

3. เปลี่ยนแปลงเปาหมายทีย่าเขาไปจับเพื่อออกฤทธิ์ : AMG, β-lactam,chloramphenical,macrolides,FQs,tetracyclines

4. การ by pass เปาหมายทีย่าเขาไปจับเพื่อออกฤทธิ์ : TMP/SMZ

Drug resistant in FQs

Topoisomerase enzymeDNA gyrase/topoisomerase IV (ชวยเพิม่จํานวนเชื้อ)

DNA gyrase : subunit Gyr A, Gyr BTopoisomerase IV: subunits ParC, ParE

Drug resistant in FQs

P.aeruginosa S.pneumoniae

Drug resistant in FQs

S.Pneumoniaeการเปลี่ยนแปลงยีนที่สรางเอนไซม topoisomerase IV (ParC), DNA gyrase (GyrA)

First-step mutation (ParC) กลไกที่เกดิบอย

หลังเกิด first-step mutation เชื้อจะเกิด second-step mutation ที่ GyrA ไดงาย ทําใหการดื้อยาซับซอนขึ้น

สราง efflux pump ชนิด MFS-type PmrA pum ผานยีน pmrA

Efflux pumps

โปรตีนที่อยูบริเวณ cell membrane

ทําหนาที่ขนสงสารเขา-ออกเซลล (transporter)

สาเหตุหลักของการดื้อ P.aeruginosa,

S. Pneumoniae ตอยากลุม FQs

Efflux pumps

Efflux pumps

Efflux pumps

กลไกการดื้อยาที่ทําใหเกิดปญหาเชื้อดื้อยาที่สําคัญ

การดื้อยาตานจุลชีพหลายชนิดทั้งที่ไมเคยไดรับยานั้นมากอน ( collateral damages)

การดื้อตอยาตานจุลชพีทุกชนิดในปจจุบนั (pan-resistant)

Pseudomonas aeruginosa

Multidrug resistant P.aeruginosa (MDRPA)

เชื้อดื้ออยางปานกลาง/สูงตอยาตอไปนี ้

อยางนอย 3 กลุม (β-lactam,carbapenem, AMG,FQs)

ปจจยัเสีย่ง MDRPA :นอนรพ.นาน, ได ABมา

กอน (carbapenem,FQs),ภูมิคุมกันบกพรอง

Pseudomonas aeruginosa

ยากลุม FQs กระตุน P.aeruginosa ดื้อยาโดย

สราง efflux pump 3 ชนิด ไดแก

MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN

Mex= multidrug efflux

Opr= Outer membrane protein

Efflux pump:MexAB-OprM

Efflux pump ที่พบในเชื้อ P.aeruginosa

ที่ไมดื้อยา

สามารถถูกกระตุนใหเพิ่มจํานวนขึ้น

สงผลใหเชื้อดื้อยาตานจลุชีพหลายชนิด

รวมถึงยาที่ไมมีฤทธิ์ฆาเชื้อ P.aeruginosa

Efflux pump:MexEF-OprN

Efflux pump ที่ถูกสรางโดยยืน nfxC(mexT)

ทําใหเกิดการลดลงของ OprD

สงผลใหเชื้อลดความไวตอยา meropenem

และ imipenem

Efflux pump ชนิดอื่นมีผลลดความไวตอยา

meropenem แตไมมผีลตอ imipenem

Efflux pump:MexCD-OprJ

ยากลุมFQs กระตุนการดื้อยาโดยสราง

MexEF-OprMผานยืน nfxC(mexT) ทําใหเกิด

การลดลงของ OprD

เปนปจจัยเสี่ยงการเกิดเชื้อ P.aeruginosa

ที่ดื้อตอ imipenem

สรุป

ยากลุมFQs มีการใชมากขึ้นในการรักษาโรค

ติดเชื้อตางๆ

การเลือกใชขนาดยา ระยะหางการใหยา และ

ระยะเวลาการใหยา ที่เหมาะสม

ชวยใหสามารถใชยากลุม FQs ไดอยางมี

ประสิทธภิาพ ลดอุบัตกิารณเชื้อดื้อยา

The End