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TRAITEMENTS
MÉDICAMENTEUX
CHIMIOTHÉRAPIE
MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS
THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES
HORMONOTHÉRAPIE
Sophie PERRIN
Pharmacien
TRAITEMENT DU CANCER = APPROCHE
MULTIDISCIPLINAIRE
Chirurgie :
- curative
- palliative
- réparatrice
Radiothérapie :
- exclusive / concomitante
- curative / palliative
- externe / curiethérapie
Traitements
médicamenteux :
- Chimiothérapie
- Hormonothérapie
- Immunothérapie
- Thérapies ciblées
PRINCIPES DE LA
CHIMIOTHÉRAPIE
ANTI-CANCÉREUSE
CLASSIFICATION
Alkylants
Intercalants
Antimétabolites
Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2
Poisons du fuseau
Autres
ACTION / CYCLE CELLULAIRE
SITES D’ACTION CELLULAIRES
Synthèse d’ADN Antimétabolites (Synthèse
bases) : 5Fu
ADN
Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN
Mitose
Agents Alkylants (ponts ADN) :
Oxazophorine (endoxan)
Sels de platine (cisplatine)
Poisons du fuseau :
taxoides (taxol)
vinca-alcaloïdes (navelbine)
Agents Intercalants (double hélice ADN) :
Anthracycline ( doxorubicine)
Inhibiteurs des Topoisomérases :
Irinotecan, etoposide
POLYCHIMIOTHÉRAPIE
Objectif = améliorer le pronostic
Rationnel
effet additif ou synergique
cibles différentes
prévenir résistances
synchronisation / recrutement
Facteur limitant = toxicité
RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX
Différents mécanismes
diminution entrée
défaut activation / désactivation
altération cibles
altération mécanismes mort cellulaire
Gènes MDR (Multi Drug Resistance)
PLACE CHIMIOTHÉRAPIE /
STRATÉGIE Exclusive
Hémopathies : leucémies...
Adjuvante éradiquer d'éventuelles micro-métastases
Néo-adjuvante faciliter l'acte chirurgical
éradiquer d'éventuelles micro-métastases
Métastatique majorité des indications
Chimiosensibilité
RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE
Deux approches
Séquentielle
Concomitante
Agents radio-sensibilisants
Sels de Pt…
Domaines d’applications
VADS, canal anal, pancréas, vessie,
bronchiques…
CLASSIFICATION
PRINCIPALES MOLÉCULES
ALKYLANTS
Premières molécules (moutardes N)
Nombreux médicaments
Multiples indications
Mécanisme général = forment des liaisons
covalentes ADN (ponts intra ou inter-brins)
= altération de la réplication
ALKYLANTS : OXAZOPHORINES
Cyclophosphamide ENDOXAN®
Ifosfamide HOLOXAN®
Indications multiples
LMNH, sein...
immunosuppression
Toxicité vésicale
formation acroléine = cystite hématurique
prévention
hydratation
mesna UROMITEXAN®
Per os ou injectable
ALKYLANTS : SELS DE PLATINE
Cisplatine Molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL...
Toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire) Hydratation toujours et plusieurs schémas : ex 12h avant
et 6h après chimio
Neurotoxicité et ototoxicité
Carboplatine Moindre néphrotoxicité
Surveillance fonction rénale, prescription en AUC
Oxaliplatine Colon-rectum
Pas de néphrotoxicité
Neurotoxicité
INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES
Intercalation double hélice (structure plane)
Doxorubicine ADRIBLASTINE®
Epi-adriamycine FARMORUBICINE®
Idarubicine ZAVEDOS®…
Classe majeure : sein, LMNH, LA...
Cardiotoxicité cumulative
Respect Dose Maximale Cumulative Doxorubicine : 550 mg/m²
Epirubicine : 900 mg/m²
Idarubicine : 400 mg/m²
Cardioprotection : Dexrazoxane CARDIOXANE®
INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES
Cardiotoxicité
Formes liposomales : Caelyx® et Myocet®
Moindre au niveau cardiaque
=> Doses maximales cumulées
Moindre pour digestif
= Neutropénies
= Alopécies
INTERCALANTS : ANTHRACÈNE-
DIONES
Mitoxantrone NOVANTRONE®
K sein, prostate, LA
Autre indication = certaines formes de SEP
(Elsep)
Egalement cardiotoxique
Leucémogène
ANTIMÉTABOLITES
Inhibition de la synthèse des nucléotides =
structures proches bases puriques,
pyrimidiques ou folates
Antifolates
Methotrexate
Antagonistes pyrimydiques
5 FU / Cytarabine / Gemcitabine
Antagonistes puriques
mercaptopurine, thioguanine
cladribine, fludarabine
ANTIMÉTABOLITES : 5 FLUORO-
URACILE Drogue majeure
Colon-rectum + autres K digestifs
ORL
Administration ambulatoire courante
systèmes administration continue (diffuseur,
pompe)
Existence voie orale
Risque photosensibilisation
Protection bras perfusé
Association ac folinique : potentialisation
action
ANTIMÉTABOLITES : MÉTHOTREXATE
Hémopathies +++
Immuno-suppression
Antidote = acide folinique Utilisation séquentielle
! Methotrexatémie
Toxicité rénale hyper-hydratation
alcalinisation urines
Photosensibilisation
ANTIMÉTABOLITES : CYTARABINE
Leucémies Aiguës +++
Traitement entretien en ambulatoire : voie
sous-cutanée
Toxicité hématologique dose-dépendante
Conjonctivite : collyre corticoïde
INHIBITEURS TOPO-ISOMÉRASES
TI : enzymes de réparation ADN
indispensables (torsion excessive)
Inhibiteurs TI 2
Etoposide Vépeside®
Inhibiteurs TI 1
Irinotecan Campto®
Topotecan Hycamtin®
INHIBITEUR TI 2 : ETOPOSIDE
Indications larges K bronchiques
testis
hémopathies
Toxicité cardio-vasculaire hypotension
Forme orale
Forme phosphate Intérêt stabilité / concentration
INHIBITEURS TI 1
Irinotecan CAMPTO®
colon-rectum ++
syndrome cholinergique
Hypersalivation, hypotension,
hypersudation, malaise, troubles de
l’accommodation
Prémédication par atropine
Topotecan HYCAMTIN®
K ovaire avancé
POISONS DU FUSEAU
Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée
sur la tubuline
Taxanes = inhibition dépolymérisation
Vinca-alcaloïdes = inhibition de la
polymérisation
POISONS DU FUSEAU :
ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE
Vincristine ONCOVIN® , Vindésine ELDISINE®, Vinblastine VELBE® hémopathies ++
Vinorelbine NAVELBINE® K bronchique NPC
Sein
Voie orale
Neurotoxicité (irréversible), voie intratéchale interdite
hématotoxicité
Extravasation, veinite
POISONS DU FUSEAU : TAXANES
Paclitaxel TAXOL® K sein
K ovaire
K bronchique
Docetaxel TAXOTERE® K sein
K bronchique
Prostate…
Hypersensibilité prémédications ++
Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax®) et H2 (raniplex®)
Neurotoxicité
AUTRES
Bléomycine®
agent scindant ADN
testis, Hodgkin
Toxicité pulmonaire : surveillance clinique / EFR
Hyperthermie : paracétamol en préventif
L-asparaginase Kidrolase®
inhibition synthèse protéique
LAL
Pb : allergie :
Crisantaspase Erwinase® (ATU nominative)
Pegasparaginase Oncaspar® (ATU nominative)
NOUVEAUTÉS 2012
Cabazitaxel JEVTANA®
Nouveau taxane
K prostate méta
Toxicité digestive (diarrhées)
Eribuline HALAVEN®
Halicondrine (apparenté aux taxanes)
K sein méta
Toxicité neurologique (neuropathies périphériques)
ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
Intra-veineuse +++
bolus / perfusion / perfusion continue
Autres
IM, SC
intrathécale
locale (externe ou interne)
ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
Extravasation Simple réaction inflammatoire à nécrose dermo-
hypodermique
Risques variables selon molécules Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes
pervenche
Irritation : Taxanes, Endoxan©, Holoxan©, …
Prise en charge Arrêter la perf – maintenir le dispositif en place
Aspirer le sang (5ml)
Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de liquide
Délimiter les contours de l’extravasation
Appliquer pommade calmante (hémoclar©, cold cream©,…)
Surveillance clinique
ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
Prise en charge spécifique
Extravasation anthracyclines : Dexrazoxane
1000mg/m² J1et J2
500mg/m² J3
Perfusion dans autre veine
Protocole de prise en charge des
extravasations rédigé et validé sur le CHUB Disponible sur intranet : pole pharmaceutique / unité de
pharmacotechnie
Kit extravasation dans service
37 37
FORMES ORALES
ANALOGUES DU 5-FU Capecitabine XELODA®
K colo-rectal, K sein et estomac
1 250 mg/m² - matin et soir
14 jours – 1 semaine repos
Disponible en pharmacie de ville
Toxicités
Digestive: diarrhées
Cutanée: syndrome main/pied
Hématologique
Intérêt / perfusion continue
…mais observance
VINORELBINE NAVELBINE®
Substitution injection IV unique
25 ou 30 mg/m² IV : 60 ou 80 mg/m² PO
Intérêt
Monothérapie – disponible en ville
J8, J15 des schémas d’association
Problème
Faible marge thérapeutique
Toxicité hématologique
AUTRES
Etoposide CELLTOP®…
Temozolomide TEMODAL®
SNC (disponible à la pharmacie de l’hôpital)
Estramustine ESTRACYT®
PURINETHOL®, LANVIS®, NATULAN®…
HydroxyUrée HYDREA®
CHLORAMINOPHENE®, ALKERAN®
MÉDICAMENTS
IMMUNO-MODULATEURS
INTERFÉRON ALPHA ROFERON®, INTRONA®
Propriétés
antivirales
activation NK et macrophages
antiprolifératives
Indications: hépatites, maladie de système,
lymphome, LMC, mélanome
EI: sd pseudogrippal, troubles hémato, sd
dépressif, dysthyroidies
AUTRES EXEMPLES
Interleukine 2 PROLEUKIN® Cancer du rein métastatique
Activité immunomodulatrice de IL-2
BCG lyophilisé IMMUCYST® K vessie
voie endovésicale
Vaccin K col de l’utérus papillomavirus Gardasil® / Cervaxis®
Avenir = vaccinothérapie ?
THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES
UNE RÉVOLUTION EN
MARCHE …
DÉFINITION
Rentrer dans l’intimité de la cellule
Cibler une anomalie moléculaire
Protéines et enzymes impliquées dans les processus de prolifération, d’apoptose, d’angiogénèse ou de régulation du cycle cellulaire = cible thérapeutique
Cible 1 : Inhibition signaux de prolifération
Cible 2 : Inhibition angiogénèse tumorale
Cellule normale Cellule cancéreuse
Signaux de
multiplication
cellulaire Signaux de mort
cellulaire
Signaux de
multiplication
cellulaire
Signaux de mort
cellulaire
Processus mis en jeu :
Survie cellulaire
Protection contre
l’apoptose
Prolifération cellulaire
Migration cellulaire
Invasion
Angiogénèse
Signal
CIBLE 1 : INHIBITEUR DE LA TRANSDUCTION
DU SIGNAL
Transduction du signal stimulé par :
Facteurs de croissance épithéliaux (HER)
Les tyrosines kinases
Les sérines thréonines kinases
Transduction bloquée par :
Ac monoclonaux compétitifs des facteurs de
croisssance
TKI compétitifs de l’ATP
Inhibiteur de sérine thréonine kinase
Ce blocage entraine une ↓ prolifération
cellulaire et une ↑ de l’apoptose (= mort
cellulaire)
ANGIOGENÈSE TUMORALE
Après division anarchique
Tumeur de petite taille s’arrête de croître 1mm3
Angiogenèse Nouveaux vaisseaux à partir réseau pré-existant
Nécessaire
croissance tumorale
phénomène métastatique
L’angiogenèse = phénomène complexe Interaction coordonnée entre différentes protéines, différentes
voies signalétiques et différents types cellulaires
Chacune des étapes = cible thérapeutique potentielle
ANGIOGENÈSE TUMORALE
La tumeur produit un signal (dont le VEGF)
qui stimule la prolifération des vaisseaux
sanguins avoisinants
CIBLE 2 :ANGIOGENÈSE TUMORALE
Avantages théoriques de l’approche anti-angiogenèse
Sélectivité (néo-vaisseaux)
Activité potentielle dans tous les types tumoraux
Risque limité de voir apparaître des mécanismes de résistance (stabilité génétique des cellules endothéliales)
Accès direct des médicaments à leur cible
Association possible avec d’autres approches thérapeutiques (anti-proliférative…)
Effet thérapeutique non cytotoxique
DEUX APPROCHES POUR CIBLER LES
VAISSEAUX DE LA TUMEUR
Thérapie angiostatique
Inhibition de la formation de nouveaux
vaisseaux
Blocage de la croissance tumorale
Ciblage vasculaire par thérapie
angiotoxique
Destruction de vaisseaux tumoraux pré-
existants
Phénomène de nécrose tumorale
STRATÉGIES POUR INHIBER L’ANGIOGENÈSE
TUMORALE
Ciblage des molécules impliquées dans la formation des néo-vaisseaux
Facteurs angiogéniques de l’hôte / tumeur (cg VEGF,
FGF, PDGF)
Stimulateurs des facteurs angiogéniques (cg COX-2, oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs…)
Ciblage des facteurs de survie des cellules endothéliales
VEGF
VEGF-R
Intégrines
Angiopoietin-1
Ciblage des MMP (Matrix Metallo Protéases)
APPLICATIONS PRATIQUES
EN 2013
MOLÉCULES EXISTANTES EN 2013
Origine DCI Nom commercial Cible Cancer
AC Trastuzumab Herceptin® HER2 Sein/estomac
Cetuximab Erbitux® EGFR CCR/ORL/CBNPC
Bévacizumab Avastin® VEGF CCR/ CBNPC/ SEIN/
REIN / OVAIRE
Rituximab Mabthera® CD20 Lymphomes / LLC
Panitumumab Vectibix® EGFR CCR
TKI Erlotinib Tarceva® EGFR CBNPC/Pancréas
Gefitinib Iressa® EGFR CBNPC
Lapatinib Tyverb® EGFR Sein
Sorafenib Nexavar® … CHC / Rein
Sunitinib Sutent® … Rein
Imatinib Glivec® … LMC
Temsirolimus Torisel® … Rein
Evérolimus Afinitor® … Rein
QUELQUES EXEMPLES…
DCI/ nom
commercial
Cible /
Indications
Particularités Toxicités
Cetuximab
ERBITUX®
Inhibition liaison
ligand/EGFR
CCR méta – ORL en
assoc à Rxth
Mutation Kras
facteur prédictif de
non réponse
Réaction allergique
Rash, acnée
Diarrhées
Asthénie
Trastuzumab
HERCEPTIN®
Anti HER2
Sein (adjuvant et
métastatique)
Estomac méta
Surexpression chez
20% des tumeurs
Cardiaque (CI avec
anthracyclines)
Réaction allergique
Bévacizumab
AVASTIN®
Anti VEGF
En association à la
CT
Sein ,CCR, poumon,
rein en situation
méta
HTA
Réaction allergique
Hémorragie et
thrombose artérielle
Perforation
intestinale
Retard cicatrisation
QUELQUES EXEMPLES…
DCI/ nom
commercial
Cible /
Indications
Particularités Toxicités
Sunitinib
SUTENT®
Anti VEGF, TKI,
antiangiogénèse
Rein avancé,
GIST
Produit per os
Disponible en ville
IM
Asthénie
HTA
Hémorragies
Sd main pied
Sorafénib
NEXAVAR®
Blocage nbeuses
TK
CHC, rein méta
Produit per os
Disponible en ville
IM
Asthénie
HTA
Sd main pied
Diarrhées
Evérolimus
AFINITOR®
Inhibe protéine
MTOR
Produit per os
Disponible en ville
IM
Diarrhées
Tox cutanée
Toux, dyspnée
Infections
EN RÉSUMÉ
Virage monumental +++
Concepts
Pronostic
Axe traitement – biologie K +++
Avenir proche
On ne traite plus des entités cliniques
On traite des entités cellulaires…
Traitement « à la carte »
(ANTI)-
HORMONOTHÉRAPIE
CANCER DU SEIN
CANCER DE LA PROSTATE
CANCER DU SEIN
CANCER DU SEIN
Rôle majeur dans la prise en charge
R+ = facteur thérapeutique = pronostic
Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes
prolifération et différentiation cellulaire
Efficacité liée
présence de récepteurs hormonaux
post-ménopause (bon pronostic)
Castration en pré-ménopause
CANCER DU SEIN
Quatre classes thérapeutiques
Anti-estrogènes
Progestatifs
Inhibiteurs de l’aromatase
Analogues LH-RH
Positionnement thérapeutique
Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio)
Métastatique
Alternative CT
Métastases osseuses, cutanées, cérébrales ++
ANTI-ESTROGÈNES
Per os: Tamoxifène NOLVADEX® (chef de file),
Toriméfène FARESTON®
Injectable IM: Fulvestrant FASLODEX®
Inhibition de la synthèse E
Fixation estradiol-R
Indications thérapeutiques
Traitement adjuvant = 5 ans
Formes métastatiques
Toxicités: leucorrhées, saignements, bouffées de
chaleur, risque thrombose, risque K endomètre
PROGESTATIFS
MedroxyP PRODASONE® FARLUTAL®
Megestrol MEGACE®
P à fortes posologies = blocage axe hypophyso-
ovarien (=contraception !) = baisse des taux E
Effets indésirables (> anti-E : les plus mal tolérés – mais pas K
endomètre)
Aménorrhée
Hémorragies
Thrombophlébite
Prise de poids
HTA
Hyperglycémie
ANTI-AROMATASES
Aromatase = enzyme transformation androgènes en
estrogènes
Principale voie / femme ménopausée
Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide
Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE®)
Nouvelles générations +++
Letrozole FEMARA®, Anastrozole ARIMIDEX®
Exemestane AROMASINE®
ANTI-AROMATASES
Indications = élargissement ++
Phase métastatique
Adjuvant
À la place tamoxifène
Après tamoxifène : switch lors ménopause (exemestane)
Une prise orale / jour
Toxicités:
Arthralgies – myalgies +++
Bouffées de chaleur
Sécheresse vaginale
Saignements
Biologique (hépatique, cholestérol)
ANALOGUES LH-RH
Suppression axe hypophyso-gonadique
Effondrement taux E
Castration chimique
Femme pré-ménopausée uniquement
Indications
Phase métastatique +++
Adjuvant
Formes = longue durée action
Goséréline ZOLADEX® 3,6mg (implant SC/mois)
Leuproréline ENANTONE® 3,75mg (IM en LP/mois)
Cancer du sein
Pré-
Ménopause
Post-
Ménopause
Anti-E L1 L2
Progestatifs L2 L2
I Aromatase - L1
Analogues LH-RH L1 -
CANCER DE LA PROSTATE
CANCER DE LA PROSTATE
Diminuer production et effets / androgènes
Hormonothérapie
base prise en charge / phases métastatiques
Trois classes médicamenteuses
Analogues LH-RH
Anti-androgènes
Estrogènes
Corticoïdes
CASTRATION
Chirurgicale ++ sf si refusée
Chimique = analogues LH-RH
Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux
estrogènes et testostérone
Formes LP
Triptoréline DECAPEPTYL® 11,25mg (injLP/3 mois),
Goséréline ZOLADEX® 10,8mg (implant SC/3 mois),
Leuproréline ENANTONE® 11,25mg (injLP/3 mois) et 30mg
(injLP/6 mois), Buséréline SUPREFACT® (nasal)
Effets indésirables
Bouffées de chaleur
Troubles libido, impuissance
Traitement historique
2 prix Nobel en 1966
et 77
MÉCANISME D’ACTION Hypothalamus
Ante-
Hypophyse surrénale
Testicule
Cancer Prostate
LHRH
FSH LH
testostérone
stéroïdes
RA
CRH
ACTH
Analogues LHRH
Castration chirurgicale
Anti-androgenes
corticoïdes
ketoconazole
Distilbene
ANTI-ANDROGÈNES
Interaction avec différents R aux A
Médicaments (stéroïdiens ou non) cyprotérone ANDROCUR® po
flutamide EULEXINE® po
nilutamide ANADRON® po
bicalutamide CASODEX® po
Phase métastatique Associés à une castration
Effets indésirables Troubles digestifs
Gynécomasties
Bouffées de chaleur…
ESTROGÈNES
Estramustine ESTRACYT®
Hormono- et CT
Diéthylstilbestrol DISTILBENE®
Reste utilisé…
Risque cardiovasculaire HTA/Thromboembol +++
CONCLUSION
Prise en charge du cancer = stratégie
multitraitement et multidisciplinaire
Rôle IDE en cancérologie +++
Prévention des évènements indésirables
Chimiovigilance
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