Vascularites systémiques Aspects thérapeutiques

Vascularites systémiquesAspects thérapeutiques

DES Médecine Interne

Pierre Duffau (MCU-PH, Sce Pr Longy).

09/11/12

.

PAN/HBV/HCVCryo/HCV

granulomateusesnon granulomateuses

nécrosantesnon nécrosantes

ANCA+ANCA-

Classification

Pronostic

1958: WG. 82% mortalité à 1 an, 89% à 2 ans.

Walton EW. Br J Med, 1958.

2009: Survie à 5 ans: WG=87%Eriksson P. J Intern Med, 2009.

CSEndoxan

Rituximab...

Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

Objectifs

Traitement d’induction (=obtention rémission)

Traitement d’entretien (=maintien rémission)

Traitement des poussées

Nouveautés

FFS (five factor score)– Age supérieur à 65 ans– Créatininémie > 145uMol/l– Atteinte digestive– Myocardiopathie spécifique– Absence d’atteinte ORL

Traitement adapté à la sévérité

BVAS: Birmingham vasculitis activity score

Traitement standard

CYC AZA/MTX

0 3 6 9 12 15 18 24 months

Prednisolone

CYC; cyclophosphamide, AZA; azathioprine, MTX; methotrexate

Induction Entretien

Induction

CYCLOPS de Groot et al, Ann Int Med 2009-de leucopénieDose cumulée plus faible

CYCLOPS Harper L et al, Ann Rheum Dis 2012

Suivi médian (4,3 ans)

Plus de rechutes dans le groupe Pulse (p=0,029)

Pas de différence mortalité, morbidité, fonction rénale

Induction: Traitement de référence

Bolus IV de méthylprednisolone (15mg/kg/j J1, J2, J3), relais prednisone 1mk/kg/j)

Cyclophosphamide IV: 600mg/m2 (à adapter à la fonction rénale et l’âge>65 ans), dose maximale: 2g/bolus J1, J15, J30, puis 750 mg/m2, dose maximale: 1.2g/bolus, toutes les 3 semaines (minimum 3 mois soit 6 bolus, maximum 12 bolus)

Mukhtyar C. Ann Rheum Dis, 2009. (recommandations de l’EULAR)

Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic?

In CSS patients with an FFS of 0, survival was excellent, confirming the predictive value of the FFS in this disease. First-line therapy with CS achieved remission in most patients, but relapses were common, and one-third of them required additional immunosuppressive therapy. AZA or pulse CYC was fairly effective in treating CS-resistant disease or major relapses. Over the long term, most patients continued to take oral CS, which might explain the high rate of CS-related adverse events.

Guillevin L. Arthritis Rheumatism, 2008. (CHUSPAN)

Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic?

PAN: OuiWegener: Non

Induction:Place du MTX?

De Groot K. Arthritis Rheumatism, 2005. (NORAM)

20-25mg/semaine

Induction:Place des EP?

EP>CS pour ESRD et indépendance dialyse

Pas de =ce/survie

Induction:Place des anti-TNF alpha?

CS + CYC + Etanercept vs CS + CYC + Placebo

WGET.NEJM, 2005. Infliximab

o Infliximab + traitement conventionnel: 88% de rémission

o Infections sévères (21%)

Booth A. J Am Soc Nephrol, 2004.

Place de l’infliximab dans les vascularites réfractaires

Bartolucci P. Rheumatology, 2004.

Induction:Place du Rituximab?

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (1)

ACR 2009 - D’après Stone (550)

WG ou MPA sévèresPR3- ou MPO- ANCA+

(n = 200)

1-3 g i.v. méthylprednisone

PrednisoneRTX i.v. (375 mg/m2 x 4)CYC-PBO pour 3-6 mois

PrednisoneRTX-PBO i.v.

CYC (2 mg/kg p.o.) pour 3-6 mois

AZA-PBO pour 12-15 mois

AZA pour 12-15 mois

115

• Objectif : étude RTX versus CYC en induction de rémission des vascularites à ANCA– étude de non-infériorité

• évaluation à 6 mois• critère principal de jugement : BVAS = 0 et corticothérapie = 0• critère secondaire : BVAS = 0 et corticothérapie < 10 mg

– critère d’inclusion • vascularites à ANCA sévères (BVAS > 3) – BVAS moyen = 8

– MPO+ (34 %) ou PR3+ (66 %)

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (2)

• Critère principal de jugement

– rémission complète à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes = 0

Analyse en ITT

Rituximab(n = 99)

Cyclophosphamide(n = 98)

Différence (%) p

Oui 63 (63,6 %) 52 (53,1 %) 10,6 0,089

IC95 54,1-73,2 43,1-63,0

Critère secondaire de jugement

- rémission à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes < 10 mg

La Lettre du Rhumatologue

Rituximab(n = 99)

Cyclophosphamide(n = 98)

Différence (%) p

Oui 70 (70,7 %) 61 (62,2 %) 8,5 0,103

IC95 61,8-79,7 52,6-71,8

116

Stone JH.NEJM, 2010.

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (3) – rechute

ACR 2009 - D’après Stone (550)

Rituximab(n = 99)

Cyclophosphamide(n = 98)

p

Nombre total de poussées sévères

6 10 -

Avec au moins une poussée sévère

6 (6,1 %) 10 (10,1 %) -

Suivi total (mois) 569,3 561,3 -

Taux de poussées sévères 0,011 0,018 0,30

Rechute sévère dans les 6 mois

La Lettre du Rhumatologue

118

Stone JH.NEJM, 2010.

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (4)

• Tolérance– 32,7 % d’effets indésirables dans le groupe CYC versus 19,2 %

dans le groupe RTX, essentiellement liés aux leucopénies grade > 2 plus fréquentes dans le groupe CYC (n = 16) que dans le groupe RTX (n = 5)

pas de différence sur• infections• tumeurs

RTX non inférieur à CYC p.o. dans l’induction de la rémission des vascularites à ANCA sévères

Pas de différence dans les sous-groupes avec atteinte rénale sévère ou hémorragie intra-alvéolaire

RTX : meilleur profil de tolérance que le CYC

ACR 2009 - D’après Stone (550)

!

La Lettre du Rhumatologue

119

Stone JH.NEJM, 2010.

Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (1)

• Étude de supériorité du RTX versus CYC dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA (Jones et al. NEJM 2010)

R

CYC 2 x 15 mg/kg + RTX 4 x 375 mg/m² (n = 33)

CYC 6-10 x 15 mg/kg (n = 11)

ACR 2010 - D’après Jones (676)

Critère d’inclusion : vascularites à ANCA de diagnostic récent, avecune atteinte rénale active (biopsie avec glomérulonéphrite nécrosanteet/ou hématurie +)

Patients

– 68 ans, 50 % de Wegener et 50 % de polyangéite microscopique,BVAS 18

– PR3-ANCA 57 %, MPO-ANCA 43 %

– Débit de filtration glomérulaire 18 ml/mn, avec 20 % en dialyse Critère principal de jugement : rémission persistante (BVAS 0 à 6 mois

et persistant sur 6 mois) et effets indésirables sévères évalués à 2 ans

126

• Résultats– Rémission persistante

• RTX 76 % versus CYC 82 % (NS)– Taux de rechutes dans les 2 groupes

• RTX 21 % versus CYC 18 % (p = 1,00)– Amélioration du DFG

• RTX 20 ml/mn/m² et CYC 16 ml/mn/m² – Insuffisance rénale terminale

• RTX 6 % versus CYC 0 % (p = 0,57)– Tolérance respective des traitements

• effets indésirables sévères : 61 % RTX versus 36 % CYC (IRR = 1,16 ; IC95 : 0,64-2,22 ; p = 0,64)

• décès : RTX 18 % versus CYC 27 % (NS)

Dans cette indication, la supériorité du RTX n’est pas démontrée mais les profils d’efficacité et de tolérance à 2 ans sont comparables à ceux du CYC

ACR 2010 - D’après Jones (676)

127

Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (2)

Entretien

Azathioprine:

Entretien: traitement de référence

o 2 mg/kg/j. 12 mois à compter de la rémissiono puis 1.5 mg/kg/j pendant…. 5 ans?o intoléranceo que faire en cas de rechutes?

Entretien: place du MTX?

MTX (7.5 mg/s à 20mg/s à 8s) vs LEF (100mg/j/3j. 20mg/j/4s. 30mg/J/2ans)

Arrêt de l’essai dans le bras MTX pour rechutes précoces

Metzler C. Rheumatology, 2007.

MTX (0.3 mg/kg/s) vs AZA (2mg/kg/j) pendant 12 mois

Pas de différence pour ES (décès, arrêt du traitement)Pas de différence pour le taux de rechutes à 12 moisES (56% MTX vs 46% AZA)

Pagnoux C. N Eng J Med, 2008.

Entretien: place du MMF?

Plusieurs essais ouverts suggèrent l’efficacité du MMF dans le maintien de la rémission

Hiemstra TF. Nephron Clin Prat, 2007.

Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission Maintenance in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2010;304(21):2381-2388.

• MMF (2g/j) vs AZA (2mg/kg/j)• Rechutes: MMF 55% vs AZA 38%• ES: pas de différence

Rituximab et maintien de la rémission

A: Induction par ritux (n=28)B: Induction par ritux puis entretien ritux (1gr/6mois/2ans) (n=45)C: Patients A en rechute puis entretien (n=19)

A

B

C

Smith RM. Arthtritis Rheum,Nov 2012

La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (1)

• Les études RAVE et RITUXVAS ont démontré l’efficacité du rituximab dans les vascularites à ANCA

• Objectif de cette nouvelle étude :– identifier le type de réponse et de rechute après un traitement par rituximab– identifier les marqueurs biologiques prédictifs d’une rechute

• Étude ouverte et prospective chez des patients atteints d’une vascularite sévère (n = 23) résistante au cyclophosphamide (ou contre-indication)

EULAR 2011 - D’après Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé

● BVAS 3.0● VDI● CRP

Retraitement à la suite d’un diagnostic clinique de rechute

J1 J15M6Réponse :● Complète : BVAS = 0● Partielle : BVAS < 50 %● Réduction des doses de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs

Prednisolone60 mg/j 30 mg/j

RituximabMéthylprednisolone

M3 M9 M12 M15

• Diminution du BVAS de 9,9 à 1,2 à la 26e semaine post-RTX• Réponse prolongée, souvent beaucoup plus que 24 semaines• Rechute moins sévère que la présentation initiale et avec une bonne réponse au nouveau

traitement• Pas d’aggravation des lésions séquellaires avec ce traitement instauré en cas de rechute

• Pas d’identification de biomarqueurs permettant de prédire la réponse ou la rechute

La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (2)

Taux de rémission après chaque cycle

EULAR 2011 - D’après Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé

Délai de rechute

Pa

tien

ts (

%)

(n = 23) (n = 16) (n = 13)

0102030405060708090

Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3

Complète Partielle Non

0

20

40

60

80

100

0 50 100 150 120

Cycle 1 : 82 semainesCycle 2 : 76 semainesCycle 3 : 92 semaines

Semaines post-RTX

Patie

nts

sans

rech

ute

(%)

p = 0,376

Délai moyen avant rechute

Rechutes

Rechutes: PEC mal codifiée

Corticothérapie CYC EP MMF LEF IgIV Infliximab Rituximab

WG: Penser au Bactrim (diminution du portage de Staph Aureus, mais pas de preuve sur la prévention des rechutes))

- Etude phase II prospective, randomisée, multicentrique, ouverte avec 2 groupes parallèles évaluant le Rituximab pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une rechute

Traitement conventionnel pour obtenir la rémission (corticoïdes et cyclophosphamide)

Randomisation pour recevoir pendant 18 mois: - soit du Rituximab 500 mg J1 et J15, puis une inj

systématique tous les 6 mois avec 5 perfusions au total - soit azathioprine 2mg/kg/j

Protocole MAINRITSAN

IgIV/6mois chez patients en rechutes

Martinez V. Arthritis Rheum, 2008.

- Essai prospectif multicentrique randomisé

- 21 patients avec maladie de Wegener, âge moyen 52 ans en rechute ou en échec sous corticoïdes et immunosuppresseurs

Rituximab n=10

Infliximab =11

pas été mis en évidence de différence significative au mois 12 pour le taux des ANCA, le nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d'échecs de traitement

2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sous infliximab, et un d'une mort subite sous rituximab

Guillevin L. ACR 2008; Abstract 1873

Etude RATTRAP

REMAIN

Protocole EUVAS - coordonné en France par le GFEV (promotion CHRU Lille)Granulomatose de Wegener (formes systémiques), polyangéite microscopique, glomérulonéphrite pauci-immune avec anticorps anti-MPO : traitement d'attaque par cyclophosphamide et corticoïdes (maxi 12 mois), puis comparaison d'un traitement d'entretien par azathioprine (Imurel) "court" (arrêt entre le 21 et 27 mois après le diagnostic) versus "long" (arrêt entre 48 et 54 mois après le diagnostic).Inclusions closes

PAN -VHB, PAN-VIH

Corticothérapie courte (- de deux semaines)Echanges plamsatiques combinéstraitement anti-viral

Cryoglobulinémie-VHC

Traitement antiviral+/- Corticothérapie faible dose Rituximab (protocole lymphome)Echanges plasmatiques +/-Anti-IL2????

Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (1)Schéma général

• Étude de phase III• Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance du rituximab (RTX)

[groupe B] en comparaison avec le meilleur traitement (groupe A) actuellement disponible pour des patients atteints d’une cryoglobulinémie mixte secondaire ou non à une hépatite C et présentant :– une glomérulonéphrite active– des ulcères cutanés– une neuropathie périphérique

• Critères d’inclusion : échec, contre-indication ou mauvaise tolérance du traitement antiviral (interféron + ribavirine) chez les patients atteints d’une hépatite C

• Critère principal d’évaluation : maintien thérapeutique : RTX vs traitement conventionnel

• 93 % des patients étaient atteints d’une hépatite C

R

Groupe A (n = 29)

Groupe B (n = 28)

EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé

Maintien du traitement : A vs B (RTX)

Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (2) Résultats

Jours

Sur

vie

(%)

EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé

RépondeursNombre

de patients

%

Groupe A 1/29 3,4

Groupe B 20/28 71,4

Groupe

A>B13/23 56,5

Efficacité globale du RTX (B + A>B)Réponse clinique chez 34/51 patients :- néphrite : 10/15- ulcères cutanés : 7/7

RTX (B)

Traitement conventionnel (A)

À M671 vs 3 % À M24

61 vs 3 %p < 0,0001

100

80

60

40

20

0

0 120 240 360 480 600 720 840

- neuropathie périphérique : 17/29

Maladies auto-immunes : cryoglobulinémie

Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (3)Résultats

100

80

60

40

20

0

Répondeurs RTX (B + A>B) n = 36

Délai de rechute sous RTX

12 mois

Surv

ie (%

)

65 %

50 %

A B A>B

Effets indésirables

(EI)2/29 7/28 4/23

EI sévères

(infection)

3/29

(1/3)

5/28

(1/5)

6/23

(2/6)

Total 5/29 12/28 10/23

RTX est plus efficace qu’un traitement conventionnel sur l’atteinte rénale, cutanée et neurologique

Pas de problème de tolérance majeur Changement rapide pour RTX

EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé

22 mois

Tolérance

Conclusion

D Rituximab: en induction et maintien