Magistral hepatologia

Trastorns metabòlics del fetgeTrastorns metabòlics del fetge

Mòdul 13Mòdul 13

Aparell DigestiuAparell Digestiu

Trastorns metabòlics del fetgeTrastorns metabòlics del fetge

• ALCOHOL I MALALTIA HEPÀTICAALCOHOL I MALALTIA HEPÀTICA

• ESTEATOSI HEPÀTICA NO ALCOHÒLICAESTEATOSI HEPÀTICA NO ALCOHÒLICA

• MALALTIA DE WILSONMALALTIA DE WILSON

• HEMOCROMATOSI HEMOCROMATOSI

• DÈFICIT DE ALFA-1-ANTITRIPSINADÈFICIT DE ALFA-1-ANTITRIPSINA

ALCOHOL I MALALTIA HEPATICAALCOHOL I MALALTIA HEPATICA

• EPIDEMIOLOGIA

• PATOGENIA

• CLINICA

• DIAGNÒSTIC

• PRONOSTIC

• TRACTAMENT

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

PROBLEMES RELACIONATS AMB EL PROBLEMES RELACIONATS AMB EL CONSUM D’ALCOHOLCONSUM D’ALCOHOL

• PROBLEMES MEDICS

• ABSENTISME LABORAL

• ACCIDENTS (laborals, trànsit, domèstics)

• SUICIDIS

CONSUM D’ALCOHOL A ESPAÑA

0

5

10

15

20

1975 1985 1994 1995 2001

Litros/persona/año

CONSUM D’ALCOHOL A ESPAÑA

0

5

10

15

total vino cerveza licores

CONSUM DIARI D’ALCOHOL ENTRE CONSUM DIARI D’ALCOHOL ENTRE BEBEDORS HABITUALS A ESPAÑABEBEDORS HABITUALS A ESPAÑA

0

25

50

75

< 30 g 30-50 g > 50 g

porcentaje

CARACTERISTIQUES DEL CONSUM CARACTERISTIQUES DEL CONSUM D’ALCOHOL ELS DIES LABORABLESD’ALCOHOL ELS DIES LABORABLES

0

20

40

60

80

Total Homes Dones

No bebedor

Lleuger

Moderat

De risc

PORCENTAJE

Informe Observatorio Español sobre Drogas 2000

CARACTERISTIQUES DEL CONSUM CARACTERISTIQUES DEL CONSUM D’ALCOHOL ELS CAPS DE SETMANAD’ALCOHOL ELS CAPS DE SETMANA

0

20

40

60

80

Total Homes Dones

No bebedor

Lleu

Moderat

Risc

PERCENTATGE

Informe Observatorio Español sobre Drogas 2000

MORTALITAT PER CIRROSI MORTALITAT PER CIRROSI ALCOHÒLICA A ESPAÑAALCOHÒLICA A ESPAÑA

0

10

20

30

40

1980 1990

Homes

Dones

Tasa / 100.000 habitants

Dirección General de Salud Pública

UNITAT DE BEGUDA ESTÀNDARUNITAT DE BEGUDA ESTÀNDAR(10-12 g)(10-12 g)

• UNA CERVESA (300 ML)

• UN GOT DE VI (100 ML)

• MITJA COPA DE LICOR (25 ML)

Risc baix

Risc mitja

Risc elevat Dependència

Consum prudent

14 U/s

21 U/s

35 U/s

21 U/s35 U/s

50 U/s

DONA

HOME

NIVELLS DE RISC ASSOCIATS AL NIVELLS DE RISC ASSOCIATS AL CONSUM D’ALCOHOLCONSUM D’ALCOHOL

Rodriguez-Martos, 1996

EPIDEMIOLOGIA DEL CONSUM D’ALCOHOLEPIDEMIOLOGIA DEL CONSUM D’ALCOHOLRESUMRESUM

1. El consum d’alcohol constitueix un problema sanitari i socioeconòmic important.

2. Entre el 7 i el 10% de la població adulta espanyola són bevedors de risc.

3. Encara que el consum d’alcohol s’ha estabilitzat destaca:- Augment del consum entre els joves i les dones- Augment del consum dels caps de setmana- Augment del consum de cervesa i destil·lats

4. Existeix una clara relació entre el consum d’alcohol i el desenvolupament de malalties hepàtiques.

PATOGENIAPATOGENIA

ALCOHOL ALCOHOL DESHIDROGENASADESHIDROGENASA

ALCOHOLALCOHOL

ACETALDEHIDOACETALDEHIDO

ACETATOACETATO

NADHNADH

NADNAD

NADHNADH

NADPNADP

NADPHNADPH

HH22OO22

HH22OO

ALDEHIDO ALDEHIDO DESHIDROGENASADESHIDROGENASA

MEOSMEOS CATALASECATALASE

METABOLISME HEPÀTIC DE L’ALCOHOLMETABOLISME HEPÀTIC DE L’ALCOHOLMETABOLISME HEPÀTIC DE L’ALCOHOLMETABOLISME HEPÀTIC DE L’ALCOHOL

NADNAD

ALCOHOL ACETALDEHIDO ACETAT

ADH ALDH

MEOS

NADH/NAD

Hiperlactacidemia

hiperuricemia

hipoglucèmia

cetosis

hiperlipidemia

esteatosi

Augment consum O2

ROS Estrès oxidatiu

Ach, MDA, 4HNE, aductes amb proteïnes

Inflamació

Trànsit de proteïnes

Enzims

ALCOHOL

ESTRÈS OXIDATIU

HEPATOCIT C. KUPPFER

- activació NF kB

- citocines citotòxiques

- activació NF kB y AP-1

- citocines proinflamatories

- citocines profibrogèniques

NECROSI INFLAMACIÓ ACTIVACIÓ C. ESTRELLADES

FIBROSI

MALNUTRICIÓ

FACTORS GENÈTICS?

ALT. INMUNOLÒGIQUES?

VIRUS HEPATITIS?

APOPTOSI

PATOGENIA DE LES LESIONS HEPÀTIQUES ALCOHÒLIQUES

PATOGENIA DE LES LESIONS HEPÀTIQUES ALCOHÒLIQUES

TOXICITAT DIRECTA DE L’ALCOHOLTOXICITAT DIRECTA DE L’ALCOHOL

GENETICS GENETICS HLAHLA

ISOENZIMS ADH I ALDHISOENZIMS ADH I ALDH

SEXESEXE

NUTRICIONALSNUTRICIONALS

VIRUS DE LES HEPATITIS B I CVIRUS DE LES HEPATITIS B I C

ALTERACIONS INMUNOLÒGIQUESALTERACIONS INMUNOLÒGIQUES

ALTRES FACTORSALTRES FACTORS

LESIONS HEPATIQUES LESIONS HEPATIQUES ALCOHOLIQUESALCOHOLIQUES

ESTEATOSI

HEPATITIS ALCOHÒLICA

CIRROSI

HEPATITIS ALCOHÒLICA + FIBROSI

MALALTIA HEPÀTICA ALCOHÒLICAMALALTIA HEPÀTICA ALCOHÒLICA

LESIONS HEPÀTIQUES EN L’ALCOHOLISME CRÒNICLESIONS HEPÀTIQUES EN L’ALCOHOLISME CRÒNIC

DIAGNÒSTIC DE LA MALALTIA DIAGNÒSTIC DE LA MALALTIA HEPÀTICA ALCOHÒLICAHEPÀTICA ALCOHÒLICA

-CLÍNICACLÍNICA

-DETERMINACIONS ANALÍTIQUESDETERMINACIONS ANALÍTIQUES

-PROVES D’IMATGEPROVES D’IMATGE

-BIÒPSIA HEPÀTICABIÒPSIA HEPÀTICA

ESTEATOSI HEPÀTICAESTEATOSI HEPÀTICAESTEATOSI HEPÀTICAESTEATOSI HEPÀTICA

ESTEATOSI HEPÀTICAESTEATOSI HEPÀTICA

CLÍNICACLÍNICA

- ASIMPTOMÀTICS

- HEPATOMEGALIA TOVA

ANALITICAANALITICA

- MODERADA ELEVACIÓ AST, ALT, GGT

- RESTE NORMAL

ECOGRAFIAECOGRAFIA

- AUGMENT DIFÚS ECOGENICITAT

TRACTAMENT DE L’ESTEATOSITRACTAMENT DE L’ESTEATOSI

- ABSTINENCIA D’ALCOHOL

- DIETA ADECUADA

- TRACTAMENT ESPECÍFIC?

HEPATITIS ALCOHÒLICAHEPATITIS ALCOHÒLICAHEPATITIS ALCOHÒLICAHEPATITIS ALCOHÒLICA

HEPATITIS ALCOHÒLICAHEPATITIS ALCOHÒLICA

CLÍNICACLÍNICA

•Astènia, anorèxia, nàusees i vòmits.

•Dolor abdominal, icterícia, febre.

•Hepatomegàlia.

•Ascites, encefalopatia, hemorràgia, estigmes d’hepatopatia i signes d’hipertensió portal.

•Signes de malnutrició, polineuropatia.

HEPATITIS ALCOHÒLICAHEPATITIS ALCOHÒLICA

ANALITICAANALITICA

- ELEVACIÓ AST, ALT, GGT, FOSFATASA

ALCALINA

- HIPERBILIRRUBINEMIA

- DESCENS TASA DE PROTROMBINA

- ANÈMIA, LEUCOCITOSI, TROMBOPENIA

ECOGRAFIAECOGRAFIA

- AUGMENT DIFÚS ECOGENICITAT

- SIGNES HEPATOPATIA CRÒNICA

HEPATITIS ALCOHÒLICAHEPATITIS ALCOHÒLICAFORMES DE PRESENTACIÓFORMES DE PRESENTACIÓ

• COMÚCOMÚ

• HEPATOPATIA CRÒNICAHEPATOPATIA CRÒNICA

• ASIMPTOMÀTICAASIMPTOMÀTICA

• COLESTÀSICACOLESTÀSICA

• PSEUDOTUMORALPSEUDOTUMORAL

• SINDROME DE ZIEVESINDROME DE ZIEVE

0

25

50

75

100

si no

encefalopatíaencefalopatía Insuficiencia Insuficiencia renalrenal

ascitisascitis Infecció Infecció bacterianabacteriana

bilirrubina bilirrubina > 12 mg/dl > 12 mg/dl

Quick < Quick < 50%50%

% exitus% exitus

Parés et al. Gastroenterol Hepatol 1978

VARIABLES PRONÒSTICAS DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICAVARIABLES PRONÒSTICAS DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICA

PRONOSTIC DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICAPRONOSTIC DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICA

Funció discriminant de Maddrey (modificada) (1989)

4,6 (t. protrombina pacient – t. protrombina control) + bilirubina total (mg/dl)

Index MELD (2001)

3.8 x loge bilirubina (mg/dl) + 11,2 x loge INR + loge creatinina (mg/dl) +6,4

Index de Glasgow (2005)

•Edat: <50 a., 1p; >50 a., 2p

•Leucocits: <15000, 1p; >15000, 2p

•Urea (mMol/l): <5, 1p; >5, 2p

•Protrombina (pacient/control): <1,5, 1p; 1,5-2, 2p; >2, 3p

•Bilirubina (mg/dl): <7,3, 1p; 7,3-14,6, 2p; >14,6, 3p

MADDREY > 32; MELD > 18; GLASGOW > 9

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 3 6 9 12mesosmesos

% supervivencia% supervivencia

Mezey et al Hepatology 1991

Supervivencia en l’hepatitis alcohòlica greuSupervivencia en l’hepatitis alcohòlica greu

TRACTAMENT DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICATRACTAMENT DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICA

• ABSTINÈNCIAABSTINÈNCIA

• MESURES GENERALSMESURES GENERALS

• TRACTAMENTS ESPECÍFICSTRACTAMENTS ESPECÍFICS

• TRANSPLANTAMENT HEPÀTICTRANSPLANTAMENT HEPÀTIC

• CORRECCIÓ TRASTORNS HIDROELECTROLÍTICS CORRECCIÓ TRASTORNS HIDROELECTROLÍTICS

• VITAMINOTERAPIA (COMPLEX B, ÀCID FÒLIC, VIT. K) VITAMINOTERAPIA (COMPLEX B, ÀCID FÒLIC, VIT. K)

• NUTRICIÓ ADEQUADA (30 KCAL I 1 G PROTEÏNES / KG / DIA) NUTRICIÓ ADEQUADA (30 KCAL I 1 G PROTEÏNES / KG / DIA)

• DETECCIÓ I TRACTAMENT DE LES INFECCIONS DETECCIÓ I TRACTAMENT DE LES INFECCIONS

•TRACTAMENT DE LES COMPLICACIONS (ASCITIS, HDA, TRACTAMENT DE LES COMPLICACIONS (ASCITIS, HDA, ENCEFALOPATIA) ENCEFALOPATIA)

• PREVENCIÓ DEL SÍNDROME D'ABSTINÈNCIAPREVENCIÓ DEL SÍNDROME D'ABSTINÈNCIA

TRACTAMENT DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICAMESURES GENERALS

TRACTAMENT DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICATRACTAMENT DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICA

H.A. LLEUH.A. LLEU

Maddrey <32

MELD < 18

Glasgow < 9

• abstinència

• soport nutricional

• tractament complicacions

H.A. GREUH.A. GREU

Maddrey > 32

MELD > 18

Glasgow > 9

• abstinència

• soport nutricional

• tractament complicacions

+

Tractament farmacològic

Tractament farmacològic

TRACTAMENT DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICATRACTAMENT DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICA

No contraindicacions Contraindicacions

CORTICOIDES

40 mg/d x 28 d

PENTOXIFILINA

400 mg/8h

Control eficacia als 7 d

Control infeccions

Resposta

Completar tractament

Assaig nous tractamentsNo resposta

?

Tractament farmacológic

CORTICOIDS PENTOXIFILINA

TRACTAMENT DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICATRACTAMENT DE L’HEPATITIS ALCOHÒLICA

Fracàs del tractament

Estudis controlats

• Tractaments anti-TNF• Antioxidants• Diàlisis amb Albúmina (MARS)• Probiótics• Antiapóptotics• Transplantament hepàtic

• Propiltiouracilo• Insulina i glucagó• Colchicina• Esteroids anabolitzants• D-penicilamina• Silimarina

Transplantament hepàtic a l’hepatitis alcohòlicaTransplantament hepàtic a l’hepatitis alcohòlica

Tomé et al. J Hepatol 2002

Abstinencia de al menys 3 mesos

No evidencies d’hepatitis alcohòlica greu (FD<32)

La majoria d'Unitats de Transplantament segueixen requerint un període mínim d'abstinència de 6 mesos

• La probabilitat de la progressió histològica de l'hepatitis alcohòlica depèn de l'abstinència, la gravetat de la lesió i el sexe.

• La bilirubina, la taxa de protrombina, l'encefalopatia hepàtica i la insuficiència renal són els índexs pronòstics immediats de l'hepatitis alcohòlica.

• L'abstinència i els nivells normals de gammaglobulines són els millors indicadors de supervivència en l'hepatopatia alcohòlica greu.

RESUMENRESUMEN

CIRROSI HEPÀTICA ALCOHÒLICACIRROSI HEPÀTICA ALCOHÒLICA

CIRROSI HEPÀTICA ALCOHÒLICACIRROSI HEPÀTICA ALCOHÒLICA

CLÍNICACLÍNICA- Signes de desnutrició, hipovitaminosi, hipertròfia parotídea, y retracció palmar de Dupuytren.- Polineuropatia, trastorns de la conducta, síndrome d’abstinència.

ANALÍTICAANALÍTICA- Augment de les transaminases, GGT.- Gammaglobulines, el descens de la taxa de protrombina y plaquetopènia.

CIRROSI HEPÀTICA COMPENSADACIRROSI HEPÀTICA COMPENSADA

CLÍNICACLÍNICA

- ASIMPTOMATICS

- HEPATOESPLENOMEGALIA

ANALÍTICAANALÍTICA

- NORMAL

- TROMBOPENIA

ECOGRAFIAECOGRAFIA

- FETGE NODULAR

- SIGNES HIPERTENSIÓ PORTAL

CIRROSI HEPÀTICA DESCOMPENSADACIRROSI HEPÀTICA DESCOMPENSADA

CLÍNICACLÍNICA

•Astènia, anorèxia, malestar general

•Icterícia, ascitis, hda, encefalopatia

•Hepatoesplenomegalia

ANALÍTICAANALÍTICA

•Augment AST, ALT, GGT, FA

•Hiperbilirubinemia, descens albúmina i taxa de

protrombina

•Hiperesplenisme (anèmia, leucopènia, trombopènia)

CIRROSI HEPÀTICA DESCOMPENSADACIRROSI HEPÀTICA DESCOMPENSADA

ECOGRAFIAECOGRAFIA

- FETGE NODULAR

- SIGNES HIPERTENSIÓ PORTAL

- ASCITIS

FIBROGASTROSCOPIAFIBROGASTROSCOPIA

- VARIUS ESOFAGOGÀSTRIQUES

- GASTROPATIA

CIRROSI HEPÀTICA DESCOMPENSADACIRROSI HEPÀTICA DESCOMPENSADA

SIGNES DE MAL PRONÒSTIC:

- Augment de l’ictericia

- Ascitis refractaria al tractament diürètic

- Encefalopatia hepàtica

- HDA per trencament de VE

- Insuficiència renal funcional progressiva

bebedorsbebedors

abstinentsabstinents

p=0.003p=0.003

diesdies

SSuuppeerrvviivvèènncciiaa

0 300 600 900 1200 1500 1800 2100

1

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

Abstinència i supervivència a llarg termini en la Abstinència i supervivència a llarg termini en la hepatopatia alcohòlica greuhepatopatia alcohòlica greu

TRACTAMENT DE LA CIRROSI HEPÀTICA ALCOHÒLICATRACTAMENT DE LA CIRROSI HEPÀTICA ALCOHÒLICA

- ABSTINÈNCIA DE L’ALCOHOL

- TRACTAMENT DE LES COMPLICACIONS

-TRACTAMENT ESPECÍFIC:

- Silimarina

- S-adenosilmetionina

- Fosfatidilcolina

- TRANSPLANTAMENT HEPÀTIC

• ABSÈNCIA DE DETERIORAMENT NEUROPSICOLÒGIC ABSÈNCIA DE DETERIORAMENT NEUROPSICOLÒGIC IMPORTANTIMPORTANT

• ABSÈNCIA DE PATOLOGIA ORGÀNICA ASOCIADAABSÈNCIA DE PATOLOGIA ORGÀNICA ASOCIADA

• ABSTINENCIA DE L’ALCOHOLABSTINENCIA DE L’ALCOHOL• > 6 MESOS> 6 MESOS

• < 6 MESOS EN CASOS SELECCIONATS AMB CONSCIÈNCIA DE < 6 MESOS EN CASOS SELECCIONATS AMB CONSCIÈNCIA DE DEPENDÈNCIA ALCOHÒLICA I BON SUPORT SOCIOFAMILIARDEPENDÈNCIA ALCOHÒLICA I BON SUPORT SOCIOFAMILIAR

TRANSPLANTAMENT HEPÀTIC A LA CIRROSI ALCOHÒLICA

TRANSPLANTAMENTTRANSPLANTAMENT

NO TRANSPLANTAMENTNO TRANSPLANTAMENT

SUPERVIVÈNCIA (%)SUPERVIVÈNCIA (%)

MESOSMESOS

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24

TRANSPLANTAMENT HEPÀTIC A LA CIRROSI ALCOHÒLICA(Lucey et al. Gastroenterology 1992)

RESUMENRESUMEN

• L'abstinència és l'única mesura que ha mostrat un efecte clarament beneficiós sobre la supervivència a curt i llarg termini en els pacients amb hepatitis alcohòlica.

• L'aplicació de mesures generals, la detecció precoç i el tractament adequat de les complicacions, especialment les infeccions, milloren el pronòstic.

• Els corticoides, malgrat les seves limitacions, segueixen sent el tractament recomanat per a l'hepatitis alcohòlica greu.

RESUMENRESUMEN

• La pentoxifilina i la nutrició enteral o parenteral són tractaments alternatius per als pacients en que els corticoides estan contraindicats o en què s'observa una manca de resposta.

• L'elevada mortalitat dels pacients amb una hepatitis alcohòlica greu suggereix que s’han de explorar noves pautes terapèutiques. Per a això és necessari un millor coneixement de la fisiopatologia de la malaltia i una millor classificació dels pacients segons la seva gravetat.

• El transplantament hepàtic és una bona alternativa El transplantament hepàtic és una bona alternativa terapèutica en l’hepatopatia alcohòlica terminal, terapèutica en l’hepatopatia alcohòlica terminal, independentment de la possibilitat de recidiva del independentment de la possibilitat de recidiva del consum d'alcohol.consum d'alcohol.

RESUMENRESUMEN

ESTEATOSI HEPÀTICA NO ALCOHÒLICAESTEATOSI HEPÀTICA NO ALCOHÒLICA

• DEFINICIÓ

• CLASSIFICACIÓ

• HISTOLOGIA

• DIAGNÒSTIC

• TRACTAMENT

Esteatohepatitis no alcohòlica (EHNA)Esteatohepatitis no alcohòlica (EHNA)

• “Es tracta d’una síndrome clínico-patològica que afecta bàsicament a persones obeses, dones diabètiques, que neguen el consum d’alcohol, però que presenten unes lesions hepàtiques similars a les produïdes per l’alcohol”.

Ludwig J et al, N Engl J Med 1980

Esteatohepatitis Cirrosis/HCCEsteatosis

DefinicióDefinició

L’EHNA es caracteritza per el dipòsit d'àcids grassos lliures i triglicèrids en el citoplasma dels hepatòcits, preferentment en forma macrovacuolar, sense consum d’alcohol i no associat a altres malalties hepàtiques

Esteatohepatitis Cirrosis/HCCEsteatosis

ObesidadResistencia a la insulinaDiabetes tipo 2DislipemiaHipertensión arterial

FármacosCirugía bariátricaNutrición parenteralMalnutriciónAlteraciones metabólicas congénitasTóxicos

Etiologia

SÍNDROME METABÒLICA

OBESITAT

GLICEMIA HIPERTENSIÓ ARTERIAL

TRIGLICÈRIDS HDLc

Sexe masculí 2,17 1,48-3,17 <0.0005

Edat (per any) 1,03 1,02-1,05 <0.0005

Síndrome metabòlica 2,30 1,37-3,86 0.002

Resistència insulina 5,45 3,19-9,31 <0.0005

ALAT 4,64 2,51-8,58 <0.0005

Prevalença i factors de risc associats a l’EHNA

OR IC95% p

Prevalença del 25,8 %

Caballeria et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:24-32

CLASIFICACIÓ DE L’EHNA SEGONS EL GRAU D’ACTIVITATCLASIFICACIÓ DE L’EHNA SEGONS EL GRAU D’ACTIVITAT

GRAU ESTEATOSIBALONITZA-

CIÓ

INFLAMA-

CIÓ

GRAU 1 (lleu) 1 - 2 Mínim Lobular: 1-2

Portal: 0-1

GRAU 2 (moderada) 2 - 3

Present a zona 3

Lobular: 2

Portal: 1-2

GRAU 3 (intensa) 3

Marcat a zona 3

Lobular: 3

Portal: 1-2

CLASIFICACIÓ DE L’EHNA SEGONS LA CLASIFICACIÓ DE L’EHNA SEGONS LA INTENSITAT DE LA FIBROSIINTENSITAT DE LA FIBROSI

ESTADIOFibrosis

perisinus.Fibrosis

portalPonts fibrosi

Cirrosi

1Pericelul.perisinus.

Zona 30 0 0

2 Id.Focal o extensa

0 0

3Septes

fibrososSeptes

fibrosos+ 0

4 Extensos +

PatogènesiPatogènesi de la EHNA de la EHNA

Teoría dels dos impactes (Day & James, 1998)

1er impacteFetgenormal

EsteatosiFetge gras

Obesitat

Diabetis mellitus

Resistència insulina

Síndrome Metabòlica

Acumulació de lípids

↑ Triglicèrids

↑ Àcids grassos lliures

Esteatosi macrovesicular

PatogènesiPatogènesi de la EHNA de la EHNA

Teoría dels dos impactes (Day & James, 1998)

2º impacteFetgenormal

EsteatosiFetge gras

EsteatohepatitisApoptosiNecrosiFibrosiInflamació

Càncer hepàticCirrosi

1er impacte

↑Estrés oxidatiu

Peroxidació lipídica

↑Citoquines proinflamatories

Disfunció mitocondrial

Sospita diagnòstica de l’EHNASospita diagnòstica de l’EHNA

Augment persistent de AST i ALT

Ecografia amb presencia de fetge brillant.

Absència de símptomes.

No colestasi ni marcadors virals

Clínica de l’EHNAClínica de l’EHNA

Asimptomàtica

Hepatomegalia

Elevació ALT

Patró brillant en l’ecografia

Clínica del NASHClínica del NASH

Preferiblement dones (65% - 83%)

Edat mitja (40 - 60 anys)

Dolor en HD o astènia

Hepatomegalia

Augment de les transaminases (AST>ALT)

Ferritina habitualment elevada (>50%)

Descobriment casual de hipertransaminasemia

Hipertransaminasemia en pacients amb factors de risc

Consum excessiu d’alcohol Altres causes de malaltia hepàtica

Abstinència EstudiarProva de imatge US, TAC, RNM,

elastografia, índexs

Esteatosi

Control i tractament dels factors associatsEdat > 45 anys, sexe

femeni, IMC > 30, diabetis i AST/ALT > 1.

NO

Biòpsia hepàticaBiòpsia hepàtica

Clofibrat, Gemfibrozil,

Atorvastatina, Probucol, Pravastatina

Troglitazona

Pioglitazona

Metformina

Restricció calòrica

Restricció calòrica + exercici

Cirurgia bariàtrica

TRACTAMENT ESPECIFIC

Hipolipemiants

Disminució resistència a l’insulina

Pèrdua de pes

ESTRATÈGIA

TRACTAMENT DE L’EHNA: ESTUDIS PILOT (I)

ESTRATEGIA TRACTAMENT ESPECIFIC

Antioxidants Betaína

N-acetil cisteína

Vitamina E

Hepatoprotectors Acid ursodesoxicólico

Betaína

Antagonistes del receptor de l’angiotensina II

Losartan

Inhibidors de la producció de TNF Pentoxifilina

TRACTAMENT DE L’EHNA: ESTUDIS PILOT (II)TRACTAMENT DE L’EHNA: ESTUDIS PILOT (II)

Malaltia de WilsonMalaltia de Wilson

• Alteració hereditària de caràcter autosòmic recessiu del gen ATP7B localitzat en el braç llarg del cromosoma 13 que codifica una ATP-asa transportadora del Cu.

• Prevalença de 10-30 casos per milió d’habitants.

• La freqüència de portadors heterozigots es de 1/90.

• El Cu es diposita fonamentalment a nivell del fetge i SNC.

• L’alteració de la ATP7B fa que el Cu no s’incorpori a la ceruloplasmina ni s'elimini per la via biliar.

Malaltia de WilsonMalaltia de Wilson

Manifestacions clíniques:– Hepàtiques:Hepàtiques:

• Hepatitis crònica activa (5-30%)• Cirrosis hepàtica • Hepatitis fulminant: Anèmia hemolítica Combs (-), augment moderat de les

transaminases, fosfatasa alcalina normal, hiperbilirrubinemia, augment de la concentració de Cu en sang i orina amb disminució de la ceruloplasmina sèrica.

– Sistema nerviós central:Sistema nerviós central:• 95% presenten l’anell corneal de Kayser-Fleischer.• 10-20% símptomes psiquiàtrics (alteracions de la conducta i afectivitat).• Manifestacions neurològiques: Extrapiramidals, cerebel·loses i pseudobulbars,

com disàrtria, disfagia, sialorrea, tremolor distal de repòs e intencional, incoordinació, espasticitat i moviments coreoatetòsics.

– Altres manifestacions:Altres manifestacions: • Acidosi tubular distal• Litiasi renal de fosfat calci.

Diagnòstic de Malaltia de WilsonDiagnòstic de Malaltia de Wilson

Malaltia de WilsonMalaltia de Wilson

• Estudi genètic:– Familiars de primer grau (al·lotip, estudi clínic i bioquímic).

• Tractament:– Mesures generals: Dieta pobre amb aliments rics en Cu

(nous, marisc, xocolata, bolets, menuts...)– Farmacològic:

• D-Penicilamina (1-1,5 g/dia v.o.)• Trientina (750-1500 mg/dia v.o.)• Sals de zenc (acetat i sulfat) (150 mg/dia v.o.)• Tetratiomolibdato d’amoni (20 mg/dia durant 8 setmanes)

– Transplantament de fetge

Hemocromatosi hereditàriaHemocromatosi hereditària

• Alteració hereditària de caràcter autosòmic recessiu del gen HFE localitzat en el cromosoma 6 que provoca una sobrecàrrega fèrrica dels teixits, fonamentalment el fetge, pàncrees, hipòfisi i cor.

• Una de les malalties hereditàries més freqüents i existeixen dues mutacions del gen HFE, la C282Y i la H63D. El 90% dels pacients amb HH són homozigots per la mutació C282Y, i un 5% són heterozigots compostos C282Y-H63D.

• Hi ha un augment de l’absorció de ferro per la mucosa duodenal secundari a la mutació del gen HFE, que provoca l’absència o alteració de la proteïna HFE, una proteïna transmembrana que disminueix la l’afinitat de la transferrina per el seu receptor, produint una acumulació progressiva de ferro a nivell del fetge, hipòfisi, pàncrees i múscul cardíac.

HemocromatosiHemocromatosi

• Manifestacions clíniques:Manifestacions clíniques:– Símptomes inicials:

• Astenia, pèrdua de pes, alteració de la coloració de la pell, dolor abdominal, pèrdua de la libido i símptomes relacionats amb la diabetis mellitus.

– Fases avançades:• Afectació cardíaca.• Cirrosi hepàtica.• Alteracions articulars.• Hepatocarcinoma.

• Exploració física:Exploració física:– Hepatomegalia, esplenomegàlia, hiperpigmentació, pèrdua de

borrissol, atrofia testicular, ginecomàstia, eritema palmar, signes d’artropatia.

Diagnòstic HemocromatosiDiagnòstic Hemocromatosi

HemocromatosiHemocromatosi

• Estudi genètic:Estudi genètic:– Familiars de primer grau.

• Tractament:Tractament:– Mesures generals: Suprimir ingesta d’alcohol, suplements

de ferro i restringir la ingesta de vitamina C.– Flebotomies.– Farmacològic:

• Quelants del ferro:– Deferoxamina o desferroxiamina

– Deferiprona

– Deferasirox

– Transplantament de fetge

Dèficit alfa-1-antitripsinaDèficit alfa-1-antitripsina

• Esta sintetitzada en el fetge, essent la seva funció inhibir l’elastasa leucocitària.

• Aquesta enzima esta determinada genèticament per dos al·lels (Pi) que s'expressen de forma codominant (M, S, o Z) essent l’al·lel normal el M (PiM). Es produeix la malaltia en relació als al·lels PiS i PiZ.

• La malaltia es conseqüència d’una menor activitat inhibitòria sobre l’elastasa. El dany hepàtic es conseqüència de l’acumulació de alfa-1-antitripsina en el reticul endoplasmic del hepatòcit.

Dèficit de alfa-1-antitripsinaDèficit de alfa-1-antitripsina

• Manifestacions clíniques:Manifestacions clíniques:– Pulmonars: Emfisema panlobulillar.– Hepàtiques: Hepatitis neonatal, cirrosi juvenil, cirrosi hepàtica i

hepatocarcinoma.– Altres: Glomerulonefritis proliferativa, nefropatia IgA, panniculitis,

aneurismes intracranials, i displàsia arterial fibromuscular.

• Diagnòstic:Diagnòstic:– Analítica: Descens de la fracció alfa-1-globulina del proteïnograma i de la

concentració total de alfa-1-antitripsiina.– Estudi genètic: Als malalts amb sospita de malaltia i familiars de primer

grau. – Biòpsia hepàtica.

• Tractament:Tractament:– Mesures generals: Evitar el consum de tabac i alcohol. – Transplantament de fetge.