Estudios preclínicos en DNR (Denervación Renal) - Dr. Armando Pérez de Prado

FISLEÓN Estudios preclínicos en DNR

FISLEÓN 9–1–2014, Symplicity HTN-3

FISLEÓN ¿Cuál es el objetivo?

Tellez, A et al. Transl Res 2013;162: 381-9

FISLEÓN

0

10

20

30

40

50

Proximal Middle Distal

P=0.752 P=0.002

(N/section)

N= 32 renal arteries

0

1

2

3

4

5

Proximal Middle Distal

P=0.102 P=0.0001

N= 32 renal arteries

Number of Nerves Between proximal, middle, and distal

Distance from lumen to nerves Between proximal, middle, and distal

¿Dónde están los nervios?

FISLEÓN

0

25

50

75

100

≤0.5 ≤1.0 ≤1.5 ≤2.0 ≤2.5 ≤3.0 ≤3.5 ≤4.0 ≤4.5 ≤5.0 ≤5.5 ≤6.0 ≤6.5 ≤7.0 ≤7.5 ≤8.0 ≤8.5 ≤9.0 ≤9.5 ≤10.0

Proximal (n=2549) Middle (n=2499)Distal (n=1618)

Cum

ulat

ive

perc

entil

e of

ner

ves

Prox 2.89 mm, Mid 2.64 mm, Dist 1.87 mm

Prox 4.74 mm, Mid 4.53 mm, Dist 3.21 mm

Prox 6.83 mm, Mid 6.68 mm, Dist 5.23 mm

50th percentile

75th percentile

90th percentile

¿Dónde están los nervios?

FISLEÓN Profundidad: una cuestión 3D

Figure Courtesy of Serge Roussel

FISLEÓN Precaución con la profundidad

FISLEÓN

Dual Staining: Efferent and Afferent Sensory Neurons

Tyrosine Hydroxylase Substance P [SP]

Tyrosine Hydroxylase Calcitonin Gene Related Peptide [CGRP]

PGP 9.5 NFP

Tyrosine Hydroxylase

A

V

VV

IF

A

V

V

V

V

Hematoxylin & Eosin

N

N

NN

N

N

¿Qué nervios?

PGP9.5 = Protein Gene Product NFP = Neuro Fibrillary Protein

FISLEÓN

Proximal

Distal

Middle

Tyrosine Hydroxylase [TH] -Sympathetic Calcitonin Gene Related Peptide [CGRP] – Sensory

0.48

0.10

0.09

Ratio CGRP / TH¿Qué nervios?

FISLEÓN

FISLEÓN

Steigerwald K, et al. J Hypertens 2012;30:2230

FISLEÓN

Steigerwald K, et al. J Hypertens 2012;30:2230

FISLEÓN Denervación renal: Arterias

FISLEÓN

Mazor M, Presented at EuroPCR2013

FISLEÓN Denervación renal: Nervios

FISLEÓN Enero 14 - Vuelta al banco

New Zealand White

Rabbits

1% Atherogenic 

Diet 

Balloon injury

after 1 week

Stent 

Implantation

Euthanasia0.025% 

Atherogenic diet

4 wks.

4 wks. 

Study duration

5 wks.

1 2 3

Blood Collection for Cholesterol measurements

0   1                     35                      63                       91 days   

0 5 w 9 w 13w

Study design for Atherosclerosis

40

FISLEÓN Modelos preclínicos de HTA

• Modelos renales • HTA renovascular (Goldblatt) • HTA por reno-privación

• Modelos endocrinos • Sal y mineralocorticoides • HTA en relación con obesidad • HTA por Inhibición crónica NO • HTA inducida con ANG II

• Modelos neurogénicos • HTA por estrés • Otros

FISLEÓN

Adiposity Induced Dysfunction of Glucose Regulation in Swine Model of Metabolic

Syndrome

Pictures Courtesy of Shanmuganayagam D. UW.

Changes in Adiposity Insulin Resistance

FISLEÓN No perfect model …

FISLEÓN Modelos preclínicos de DNR

Katholi RE, et al. J Clin Invest 1982;69:55

Rata HTA (1 riñón 1 clip), DNR quirúrgica

FISLEÓN Modelos preclínicos de DNR

Katayama T, et al. J Am Heart Assoc 2013;2:e000197

Rata síndrome metabólico, DNR quirúrgica

FISLEÓN Modelos preclínicos de DNR

Nakagawa T, et al. J Am Heart Assoc 2013;2:e000375

Rata HTA propensa ACV, DNR quirúrgica

FISLEÓN Modelos preclínicos de DNR

O'Hagan KP, et al. Am J Hypertens 1990;3:62

Cerdo HTA, DOCA, DNR quirúrgica

FISLEÓN Modelos preclínicos de DNR

Wang Q, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:2185

Perro sano, DNR por ultrasonidos externos

FISLEÓN

FISLEÓNModelo porcino de HTA - DOCA

FISLEÓN

• Determinar si existe un EFECTO DE CLASE en los distintos sistemas de DNR.

• Valorar la EFICACIA de los sistemas: • Selección de respondedores: Contenido de NAd renal vs. reducción TA

• Determinación del nivel de efecto (p.ej. presencia de ramas polares)

• Duración del efecto (reinervación vs. tratamiento incompleto)

• Umbral de energia y eficacia

• Terapias específicas (aferentes vs. eferentes)

• Analizar la SEGURIDAD del tratamiento: • Valorar la profundidad del daño causado

• Determinar efectos a largo plazo sobre los vasos y estructuras adyacentes

Objetivos de la investigación traslacional

FISLEÓN

• Denervación eferente • Pruebas renales

• Actividad de SRAA

• Manejo renal de sal

• Resistencia vascular renal

• Marcadores de neuro-actividad renal • Spillover de NAd renal

• Microneurografía renal

• Denervación aferente • Pruebas del estado simpático

• Spillover de NAd total

• Cambios del estado simpático en órganos a distancia • Microneurografía periférica

• Variabilidad de la FC

• ¿Frecuencia cardiaca?

• Clamp euglucémico de insulina; HOMAir

• Respuesta sistémica o de los nervios aferentes renales a agentes quimiosensitivos renales

Análisis pre-clínico de eficacia

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PROYECTOS DE COLABORACION Abbott Vascular

Bolton Medical - Izasa Boston Scientific

Centro en Red de Medicina Regenerativa y Terapia Celular de Castilla y León. TECAM General Electric

Genetrix - Coretherapix Iberhospitex - Cordynamic

Inbiomed Life Vascular Devices (LVD) - iVascular

Medtronic Mercé - LightLab

Palau Pharma - Uriach Red temática de enfermedades cardiovasculares RECAVA - ISCiii

Sorin Biomédica Vascular Concepts

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GRACIAS