Definizione Linfomi

• Espansione clonale di una cellula linfoide

bloccata ad un determinato stadio di

maturazione

• Localizzazione linfonodale, emato-

midollari, extra-linfonodale

AN

TIG

EN

E

CELLULA

STAMINALE

LINFOIDE

Cellula pre-B Cellula naive

SANGUE LINFONODO

Cellula mantellare

Centroblasto

Blasto follicolare centrocicto

Linfocito

z. marginale

plasmacellula

Sede infezione Midollo

Origine cellulare e patogenesi molecolare dei LNH

Ricombinazione

Ig porzioni VDJ sIg

MID

OL

LO

OS

SE

O E

MO

PO

IET

ICO

Schema della differenziazione B-linfocitaria

rearrangement

3’

3’

5’

5’

V J Cμ D

Heavy Chain Gene – 14q32

Constant

region

Heavy

Chain Light

Chain

Ig heavy chain nrearrangement (occurs in the bone marrow)

G, A, E, D Long-lived plasma cell

Pre-B

cell

IgM Short-lived

plasma cells

Germinal centre

Cell precursor

Plasmablast

GERMINAL CENTRE MEMORY

B-CELL

Bone Marrow

Lymph node

VDJ

rearrangement

Ig gene rearrangements (in the lymph node germinal centre)

Fo

llic

olo

lin

fon

od

ale

Zona basale scura

Zo

na

ap

ica

le c

hia

ra

Zo

na

ba

sa

le c

hia

ra MANTELLO FOLLICOLARE

blasti B primari

centroblasti

Incontro con Ag

Ipermutazione

somatica IgV

Switch Ig

centrocito

Bassa affinità apoptosi

Elevata affinità

per l’Ag

Sopravvivenza

BCL2+

BCL2-

Cellula memoria Plasmablasto

Plasmacellula BCL6- BCL6-

CE

NT

RO

GE

RM

INA

TIV

O

BCL2-

BCL6+

Formazione del centro germinativo

BCL6 Repression of genes

Involved in negative

Cell-cycle regulation

Inhibition of genes

Involved in B-Cell-cycle

Activation (CD69,

STAT1, CD80

Inhibition of Plasma

cell differentiation

through inhibition

Of BLIMP1

Inhibition of response to

Genotoxic stress

(p53, ATM)

a) BCL6 è importante perché permette la formazione del centro germinativo

- Permette la proliferazione massiva dei centroblasti

- permette la divisione in cellule che sviluppano mutazioni genetiche (SHM) inibendo p53 e ATM

- blocca la attivazione e la differenziazione

-b) la stimolazione del B Cell Receptor (BCR) da parte dell’Ag e le interazioni e l’attivazione

del signalling indotto da CD40 e derivante dall’interazione con i linfociti CD4

porta alla repressione di BCL6

Modificato da

Klein U, Dalla Favera R

Nature Immunol, 2008

Esempi:

1) Mutazioni delle sequenze

regolatrici di BCL6 coinvolte

nella attivazione di un circuito

di auto-repressione trascrizionale

2) Mutazioni sequenze promotrici

BCL2 e conseguente insensibilità

di BCL2 verso l’azione inibitrice

svolta da BCL6 via Miz1

Modificato da

Klein U, Dalla Favera R

Nature Immunol, 2008

Due meccanismi genetici principali sono alla base della B-linfomagenesi

1) Ipermutazione somatica coinvolgente geni chiave nella maturazione e differenziazione linfocitaria

2) Traslocazioni coinvolgenti il gene Ig e altri partners

1) 2)

LYMPHOMAGENESIS Translocation involving the Ig gene at 14q42

CCND1

Chr. 11q13

CCND1

Chr. 14q32

Chr. 14q32

derivative

Normal IgH

recombination

Errors in IgH recombination

lead to translocation

t(11;14)(q13;q32)

juxtaposes

IgH and CCND1

ALCUNE TRASLOCAZIONI PRIMARIE

IMPORTANTI NELLA PATOGENESI DEI LINFOMI

IgH locus

Partner di traslocazione

11q13

CICLINA D1

18q21 BCL2

8q24 C-MYC

EFFETTO

sopravvivenza

CRESCITA

Cromosoma 14

3q22 BCL6

Crescita

Crescita / controllo

trascrizione

Germinal centre Follicle

mantle

Mantle cell lymphoma

t(11;14) BCL1/CCND1

Marginal zone lymphoma

Large cell Lymphoma (DLBCL)

Follicular lymphoma

t(14;18) BCL2

t(3;V) BCL6

Memory B-cells

Burkitt’s lymphoma

t(8;14) Myc

Lymphoplasmacytic lymphoma

t(9;14) PAX5

17p-/p53 del

17p-

p53 del

Linfomi MALT

• Eziologia infettiva:

HP C. Jejuni – immunoproliferative small intestinal disease

B. burgdoferi – MALToma cutaneo

C. psittaci – linfoma MALT orbitario

HCV – linfoma della zona marginale splenico

• Eziologia autoimmune: Tiroidite di Hashimoto – linfoma marginale tiroideo

S. Di Sjogren – linfoma marginale delle ghiandole salivari

In condizioni fisiologiche lo

stomaco NON possiede

tessuto linfoide associato

alle mucose (MALT)

infiammazione cronica da H. pylori

linfocita TH H. pylori specifico

(Ureasi, CagA, VacA, HSP)

CD40

CD40L

MCH II - ATG

TCR

linfocita B

Proliferazione ed organizzazione

di follicoli linfatici

Neo – MALT

Linfociti CD8:

controllo sulla

proliferazione B

In condizioni fisiologiche lo

stomaco NON possiede

tessuto linfoide associato

alle mucose (MALT)

infiammazione cronica da H. pylori

linfocita TH H. pylori specifico

(Ureasi, CagA, VacA, HSP)

CD40

CD40L

MCH II - ATG

TCR

linfocita B

Proliferazione ed

organizzazione

di follicoli linfatici

Neo – MALT

Linfociti CD8

Viene meno

il controllo sulla

proliferazione B

Flogosi

Neutrofili attivati (?)

ROS (?)

Danno

genetico

Principali alterazioni Citogenetico-molecolari

t (11;18)(q21;q21) API2-MALT1

t (14;18)(q32;q21) IGH-MALT1

t(1;14)(p22;q32) IGH-BCL10

t(3;14)(p13;q32) IGH-FOXP1

Aneuploidie dei cromosomi 3, 7, 12, 18

Genetic pathways leading to MALT NHL

HP+

Chronic inflammation

Others (?)

translocations aneuploidy

Up-regulation of specific genes

Gene dosage effect

MALT NHL

Significance of translocations

API2-MALT1 IGH-MALT1 IGH-BCL10

API2-MALT1

fusion protein

MALT1 under

control of

IgH promoter

BCL10 under

control of

IgH promoter

Enhanced API2, MALT, BCL10 function

Role of chronic inflamation and translocations in the pathogenesis of MALT NHL

Chronic inflamation

bacteria (HP) – self antigen

T-B interaction

PROLIFERATION

(appearance of MALT

in the stomach)

MALT1 activation

Increased

BCL10/MALT1 complex

Increased NFkB

APOPTOSIS

IgH/MALT1

translocation

API2/MALT1

Translocation

(stable protein)

BCL10

Translocation

MALT lymphoma HP-dependent:

eradication is effective

Unknown genetic events

(+3; others)

MALT lymphoma with translocations

HP eradication is ineffective

Increased NFkB

IgH/MALT1

translocation

Gastric MALT NHL

Low grade gastric MALT NHL is usually caused by HP infection.

It is an indolent disease but may become locally

aggressive, spread, or undergo high grade transformation.

Treatment of the infection cures the disease in ~70% of cases.

Resistant or non-localised disease is treated with low dose

radiotherapy or single chemotherapy

t(11;18) tumours (25% of total) rarely if ever respond to

H pylori treatment, are locally aggressive, but rarely

undergo high grade transformation.

Radiotherapy or chemotherapy ± rituximab should be

considered early in stage IIE disease and for all t(11;18)

tumours.