Ane Bašić

Farmakoterapijske mogućnosti

u lijeĉenju atopijskog dermatitisa

DIPLOMSKI RAD

Predan Sveuĉilištu u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu

Zagreb, 2017.

brought to you by COREView metadata, citation and similar papers at core.ac.uk

provided by Repository of Faculty of Pharmacy and Biochemistry University of Zgreb

Ovaj diplomski rad je prijavljen na kolegiju Dermatici u ljekarniĉkoj praksi, Sveuĉilišta u

Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta i izraĊen u Zavodu za farmakologiju pod

struĉnim vodstvom doc.dr.sc. Petre Turĉić.

Zahvaljujem mentorici doc.dr.sc. Petri Turčić na stručnom vodstvu, pomoći i susretljosti

prilikom izrade diplomskog rada.

Hvala mojim prijateljima koji su mi studiranje učinili lakšim.

Najveće hvala mojoj obitelji na bezuvjetnoj podršci i ljubavi tijekom studiranja.

SADRŢAJ:

1.UVOD ..................................................................................................................................... 1

1.1. DEFINICIJA ....................................................................................................................... 2

1.2. EPIDEMIOLOGIJA ..................................................................................................... 2

1.3. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA ................................................................................ 3

1.3.1. Narušena koţna barijera ........................................................................................... 3

1.3.2. Imunopatogeneza i upalne stanice ............................................................................ 3

1.3.3. Genetiĉka pozadina .................................................................................................. 4

1.3.4. Mikrobiom koţe ....................................................................................................... 5

1.3.5. Faktori okoline ......................................................................................................... 5

1.4. KLINIĈKA SLIKA ....................................................................................................... 6

1.4.1. Atopijski dermatitis dojenaĉke faze (0-2 godine) .................................................... 6

1.4.2. Atopijski dermatitis djeĉje faze (2-12 godina) ......................................................... 7

1.4.3. Atopijski dermatitis adolescentne faze (12-18 godina) te odrasle dobi ................... 8

1.4.4. Ostale egzematozne promjene kod pacijenata.......................................................... 9

1.4.5. Komorbiditeti ........................................................................................................... 9

1.5. DIJAGNOSTIKA ........................................................................................................ 10

1.5.1. Dijagnostiĉki kriteriji ............................................................................................. 10

1.5.2. Alergološka obrada ................................................................................................ 11

1.6. LIJEĈENJE ................................................................................................................. 11

2. OBRAZLOŢENJE TEME ................................................................................................... 13

3. MATERIJALI I METODE .................................................................................................. 15

4. REZULTATI I RASPRAVA ............................................................................................... 17

4.1. PRAVILNA NJEGA KOŢE KOD OŠTEĆENE BARIJERNE FUNKCIJE......... 18

4.2. LOKALNA TERAPIJA .............................................................................................. 19

4.2.1. Lokalna kortikosteroidna terapija ........................................................................... 19

4.2.2. Lokalni inhibitori kalcineurina ............................................................................... 21

4.2.3. Lokalna antimikrobna i antiseptiĉka terapija ......................................................... 22

4.3. SISTEMSKA TERAPIJA ........................................................................................... 22

4.3.1. Terapija imunomodulatorima ................................................................................. 23

4.3.2. Sistemska kortikosteroidna terapija........................................................................ 25

4.3.3. Sistemska primjena antimikrobnih lijekova ........................................................... 25

4.3.4. Oralni antihistaminici ............................................................................................. 26

4.3.5. Fototerapija ............................................................................................................. 26

4.3.6. Retinoidi ................................................................................................................. 27

4.3.7. Primjena probiotika ................................................................................................ 28

4.4. NOVE TERAPIJSKE MOGUĆNOSTI .................................................................... 28

4.4.1. Anti-interleukin 4 (IL-4) i/ili IL-13 ........................................................................ 29

4.4.2. Anti-interleukin 17 (IL-17) .................................................................................... 30

4.4.3. Anti-imunoglobulin E (IgE) ................................................................................... 30

4.4.4. Anti-IL-12/IL-23 .................................................................................................... 31

4.4.5. Anti-IL-31/IL-31R ................................................................................................. 31

4.4.6. Anti-TSLP .............................................................................................................. 31

4.4.7. Inhibitori fosfodiesteraze 4 (PDE4) ....................................................................... 32

4.4.8. Antagonisti CRTh2 ................................................................................................ 33

4.4.9. Inhibitori Janus kinaze ........................................................................................... 33

4.4.10. Anti-GATA-3 ....................................................................................................... 34

4.4.11. Agonist glukokortikoidnih receptora ................................................................... 35

4.5. KOMPLEMENTARNA I ALTERNATIVNA MEDICINA .................................... 35

4.5.1. Ulja za topikalnu i sistemsku primjenu .................................................................. 35

4.5.2. Primjena vitamina i minerala ................................................................................. 36

4.5.3. Biljna terapija ......................................................................................................... 37

4.5.4. Akupunktura i akupresura ...................................................................................... 39

4.6. ULOGA LJEKARNIKA ............................................................................................. 39

4.7. SAVJETI ZA PREVENCIJU ..................................................................................... 40

5. ZAKLJUĈCI ........................................................................................................................ 41

6. LITERATURA ..................................................................................................................... 43

7. SAŢETAK/SUMMARY ...................................................................................................... 50

8. TEMELJNA DOKUMENTACIJSKA KARTICA/BASIC DOCUMENTATION CARD

1.UVOD

2

1.1. DEFINICIJA

Atopijski dermatitis jedna je od najĉešćih koţnih upalnih bolesti intermitentnog tijeka, a

karakteriziraju je intenzivan svrbeţ te egzematozne koţne lezije (Bieber, 2008). Zapoĉinje

najĉešće u ranom djetinjstvu te predstavlja prvu bolest „atopijskog marša“, pojma koji opisuje

progresiju atopijskog dermatitisa do alergijskog rinitsa i astme. Zbog oštećene epiderme i

narušene barijerne funkcije, koţa postaje mjesto primarne senzitizacije, a kasnije se

senzitizacija dogaĊa u dišnim putevima. Trećina djece s atopijskim dermatitisom u kasnijoj

ţivotnoj dobi razvit će astmu, odnosno oko dvije trećine djece razvit će alergijsku

senzibilizaciju te simptome alergijskog rinitisa (Spergel, 2010). Bolest predstavlja veliki

psihosocijalni i financijski teret za oboljelog kao i za njegovu obitelj.

1.2. EPIDEMIOLOGIJA

U zadnjih 50 godina zabiljeţen je znaĉajan porast prevalencije atopijskog dermatitisa te se

procjenjuje kako je oboljelo 15-30% djece te 1-3 % odraslih, pogotovo u razvijenim

sredinama. Porastu prevalencije najviše doprinosi zapadnjaĉki naĉin ţivota, tj. prehrana

siromašna voćem i povrćem, pretjerana higijena, pretjerano korištenje antibiotika, povećana

tjelesna masa, manjak fiziĉke aktivnosti te izloţenost razliĉitim industrijskim polutantima,

npr. dušikovim oksidima i ugljikovom monoksidu (Flohr i Mann, 2014). Najveća provedena

studija na podruĉju epidemiologije atopijskog dermatitisa je ISAAC (engl. International Study

of Asthma and Allergies in Childhood) prema kojoj je najveća prevalencija za dobnu skupinu

6-7 godina u Ekvadoru (22,5%), za skupinu 13-14 godina u Kolumbiji (24,6%) te prevalencija

veća od 15% u Europi i zemljama engleskog govornog podruĉja. Najnovija istraţivanja

ISAAC studije pokazala su kako je u zemljama s najvećom prevalencijom (UK, Novi Zeland)

došlo do usporenog rasta, ali se zabiljeţio porast prevalencije u manje razvijenim zemljama

Afrike i jugoistoĉne Azije (Nutten, 2015).

U prvih šest mjeseci ţivota bolest će se pojaviti kod 45% djece, tijekom prve godine kod 60%

djece, dok će se u prvih pet godina pojaviti kod 85% djece. Unatoĉ relativno visokoj

prevalenciji, prije puberteta bolest će se povući kod 70% djece, a potraje li kroz pubertet,

velika je vjerojatnost da će osoba i u odrasloj dobi imati poteškoće (Bieber, 2010).

3

1.3. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA

Etiologija i patogeneza atopijskog dermatitisa nisu još u potpunosti objašnjene te su i dalje

predmet aktivnog istraţivanja. Bolest uzrokuju kompleksne interakcije genetskih i okolišnih

ĉimbenika koje dovode do oštećenja epiderme te disfunkcije imunosnog sustava (Bieber,

2010).

1.3.1. Narušena koţna barijera

Osnovna barijerna funkcija smještena je u najgornjem sloju epidermisa, roţnatom sloju (lat.

stratum corneum), koji štiti unutarnje organe od kemijskih, fiziĉkih i mikrobioloških

ĉimbenika iz okoline te je zasluţan za sprjeĉavanje gubitka vode i drugih endogenih tvari.

Roţnati sloj nastaje u procesu epidermalne diferencijacije, a izgraĊuju ga korneociti, mrtve

stanice ispunjene strukturalnim proteinima filagrinom i keratinom te meĊusobno povezane

intercelularnim lipidima lamelarne graĊe. Lipidni matriks sastavljen je od ceramida (45-50%),

kolesterola (25%), slobodnih masnih kiselina (10-15%), triglicerida i kolesteril-sulfata (Elias,

1983). MeĊu strukturalnim proteinima roţnatog sloja posebno je zanimljiv filagrin jer se

njegov nedostatak povezuje s brojnim dermatološkim bolestima kao što su atopijski dermatitis

i ihtioza. Filagrin sudjeluje u agregaciji keratinskih filamenata po ĉemu je i dobio svoj naziv.

Njegov prekursor je fosforilirani polipeptid profilagrin, koji nakon defosforilacije i

proteolitiĉkog cijepanja serinskim proteazama daje višestruke polipeptide filagrina. Peptidi

filagrina se dalje uz kaspazu 14 i ostale proteaze razgraĊuju u hidrofilne aminokiseline, trans-

urokansku kiselinu, pirolidon-karboksilnu kiselinu i alanin koji osmozom navlaĉe vodu te se

ponašaju kao prirodni ovlaţivaĉi koţe (engl. natural moisturizing factors, NMF) te sudjeluju

u odrţavanju kiselog pH koţe. Filagrin, dakle, ima centralnu ulogu u odrţavanju integriteta

barijere te se njegov manjak navodi kao glavni dogaĊaj u patogenezi atopijskog dermatitisa

(Thyssen i Kezic, 2014). Manjak filagrina, bilo da je uzrokovan mutacijama gena ili

mehaniĉkim oštećenjima, dovodi do smanjenog stvaranja prirodnih ovlaţivaĉa, povećanja pH

koţe koji dovodi do pojaĉane bakterijske kolonizacije koţe, povećane aktivnosti serinskih

proteaza koje razgraĊuju korneodezmosome, tj poveznice meĊu korneocitima, smanjene

sinteze ceramida, povećanog transepidermalnog gubitka vode (engl. transepidermal water

loss, TEWL) te takva koţa gubi svoju primarnu funkciju (Cork i sur., 2009).

1.3.2. Imunopatogeneza i upalne stanice

Koţne promjene kod atopijskog dermatitisa spadaju u tip IV hipersenzitivnosti, dakle ovisne

su o antigenu koji moţe biti unesen hranom, inhaliran ili ulazi putem oštećene koţe. Antigen

4

se putem dendritiĉkih stanica u limfnim ĉvorovima prezentira T-limfocitima koji putem svojih

citokina potiĉu sazrijevanje B-limfocita, a oni stvaraju imunoglobulin E (IgE). Kod 70-80%

atopiĉara razine IgE su znantno povišene, a koncentracija korelira s teţinom stupnja bolesti.

Smatra se kako je kod akutne faze bolesti dominantan odgovor Th2 limfocita ĉiji su glavni

citokini interleukin-4 (IL-4), IL-5 te IL-13, a upravo IL-4 je zasluţan za povećanu

proizvodnju IgE. Kod kroniĉne bolesti dominira Th1 upalni odgovor uz povećanu prozvodnju

interferona-γ (IFN-γ) (Homey i sur., 2006).

Upalne stanice koje dominiraju kod atopijskog dermatitisa su eozinofili, mastociti, T-limfociti

te dendritiĉke stanice i Langerhansove stanice u koţi koje imaju ulogu antigen-prezentirajućih

stanica (engl. antigen presenting cells, APC). Mastociti na svojoj površini imaju receptore za

IgE te jednom kad su aktivirani dolazi do njihove degranulacije te otpuštanja heparina,

serotonina, histamina i ostalih upalnih medijatora te imaju vaţnu ulogu u akutnoj fazi bolesti.

(Ong i Leung, 2012).

1.3.3. Genetiĉka pozadina

Atopijski dermatitis bolest je sa snaţnom genetiĉkom predispozicijom. Ukoliko su oba

roditelja bolovala od atopijskog dermatitisa, vjerojatnost da će dijete naslijediti je ĉak 80%.

Za veći broj genetskih mutacija se smatra kako pridonose razvoju bolesti, ali najviše su

istraţeni geni koji sudjeluju u izgradnji koţne barijere te u epidermalnoj diferencijaciji, kao i

geni koji kodiraju za komponente imunosnog sustava.

Geni za brojne proteine koji sudjeluju u procesu razvoja roţnatog sloja smješteni su u lokusu

na kromosomu 1q21. Ta skupina gena ukljuĉuje više od 70 gena koji sudjeluju u

epidermalnoj diferencijaciji, a zajedno se nazivaju epidermalni diferencijacijski kompleks

(EDC) (Bussman i sur., 2011). Za patologiju atopijskog dermatitisa najvaţnije su mutacije

gena za filagrin, smještenog na kromosomskoj regiji 1q21.3. Otkriveno je kako pacijenti s

mutacijama navedenog gena razvijaju teţi oblik bolesti u odnosu na pacijente kod kojih

mutacije nisu pronaĊene, a uz to imaju povećanu incidenciju razvoja koţnih infekcija herpes

virusom, razliĉitih alergija te astme. MeĊutim, atopijski dermatitis javlja se kod otprilike 42%

heterozigota s filagrinskim mutacijama, što upućuje da je za razvoj bolesti vaţna kompleksna

interakcija okolišnih ĉimbenika i nasljeĊa (Irvine i sur., 2011). Geni koji kodiraju

komponentne imunosnog sustava vezani su uz brojne kromosomske regije. Kod atopijskog

dermatitisa uoĉena je povećana proizvodnja C-C kemokina koja dovodi do alergijske upale.

Najvaţniji predstavnik C-C kemokina je RANTES (engl. regulated-on-activation normal T-

cell, expressed and secreted), smješten u kromosomskoj regiji 17q11, a mutacije njegove

5

promotorske regije gena povezane su s razvojem ekcema. TakoĊer su bitne i mutacije gena za

lance receptora za IgE, lociranih na kromosomskoj regiji 11q13, kao i mutacije gena za alfa-

lanac receptora za IL-4 koji je lociran na kromosomskoj regiji 16q12 (Bussman i sur., 2011).

1.3.4. Mikrobiom koţe

Na površini ljudske koţe ţive milijuni razliĉitih mikroorganizama (bakterije, virusi, gljivice)

koji ĉine koţni mikrobiom. Na razliĉitim dijelovima koţe zbog razliĉitih fiziĉkih i kemijskih

karakteristika, mikrobiološka flora moţe varirati, a zbog razliĉitih spolnih hormona i

produkcije sebuma, razliĉita je i meĊu spolovima. Mikrobiom koţe podloţan je promjenama i

uslijed korištenja sistemskih i topikalnih antibiotika, kozmetike i ostalih sredstava za higijenu

koţe, kao i kod nekih bolesti (Salava i Lauerma, 2014). To je posebno istaknuto kod

atopijskog dermatitisa. Od 1970-ih do danas provela su se brojna istraţivanja kojima se

dokazala povećana kolonizacija S.aureus kod oboljelih od atopijskog dermatitisa, ĉak kod 80-

100% bolesnika, u usporedbi s 5-20% kod zdrave populacije. Rast S.aureus omogućava

povećani pH koţe do kojeg dolazi zbog narušene barijerne funkcije koţe. Da bi se koţa mogla

uspješno braniti od patogenih mikroorganizama, potrebna je odreĊena razina endogenog

AMP-a. Kod atopijskog dermatitisa, povećana proizvodnja upalnih citokina IL-4, IL-5 te IL-

13 od strane Th2 limfocita u koţi dovodi do smanjenja razine endogenog AMP-a, a to dovodi

do smanjenja raznolikosti koţnog mikrobioma i povećanog rasta S.aureus. Osim što bakterija

stvara toksine (npr. hemolizin-α ili α-toksin), smatra se kako luĉenje egzogenih serinskih

proteaza doprinosi oštećenju koţne barijere, no to se još treba dokazati daljnjim

istraţivanjima.

Osim S.aureus, u koţi atopiĉara otkriveni su i kvasac Malessezia sympodialis te površinski

dermatofit Trichophyton rubrum, što je ukljuĉilo i antifungalne lijekove kao terapijsku

mogućnost (Williams i Gallo, 2015).

1.3.5. Faktori okoline

Prevalencija atopijskog dermatitisa zadnjih desetljeća je u konstantnom porastu, pogotovo u

urbanim regijama, što je povezano s izloţenošću razliĉitim kemikalijama iz okoline, npr

polutantima (benzen, dušikovi oksidi, ugljikov monoksid), kontaktnim alergenima, koţnim

iritansima, prehrambenim aditivima, sastojcima kozmetike itd. Izloţenost takvim

kemikalijama moţe utjecati na razvoj imunosnog sustava kod djece te dovesti do disbalansa

upalnih stanica, uz pretjeran odgovor Th2-limfocita (Kim, 2015). Brojne studije provele su se

od 1940-ih godina do danas koje su pokazale snaţnu povezanost atopijskog dermatitisa i

6

aeroalergena. Kod 40-50% atopiĉara otkrivena je hipersenzitivnost na aeroalergene koja

korelira s teţinom stupnja bolesti (Ćosićkić i sur., 2012). Aeroalergeni, kao što su pelud i

grinje iz kućne prašine, mogu potaknuti upalnu reakciju u koţi i dovesti do povećanja razine

IgE, ali i direktno oštećuju epidermu aktivacijom engogenih serinskih proteaza (Cork i sur.,

2009).

Otkriveno je i kako alergije na hranu mogu korelirati s teţinom stupnja bolesti, posebno kod

djece. Najĉešće se radi o alergenima prisutnima u jajima, mlijeku, soji, kikirikiju i pšenici koji

su povezani s razvojem egzematoznih koţnih lezija (Kim, 2015).

1.4. KLINIĈKA SLIKA

Zbog kompleksne etiologije bolesti na koju utjeĉe više faktora, bolest se moţe razliĉito

manifestirati kod svakog pojednica, od blagog oblika do teškog s ozbiljnim posljedicama za

oboljelog i njegovu obitelj. Bolest je intermitentnog tijeka, što znaĉi da ima razdoblja

poboljšanja i pogoršanja. Najĉešći simptomi su svrbeţ, crvenilo i oteĉenost koţe, suha koţa

(kseroderma), pojava krasta i plakova, bijeli dermografizam. Neugodan svrbeţ ĉesto se istiĉe

kao glavni simptom atopijskog dermatitisa koji uvelike oteţava ţivot oboljelom, a zbog

konstantnog grebanja dolazi do dodatnog oštećenja koţe i razvoja sekundarnih lezija te

pogoršavanja upale koţe. Upala u koţi moţe djelovati na melanocite na naĉin da ili povećeva

ili smanjuje njihovu aktivnost, zbog toga podruĉja zahvaćena lezijama mogu biti

hipopigmentirana ili hiperpigmentirana. MeĊutim, takve promjene su reverzibilne. S obzirom

na vrijeme pojave koţnih promjena te prema kliniĉkoj slici, atopijski dermatitis moţe se

podijeliti u 3 faze: dojenaĉka faza, djeĉja faza i adolescentna faza (Kunz i Ring, 2006).

1.4.1. Atopijski dermatitis dojenaĉke faze (0-2 godine)

Za ovu fazu ţivota karakteristiĉne su promjene na obrazima, vlasištu, vratu, trupu te prednjim

dijelovima ekstremiteta, oko ruĉnog i skoĉnog zgloba. Prisutno je crvenilo i suhoća koţe uz

ljuštenje, a mogu se razviti i kraste i eritematozne makule. Ako je zahvaćeno vlasište,

promjene mogu biti blage te izgledom podsjećati na prhut, a kod ozbiljnih stanja razvijaju se

kraste. Pelenska i perioralna regija su pošteĊene. Svrbeţ je veliki problem jer se

novoroĊenĉad nesvjesno grebe, a to dovodi do razvoja koţnih lezija i mogućih sekundarnih

infekcija, npr. streptokokom ili stafilokokom. Kod sekundarne infekcije uzrokovane

streptokokom bit će prisutni eritem i edem oko egzematozne regije, a kod stafilokokne

infekcije ţućkaste kraste (Kunz i Ring, 2006).

7

Slika 1. Dojenĉe s generaliziranim atopijskim dermatitisom uz izraţen svrbeţ (Murat-Sušić,

2007).

1.4.2. Atopijski dermatitis djeĉje faze (2-12 godina)

U ovoj fazi bolest se najĉešće razvija oko koljena i laktova, zbog ĉega se i naziva fleksuralni

ekcem, ali mogu biti zahvaćena i ostala podruĉja, npr. zglobovi, vrat, glutealno podruĉje i

lice. U akutnoj fazi prisutne su crvene lezije, a zbog dugotrajnog grebanja, u kroniĉnoj fazi

razvija se zadebljala, odnosno lihenificirana koţa koju je teţe lijeĉiti. Lihenificirana podruĉja

mogu biti ili crvena ili blijeda, a to je posebno istaknuto kod Azijaca i crnaca (Kunz i Ring,

2006).

8

Slika 2. Karakteristiĉna distribucija kod starijeg djeteta (vrat, dekolte, pregibi laktova )

(Murat-Sušić, 2007).

1.4.3. Atopijski dermatitis adolescentne faze (12-18 godina) te odrasle dobi

Atopijski dermatitis ima tendenciju povlaĉenja prije adolescencije, ali kod 10% pacijenata se

moţe i nastaviti kroz adolescenciju. Kod nekih ljudi se i nakon remisije moţe opet javiti u

odrasloj dobi, najĉešće zbog utjecaja stresa. Od kliniĉkih znakova prisutna su lihenificirana

podruĉja koljena i laktova, a karakteristiĉne su promjene oko oĉiju, najĉešće crvenilo i edem.

Kod iznimno ozbiljnih stanja, moţe se javiti i generalizirano crvenilo i lihenifikacija (Kunz i

Ring, 2006).

9

Slika 3. Generalizirane promjene uz ekskorijacije na ekstremitetima (Murat-Sušić, 2007)

1.4.4. Ostale egzematozne promjene kod pacijenata

Pityriasis alba je stanje koje obiĉno zahvaća djecu i adolescente, a manifestira se kao

hiperpigmentirano podruĉje nejasnog ruba, uglavnom na podruĉjima lica, vrata i gornjeg

dijela trupa. Posebno je vidljivo kod djece tamnije boje koţe ili nakon ljeta i izlaganja

sunĉevim zrakama. Normalna pigmentacija koţe uspostavlja se nakon 2 do 3 mjeseca.

Diskoidni papularni oblik karakteriziran je papularnim lezijama na udovima koje su obiĉno

simetriĉne.

Lichen simplex je lokalizirano zadebljanje koţe koje nastaje zbog kontinuiranog grebanja.

Kod ţena se javlja najĉešće na straţnjoj strani vrata, a kod muškaraca na nogama.

Prurigo nodularis karakteriziran je nodularnim promjenama iz izrazit svrbeţ, a smatra se

kako je pozadina takvog stanja psihološka te se ĉesto javlja kod ţena srednje ţivotne dobi

(Kunz i Ring, 2006).

1.4.5. Komorbiditeti

Kao što je prethodno navedeno, atopijski dermatitis dio je „atopijskog marša“ tako da s

godinama moţe progredirati u neku od atopijskih bolesti-alergiju na hranu, astmu ili alergijski

rinitis.

10

Zbog oštećene barijere, koţa je podloţna brojnim infekcijama, bakterijskim, gljiviĉnim ili

virusnim (najĉešće virus Herpes simplex).

Od komorbiditeta potrebno je istaknuti probleme s mentalnim zdravljem. Zbog intenzivnog

svrbeţa ĉesto se javljaju nesanica, razdraţljivost, a zbog iscrpljenosti bilo samog pacijenta ili

osoba iz njegove okoline, ĉesto se javlja anksioznost. Zbog promjena koje se dogaĊaju na

koţi, stariji pacijenti mogu razviti probleme sa samopouzdanjem. Zadnjih godina provode se

istraţivanja o uĉincima atopijskog dermatitisa na mentalno zdravlje te su znanstvenici došli

do zakljuĉka kako je atopijski dermatitis povezan s razvojem poremećaja hiperaktivnosti

(engl. ADHD, Attention deficit hyperactivity disorder), depresije te autizma (Yaghmaie i sur.,

2012).

Neke studije pokazuju kako osobe s atopijskim dermatitisom koje ne uzimaju sistemsku anti-

inflamatornu terapiju imaju veći rizik za razvijanje autoimunih bolesti kao što su reumatoidni

artritis ili upalne bolesti crijeva (Schmitt i sur., 2016), dok druge studije ispituju povezanost

atopijskog dermatitisa i kardiovaskularnih komorbiditeta, ali to je još uvijek predmet daljnjih

istraţivanja.

1.5. DIJAGNOSTIKA

Dijagnoza atopijskog dermatitisa postavlja se na temelju anamneze i kliniĉke slike pacijenta.

Prema procjeni stanja bolesti te udruţenosti s drugim simptomima (npr. probavne smetnje ili

smetnje disanja) mogu se raditi odreĊeni alergološki testovi kojima se utvrĊuje uzroĉnik

alergijske reakcije.

1.5.1. Dijagnostiĉki kriteriji

Zlatni standard u dijagnostici predstavljaju kriteriji prema Hanifinu i Rajki iz 1980.godine,

koji kriterije dijele na glavne i sporedne. Za postavljanje dijagnoze potrebna je prisutnost 3 ili

više glavnih kriterija te 3 ili više sporednih. Glavni kriteriji su prisutnost kroniĉnog svrbeţa,

obiteljska povijest atopijskog dermatitisa, tipiĉna distribucija (u dojenaĉkoj dobi na licu te

vanjskim dijelovima ekstremiteta, a u djeĉjoj fazi na unutarnjim pregibima ekstremiteta) te

kroniĉne ili ponavljajuće koţne lezije, a sporedni kriteriji su keratoza, hiperlinearnost

dlanova, povećana razina IgE, dermatitis na dlanovima i/ili stopalima, kroniĉne lezije na

vlasištu, povećana sklonost koţnim infekcijama (npr. stafilokokne infekcije ili infekcije

virusom Herpes simplex), bijeli dermografizam i rekurentni konjuktivitis (Eigenmann, 2001).

Britanski dijagnostiĉki kriteriji revidirani su na naĉin da je osnovni kriterij svrbeţ, uz

minimalno 3 dodatna kriterija kao što su vidljivi ekcem lica i prednjih dijelova ekstremiteta

11

kod dojenĉadi te ekcem pregiba ekstremiteta kod djece, prisutnost dermatitisa, astme ili

alergijskog rinitisa u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, prisutnost suhe koţe u zadnjih 12

mjeseci te poĉetak bolesti u dojenaĉkoj dobi ţivota (Williams i sur., 1994).

Ameriĉka akademija za dermatologiju predloţila je kriterije koji se sastoje od nuţnih kriterija

koji moraju biti prisutni (svrbeţ, ekcem kroniĉnog ili relapsirajućeg tijeka na karakteristiĉnim

podruĉjima ovisno o dobi), vaţnih kriterija koji su prisutni u većine oboljelih, a govore u

prilog dijagnozi (poĉetak bolesti u ranoj ţivotnoj dobi, prisutnost atopijskih bolesti u obitelji i

suha koţa) te pridruţenih kriterija koji mogu pomoći u postavljanju dijagnoze, ali su sami

nedovoljni. Tu spadaju atipiĉni vaskularni odgovori kao npr. bijeli dermografizam, okularne i

periokularne promjene, hiperlinearnost dlanova, perioralne lezije i Pityriasis alba (

Eichenfield i sur., 2003).

1.5.2. Alergološka obrada

U atopijskom dermatitisu moţe doći do pojave ekcema ili egzacerbacije simptoma prilikom

susreta s alergenima iz hrane, najĉešće alergenima iz kravljeg mlijeka, jaja, pšenice, soje i

kikirikija kao i inhalacijskim alergenima te je zbog toga pacijente vaţno podvrgnuti

alergološkim testovima da bi se utvrdilo što je uzrok pogoršanja. Reakcije hipersenzitivnosti

mogu biti akutnog tipa koji se oĉituje pojavom urtikarije, gastrointestinalnih ili respiratornih

smetnji, a odgoĊeni tip reakcije javlja se nakon 2 do 48 sati od izloţenosti alergenu, a

karakteriziran je pojavom egzematoznih koţnih lezija. Testovi koji se provode mogu biti in

vitro ili in vivo. In vitro testovi ukljuĉuju odreĊivanje razine serumskog IgE, a in vivo testovi

ukljuĉuju primjenu alergena na koţu, npr. koţni ubodni test (engl. prick test) kojim se

dokazuje akutni tip reakcije ili atopijski epikutani test (engl. patch test), gdje se alergeni u

metalnim komoricama lijepe za leĊa, a rezultati se oĉitavaju nakon 48 do 72 sata (Ring i sur.,

2012).

1.6. LIJEĈENJE

U lijeĉenju atopijskog dermatitisa osnovu terapije ĉini emolijentna terapija koja koţi pruţa

potrebnu vlaţnost i sprjeĉava gubitak vode, uz izbjegavanje ĉimbenika koji dovode do

pogoršanja (odjeća od vune i sintetiĉkih materijala, dim cigareta, agresivni sapuni i

kozmetika, kućna prašina, grinje, pelud itd). Terapija u uţem smislu ukljuĉuje lokalnu i/ili

sistemsku primjenu lijekova. U primjeni su najĉešće lokalno primjenjeni kortikosteroidi i

inhibitori kalcineurina, a u sluĉaju superinfekcije koriste se razliĉita antimikrobna sredstva

(antibiotici, antimikotici). U teţim sluĉajevima mogu se koristiti i imunomodulatori, a uz

12

osnovnu terapiju primjenjuje se i fototerapija. U sluĉaju prisutne alergija na hranu, potrebno je

modificirati prehranu s ciljem sprjeĉavanja egzacerbacija (Ring i sur., 2012.)

2. OBRAZLOŢENJE TEME

14

Atopijski dermatitis jedna je od najĉešćih kroniĉnih bolesti koţe ĉija je prevalencija u

konstantom porastu. Zbog toga što najĉešće zahvaća djeĉju populaciju, predstavlja veliki teret

ne samo za oboljelog, već i za kompletnu obitelj. Zbog brojnih komplikacija i komorbiditeta

koje sa sobom nosi ova bolest, potrebno je uloţiti veliki napor u istraţivanja novih terapijskih

mogućnosti i naĉina prevencije. Cilj ovog teorijskog diplomskog rada je istraţiti koje sve mogućnosti lijeĉenja postoje, uz

naglasak na nove terapijske mogućnosti.

3. MATERIJALI I METODE

16

U ovom diplomskog radu izneseni su struĉni i znanstveni podaci vezani uz epidemiologiju,

etiologiju, patogenezu, dijagnostiku i lijeĉenje atopijskog dermatitisa. Za istraţivanje su se

koristili aktualni udţbenici iz farmakologije te relevantni znanstveni i struĉni ĉlanci koji su

prikupljeni pretraţivanjem Pubmed, Medscape i Medline baza podataka prema kljuĉnim

rijeĉima: atopic dermatitis, filaggrin, pimecrolimus, tacrolimus, corticosteroids

4. REZULTATI I RASPRAVA

18

4.1. PRAVILNA NJEGA KOŢE KOD OŠTEĆENE BARIJERNE FUNKCIJE

Kao što je prethodno reĉeno, kod atopijskog dermatitisa narušena je barijerna funkcije koţe

zbog kombinacije genetiĉkih i okolišnih ĉimbenika. Kao primaran uzrok ĉesto se istiĉe

mutacija gena za filagrin koja u konaĉnici dovodi do smanjene vlaţnosti koţe, odnosno do

transepidermalnog gubitka vode. Zbog nedostatka intercelularnih lipida, korneociti u

roţnatom sloju (lat. stratum corneum) nisu ĉvrsto povezani te osim što dolazi do gubitka

vode, takva koţa je propusna za razliĉite ĉimbenike iz okoline kao što su mikroorganizmi i

alergeni, a to u konaĉnici dovodi do upale koţe. Zbog svega navedenog dolazi se do zakljuĉka

kako bi osnovu terapije atopijskog dermatitisa trebala ĉiniti pravilna njega koţe, odnosno

redovita primjena emolijensa koja bi pomogla saĉuvati primarnu funkciju koţe i sprijeĉiti

egzacerbacije.

Vaţno je redovito provoditi higijenu koţe, najviše zbog uklanjanja krasta na koţi tijekom

egzacerbacija. Preporuĉuje se kratko kupanje u vodi temperature izmeĊu 27 i 34 °C. Treba se

izbjegavati primjena agresivnih sapuna jer mogu pogoršati isušenost koţe, a umjesto njih

koristiti sindete i vodene otopine bez iritansa i alergena. U kupke se mogu dodavati ulja koja

stvaraju zaštitni lipidni sloj na površini koţe i tako sprjeĉavaju isušivanje. Zbog

antibakterijskog djelovanja koţe se dodati i natrijev hipoklorit. Kod sušenja koţe treba

izbjegavati agresivno trljanje koţe ruĉnikom, a vaţno je da se unutar 3 minute od kupanja

primjeni emolijens kako bi se najbolje mogao upiti dok je koţa još lagano vlaţna („pravilo 3

minute“).

Emolijensi ĉine osnovnu terapiju odrţavanja i sprjeĉavaju pojavu kliniĉkih znakova kao što su

svrbeţ, crvenilo, fisure i lihenifikacija. Pripravci s emolijentnim djelovanjem dolaze u obliku

masti, krema, losiona, gelova i ulja. Prednost u primjeni daje se mastima zbog manjeg

sadrţaja konzervansa koji mogu djelovati iritativno, ali i zbog okluzivnog uĉinka koji

sprjeĉava transepidermalni gubitak vode. Losioni su pripravci na bazi vode te su zbog toga

najmanje u uporabi jer zbog isparavanja vode pridonose većem isušivanju koţe. Treba ih

primjenjivati barem 2 puta dnevno tako da se odreĊena koliĉina emolijensa stavi na dlan,

zagrije trljanjem drugim dlanom i njeţno umasira u koţu. Preporuĉena koliĉina emolijensa je

od 150 do 200 grama tjedno za djecu te 500 grama tjedno za odrasle (Ring i sur., 2012).

Kod akutnih promjena za brzo smirivanje simptoma i poboljšanje zacjeljivanja koţe mogu se

koristiti vlaţni povoji. Ovisno o stanju koţe, mogu se nanositi ili emolijens ili lokalni

kortikosteroid. Potom se na koţu stavi gaza natopljena fiziološkom otopinom koja se fiksira

suhim povojem te se ostavi na koţi nekoliko sati do 24 sata, uz povremeno vlaţenje donje

19

gaze. Umjesto gaze moţe se koristiti pamuĉna pidţama, a umjesto fiziološke otopine

prokuhana voda iz slavine (Eichenfield i sur., 2014).

4.2. LOKALNA TERAPIJA

4.2.1. Lokalna kortikosteroidna terapija

Topikalni glukokortikoidi su zadnjih desetljeća terapija izbora u lijeĉenju atopijskog

dermatitisa. Glavno terapijsko djelovanje glukokortikoida je protuupalno, antipruritiĉko i

vazokonstriktivno, a mehanizam djelovanja temelji se na inhibiciji fosfolipaze A2, enzima

koji je vaţan za stvaranje arahidonske kiseline iz membranskih lipida. Arahidonska kiselina

prekursor je prostaglandina i leukotriena, koji su jedni od glavnih upalnih medijatora. Osim

prostaglandina i leukotriena, glukokortikoidi smanjuju stvaranje i oslobaĊanje ostalih upalnih

medijatora- kinina, histamina, lizosomalnih enzima i komplementa na naĉin da inhibiraju

transkripciju gena za te proteine. Mogu utjecati na ravnoteţu Th1 i Th2 upalnog odgovora jer

inhibiraju stvaranje proupalnih citokina kao što su interleukini-1, 2 i 6, faktor tumorske

nekroze-α (engl. tumor necrosis factor, TNF-α) te interferon-γ (IFN-γ), a potiĉu stvaranje

protuupalnih citokina kao što su interleukin-10 (IL-10) i transformirajući faktor rasta (engl.

transforming growth factor). Smanjuju vazodilataciju i propusnost krvnih ţila, ĉime se

smanjuje ekstravazacija seruma, otok i svrbeţ, ali i kemotaksija leukocita i makrofaga u

upaljeno podruĉje. Imunosupresivnim djelovanjem inhibiraju proliferaciju limfocita i

stvaranje protutijela, a imaju i antimitotsko djelovanje prema humanim epidermalnim

stanicama. Glukokortikoidi se mogu apsorbirati s koţe ovisno o apliciranoj dozi te stupnju

oštećenosti roţnatog sloja koţe, ali se pretpostavlja kako se ne apsorbira više od 5%

primjenjene doze. Treba voditi raĉuna kako se apsorpcija lijeka povećava pod okluzivnim

zavojima zbog povećane temperature i vlaţnosti. U lijeĉenju se mogu kombinirati s

emolijensima kako bi im se poboljšao uĉinak tako da se primjenjuju 15 minuta nakon

nanošenja kreme ili 15 minuta prije masti. Topikalni kortiksteroidi mogu se ovisno o svojoj

potentnosti podijeliti na razliĉite klase, a podjela se zasniva na vazokonstriktornom

djelovanju. Kortikosteroidi niske potentnosti (alklometazon dipropionat) primjenjuju se na

lice i aksilarno podruĉje te općenito kod male djece, u ostalim regijama mogu se primijeniti

kortikosteroidi srednje potentnosti (betametazon valerat, mometazon furoat, flutikazon

propionat, metilprednizolon), a oni najjaĉe potentnosti (betametazon dipropionat, klobetazol

dipropionat) mogu se primijeniti samo na lihenificiranu koţu šaka i stopala. Podloga u koju je

kortikosteroid uklopljen moţe uvelike utjecati na potentnost i kliniĉku uĉinkovitost. Masti su

20

zbog okluzivnog uĉinka neprikladne za primjenu na većoj površini pa se najĉešće koriste na

lihenificiranim podruĉjima šaka i stopala, ali zbog niskog sadrţaja konzervansa najmanje

iritiraju koţu. Pacijentima je najlakše primjenjivati kortikosteroid u obliku kreme, ali

konzervansi mogu dovesti do alergijskih reakcija. Losioni i gelovi su zbog visokog sadrţaja

vode i vodotopljivih komponenti prikladni za podruĉja obrasla dlakama, npr. za vlasište

(Lipozenĉić i Gorgievska Sukarovska, 2007). Tradicionalni reaktivni pristup koji ukljuĉuje

primjenu topikalnih kortikosteroida samo u akutnoj fazi bolesti u novije vrijeme ĉešće se

zamjenjuje proaktivnim pristupom, odnosnom prolongiranom primjenom niske doze

topikalnih kortikosteroida na podruĉja koja su bila zahvaćena ekcemom u kombinaciji s

redovitom primjenom emolijensa. U reaktivnom pristupu kortikosteoridi se primjenjuju 2 puta

dnevno uz emolijense, a nakon zacjeljivanja lezija kreće proaktivni pristup, najĉešće 2 puta

tjedno. Doze lokalne kortikosteroidne terapije odreĊuje se prema FTU pravilu (engl. finger tip

unit) koje izraţava koliĉinu kreme koja se istisne duţ jagodice prsta odrasle osobe ako je

veliĉina otvora tube 5 mm. Prema tome, 1 FTU odgovara koliĉini od 0,5 grama kreme. Kod

djece starosti od 3 do 12 mjeseci dovoljna koliĉina iznosi 1 FTU na svaki pojedini dio tijela, a

u kasnijoj dobi doza se moţe povećati ovisno o zahvaćenoj površini. Mjeseĉna dozvoljena

doza lokalne terapije kortikosteroidom srednje jaĉine iznosi 15 grama kod dojenĉeta, 30

grama kod djeteta te 60 do 90 grama kod adolescenata i odraslih (Ring i sur., 2012).

Kod dugotrajne i neadekvatne primjene lokalne kortikosteroidne terapije moţe doći do pojave

neţeljenih uĉinaka, bilo na mjestu primjene ili sistemski. Najĉešća nuspojava je atrofija koţe

na mjestu primjene lijeka zbog antiproliferativnog uĉinka kortikosteroida na keratinocite i

fibroblaste. Već u prvom tjednu primjene dolazi do smanjenja obujma stanica i broja staniĉnih

slojeva u roţnatom sloju. Zbog djelovanja na fibroblaste, dolazi do smanjenog stvaranja

kolagena i mukopolisaharida, koţa postaje tanja, osjetljivija na mehaniĉke podraţaje i javljaju

se strije (Lipozenĉić i Gorgievska Sukarova, 2007). Epidermalno stanjivanje koţe reverzibilna

je pojava, ali ukoliko se pojave strije i teleangiektazije koje su znakovi atrofije dermisa i

subkutanog tkiva, promjene su obiĉno trajne. Kod dugotrajne primjene potentnih i vrlo

potentnih kortikosteroida mogu se javiti i sistemske nuspojave. Kortikosteroidi mogu dovesti

do supresije osi hipotalamus-hipofiza i dovesti do smanjenja raste kod djece. Mogu se javiti

Cushingov sindrom, hiperglikemija, hipertenzija, hipokalcemija, osteopatija, katarakta i

glaukom. Zbog navedenih nuspojava, u novije vrijeme ĉesto se spominje tzv. kortikosteroidna

fobija meĊu roditeljima oboljelih ili samih pacijenata, opisana kao iracionalni strah i

anksioznost uslijed nerazumijevanja indikacija i djelovanja topikalnih kortikosteroida (El

Hachem i sur., 2017). MeĊutim, lokalna kortikosteroidna terapija je zlatni standard u lijeĉenju

21

dermatoloških bolesti. Uz ispravnu edukaciju pacijenata i njihovih obitelji cilj je postići

adekvatnu uporabu kako bi se minimalizirale nuspojave i postigao najbolji terapeutski

uĉinak.

4.2.2. Lokalni inhibitori kalcineurina

Od topikalnih inhibitora kalcineurina u upotrebi su takrolimus (0,1% i 0,03%) i pimekrolimus

(1%), lipofilni makrolaktamski derivati s protuupalnim uĉinkom. Svoj uĉinak prvenstveno

ostvaruju u T-limfocitima, ali zabiljeţen je i uĉinak na B-limfocite, antigen-prezentirajuće

dendritiĉke stanice, mastocite i keratinocite. Nakon što dendritiĉke stanice prezentiraju

antigen T-limfocitima, dolazi do njihove aktivacije i poĉetka transkripcije gena za proupalne

citokine. Pimekrolimus i takrolimus se veţu za citoplazmatski protein makrofilin-12 koji ima

funkciju peptidil-prolil cis-trans izomeraze te inhibiraju njegovu izomeraznu funkciju.

Kompleks lijeka i makrofilina-12 se veţe za kalcineurin, serin-treoinin fosfatazu ovisnu o

Ca2+

i kalmodulinu. Funkcija kalncineurina je defosforilacija citoplazmatske podjedinice

nuklearnog faktora aktiviranih T-stanica (NF-ATp) koji djeluje kao transkripcijski faktor gena

za proupalne citokine. Kada takrolimus/pimekrolimus blokira fosfataznu aktivnost

kalcineurina, NF-ATp se ne moţe translocirati u jezgru te formirati kompleks s nuklearnom

podjedinicom transkripcijskog faktora aktiviranih T-stanica (NF-ATn). To dovodi do

inhibicije transkripcije IL-2 koji je vaţan za proliferaciju i diferencijaciju T-limfocita. Osim

inhibicije nastanka IL-2, sprijeĉena je transkripcija IL-3, IL-4, IL-4, TNF-α i INF-γ.

Takrolimus moţe inhibirati proizvodnju histamina u mastocitima koţe (Alaiti i sur., 1998).

Takrolimus i pimekrolimus indicirani su za lijeĉenje atopijskog dermatitisa kod djece starije

od 2 godine koji ne reagiraju na topikalno lijeĉenje kortikosteroidima ili je njihova primjena

kontraindicirana. Prvi su izbor u lokalnom lijeĉenju atopijskog dermatitisa na podruĉjima gdje

je koţa tanka i osjetljiva (podruĉje lica, vrata, prepona, aksila i spolovila) jer, za razliku od

kortikosteroida, ne inhibiraju sintezu kolagenskih vlakana pa ne dovode do stanjivanja i

atrofije koţe koja je vrlo ĉesta nuspojava dugotrajne primjene kortikosteroida. TakoĊer,

sigurni su za primjenu na podruĉjima oko oĉiju jer ne dovode po pojave glaukoma i katarakte.

Rani poĉetak lijeĉenja lokalnim inhibitorima kalcineurina, već pri prvoj pojavi svrbeţa i

crvenila, dovodi do smanjenja progresije bolesti te produţuje razdoblje remisije, a i smanjuje

se potreba za korištenjem lokalnih kortikosteroida (Rezaković i sur., 2014). Lokalni inhibitori

kalcineurina primjenjuju se u tankom sloju dva puta dnevno te ih je potrebno lagano i potpuno

utrljati na oboljela mjesta. Mogu se primjenjivati kratkotrajno u akutnoj fazi bolesti ili

22

intermitetno za dugotrajnu upotrebu kako bi se smanjila mogućnost recidiva bolesti. Najĉešće

nuspojave su reakcije na mjestu primjene koje se manifestiraju kao osjećaj topline ili peĉenja

koji poĉinje u prvih 5 minuta nakon primjene lijeka i traje do 1 sat te je ova nuspojava obiĉno

prolazna nakon prvog tjedna primjene lijeka. Mogu se javiti svrbeţ, eritem, ljuštenje i edem

(Carr, 2013). Farmakokinetiĉka istraţivanja pokazala su kako se zbog velike molekulske mase

minimalno sistemski apsorbiraju. Najviše zabrinutosti izazvalo je pitanje izazivaju li lokalni

inhibitori kalcineurina karcinom koţe ili limfom. Otkada je FDA (engl. Food and Drug

Administration) 2006. godine objavila upozorenje o mogućnoj povezanosti malignih bolesti i

lokalne upotrebe inhibitora kalcineurina, provela su se brojna istraţivanja koja su opovrgnula

tu teoriju, a novija istraţivanja ĉak pokazuju i na manju uĉestalost limfoma kod osoba koje su

primjenjivale pimekrolimus u odnosu na obiĉnu populaciju (Rezaković i sur., 2014).

4.2.3. Lokalna antimikrobna i antiseptiĉka terapija

Brojna kliniĉka ispitivanja o primjeni topikalnih antibiotika/antiseptika, antibakterijskih

sapuna i kupki nisu dala dovoljno pozitivnih rezultata koje bi ukljuĉilo ovakav tip terapije u

smjernice za lijeĉenje atopijskog dermatitisa. Iako se pokazalo kako istovremena primjena

topikalnih antibiotika i topikalnih kortikosteroida dovodi do redukcije broja S.aureus na koţi,

ta kombinacija na globalnoj razini nije dovela do poboljšanja ishoda lijeĉenja. Pacijentima s

teškim oblikom atopijskog dermatitisa uz dokazanu sekundarnu bakterijsku infekciju savjetuje

se primjena tzv. bleach baths uz intranazalnu primjenu mupirocina (Eichenfield i sur., 2014).

Pojam bleach baths ukljuĉuje primjenu kupki natrijevog hipoklorita, koncentracije 0,005%,

koja se dobije dodatkom 60-120 ml 6% natrijevog hipoklorita u 151 litru vode. Kupke se

preporuĉuju 2-3 puta tjedno uz obavezno ispiranje ĉistom vodom nakon kupanja (Barnes i

Greive, 2013).

4.3. SISTEMSKA TERAPIJA

Sistemska terapija indicirana je ukoliko lokalnom terapijom nije postignut zadovoljavajući

uĉinak u smislu kontrole simptoma ili ako se javila lokalna alergijska reakcija na primijenjeni

lijek, kao i kod pacijenata kod kojih bolest moţe imati negativan uĉinak na poslovni i

socijalni ţivot. Koriste se imunomodulatori, sistemski kortikosteroidi, oralni inhibitori

kalcineurina, antimikrobni lijekovi, oralni antihistaminici i fototerapija.

23

4.3.1. Terapija imunomodulatorima

Ciklosporin A je cikliĉki polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina. Snaţan je

imunosupresivni agens sa specifiĉnim i reverzibilnim djelovanjem na limfocite, dok za razliku

od citostatika ne suprimira hematopoezu i nema uĉinak na funkciju fagocita. Na staniĉnoj

razini djeluje tako da se u citoplazmi T-limfocita veţe za protein ciklofilin te sprjeĉava

aktivaciju transkripcije gena za interleukin-2. Moţe blokirati limfocite u G0 i G1 fazi

staniĉnog ciklusa te inhibirati antigenom potaknuto otpuštanje limfokina i aktiviranih T-

limfocita. Inaĉe se koristi kao imunosupresiv nakon transplantacija, ali u off-label primjeni

ima vaţnu ulogu u lijeĉenju atopijskog dermatitisa gdje dovodi do poboljšanja simptoma već

u prva dva tjedna korištenja. Preporuĉene dnevne doze kreću se izmeĊu 2,5 i 5 mg/kg/dan u

dvije podijeljene doze. Ako se poĉetnom dozom od 2,5 mg/kg/dan unutar 2 tjedna ne postigne

zadovoljavajući odgovor, doza se brzo moţe povećati do 5 mg/kg/dan. Najĉešće se provode

ciklusi lijeĉenja od 8 tjedana, ali se terapija odrţavanja moţe provoditi i do godinu dana.

Neovisno o primijenjenoj dozi zabiljeţene su nuspojave kao što su prolazno povećanje

serumskog kreatinina, infekcije, nefrotoksiĉnost, hipertenzija, tremor, glavobolje, gingivalna

hiperplazija i povećani rizik od limfoma (Sidbury i sur., 2014).

Azatioprin je imidazolski derivat 6-merkaptopurina koji se in vivo dijeli na 6-merkaptopurin i

metilnitroimidazol u jednakom omjeru. 6-merkaptopurin prolazi staniĉnu membranu te se

konvertira u razliĉite tio-analoge purina te inhibira sintezu nukleinskih kiselina ĉime se

sprjeĉava proliferacija stanica koje sudjeluju u imunosnom odgovoru (B i T-limfocita).

Inkorporacijom tio-analoga purina u molekulu DNA dolazi do njenog oštećenja. Zbog

ovakvog mehanizma djelovanja, za ostvarivanje potpunog uĉinka potreban je duţi vremenski

period. Poĉetna doza kreće se izmeĊu 1 i 3 mg/kg/dan, a kada se postigne odgovarajući

terapijski uĉinak, za terapiju odrţavanja koristi se najmanja moguća doza. Ukoliko nakon 3

mjeseca korištenja nema znakova poboljšanja bolesti, potrebno je prekinuti lijeĉenje.

Nuspojave ovise o individualnoj aktivnosti tiopurin-metil-transferaze, a osobe sa smanjenom

aktivnošću podloţne su većoj toksiĉnosti lijeka. Zato se prije poĉetka lijeĉenja azatioprinom

preporuĉuje ispitivanje aktivnosti tiopurin-metil-transferaze. Nuspojave su najĉešće vezane za

gastrointestinalni trakt, ukljuĉuju muĉninu, povraćanje, napuhnutost i grĉeve, a moţe doći do

glavobolje, leukopenije, reakcija hipersenzitivnosti te hepatotoksiĉnosti koja je ovisna o dozi

(Sidbury i sur., 2014).

24

Metotreksat je antagonist folne kiseline koji blokira sintezu DNA, RNA i purina te tako

inhibira proliferaciju stanica. Nakon ulaska u stanicu aktivnim transportom, dolazi do njegove

poliglutamacije ĉime se pojaĉava trajanje citotoksiĉnog uĉinka. Najveći uĉinak ostvaruje u S

fazi mitoze stanica. Koristi se u lijeĉenju malignih bolesti, ali jedna od brojnih off-label

primjena je i atopijski dermatitis. Uobiĉajeno doziranje je jednom tjedno, a poĉetna probna

doza iznosi 2,5 mg kako bi se ispitali toksiĉni uĉinci. Reţim doziranja isti je kao i kod

lijeĉenja psorijaze, odnosno 7,5 do 15 mg jednom tjedno. Nuspojave su najĉešće vezane uz

gastrointestinalni trakt, mijelosupresiju, povećan rizik od limfoma, a vaţno je napomenuti

kako bi pacijenti s astmom trebali izbjegavati metotreksat zbog povećanog rizika od

pulmonarne fibroze. Za sada nema dovoljno prospektivnih kliniĉkih studija o lijeĉenju

atopijskog dermatitisa metotreksatom, ali studije koje ispituju lijeĉenje psorijaze

metotrekstatom zakljuĉuju kako je lijek siguran, uĉinkovit i pacijenti ga dobro podnose

(Sidbury i sur., 2014).

Mikofenolat mofetil je ester mikofenolne kiseline koja je jaki, selektivni, nekompetitivni i

reverzibilni inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze te tako inhibira sintezu gvanozina.

Mikofenolat mofetil selektivno djeluje na B i T-limfocite jer su oni ovisni o de novo sintezi

gvanozina, za razliku od ostalih stanica koje mogu koristiti pomoćne mehanizme. Zbog svog

selektivnog djelovanja ovaj lijek ostvaruje dobar uĉinak na lijeĉenje upalnih bolesti. Poĉetna

doza iznosi od 0.5 do 3 g/dan. Trenutno nema dovoljno podataka o relapsu nakon prekida

lijeĉenja. Mikofenolat mofetil dobro se podnosi, a nuspojave su uglavnom vezane uz

gastrointestinalni trakt (muĉnina, povraćanje), glavobolju i umor, a nisu ovisne o dozi

(Sidbury i sur., 2014).

Interferon γ (IFN-γ) je citokin koji djeluje na priroĊeni i steĉeni imunosni odgovor, povećava

stvaranje stanica prirodnih ubojica i oksidaciju putem makrofaga. Njegova uĉinkovitost u

lijeĉenju atopijskog dermatitisa je umjerena, a koristi se kao alternativna terapija kod

retraktivnog atopijskog dermatitisa, rezistentnog na ostale oblike lokalnog i sistemskog

lijeĉenja. Doze se odreĊuju prema površini tijela, a obiĉno se aplicira 3 puta tjedno. Najĉešće

zabiljeţene nuspojave su povraćanje, muĉnina, povišena tjelesna temperatura, mijalgija i

umor (Sidbury i sur., 2014).

Intravenska primjena imunoglobulina G (IgG) bila je predmet nekoliko kliniĉkih studija

zbog uĉinaka na imunosni sustav kao što su smanjenje staniĉne aktivacije T-limfocita,

25

inhibicija Th2 odgovora i povećanje opsonizacije antigena. Studije su pokazale dobar odgovor

kod pedijatrijskih pacijenata s povećanim razinama IgE, dok kod odraslih pacijenta nije

dovelo do znaĉajnih poboljšanja. Iako nema dovoljno dokaza, intravenska primjena

imunoglobulina G ima potencijala kao dugotrajna adjuvantna ili monoterapijska mogućnost

kod djece rezistentne na ostale oblike sistemske terapije (Slater i Morrell, 2015).

4.3.2. Sistemska kortikosteroidna terapija

Kao što je prethodno opisano, kortikosteroidi ostvaruju bitan imunosupresivni uĉinak

djelovanjem na transkripciju gena i inhibicijom stvaranja upalnih medijatora. Iako je njihova

sistemska primjena indicirana za teţe oblike atopijskog dermatitisa, u literaturi i dalje ne

postoji dovoljno podataka o uĉinkovitosti kod djece. Sistemski kortikosteroidi pokazali su

znaĉajno poboljšanje simptoma, no ubrzo nakon prestanka primjene dolazi do ponovnog

vraćanja simptoma (rebound fenomen). Osim kratkotrajnog djelovanja, zabiljeţene su i

ozbiljne nuspojave neovisne o duljini primjene, kao što su hipertenzija, intoleracija glukoze,

gastritis, povećanje tjelesne teţine, smanjenje gustoće kostiju te supresija nadbubreţne

ţlijezde. Zbog svega navedenog, u kliniĉkoj praksi sistemski kortikosteroidi koriste se kod

teških i generaliziranih oblika atopijskog dermatitisa te kao brzo rješenje prije poĉetka

djelovanja ostale sistemske terapije. Doze koje se koriste su od 0.5 do 1 mg/kg/dan (Slater i

Morrell, 2015).

4.3.3. Sistemska primjena antimikrobnih lijekova

Budući da je koţa kod atopijskog dermatitisa oštećena, podloţna je sekundarnim infekcijama,

najĉešće virusom Herpes simplex te bakterijom Staphylococcus aureus (S.aureus). Bakterija

S.aureus moţe se naći na koţi kod 5% ljudi koji ne pate od atopijskog dermatitisa, dok je kod

oboljelih prisutna u 90% sluĉajeva. Nekada je teško procijeniti radi li se o sekundarnoj

bakterijskoj infekciji ili samo o akutnoj fazi bolesti, ali pojava eksudata i pustula gotovo je

siguran znak bakterijske infekcije. Za eradikaciju bakterije koriste se oralni antibiotici, ali

njihova primjena nije preporuĉljiva jer vrlo brzo nakon prestanka primjene dolazi do ponovne

kolonizacije koţe bakterijom, a dugotrajna primjena antibiotika dovodi do razvoja rezistencije

te gastointestinalnih nuspojava.

Sekundarna infekcija Herpes simplex virusom naziva se eczema herpeticum, a oĉituje se kao

pojava blistera na zahvaćenim podruĉjima. Stanje moţe postati ozbiljno ukoliko infekcija

doĊe do oka jer moţe izazvati sljepoću, a prije pojave uĉinkovite antivirusne terapije,

smrtnost pacijenata iznosila je od 10 do 50%. (Sidbury i sur., 2014). U lijeĉenju se koristi

26

aciklovir, antivirusni lijek koji djeluje selektivno u stanicama zaraţenima virusom. Nakon što

lijek uĊe u stanicu zaraţenu herpes virusom, dolazi do fosforilacije lijeka putem enzima

virusne timidin kinaze koja se pojaĉano eksprimira u zaraţenim stanicama. Monofosforilirani

oblik aciklovira je supstrat staniĉnim kinazama. Nastali aciklovir-trifosfat je aktivni oblik

lijeka, a ujedno i supstrat za virusnu DNA polimerazu te nakon ugradnje aciklovir-trifosfata u

virusnu DNA zaustavlja se daljnja sinteza DNA, a pritom ne dolazi do ugroţavanja normalnih

staniĉnih procesa (Francetić i sur., 2015).

4.3.4. Oralni antihistaminici

Histamin je jedan od medijatora upale kojeg stvaraju bazofili i mastociti kao odgovor na

antigene. Djeluje na krvne ţile tako da potiĉe njihovu vazodilataciju što dovodi do

ekstravazacije tekućine te nastanka edema i crvenila. Moţe djelovati i na ţivce te dovesti do

svrbeţa. Svrbeţ je jedan od vaţnijih simptoma atopijskog dermatitisa koji osim što ometa

pojedinca u svakodnevnom ţivotu, dovodi do oštećenja koţe koja je tada podloţna

sekundarnim infekcijama (Sidbury i sur., 2014). Oralni antihistaminici se veţu za histaminske

H1- receptore te tako smanjuju uĉinak histamina, odnosno dovode do smanjenja svrbeţa što

uvelike povećava kvalitetu ţivota oboljelih. MeĊutim, nemaju uĉinka na druge simptome

atopijskog dermatitisa te se mogu koristiti samo kao dodatna pomoć u lijeĉenju.

Antihistaminici prve generacije kao što su cetirizin i dimenhidrinat imaju sedativni uĉinak jer

blokiraju i H1-receptore u mozgu gdje je histamin ukljuĉen u odrţavanje budnog stanja. Zbog

svog sedativnog uĉinka, mogu se koristiti kao pomoć pri uspavljivanju. Antihistaminici

2.generacije, kao što su loratadin, desloratadin i feksofenadin imaju smanjeni sedativni uĉinak

zbog niskog stupnja lipofilnosti, velikog afiniteta za proteine plazme te interakcije s p-

glikoproteinom zbog ĉega ne prolaze krvno-moţdanu barijeru i djeluju samo na periferne

histaminske receptore. Osim sedacije, koja je u sluĉaju atopijskog dermatitisa poţeljna

nuspojava, antihistaminici mogu izazvati suhoću usta, gastrointestinalne probleme (muĉnina,

povraćanje, abdominalna bol, proljev, opstipacija), vrtoglavicu i glavobolju (Francetić i sur.,

2015).

4.3.5. Fototerapija

S obzirom da se velikom broju pacijenata oboljelih od atopijskog dermatitisa stanje

poboljšava tijekom ljetnih mjeseci, nakon izlaganja sunĉevom svjetlu, kao dio terapije

atopijskog dermatitisa je i umjetna UV radijacija. Smatra se kako izlaganje sunĉevom svjetlu

ima imunomodulacijski uĉinak, odnosno izaziva apoptozu upalnih stanica, inhibiciju

27

Langerhansovih stanica koje u koţi imaju funkciju antigen-prezentirajućih stanica (engl.

antigen presenting cells, APC) te moduliranje luĉenja citokina. Dokazano je kako UV svjetlo

ima antibakterijski uĉinak te moţe reducirati kolonizaciju bakterijom S.aureus na koţi. Postoji

više reţima UV zraĉenja, kao što su kombinacija UVA i UVB zraĉenja (280-400 nm), UVB

zraĉenje širokog spektra (280-320 nm), UVB zraĉenje uskog spektra (311-313 nm) te UVA

zraĉenje (340-400 nm). Tretman većim valnim duljinama nije u primjeni zbog manjka

kliniĉkih dokaza. Fototerapija se kao adjuvantna terapija primjenjuje kod pacijenata starijih

od 12 godina te nije primjenjiva u akutnoj fazi bolesti. Za postizanje maksimalnog uĉinka,

terapiju je potrebno provoditi 3 do 5 puta tjedno tijekom 6-12 tjedana (Ring i sur., 2012). U

kombinaciji s UVA zraĉenjem moţe se primjenjivati i psoralen (topikalno ili sistemski) u tzv.

PUVA terapiji (psoralen+UVA). Psoralen je furokumarinski spoj koji se zbog svojeg

mutagenog uĉinka najĉešće koristi za lijeĉenje psorijaze, ali u manjoj mjeri i za atopijski

dermatitis te vitiligo. Psoralen se nakon izlaganja UVA zraĉenju interkalira u molekulu DNA

te sudjeluje u stvaraju timinskih adukata te interlanĉanom kovalentnom povezivanju te tako

inducira apopotozu upalnih stanica koţe (Wu i sur., 2005). Fototerapija nije prvi izbor u

lijeĉenju jer pri dugoroĉnoj primjeni povećava rizik od raka koţe, a zabiljeţene su nuspojave

kao što su muĉnina, glavobolja, omaglica, osjećaj peĉenja koţe, svrbeţ i nepravilna

pigmentacija koţe. Novija istraţivanja pokazala su kako PUVA terapija moţe smanjiti

gustoću epidermalnih neurona djelovanjem na semaforin-3A i faktor rasta neurona (engl.

nerve growth factor, NGF), proteine kljuĉne u razvoju ţivĉanog sustava, a to posljediĉno

dovodi do smanjenja svrbeţa (Tominaga i sur., 2009).

4.3.6. Retinoidi

Od retinoida koji se koriste u terapiji atopijskog dermatitisa najzastupljeniji je alitretinoin,

indiciran prema NICE (engl. National Institute for Health and Clinical Excellence)

smjernicama kod teţih oblika atopijskog dermatitisa ruku rezistentnog na topikalne

kortikosteroide i terapiju imunomodulatorima. Alitretinoin ima protuupalni i antiproliferativni

uĉinak koji ostvaruje nakon vezanja na receptore retinoiĉne kiseline i retinoidne X receptore

te djelovanja na transkripciju gena. Pokazao je dobar uĉinak u lijeĉenju atopijskog dermatitisa

ruku te kliniĉke studije pokazuju poboljšanje simptoma kod 75% pacijenata. Najvaţnija

nuspojava alitretinoina je teratogenost te je apsolutno kontraindiciran kod trudnica., a ţenama

reproduktivne dobi preporuĉeno je korištenje barem dvije kontracepcijske metode. Ostale

ĉeste nuspojave su glavobolja, hipertrigliceridemija, smanjenje razine HDL-a,

28

hiperkolesterolemija, konjuktivitis, suhoća i iritacija oka, povećane razine jetrenih

transaminaza te suhoća koţe (Ruzicka i sur., 2004).

4.3.7. Primjena probiotika

Zbog porasta prevalencije atopijskog dermatitisa zadnjih desetljeća, došlo se do zakljuĉka

kako je zapadnjaĉki naĉin ţivota i pretjerana higijena uzrok tome. Zbog smanjene

mikrobiološke interakcije s imunosnim sustavom u razvoju djeteta, dolazi do pretjerane

reakcije Th2 imunosnog odgovora u odnosu na Th1 odgovor, što povećava razvoj alergijskih i

autoimunih oboljenja djece. Nakon što se koţa atopiĉara susretne s alergenom, povećava se

ekspresija timusnog stromalnog limfopoetina koji dovodi do aktivacije dendritiĉkih stanica, a

one sudjeluju u diferencijaciji T-limfocita u Th2 i Th17 limfocite koji su kljuĉni u razvoju

alergijske upale u koţi (Rather i sur., 2016). Probiotici mogu utjecati na modulaciju

imunosnog odgovora i razvoj alergijskih bolesti. Nakon njihove oralne primjene, probiotici

mogu u mezenteriĉkim limfnim ĉvorovima utjecati na diferencijaciju T-limfocita u

regulacijske Treg limfocite koje migriraju u upalno podruĉje i suprimiraju nastanak Th2 i

Th17 stanica i upalu. Inhibiraju luĉenje proupalnih citokina INF-γ i IL-4, a potiĉu stvaranje

Treg citokina i IL-10 (Jan i sur., 2012). Provele su se brojne studije o uĉinkovitosti probiotika

u lijeĉenju i prevenciji atopijskog dermatitisa. Najviše opisani bakterijski sojevi su

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum i

Lactobacillus paracasei. Provedena kliniĉka ispitivanja navedenih sojeva ukljuĉivala su

primjenu mjesec dana prenatalno, a zatim godinu dana postnatalno. Probiotici u lijeĉenju i

prevenciji atopijskog dermatitisa ĉesto su preporuĉeni od strane lijeĉnika, meĊutim nakon

svih provedenih studija i dalje ne postoji dovoljno dokaza o njihovoj uĉinkovitosti.

4.4. NOVE TERAPIJSKE MOGUĆNOSTI

Zbog boljeg razumijevanja patogeneze atopijskog dermatitisa, mnogo je novih terapijskih

mogućnosti u fazama razvoja, a prvenstveno onih koji se odnose na Th2 odgovor koji ima

vaţnu ulogu u razvoju simptoma bolesti. Veća kliniĉka ispitivanja omogućit će bolje

razumijevanje fenotipova bolesti na temelju kliniĉkog odgovora na terapiju te uĉinkovitosti

lijekova.

29

Slika 4. Mete Th2 imunosnog odgovora novih terapijskih mogućnosti (Wang i Beck, 2016.)

4.4.1. Anti-interleukin 4 (IL-4) i/ili IL-13

Dupilumab je humanizirano monoklonsko protutijelo (engl. humanized monoclonal antibody,

mAb) usmjereno na receptor za IL-4, toĉnije njegovu α podjedinicu (IL-4Rα). Preko tog

receptora svoje uĉinke ostvaruju najvaţniji citokini Th2 odgovora, IL-4 te IL-13. Trenutno je

u fazi III kliniĉkih ispitivanja kao biološka terapija srednje ozbiljnog i ozbiljnog atopijskog

dermatitisa odraslih te dovodi do znaĉajnih poboljšanja simptoma bolesti, ponajviše svrbeţa.

Relativno dobro se podnosi, bez ozbiljnih neţeljenih uĉinaka, a kod ispitanika su u odnosu na

placebo zabiljeţeni nazofaringitis, konjuktivitis, glavobolja, reakcije na mjestu primjene te

infekcije herpes virusom (Thaci i sur., 2016).

Lebrikizumab i tralokinumab su humanizirana monoklonska protutijela protiv IL-13 koji su

trenutno u fazi II kliniĉkih ispitivanja za lijeĉenje atopijskog dermatitisa, ali i astme. U

30

lijeĉenju astme pokazali su dobre rezultate u smislu kontrole bolesti dok su rezultati o

primjeni kod atopijskog dermatitisa još uvijek nejasni (Wang i Beck, 2016).

4.4.2. Anti-interleukin 17 (IL-17)

Secukinumab je humanizirano monoklonsko protutuijelo odobreno za lijeĉenje psorijaze i

psorijatiĉnog artritisa, a trenutno je u fazi II kliniĉkih ispitivanja za lijeĉenje atopijskog

dermatitisa. Smatra se kako moţe ostvariti dobar uĉinak u sluĉaju pojaĉane aktivacije Th17

stanica. Dio znanstvenika smatra kako se secukinumab ne bi trebao koristiti kod atopijskog

dermatitisa jer je zabiljeţena pojaĉana sklonost infekcijama što bi moglo pogoršati

stafilokokne infekcije na koţi atopiĉara (Wang i Beck, 2016).

4.4.3. Anti-imunoglobulin E (IgE)

Omalizumab je humanizirano anti-IgE monoklonsko protutijelo koje se veţe na konstantnu

regiju slobodnog IgE te inhibira njegovo vezanje za receptor FcεRI na bazofilima,

eozinofilima, mastocitima i dendritiĉkim stanicama. Trenutno je odobren za lijeĉenje

alergijske astme i idiopatske urtikarije rezistentne na antihistaminike te je u fazi II kliniĉkih

ispitivanja za lijeĉenje atopijskog dermatitisa djece od 4 do 19 godina. Rezultati su još uvijek

nejasni, a ozbiljne nuspojave poput cerebrovaskularnog i kardiovaskularnog rizika

ograniĉavaju njegovu off-label primjenu za lijeĉenje atopijskog dermatitisa.

U kliniĉkim ispitivanjima su i dva monoklonska protutijela većeg afiniteta za slobodni IgE,

ligelizumab i Medi4212. Zbog većeg afiniteta prema IgE u odnosu na omalizumab, dovode

do većeg smanjenja serumskog IgE kod oboljelih od atopijskog dermatitisa te se istraţuju za

lijeĉenje ozbiljnog oblika bolesti, kao i alergijske astme i idiopatske urtikarije (Wang i Beck,

2016).

XmAb7195 je monoklonsko protutijelo koje se istovremeno svojom konstantnom regijom

(Fc) veţe na gama receptor niskog afiniteta (FcγRIIB) te varijabilnom regijom (Fab) na

slobodni IgE. Preko receptora FcγRIIB T-limfociti omogućuju diferencijaciju B-limfocita u

plazma stanice koje stvaraju imunoglobuline. Prema tome, ovaj novi lijek sprjeĉava nastanak

IgE i njegove efektorske funkcije koje ostvaruje vezanjem na bazofile, eozinofile i mastocite.

Osim atopijskog dermatitisa, dobar uĉinak mogao bi pokazati kod drugih alergijskih bolesti

kod kojih je karakteristiĉna povećana razina IgE, kao što su alergijska astma i alergijski

konjuktivitis (Chu i sur., 2012.).

31

4.4.4. Anti-IL-12/IL-23

Interleukini 12 i 23 sudjeluju u razvoju Th1 imunosnog odgovora koji je karakteristiĉan u

kroniĉnoj fazi bolesti. IL-12 dovodi do diferencijacije nezrelih T-limfocita do Th1 stanica te

diferencijacije CD8+ T-stanica u zrele citotoksiĉne T-limfocite, a IL-23 potiĉe diferencijaciju

Th17 stanica koje stvaraju IL-17, karakteristiĉan za akutne lezije atopijskog dermatitisa. Oba

interleukina imaju proteinsku podjedinicu p40 na koju je usmjereno monoklonsko protutijelo

ustekinumab. Odobren je za lijeĉenje psorijaze i psorijatiĉnog artritisa, ali je u kliniĉkim

ispitivanjima za lijeĉenje atopijskog dermatitisa, Chronove bolesti, ulceroznog kolitisa i

sistemskog eritematoznog lupusa. Ustekinumab se dobro podnosi, najĉešće nuspojave su

sliĉne prehladi, uz glavobolju i umor. Puya i sur. su zabiljeţili poboljšanje simptoma već u

prvom tjednu primjene ustekinumaba, a dobar uĉinak se zadrţao i do 52. tjedna (Puya i sur.,

2012).

4.4.5. Anti-IL-31/IL-31R

Interleukin-31 (IL-31) proizvode Th2 limfociti, a u manjoj mjeri i zrele dendritiĉke stanice te

se smatra kako je jedan od vaţnijih medijatora svrbeţa kod atopijskog dermatitisa i kutanog

limfoma T-stanica. Svoje uĉinke ostvaruje vezanjem za IL-31RA receptor koji je eksprimiran

na keratinocitima, eozinofilima i neuronima koji koeksprimiraju vaniloidni receptor tipa 1

(engl. transient receptor potential cation channel vanilloid subtype 1 receptors, TRPV1).

Receptor A za IL-31 na neuronima predstavlja direktnu poveznicu Th2 upalnog odgovora te

senzornih neurona u koţi u razvoju svrbeţa te se blokada IL-31RA razmatra kao potencijalna

terapijska mogućnost atopijskog dermatitisa (Cevikbas i sur., 2014). Nemolizumab (CIM331)

je humanizirano monoklonsko protutijelo usmjereno na IL-31RA. Nemoto i sur. su nakon

jedne subkutano primijenjene doze dokazali smanjenje svrbeţa kod 50% ispitanika u odnosu

na 20% kod primjene placeba. Nisu zabiljeţene ozbiljnije nuspojave, osim povećanja

kreatinin fosfokinaze u odnosu na placebo (Nemoto i sur., 2016).

4.4.6. Anti-TSLP

Timusni stromalni limfopoetin (engl. thymic stromal lymphopoetin, TSLP) je citokin sliĉan

IL-7, a stvaraju ga fibroblasti, epitelne stanice i razliĉiti tipovi stromalnih stanica. Ima vaţnu

ulogu u sazrijevanju T-limfocita preko antigen-prezentirajućih stanica (dendritiĉkih stanica).

Aktivacijom Langerhansovih stanica, koje u koţi djeluju kao antigen-prezentirajuće stanice,

dolazi do diferencijacije nezrelih T-limfocita koji poĉinju proizvoditi upale citokine kao što su

IL-13, IL-5 i TNF-α (Soumelis i sur., 2002). AMG157 je monoklonsko protutijelo usmjereno

32

na TSLP koje sprjeĉava njegovu interakciju s receptorom na dendritiĉkim stanicama te dovodi

do smanjene proizvodnje upalnih citokina. Pokazao se uspješnim u smanjenju bronhalne

hiperreaktivnosti te broja eozinofila u sputumu kod astme te je potrebno provesti daljnja

istraţivanja o uĉinkovitosti kod atopijskog dermatitisa (Gauvreau i sur., 2014).

4.4.7. Inhibitori fosfodiesteraze 4 (PDE4)

Fosfodiesteraze su skupina enzima koji kidaju fosfodiestersku vezu u molekulama

sekundarnih glasnika cAMP (cikliĉki adenozin monofosfat) i cGMP (cikliĉki gvanozin

monofosfat) koji sudjeluju u prijenosu signala u stanici i regulaciji ekspresije gena. U

leukocitima oboljelih od atopijskog dermatitisa uoĉena je pojaĉana aktivnost fosfodiesteraza

te povećane razine mRNA za fosfodiesterazu 4 (PDE4) u T-limfocitima. U keratinocitima i

stanicama ţivĉanog i imunosnog sustava prevladava PDE4. Prema toma, ciljana terapija

inhibicijom PDE dovest će do nakupljanja cAMP u stanici i inhibicije transkripcije gena za

citokine (Wang i Beck, 2016).

Apremilast je inhibitor PDE4 koji se primjenjuje per os, a FDA ga je odobrila za lijeĉenje

psorijaze i psorijatiĉnog artritisa. Inhibicijom PDE4 smanjuje proizvodnju upalnih medijatora

kao što su TNF-α, IL-2, IL-12, IFN-γ, IL-5, IL-8 i leukotriena B4. Samrao i sur. su ispitali

djelovanje apremilasta na 16 pacijenata s atopijskim dermatitisom te nakon 3 mjeseca

primjene 60 mg apremilasta dnevno, zabiljeţili znaĉajnu redukciju simptoma kod ispitanika

(Samrao i sur., 2012).

Roflumilast je topikalni PDE4 inhibitor. U fazi IIa kliniĉkih ispitivanja koje je ukljuĉivalo 20

pacijenata, primjena roflumilasta dovela je do poboljšanja simptoma, prvenstveno smanjenja

svrbeţa i transepidermalnog gubitka vode (Wang i Beck, 2016).

Krizaborol je nesteroidni protuupalni PDE4 inhibitor za ĉije djelovanje je vaţan atom bora u

strukturi. Mala je i lipofilna molekula koja dobro penetrira kroz slojeve koţe te se za lijeĉenje

atopijskog dermatitisa koristi kao 2%-tni pripravak u masnoj podlozi. Provedeno je nekoliko

istraţivanja o uĉinkovitosti krizaborola kod djece starije od 2 godine, a sva potvrĊuju

smanjenje kliniĉkih znakova bolesti kod više od 60% ispitanika. Nuspojave su minimalne,

najĉešće lokalna iritacija na mjestu primjene te nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog

trakta. Iako dobro penetrira kroz koţu, nisu zabiljeţene nuspojave karakteristiĉne za

sistemsku primjenu PDE4 inhibitora kao što su glavobolja, muĉnina i povraćanje, što ukazuje

na lokalno djelovanje lijeka. S obzirom na ozbiljne nuspojave koje uzrokuje dugotrajna

33

primjena topikalnih glukokortikoida (supresija adrenalne ţlijezde, atrofija koţe) i

kalcineurinskih inhibitora (limfom), krizaborol se smatra sigurnijom alternativom u

budućnosti farmakoterapije atopijskog dermatitisa (Zane i sur, 2016).

4.4.8. Antagonisti CRTh2

Receptor za prostaglandin D2 (engl. chemoattractant receptor-homologous molecule

expressed on Th2 cells, CRTh2) jedan je od 2 receptora na koja se prostaglandin D2 (PGD2)

veţe i ostvaruje svoje biološke uĉinke. PGD2 nastaje iz arahidonske kiseline djelovanjem

enzima ciklooksigenaze 1 i 2 (COX-1/COX-2), a najviše ga stvaraju mastociti, dendritiĉke

stanice i Th2 limfociti nakon susreta s alergenom. Vezanjem za receptor CRTh2 posreduje u

kemotaksiji eozinofila, bazofila i Th2 stanica na mjesto upale. Fevipiprant je antagonist

CRTh2 receptora namijenjen peroralnoj primjeni, a ispituje se za lijeĉenje alergijskih bolesti,

meĊu kojima i atopijskog dermatitisa. (Wang i Beck, 2016).

4.4.9. Inhibitori Janus kinaze

Janus kinaze su unutarstaniĉne, nereceptorske tirozin kinaze koje sudjeluju u prenošenju

unutarstaniĉnog signala preko JAK-STAT puta koji rezultira ekspresijom gena ukljuĉenih u

imunost, proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu i onkogenezu. Signalna kaskada JAK-STAT

sastoji se od receptora za citokine na staniĉnoj površini, Janus kinaze i dva STAT proteina

(engl. signal transducer and activator of transcription). Nakon vezanja citokina za receptor

na staniĉnoj površini, aktiviraju se Janus kinaze koje fosforiliraju tirozinske ostatke na

unutarstaniĉnom dijelu receptora. To omogućava vezanje STAT proteina koji se takoĊer

fosforiliraju putem Janus kinaza i aktiviraju. Aktivirani STAT proteini formiraju homo- i

heterodimere te se translociraju u jezgru gdje induciraju transkripciju odreĊenih gena.

Inhibitori Janus kinaza bi prema toma mogli inhibirati upalni proces djelovanjem unutar

stanice, u odnosu na prethodno opisane terapijske mogućnosti koje ciljaju citokine izvan

stanice (O'Shea i sur., 2015).

34

Slika 5. Terapijske mogućnosti inhibicijom JAK-STAT signalnog puta (Wang i Beck, 2016).

Tofacitinib je mala molekula koja inhibira JAK1 i JAK3 enzime u JAK-STAT signalnom

putu te interferira s proliferacijom limfocita. Levy i sur. su proveli ispitivanje oralno

primijenjenim tofacitinibom (5 mg dva puta dnevno) i kod svih ispitanika zabiljeţili

smanjenje površine tijela zahvaćene lezijama, smanjenje edema, eritema, lihenifikacije i

svrbeţa (Levy i sur., 2015). Oralna formulacija tofacitiniba trenutno je odobrena za lijeĉenje

reumatoidnog artritisa rezistentnog na metotreksat. Najĉešće zabiljeţene nuspojave kod

dugotrajne peroralne primjene tofacitiniba ukljuĉuju smanjenje broja neutrofila i limfocita što

povećava uĉestalost infekcija, povećane razine serumskih lipida te gastrointestinalne

probleme (Lee i sur., 2014).

Baricitinib je mala molekula koja inhibira JAK1 i JAK2 enzime. Trenutno se planira faza II

kliniĉkog ispitivanja za lijeĉenje ozbiljnog atopijskog dermatitisa odraslih. Kao i tofacitinib,

baricitinib se koristi za lijeĉenje reumatoidnog artritisa rezistentnog na metotreksat uz jednak

profil nuspojava, a ispituje se i za lijeĉenje dijabetiĉke bolesti bubrega, kroniĉne atipiĉne

neutrofilne dermatoze, te mladenaĉkog dermatomiozitisa (Wang i Beck, 2016).

4.4.10. Anti-GATA-3

GATA-3 je transkripcijski faktor vaţan u razvoju T-limfocita. Utjeĉe na diferencijaciju

nezrelih T-limfocita prema Th2 stanicama, a koĉi diferencijaciju prema Th1 stanicama.

35

GATA-3 potiĉe sekreciju IL-4, IL-5 i IL-13 preko Th2 stanica. SB011 je topikalna

formulacija koja sadrţi deoksiribozim hgd40 koji kida mRNA za GATA-3 transkripcijski

faktor te na taj naĉin inhibira njegov nastanak i posljediĉno stvaranje upalnih citokina Th2

odgovora. Trenutno traje faza II kliniĉkih ispitivanja za lijeĉenje blagog oblika atopijskog

dermatitisa (Wang i Beck, 2016).

4.4.11. Agonist glukokortikoidnih receptora

Mapracorat je spoj nesteroidne strukture koji ostvaruje selektivan agonistiĉki uĉinak na

glukokortikoidne receptore te posjeduje protuupalna i imunomodulacijska svojstva. Smatra se

dobrim potencijalnim kandidatom za topikalnu primjenu kod atopijskog dermatitisa i drugih

upalnih bolesti koţe. Zbog manjeg broja nuspojava, sigurnije je rješenje od topikalnih

glukokortikoida koji kod dugotrajne primjene dovode do atrofije koţe, hiperglikemije,

supresije nadbubreţne ţlijezde i ostalih (Schäcke i sur., 2009). Dva kliniĉka ispitivanja u fazi

II koja ispituju sigurnost i uĉinkovitost topikalnog mapracorata u lijeĉenju atopijskog

dermatitisa su završena, ali rezultati još uvijek nisu dostupni (Schäkel i sur., 2014).

4.5. KOMPLEMENTARNA I ALTERNATIVNA MEDICINA

Atopijski dermatitis je unatoĉ razliĉitim terapijskim mogućnostima i dalje bolest koju je teško

lijeĉiti, a zbog ozbiljnih nuspojava lijekova, brojni pacijenti okreću se alternativnim

mogućnostima lijeĉenja.

4.5.1. Ulja za topikalnu i sistemsku primjenu

Zbog narušene koţne barijere i suhe koţe, topikalna primjena ulja se preporuĉuje bilo kao

dodatna terapija konvencionalnoj terapiji ili kao terapija odrţavanja u remisiji s obzirom da

dovodi do poboljšanja barijerne funkcije koţe te ima odreĊena protuupalna svojstva.

Ulje sjemenki suncokreta (lat. Helianthus annus) sadrţi velike koliĉine linolenske kiseline

koja zbog protuupalnih svojstava dovodi do smanjenja ozbiljnosti bolesti i poboljšanja

kvalitete ţivota. Sudjeluje u oĉuvanju integriteta roţnatog sloja i hidrataciji koţe (Vieira i

sur., 2016).

Kokosovo ulje (lat. Cocos nucifera) pokazalo se superiornim u odnosu na ulje sjemenki

suncokreta ili maslinovo ulje jer osim što moţe sudjelovati u hidrataciji i obnovi epidermalne

barijere, posjeduje i izrazita antibakterijska svojstva što ima veliki znaĉaj u reduciranju

kolonizacije bakterijom S.aureus. Kliniĉka studija iz 2008. godine pokazala je kako je kod

36

95% pacijenata primjenom djeviĉanskog kokosovog ulja došlo do eradikacije S.aureus s koţe

(Verallo-Rowell i sur., 2008).

Ulja noćurka (lat. Oenothera biennis) te boraţine (lat. Borago officinalis) sadrţe velike

koliĉine γ-linolenske kiseline (engl. gamma-linolenic acid, GLA) koja dokazano nadomješta

lipide epidermalnog sloja te sudjeluje u regulaciji upale, ali kliniĉka ispitivanja su pokazala

minimalan uĉinak. Što se tiĉe njihove oralne primjene, studije takoĊer nisu dale obećavajuće

rezultate. Pokazalo se kako primjena tih ulja utjeĉe na simptome u smislu smanjenja suhoće

koţe, svrbeţa i eritema, ali uĉinci u usporedbi s kortikosteroidnom terapijom bili su

minimalni. Suplementi esencijalnih masnih kiselina koji, osim γ-linolenske kiseline, sadrţe

eikosapentaenoiĉnu kiselinu (omega-3) te dokosaheksaenoiĉnu kiselinu (omega-6) takoĊer

dovode do minimalnih poboljšanja, a pokazalo se kako je za uĉinak najviše odgovorna γ-

linolenska kiselina (Vieira i sur., 2016).

4.5.2. Primjena vitamina i minerala

Vitamini i minerali koji se najviše spominju u kontekstu atopijskog dermatitisa su vitamin B6,

vitamin E, selen i cink. Kliniĉke studije na temu uĉinkovitosti tih vitamina i minerala nisu

pokazale bitne promjene u redukciji simptoma u usporedbi s placebom, a u nekim sluĉajevima

je suplementacija cinkom dovela do pogoršanja simptoma. Jedini vitamin za kojeg postoje

pouzdani kliniĉki dokazi o uĉinkovitosti je vitamin D (Vieira i sur., 2016).

Uĉinak vitamina D

Osim poznatih uĉinaka vitamina D na homeostazu kalcija i fosfata i izgradnju kostiju, smatra

se kako moţe utjecati i na upalne bolesti koţe regulacijom aktivacije T-limfocita i maturacije

dendritiĉkih stanica. Vitamin D sintetizira se u koţi nakon izlaganja UVB zrakama valne

duljine 295-320 nm, a manji dio se unosi prehranom. Djelatni oblik je kalcitriol (1,25-

dihidroksivitamin D3) koji nastaje nakon dvije hidroksilacije u jetri i bubrezima. U koţi

ostvaruje bitan uĉinak u razvoju normalne epidermalne barijere djelovanjem na proliferaciju i

diferencijaciju keratinocita, a sudjeluje i u sintezi filagrina ĉija je funkcija prethodno opisana.

Vitamin D u koţi ima izrazita protuupalna svojstva. Djeluje na stanice uroĊene i steĉene

imunosti koje eksprimiraju receptore za vitamin D. U makrofagima potiĉe sintezu dušikovog

oksida i kemotaksiju te inhibira sazrijevanje dendritiĉkih stanica. Na stanice steĉene imunosti

djeluje tako da inhibira stvaranje proupalnih citokina karakteristiĉnih za Th1 odgovor (TNF-α,

INF-γ, IL-2), a potiĉe stvaranje protuupalnih citokina Th2 odgovora (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10).

Potiĉe sintezu antimikrobnih proteina, npr. kathelicidina, koji imaju izravnu antimikrobnu

37

aktivnost ili djeluju posredno preko regulacije luĉenja upalnih citokina i angiogeneze.

Vitamin D djeluje izravno na keratinocite povećavajući ekspresiju Toll-like receptora 2

pomoću kojih prepoznaju i reagiraju na mikrobe tako da se deficijencija vitamina D povezuje

s povećanom osjetljivošću na infekciju S.aureus kod atopiĉara (El Taieb i sur., 2013). Budući

da se atopijski dermatitis ĉesto javlja u prvim mjesecima ţivota, bitni su uvjeti kojima je

majka bila izloţena za vrijeme trudnoće. Eksperimentalne studije su pokazale korelaciju

izmeĊu razina vitamina D kod trudnica i njihove djece te se razmatra da je majĉina

deficijencija vitamina D odgovorna za razvoj astme i atopijskih bolesti novoroĊenĉadi u

prvim mjesecima ţivota. Razina vitamina D u krvi posteljice tijekom trudnoće izravno je

povezana sa stvaranjem citokina IL-10 koji ima antialergijska svojstva (Jones i sur., 2013).

Zbog pouzdanih dokaza o uĉinku vitamina D na normalan razvoj koţe i imunosnog sustava,

razmatra se uloga suplementacije vitaminom D za dodatno lijeĉenje i prevenciju atopijskog

dermatitisa, ali su potrebna daljnja kliniĉka ispitivanja kako bi se odredile prikladne doze za

trudnice i djecu. Zasad preporuĉene dnevne doze vitamina D iznose 400 IU za djecu do

1.godine ţivota te 600 IU za djecu od 1. do 18.godine ţivota (Wagner i sur., 2008).

4.5.3. Biljna terapija

Ĉiĉak (lat. Articum lappa L.) se ĉesto koristi u tradicionalnoj medicini, njegov korijen ima

diuretiĉka, antipiretiĉka i detoksificirajuća sredstva. Moţe vezati slobodne radikale i djelovati

antioksidativno, a zbog protuupalnih svojstava koristi se za lijeĉenje atopijskog dermatitisa

kao tekući ekstrakt za oralnu primjenu, ĉesto u kombinaciji s dimnjaĉom. Sohn i sur. su

ispitali uĉinak ekstrakta korijena ĉiĉka na mišjim mastocitima te dokazali kako inhibira

luĉenje β-heksozaminidaze koja korelira s aktivnošću mastocita. Nakon interakcije IgE s

vezanim antigenom i receptora FcεRI koji se nalazi na mastocitima, dolazi do degranulacije

mastocita i otpuštanja β-heksozaminidaze i histamina koji posljediĉno dovode do luĉenja

upalnih citokina IL-4, IL-6 i TNF-α koji potenciraju upalni odgovor kemotaksijom eozinofila

i poticanjem diferencijacije nezrelih T-limfocita u Th2 limfocite. Ekstrakt korijena ĉiĉka u in

vitro pokusima se pokazao uspješnim u inhibiciji degranulacije mastocita uzrokovane

alergenima te bi zbog toga mogao pokazati dobar protuupalni uĉinak kod alergijskih upalnih

bolesti koţe, ukljuĉujući i atopijski dermatitis (Sohn i sur., 2011).

Dimnjaĉa (lat. Fumaria parviflora L.) je biljka ĉesto korištena u perzijskoj narodnoj medicini

za lijeĉenje svraba, ekcema, akni i ostalih koţnih bolesti te se smatra kako ĉisti krv od toksina

i ima diuretiĉko, hepatoprotekivno i laksativno djelovanje. Smatra se kako su za ljekoviti

38

uĉinak zasluţni fumariĉna kiselina i esteri fumariĉne kiseline izolirani iz cvjetova biljke.

Toĉan mehanizam djelovanja nije poznat, ali je uoĉeno kako esteri fumariĉne kiseline mogu

imati imunomodulacijski uĉinak, ukljuĉujući inhibiciju proliferacije T-limfocita kao i

inhibiciju produkcije proupalnih citokina putem granulocita. Glavna komponenta estera

fumariĉne kiseline, dimetilfumarat, je potentni induktor apoptoze T-limfocita. Esteri

fumariĉne kiseline bi se prema tome mogli koristiti kod lijeĉenje upalnih bolesti koţe (Jowkar

i sur., 2011).

Gospina trava (lat. Hypericum perforatum L.) sadrţi djelatne komponente hiperforin,

hipericin i flavonoide (amentoflavon, hiperozid). In vitro pokusi su dokazali inhibitorni

uĉinak hipericina na aktivnost enzima protein kinaze C te na otpuštanje arahidonske kiseline i

leukotriena B4 (LTB4) (Dawid-Pać, 2013). Lokalno primijenjen hiperforin dovodi do

smanjene proliferacije T-limfocita u epidermisu. Kliniĉke studije su pokazale kako 1,5%-tna

krema s hiperforinom reducira broj bakterija S.aureus na koţi oboljelih od atopijskog

dermatitisa (Schulz i sur., 2004).

Stolisnik (lat. Achillea millefolium L.) sadrţi esencijalna ulja ĉije su glavne komponentne

seskviterpen kamazulen, α- i β-pinen, tanini, seskviterpenski laktoni (matricin) i flavonoidi

(luteolin, apigenin, izoramnetin, rutin) te ostvaruje protuupalna i adstrigentna svojstva koja su

dokazana in vivo pokusima. In vitro pokusi su pokazali kako kamazulen inhibira 5-

lipooksigenazu ĉime se smanjuje proizvodnja leukotriena B4. Stolisnik se ĉesto primjenjuje za

dodatno lijeĉenje manjih rana i lakših koţnih upala. MeĊutim, zbog seskviterpenskih laktona

moguća je pojava alergijskog kontaktnog dermatitisa (Blumenthal i sur., 2000).

Kamilica (lat. Matricaria recutita L.) je jedna od najĉešće korištenih biljaka, a njena lokalna

primjena pokazala se uspješnom kod razliĉitih koţnih stanja, kao što su razliĉite upale i

iritacije, bakterijske infekcije, pelenski osip, atopijski ekcem te manje rane. Kamilica sadrţi α-

bisabolol, matricin te flavonske derivate (apigenin, apigenin-7-glukozid i luteolin).

Farmakološke studije su pokazale kako je mast s ekstraktom cvijeta kamilice uĉinkovitija od

0,1%-tnog hidrokortizona u smislu smanjenja upale, eritema, svrbeţa i deskvamacije za što su

najzasluţniji α-bisabolol i apigenin koji inhibicijom lipooksigenaze i ciklooksigenaze

inhibiraju nastanak upalnih medijatora prostaglandina i leukotriena. Osim navedenog uĉinka,

α-bisabolol pokazuje i baktericidni i fungicidni uĉinak prema S.aureus i C.albicans, što je

dodatna prednost u lijeĉenju atopijskog dermatitisa (Dawid-Pać, 2013).

39

Piskavica (lat. Trigonella foenum-graecum L.) se u tradicionalnoj medicini koristi izvana za

lijeĉenje ekcema, rana i lokalnih upala koţe. Sjeme piskavice sadrţi polisaharid galaktomanan

i steroidne saponine koji su vaţni za protuupalni uĉinak. Primjena kod djece i adolescenata

mlaĊih od 18 godina nije preporuĉljiva zbog nedovoljno kliniĉkih dokaza o sigurnosti (Vyas i

sur., 2008).

4.5.4. Akupunktura i akupresura

Akupunktura se od davnina primjenjuje kao oblik alternativne medicine za lijeĉenje razliĉitih

oboljenja, meĊu kojima su i dermatološke bolesti. Primjena akupunkture pokazala se

uspješnom u smanjenju svrbeţa i lihenifikacije u odnosu na placebo. Smatra se kako se

insercijom igala u odreĊena mjesta na oboljeloj koţi utjeĉe na dijelove mozga zaduţene za

transmisiju signala kod svrbeţa kao što su putamen te premotorna i prefrontalna kortikalna

podruĉja na koja ne djeluju antihistaminici. Stimulacijom toĉaka oko atopiĉnih lezija

ostvaruje se inhibicija kutane hiperplazije te smanjenje serumskog IgE. MeĊutim, još ne

postoji dovoljno dokaza koje bi akupunkturu ukljuĉili u preporuke za lijeĉenje atopijskog

dermatitisa (Vieira i sur., 2016).

4.6. ULOGA LJEKARNIKA

Prema rezoluciji Svjetske zdravstvene organizacije „Uloga ljekarnika u promijenjenoj

strategiji o lijekovima“, ljekarnik postaje bitan dio zdravstvenog tima te pacijentima pruţa

znanstveno utemeljene i objektivne savjete o lijekovima i njihovoj uporabi, promiĉe

koncepciju farmaceutske skrbi s ciljem racionalnije uporabe lijekova te aktivno sudjeluje u

prevenciji bolesti i oĉuvanju zdravlja. Ljekarnik je najdostupniji zdravstveni djelatnik te

posljednji u lancu skrbi kojeg pacijent posjećuje prije poĉetka farmakoterapije te je iznimno

vaţna njegova savjetodavna uloga. Kod atopijskog dermatitisa, kroniĉne bolesti s neugodnim

simptomima koji uvelike oteţavaju svakodnevni ţivot oboljelog i njegove obitelji, ljekarnik

treba imati strpljenja i pokazati razumijevanje za pacijenta i ĉlanove obitelji koji su ĉesto

frustrirani u pronalaţenju najboljeg rješenja. Vaţno je objasniti patološke mehanizme bolesti i

djelovanje lijekova kako bi se potaknula racionalna primjena lijekova i pacijentovo povjerenje

u terapiju i zdravstvene djelatnike. Potrebno je upozoriti na nuspojave, ali i naglasiti da se

adekvatnom primjenom minimalizira mogućnost nuspojava.

40

4.7. SAVJETI ZA PREVENCIJU

Pod pojmom prevencija ne smatra se samo sprjeĉavanje koţnih promjena nego i sprjeĉavanje

razvoja atopijskog marša koji ukljuĉuje alergijski rinitis i astmu.

Što se tiĉe prilagoĊavanja prehrane, zasad nema dovoljno dokaza koji potvrĊuju kako je

izbjegavanje hiperalergenih namirnica u prehrani trudnice ili majke dojilje pridonijelo

sprjeĉavanju razvoja atopijskog dermatitisa ili ostalih atopijskih bolesti u djece. Majkama se

svakako preporuĉuje dojenje te uvoĊenje dohrane izmeĊu ĉetvrtog i šestog mjeseca ţivota, a

ukoliko majka nije u mogućnosti dojiti, kod dojenĉadi s genetskom predispozicijom za razvoj

atopijskih bolesti u prehranu se preporuĉuje ukljuĉiti ukljuĉiti ekstenzivni hidrolizat kazeina

ili parcijalni hidrolizat sirutke tijekom prva ĉetiri mjeseca ţivota (Flohr i Mann, 2014.).

Kao što je prethodno navedeno, primjena vitamina i minerala kao što su vitamin D, vitamin E,

cink i selen nije pokazala dovoljno dokaza za prevenciju, ali i lijeĉenje bolesti.

Budući da se jednim od potencijalnih uzroka bolesti smatra zapadnjaĉki naĉin ţivota s

pretjeranom higijenom, izlaganje djeteta alergenima iz kućne prašine ili dlaka ţivotinja ima

protektivan uĉinak u smislu poticanja razvoja imunosnog sustava te se izbjegavanje navedenih

alergena ne preporuĉuje osim ako nije dokazana hipersenzitivnost.

Preporuĉuje se korištenje odjeće i posteljine od prirodnih pamuĉnih vlakana uz izbjegavanje

vune i sintetiĉkih materijala. Kod pranja robe trebao bi se koristiti tekući deterdţent bez

omekšivaĉa te izbjegavati sušenje na otvorenom u vrijeme cvatnje (zbog aeroalergena). U

prostorijama u kojima boravi oboljeli od atopijskog dermatitisa treba odrţavati niţu

temperaturu i vlaţnost zraka, a pušenje je strogo zabranjeno.

Najveći znaĉaj u prevenciji pokazala je redovita primjena emolijensa koji omogućavaju

hidrataciju koţe i sudjeluju u oĉuvanju integriteta roţnatog sloja. Time se minimalizira prodor

alergena u dublje slojeve koţe i razvoj alergijske senzitizacije (Sidbury i sur., 2014.).

5. ZAKLJUĈCI

42

Na temelju prouĉene literature, moţemo zakljuĉiti sljedeće:

• Atopijski dermatitis jedna je od najĉešćih upalnih koţnih bolesti koja ima tendenciju

povlaĉenja s dobi, ali moţe i progredirati u alergijski rinitis ili astmu u tzv. „atopijskom

maršu“.

• Prevalencija atopijskog dermatitisa je zadnjih godina u konstantnom porastu te se

procjenjuje kako je u razvijenim sredinama oboljelo 15-30 % djece te 1-3% odraslih.

• Najĉešći simptomi su intenzivni svrbeţ, eritem, oteĉena koţa, suhoća koţe i pojava plakova,

a u kroniĉnoj fazi moţe biti prisutna lihenifikacija. Bolest ima snaţnu genetiĉku

predispoziciju, a simptomi se pojavljuju zbog kombinacije oštećene koţne barijere i

izloţenosti razliĉitim alergenima i polutantima iz okoline.

• Osnovu terapije ĉini svakodnevna primjena emolijensa koji oštećenoj koţi pruţaju potrebnu

vlaţnost, sprjeĉavaju transepidermalni gubitak vode te produţuju periode bez simptoma.

• Od terapije u uţem smislu, zlatni standard su topikalno primijenjeni kortikosteroidi koji se

mogu primjenjivati reaktivno ili proaktivno kroz duţi vremenski period da se zadrţi stanje

remisije. Zbog nuspojava kao što su atrofija koţe i supresija nadbubreţne ţlijezde, kao

alternativa kortikosteroidima koriste se lokalni inhibitori kalcinuerina koji suprimiraju upalu

uz manje nuspojava.

• Od sistemske terapije koriste se imunomodulatori, kortikosteroidi, antimikrobni lijekovi,

retinoidi i antihistaminici.

• Nove terapijske mogućnosti usmjerene su na inhibiciju djelovanja i sintezu upalnih citokina

Th2 imunosnog odgovora, a u manjoj mjeri i Th1 odgovora.

• Unatoĉ svim terapijskim mogućnostima, bolest je i dalje teško lijeĉiti te se pacijenti okreću

alternativnim metodama koje ukljuĉuju fitoterapiju, fototerapiju i akupunkturu, no za takve

pristupe još uvijek ne postoji dovoljno znanstvenih dokaza o uĉinkovitosti.

6. LITERATURA

44

Alaiti S, Kang S, Fielder VC i sur. Tacrolimus (FK506) 0.3% ointment for atopic dermatitis; a

phase 1 study in adults and children. J Am Acad Dermatol, 1998, 38, 69-76.

Barnes TM, Greive KA. Use of bleach baths for the treatment of infected atopic eczema.

Australas J Dermatol, 2013, 54, 251-258.

Bieber T. Atopic dermatitis. Ann Dermatol, 2010, 22(2), 125-37.

Bieber T. Atopic dermatitis. N Engl J Med, 2008, 358, 1483-94.

Blumenthal M, Goldberg A, Brinckann J. Herbal medicine. Expanded Commission E

Monographs. Yarrow. Newton, American Botanical Council, 2000, 419-423.

Bussman C, Weidinger S, Novak N. Genetics of atopic dermatitis. JDDG, 2011, 9, 670-676.

Carr WW. Topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis: review and treatment

recommendations. Paediatr Drugs, 2013, 15, 303-310.

Cevikbas F, Wang X, Akiyama T i sur. A sensory neuron expressed IL-31 receptor mediates

T helper cell-dependent itch: involvement of TRPV1 and TRPA1. J Allergy Clin Immunol,

2014, 133(2), 448-450.

Chu SY, Horton HM, Pong E, Leung IW. Reduction of total IgE by targeted coengagement of

IgE B-cell receptor and FcγRIIb with Fc-engineered antibody. J Allergy Clin Immunol, 2012,

129(4), 1102-1115.

Cork MJ, Danby SG, Vasiloulos Y i sur. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis. J

Invest Dermatol, 2009, 129, 1892-1908.

Ćosićkić A, Skokić F, Ĉolić-Hadţić B, Suljendić S, Hasanović E. Hypersensitivity to

aeroallergens in children with atopic dermatitis. Acta Clin Croat, 2012, 51, 59-100.

David-Pać R. Medicinal plants used in treatment of inflammatory skin diseases. Postepy

Dermatol Alergol, 2013, 30(3), 170-177.

Eichenfield LH, Hanifin JM, Luger TA, Stevens SR, Pride HB. Consensus conference on

pediatric atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 2003, 49, 1088-1095.

45

Eichenfield LF, Tom WL, Berger TG i sur. Guidelines of care for the management of atopic

dermatitis. Section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. J

Am Acad Dermatol, 2014, 71(1), 116-132.

Eigenmann PA. Clinical features and diagnostic criteria of atopic dermatitis in relation to

age. Pediatr Allergy Immunol, 2001, 12, 69-74.

El Hachem M, Gesualdo F, Ricci G, Diociauti A, Giraldi L i sur. Topical corticosteroid

phobia in parents of pediatric patients with atopic dermatitis: a multicentre survey. Ital J

Pediatr, 2017, 43, 22.

El Taieb MA, Fayed HM, Aly SS, Ibrahim AK. Assessment of serum 25-hydroxyvitamin D

levels in children with atopic dermatitis: correlation with SCORAD index. Dermatitis, 2013,

24(6), 296-301.

Elias PM. Epidermal lipids, barrier function and desquamation. J Invest Dermatol,1983, 80,

44-9.

Flohr C, Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy,

2014, 69, 3-16.

Francetić i sur. Farmakoterapijski priruĉnik. Zagreb, Medicinska naklada, 2015, str. 295-769.

Gauvreau GM, O'Bryne PM, Boulet LP, Wang Y i sur. Effects of an anti-TSLP antibody on

allergen-induced asthmatic responses, N Engl J Med, 2014, 370(22), 2102-2110.

Homey B, Steinhoff M, Ruzicka T, Leung DY. Cytokines and chemokines orchestrate atopic

skin inflammation. J Allergy Clin Immunol, 2006, 118, 178-189.

Irvine AD, McLean WH, Leung DY. Filaggrin mutations associated with skin and allergic

diseases. N Engl J Med, 2011, 1365, 1315-1327.

Jan RL, Yeh KC, Hsieh MH i sur. Lactobacillus gasseri suppresses Th17 pro-inflammatory

response and attenuates allergen-induced airway inflammation in a mouse model of allergic

asthma. Br J Nutr, 2012, 108(1), 130-139.

Jones AP, Palmer D, Zhang G i sur. Cord blood 25-hydroxyvitamin D3 and allergic disease

during infancy. Pediatrics, 2012, 130(5), 1128-1135.

46

Kunz BIF, Ring J. Clinical features and diagnostic criteria of atopic dermatitis. Blackwell

Publishing, Massachusetts, 2006, 227-244.

Jowkar F, Jamshidzadeh A, Mirzadeh Yazdi A, Pasalar M. The effects of Fumaria parviflora

L extract od chronic hand eczema: a randomized double-blinf placebo controlled clinical trial.

Iran Red Crescent Med J, 2011, 13(11), 824-828.

Kwangmi Kim, Influences of Evironmental chemicals on atopic dermatits. Toxicol Res, 2015,

31(2), 89-96.

Lee EB, Fleischmann R, Hall S, Wilkinson B i sur. Tofacitinib vesus methotrexate in

rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2014, 370(25), 2377-2386.

Levy LL, Urban J, King BA. Treatment of recalcitant atopic dermatitis with the oral Janus

kinase inhibitor tofacitinib citrate. J Am Acad Dermatol, 2015, 73(3), 395-359.

Lipozenĉić J, Gorgievska Sukarova B. Lokalna kortikosteroidna terapija u

dermatovenerologiji – kada, zašto i koji oblik?. Medicus, 2007, 16(1), 95-99.

Nemoto O, Furue M, Nakagawa H i sur. The first trial of CIM331, a humanized anti-human

IL-31 receptor A antibody, for healthy volunteers and patients to evaluate safety, tolerabillity

and pharmacokinetics of a single dose in a randomised, double-blind, placebo-controlled

study. Br J Dermatol, 2016, 174(2), 296-304.

Nutten S. Atopic Dermatitis: Global epidemiology and Risk Factors. Ann Nutr Metab, 2015,

66, 8-16.

Ong PY, Leung DY. Immune dysregulation in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthe Rep,

2006, 6, 384-389.

O'Shea JJ, Schwarz DM, Villarino AV i sur. The JAK STAT pathway: impact on human

disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med, 2015, 66, 311-328.

Puya R, Alvarez-Lopez M, Velez A. Treatment of severe refractory adult atopic dermatitis

with ustekinumab. Int J Dermatol, 2012, 51(1), 115-6.

Rather IA, Bajpai VK, Kumar S i sur. Probiotics and atopic dermatitis: An overview. Front

Microbiol, 2016, 7, 507.

47

Rezaković S, Kostović K, Ĉeović R. Pimekrolimus u lokalnom lijeĉenju atopijskog

dermatitisa. Paediatr Croat, 2014, 58,216-222.

Ring J, Alomar A, Bieber T i sur. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic

dermatitis) Part I. JEADV, 2012, 26, 1045-1060.

Ruzicka T, Larsen FG, Galewicz D i sur. Oral alitretinoin (9-cis-retinoic acid) therapy for

chronic hand dermatitis in patients refractory to standard therapy. Results of a randomized,

double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arch Dermatol, 2004, 140(12), 1453-1459.

Salava A, Lauerma A. Role of skin microbiome in atopic dermatitis. Clin Transl Allergy,

2014, 4, 33.

Samrao A, Berry TM, Goreshi R, Simpson EL. A pilot study of an oral phosphodiesterase

inhibitor (apremilast) for atopic dermatitis in adults. Arch Dermatol, 2014, 148(8), 870-879.

Schäcke H, Zollner T, Döcke W i sur. Characterization of ZK 245186, a novel, selective

glucocorticoid receptor agonist for the topical treatment of inflammatory skin diseases. Brit J

Pharmacol, 2009, 158, 1088-1103.

Schäckel K, Döbel T, Bosselman I. Future treatment options for atopic dermatitis- small

molecules and beyond, J Dermatol Sci, 2013, 73, 91-100-

Schmitt J, Schwarz K, Baurecht H, Hotze M i sur. Atopic dermatitis is associated with an

increased risk for rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease and a decreased risk

for type 1 diabetes. J Allergy Clin Immunol, 2016, 137, 130-136.

Schulz V, Hänsel R, Blumenthal M, Tyler VE. Rational phytotherapy. Springer-Verlag,

Berlin Heidelberg, 2004, 335-347.

Slater NA, Morrell DS. Systemic therapy of childhood atopic dermatitis. Clin Dermatol,

2015, 33(3), 289-299.

Sohn EH, Jang, SA, Joo H i sur. Anti-allergic and anti-inflammatory effects of butanol extract

from Articum Lappa L. Clin Mol Allergy, 2011, 9, 4.

Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, Yuan W i sur. Human epithelial cells trigger dendritic cell

mediated allergic inflammation by producing TSLP. Nat Immunol, 2002, 3(7), 673-680.

48

Spergel Jonathan M. From atopic dermatitis to asthma: the atopic march. Ann Allergy Asthma

Immunol, 2010, 105, 99-106.

Thaci S, Simpson EL, Beck LA i sur. Efficacy and safety of dupilumab in adults with

moderate to severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a

randomized, placebo-controlled, dose ranging phase 2b trial. Lancet, 2016, 37, 40-52

Thyssen JP, Kezic S. Causes of epidermal filaggrin reduction and their role in pathogenesis of

atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2014, 134, 792-799.

Tominaga M, Tengara S, Kamo A i sur. Psoralen – ultraviolet A therapy alters epidermal

Sema3A and NGF levels and modulates epidermal intervention in atopic dermatitis. J

Dermatol Sci, 2009, 55(1), 40-46.

Verallo-Rowell VM, Dillague KM, Syah-Tiundawan BS. Novel antibacterial and emollient

effect of coconut and virgin olive oil in adult atopic dermatitis. Dermatitis, 2008, 19(6), 308-

315.

Vieira BL, Lim NR, Lohman ME, Lio PA. Complementary and alternative medicine for

atopic dermatitis: An evidence-based review. Am J Clin Dermatol, 2016, 17(6), 557-581.

Vyas S, Agrawal R, Solanki P, Trivedi P. Analgesic and antiinflammatory activities of

Trigonella foenum-graecum (seed) extract. Acta Pol Pharm – Drug Research, 2008, 65, 473-

476.

Wagner CL, Greer FR, American Academy of Pediatric section on Breastfeeding, American

Academy of Pedriatics Commitee on Nutrition. Prevention of rickets and vitamin D

deficiency in infants, children and adolescents. Pediatrics, 2008, 122(5), 1142-1152.

Wang D, Beck LA. Immunologic targets in atopic dermatitis and emerging therapies: An

update. Am J Clin Dermatol, 2016, 17(5), 425-443.

Williams HC, Burney PG, Hay RJ i sur. The UK working party's diagnostic criteria for atopic

dermatitis I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis. Br J

Dermatol, 1994, 131, 383-396.

Williams MR, Gallo RL. The role of skin microbiome in atopic dermatitis. Curr Allergy

Asthma Rep, 2015, 15, 65.

49

Wu Q, Christensen LA, Legerski RJ i sur. Mismatch repair participates in error-free

processing of DNA interstand crosslinks in human cells. EMBO Rep, 2005, 6(6), 551-556.

Yaghmaie P, Koudelka CW, Simpson EL. Mental health comorbidity in patients with atopic

dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2012, 131, 428-433.

Zane LT, Kirck L, Call R, Tschen F, Draelos ZD i sur. Crisaborole topical ointment, 2% in

patients ages 2 to 17 years with atopic dermatitis: a phase 1b, open-label, maximal-use

systemic exposure study, Pediatr Dermatol, 2016, 33(4), 380-387.

7. SAŢETAK/SUMMARY

51

SAŢETAK

Atopijski dermatitis je kroniĉna upalna dermatoza koja pogaĊa 15 do 30% djece te 1 do 3 %

odraslih. Većini oboljelih simptomi se povlaĉe do razdoblja adolescencije, ali bolest moţe

progredirati u astmu ili alergijski rinitis. Bolest je karakterizirana kompleksnom patogenezom

koja ukljuĉuje kombinaciju genetiĉkih, imunosnih i okolišnih ĉimbenika koji posljediĉno

dovode do narušavanja barijerne funkcije koţe i neravnoteţe imunosnog sustava. Najĉešći

simptomi su svrbeţ, crvenilo, edem, suhoća koţe, erozije te lihenifikacija. U prevenciji je

vaţna hidratacija koţe te izbjegavanje ĉimbenika koji dovode do pogoršanja. Osnovu terapije

ĉine topikalno primjenjeni kortikosteroidi, a na odreĊenim lokacija preporuĉuju se lokalni

inhibitori kalcineurina. Kod teţih oblika bolesti primjenjuju se sistemski imunomodulatori,

animikrobni lijekovi, kortikosteroidi i retinoidi. Novi terapijski pristupi su usmjereni na

inhibiciju Th2 imunosnog odgovora i redukciju upale te su trenutno u razliĉitim fazama

kliniĉkih ispitivanja.

SUMMARY

Atopic dermatitis is a chronic inflammatory dermatosis that affects 15 to 30% of children and

1% to 3% of adults. The majority of affected individuals have a resolution of disease by

adulthood but it may progress to asthma or allergic rhinitis. The disease is characterized by a

complex pathogenesis involving genetic, immunologic and environmental factors which lead

to a dysfunctional skin barrier and dysregulation of the immune system. The symptoms often

include pruritus, erythema, edema, xerosis, erosions and lichenification. Prevention is focused

on skin hydration and avoidance of provocation factors. Topical corticosteroids are the

mainstay of therapy and are used for exacerbation management and proactive therapy in

selected cases. In certain locations, topical calcineurin inhibitors such as pimecrolimus and

tacrolimus are preferred. Systemic therapy options such as immunomodulators,

corticosteroids, antimicrobial agents and retinoids are used for severe cases. New therapeutic

options are focused on inhibiting Th2 immune response and reduction of inflammation and

are currently in different phases of clinical trials.

TEMELJNA DOKUMENTACIJSKA KARTICA /

BASIC DOCUMENTATION CARD

Temeljna dokumentacijska kartica

Sveuĉilište u Zagrebu

Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Studij: Farmacija

Zavod za farmakologiju

A. Kovaĉića 1, 10000 Zagreb, Hrvatska

Diplomski rad

FARMAKOTERAPIJSKE MOGUĆNOSTI U LIJEĈENJU ATOPIJSKOG

DERMATITISA

Ane Bašić

SAŢETAK

Atopijski dermatitis je kroniĉna upalna dermatoza koja pogaĊa 15 do 30% djece te 1 do 3 % odraslih. Većini

oboljelih simptomi se povlaĉe do razdoblja adolescencije, ali bolest moţe progredirati u astmu ili alergijski rinitis.

Bolest je karakterizirana kompleksnom patogenezom koja ukljuĉuje kombinaciju genetiĉkih, imunosnih i okolišnih

ĉimbenika koji posljediĉno dovode do narušavanja barijerne funkcije koţe i neravnoteţe imunosnog sustava.

Najĉešći simptomi su svrbeţ, crvenilo, edem, suhoća koţe, erozije te lihenifikacija. U prevenciji je vaţna hidratacija

koţe te izbjegavanje ĉimbenika koji dovode do pogoršanja. Osnovu terapije ĉine topikalno primjenjeni

kortikosteroidi, a na odreĊenim lokacija preporuĉuju se lokalni inhibitori kalcineurina. Kod teţih oblika bolesti

primjenjuju se sistemski imunomodulatori, animikrobni lijekovi, kortikosteroidi i retinoidi. Novi terapijski pristupi

su usmjereni na inhibiciju Th2 imunosnog odgovora i redukciju upale te su trenutno u razliĉitim fazama kliniĉkih

ispitivanja.

Rad je pohranjen u Središnjoj knjiţnici Sveuĉilišta u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta.

Rad sadrţi: 51 stranica, 5 slika i 63 literaturnih navoda. Izvornik je na hrvatskom jeziku.

Kljuĉne rijeĉi: atopijski dermatitis, kortikosteroidi, terapija, njega atopijskog dermatitisa, kalcineurinski inhibitori

Mentor: Dr. sc. Petra Turĉić, docent Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta.

Ocjenjivaĉi: Dr. sc. Petra Turĉić, docent Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta.

Dr. sc. Miranda Sertić, docent Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta.

Dr. sc. Višnja Drinovac Vlah, asistent Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskog

fakulteta.

Rad prihvaćen: rujan, 2017.

Basic documentation card

University of Zagreb

Faculty of Pharmacy and Biochemistry

Study: Pharmacy

Department of Pharmacology

A. Kovaĉića 1, 10000 Zagreb, Croatia

Diploma thesis

PHARMACOTHERAPEUTIC OPTIONS IN ATOPIC DERMATITIS TREATMENT

Ane Bašić

SUMMARY

Atopic dermatitis is a chronic inflammatory dermatosis that affects 15 to 30% of children and 1% to 3% of adults. The

majority of affected individuals have a resolution of disease by adulthood but it may progress to asthma or allergic

rhinitis. The disease is characterized by a complex pathogenesis involving genetic, immunologic and environmental

factors which lead to a dysfunctional skin barrier and dysregulation of the immune system. The symptoms often

include pruritus, erythema, edema, xerosis, erosions and lichenification. Prevention is focused on skin hydration and

avoidance of provocation factors. Topical corticosteroids are the mainstay of therapy and are used for exacerbation

management and proactive therapy in selected cases. In certain locations, topical calcineurin inhibitors such as

pimecrolimus and tacrolimus are preferred. Systemic therapy options such as immunomodulators, corticosteroids,

antimicrobial agents and retinoids are used for severe cases. New therapeutic options are focused on inhibiting Th2

immune response and reduction of inflammation and are currently in different phases of clinical trials.

The thesis is deposited in the Central Library of the University of Zagreb Faculty of Pharmacy and Biochemistry.

Thesis includes: 51 pages, 5 figures and 63 references. Original is in Croatian language.

Keywords: Atopic dermatitis, corticosteroids, treatment, atopic dermatitis care, calcineurin inhibitors

Mentor: Petra Turĉić, Ph.D. Assistant Professor University of Zagreb Faculty of Pharmacy and

Biochemistry

Reviewers: Petra Turĉić, Ph.D. Assistant Professor University of Zagreb Faculty of Pharmacy and

Biochemistry

Miranda Sertić, Ph.D. Assistant Professor University of Zagreb Faculty of Pharmacy and

Biochemistry

Višnja Drinovac Vlah, Ph.D. Assistant, University of Zagreb Faculty of Pharmacy and

Biochemistry

The thesis was accepted: September 2017.