BatasanBatasan Sindrom klinis karena gangguan Sindrom klinis karena gangguan metabolik dg akibat peningkatan metabolik dg akibat peningkatan kadar gula darah kronis akibat kadar gula darah kronis akibat kekurangan insulin baik absolut kekurangan insulin baik absolut maupun relatifmaupun relatif

AnatomiAnatomi

EpidemiologisEpidemiologis 1991 di surabaya usia>20 tahun 1991 di surabaya usia>20 tahun prevalensi 1.43% (dikota), didesa prevalensi 1.43% (dikota), didesa 1.47% 1.47%

Di Jkarta 1982 dikota 1.7% menjadi Di Jkarta 1982 dikota 1.7% menjadi 5.7% th 1993 dan 2001 didepok 12. 5.7% th 1993 dan 2001 didepok 12. 8%8%

meningkat meningkat

klasifikasiklasifikasi DM tipe I (IDDM)DM tipe I (IDDM) DM tipe II (NIDDM)DM tipe II (NIDDM) DM tipe lain: defek genetik DM tipe lain: defek genetik fungsi sel beta, defek genetik fungsi sel beta, defek genetik insulin, indokrinopati, insulin, indokrinopati, infeksi, zat kimia, sebab infeksi, zat kimia, sebab imunologis dllimunologis dll

DM gestasional DM gestasional

PatofisiologiPatofisiologisel beta pankreassel beta pankreas--------------------Rusak(banyak sebab)--------------------Rusak(banyak sebab)glukosa darah tinggiglukosa darah tinggi

AkutAkut kroniskronispoliuriapoliuria mikroangiopatimikroangiopatiPolidipsiaPolidipsia makroangiopatimakroangiopatipolifagiipolifagiiketoasidosis DMketoasidosis DMHiperosmolar non ketotikHiperosmolar non ketotik

Pemeriksaan penyaringPemeriksaan penyaring Dilakukan pada orang dg satu/> Dilakukan pada orang dg satu/> faktor resiko ini:faktor resiko ini: Umur>45 thUmur>45 th BB lebih, BBR>110% BB idaman atau BB lebih, BBR>110% BB idaman atau IMT>23kg/M²IMT>23kg/M²

Hipertensi( ≥140/90 mmhg )Hipertensi( ≥140/90 mmhg ) Riwayat DM keluargaRiwayat DM keluarga Riw. Abortus berulang, melahirkan Riw. Abortus berulang, melahirkan cacat, BB lahir>4000grcacat, BB lahir>4000gr

HDL≤35mg/dL atau trigliserida≥250mg/dL HDL≤35mg/dL atau trigliserida≥250mg/dL

Alur screeningAlur screening

Langkah diagnostik DMLangkah diagnostik DMgejala klinisgejala klinis

khas(+)khas(+) Khas(-)Khas(-)

GDPGDP ≥126 <126 ≥126 <126 ≥126 110-125 <110≥126 110-125 <110/GDS ≥200 <200 /GDS ≥200 <200 ≥200 110-199≥200 110-199

ulang GDulang GD

GDPGDP ≥126≥126 <126<126 TTGO 2jpp TTGO 2jpp

≥ ≥200 140-199 <140200 140-199 <140

Diabetes mellitusDiabetes mellitus TGTTGT GDPT nOrmal GDPT nOrmal

Lanj.Lanj. DM: evaluasi status gisi, DM: evaluasi status gisi, penyakit penyulit, dietpenyakit penyulit, diet

TGT(toleransi glukosa TGT(toleransi glukosa terganggu)/GDPT(glukosa darah terganggu)/GDPT(glukosa darah puasa terganggu): edukasi, olah puasa terganggu): edukasi, olah raga, diet, belum perlu OADraga, diet, belum perlu OAD

Pengelolaan DMPengelolaan DM Tujuan:Tujuan:

Jangka pendek: menghilangkan Jangka pendek: menghilangkan gejala klinisgejala klinis

Jangka panjang: menghambat Jangka panjang: menghambat progresivitas peyulit makro dan progresivitas peyulit makro dan mikroangiopatimikroangiopati

Langkah langkahLangkah langkah Anamnesis &evaluasi lengkapAnamnesis &evaluasi lengkap Evaluasi medisEvaluasi medis

AnmanesisAnmanesis Phisik diagnostik: Td,BB,TB,tanda Phisik diagnostik: Td,BB,TB,tanda neuropati,mata,gi-lut,kakineuropati,mata,gi-lut,kaki

Lab: Hb, AL,LED, hitung jenis Lab: Hb, AL,LED, hitung jenis lekosit, glukosa darahlekosit, glukosa darah

Lab tambahan: kreatinin, alb/glb, Lab tambahan: kreatinin, alb/glb, Hb A1C, Ro, EKG.Hb A1C, Ro, EKG.

Pilar pengobatan Pilar pengobatan EdukasiEdukasi DietDiet Latihan jasmaniLatihan jasmani Intervensi farmakologisIntervensi farmakologis

EdukasiEdukasi Menjelaskan tentang: Menjelaskan tentang:

Apa DMApa DM Penyulit DMPenyulit DM HipoglikemikHipoglikemik Masalah khusus yang dihadapiMasalah khusus yang dihadapi Intervensi Intervensi

Non farmakologisNon farmakologis farmakologisfarmakologis

DietDiet Dianjurkan: Karbohidrat(60-Dianjurkan: Karbohidrat(60-70%),protein(10-15%), lemak(20-25%)70%),protein(10-15%), lemak(20-25%)

Penentuan status gisi dg IMT &rumus BrocaPenentuan status gisi dg IMT &rumus Broca indeks massa tubuh/IMT=bb(kg)/TB(m²)indeks massa tubuh/IMT=bb(kg)/TB(m²)IMT IMT <18.5<18.5 BB kurang BB kurang

18.5-22.918.5-22.9BB normalBB normal≥≥23.023.0BB lebihBB lebih

- dengan resiko: 23.0-24.9- dengan resiko: 23.0-24.9- Obes I- Obes I : 25.0-29.9: 25.0-29.9-Obes II-Obes II :≥30:≥30

DietDiet Untuk menghitung kebutuhan kalori, Untuk menghitung kebutuhan kalori, dengan rumus Brocadengan rumus BrocaBerat badan idaman(BBI)=(TB-100)-10%Berat badan idaman(BBI)=(TB-100)-10%Status gizi= BBaktual X 100%/TB(cm)-Status gizi= BBaktual X 100%/TB(cm)-100100BB kurang jika: BB<90% BBIBB kurang jika: BB<90% BBIBB normal jika: BB 90-110%BBI BB normal jika: BB 90-110%BBI BB lebih Jika: BB 110-120%BBIBB lebih Jika: BB 110-120%BBIGemukGemuk : BB> 120% BBI : BB> 120% BBI

DietDiet Kurus: BB x 40-60 KKalKurus: BB x 40-60 KKal Normal: BB x 30 KKalNormal: BB x 30 KKal Lebih: BB x 20 KkalLebih: BB x 20 Kkal Obest: Bb x 10-15 KkalObest: Bb x 10-15 Kkal

Contoh Contoh Laki laki TB: 164cm, BB: 54 kg, Laki laki TB: 164cm, BB: 54 kg, maka:maka:

BBI(164-100)-10%: 64-6,4: 57,6 kgBBI(164-100)-10%: 64-6,4: 57,6 kg Kalori: 57,6 X kebutuhan kalri basal Kalori: 57,6 X kebutuhan kalri basal (30Kkal/kbb(laki-laki)/25KKal/kgbb(w(30Kkal/kbb(laki-laki)/25KKal/kgbb(wanita))+ keutuha kal. Untuk anita))+ keutuha kal. Untuk aktivitas(10-30%)aktivitas(10-30%) jadi jadi (57,6 X 30)+(10-30%)=(57,6 X 30)+(10-30%)= 1728+(172,8-518,4)=1728+(172,8-518,4)= 1900,8-2246,4 KKal1900,8-2246,4 KKal

Jika memakai status gizi, Jika memakai status gizi, perhitungan jadi:perhitungan jadi:

Status gizi= (BB/(TB-100)) x 100%Status gizi= (BB/(TB-100)) x 100%= 54/64 x 10%= 54/64 x 10%=84,37%=84,37%= kurus= kurus

Keb. Kal/hari= BB x 40-60Keb. Kal/hari= BB x 40-60 = 54 x 40-60= 54 x 40-60 = 2160-3240 kkal= 2160-3240 kkal

DietDiet Kebutuhan kalori dibagi:Kebutuhan kalori dibagi:

Pagi 20%Pagi 20% Siang 30%Siang 30% Sore 25%Sore 25% Sisanya: 2-3 porsi makanan ringan Sisanya: 2-3 porsi makanan ringan diantaranyadiantaranya

Latihan JasmaniLatihan Jasmani Latihan yg teratur(3-4x/mg sel Latihan yg teratur(3-4x/mg sel 30 mnt) dianjurkan untuk DM 30 mnt) dianjurkan untuk DM tipe 2tipe 2

Jalan, sepeda,, jogging, renangJalan, sepeda,, jogging, renang Fungsi:Fungsi:

Menurunkan berat badanMenurunkan berat badan Meningkatkan sensitifitas sel Meningkatkan sensitifitas sel terhadap insulinterhadap insulin

Intervensi farmakologisIntervensi farmakologis InsulinInsulinIDDMIDDMjenisjenis sediaansediaan onsetonset durasidurasiKerja Kerja cepatcepat

Reguler Reguler insulininsulin

11 66

Kerja Kerja sedangsedang

Seng Seng insulin insulin globinglobin

22 1818

Kerja Kerja lamalama

Insulin Insulin ultra ultra lentelente

77 3636

campuracampurann

insulininsulin Terdiri komponen A(pro insulin), Terdiri komponen A(pro insulin), B (bahan alergen), C (insulin B (bahan alergen), C (insulin murni)murni)

Berdasar komponennya:Berdasar komponennya: Insul konvensional: A,B,CInsul konvensional: A,B,C RI RI Insl monokomponen: C sajaInsl monokomponen: C saja monotardmonotard

Biosintetic human insulinBiosintetic human insulin humulin R, Nhumulin R, N

34

Oral Anti-Diabetic Agents

SulfonylureasSulfonylureas Drugs other than Drugs other than SulfonylureaSulfonylurea

35

Sulfonylureas (Oral Hypoglycemic drugs)Sulfonylureas (Oral Hypoglycemic drugs)

TolbutamideTolbutamide AcetohexamideAcetohexamideTolazamideTolazamide

ChlorpropamideChlorpropamide GlipizideGlipizideGlyburideGlyburide(Glibenclamide)(Glibenclamide)GlimepirideGlimepiride

ShortShort actingacting

First generationFirst generation

IntermediateIntermediateactingacting

LongLongactingacting

LongLongactingacting

ShortShort actingacting

Second generationSecond generation

OAD selain sulfonilureaOAD selain sulfonilurea

BiguanidBiguanid Inhibitor alfa glukosidaseInhibitor alfa glukosidase MeglitinidMeglitinid ThiazolidinedinoneThiazolidinedinone

Tabel Golongan OAD dan Dosis PemakaiannyaTabel Golongan OAD dan Dosis PemakaiannyaGol. Gene

rasiNama Generik(mg) Nama Dagang Dosis (mg)

SULFONILURE

A

I

Chlorpropamide (100/250)Tolbutamine (500)Carbutamine (500)Acetohexamide (250/500)Tolazamide (100/250)*Glycodiazine (500)

DiabeneseRastinon/OrinaseNadisanDymelorTolinaseGlymidine

100-5001500-3000500-1500150-1500100-750500-1500

II

Glibenclamide (2.5/5) *Gliclazide (80) *Gliquidone (30) *Glipizide (5) *Glibornuride (12.5) *Glisoxepide (4)Ciglitazon **

Euglucon/DaonilDiamicronGlurenormGlibinase/MinidiabGlutriPro-Diaban-

2.5-1580-32015-1202.5-4012.5-1002-16

BIGUNIDE

Phenformin (25)

Merformin (500)

Buformin (50)

DBI/Dibotin

Glucophage/ Diguanil

Silubin

50 –150

50 – 1500

30 – 300

* mempunyai sifat-sifat khusus** OAD ini masih dalam penyelidikan, mempunyai sifat khusus untuk DM dengan obesitas.

SulfonilureaSulfonilurea

SO

ONH

NHR

OR 1

Generic structure of the Sulfonyl Ureas

Sulfonilurea generasi ISulfonilurea generasi I

Tolazam ide - Tolinase®

NSO

ONH

NHCH3

O

SO

ONH

NHCl

OCH3

Chlorpropam ide - Diabinese®

SO

ONH

NHCH3

O

CH3

Tolbutam ide - Orinase®

Acetohexam ide - Dym elor®

SO

ONH

NH

OCH3

O

Serum half-life = 7 hours, active metabolites

Serum half-life = 4.5-6.5 hours, NO active metabolites

Serum half-life = 36 hours, active metabolites

Serum half-life = 6-8 hours, active metabolites

Sulfonilurea generasi IISulfonilurea generasi II

Serum half-life = 2-4 hours, NO active metabolites

Nonmicronized Serum half-life = 10 hours, Weakly active metabolitesMicronized Serum half-life = 4 hours, Weakly active metabolites

NN S

O

ONH

NH

ONH

O

CH3

Glipizide - Glucotrol®

SO

ONH

NH

ONH

O

O Me

Cl

Glyburide (Glibenclam ide) - DiaBeta®,M icronase®,, Glynase PresTab®

Sulfonilurea generasi IISulfonilurea generasi II

Serum half-life = 9 hours, active metabolites

Glim epiride - Am aryl®

SO

ONH

NH

ONH

O

CH3

O

CH3

CH3

42

Tolbutamid short-acting

Acetohexamide

intermediate-acting

Tolazamide intermediate-acting

Chlorpropami

de long- acting

Absorption

Well Well Slow Well

Metabolism

Yes Yes Yes Yes

Metabolites

Inactive* Active +++ **

Active ++ **

Inactive **

Half-life

4 - 5 hrs 6 – 8 hrs 7 hrs 24 – 40 hrs

Duration of action

Short (6 – 8 hrs)

Intermediate (12 – 20 hrs)

Intermediate (12 – 18 hrs)

Long( 20 – 60 hrs)

Excretion

Urine Urine Urine Urine

FIRST GENERATION SULPHONYLUREA

* Good for pts with renal impairment Good for pts with renal impairment** Pts with renal impairment can expect long t1/2

43

Glipizide

Short- acting

Glibenclamide

(Glyburide)Long-acting

Glimepiride

Long-acting

Absorption

Well Well Well

Metabolism

Yes Yes Yes

Metabolites

Inactive Inactive Inactive

Half-life 3 – 4 hrs

Less than 3 hrs

5 - 9 hrs

Duration of action

10 – 16 hrs

12 – 24 hrs 12 – 24 hrs

Excretion Urine Urine Urine

SECOND GENERATION SULPHONYLUREA

44

MECHANISM OF ACTION OF SULPHONYLUREAS

1) Release of insulin from β-cells

2) Reduction of serum glucagon concentration

3) Potentiation of insulin action on target tissues

SulfonilureaSulfonilurea Farmakodinamik:merangsang pelepasan Farmakodinamik:merangsang pelepasan insulin oleh sel beta, pengurangan insulin oleh sel beta, pengurangan kadar glukagon dalam kadar glukagon dalam serum,meningkatkan kerja insulin serum,meningkatkan kerja insulin dalam jaringandalam jaringan

Efek samping:Gangg Efek samping:Gangg GIT,lekopenia,agranulositopeniaGIT,lekopenia,agranulositopenia

Indikasi: DM tipe 2Indikasi: DM tipe 2 Interaksi: alkohol,fenil butason, Interaksi: alkohol,fenil butason, probenesid, klorampenicol dll probenesid, klorampenicol dll meningkatkan resiko hipoglikemikmeningkatkan resiko hipoglikemik

SULFONILUREASULFONILUREA

RR11 O SO O SO22 – N – C – N – R – N – C – N – R22 oo

FARMAKOKINETIKFARMAKOKINETIK Absorpsi diusus baik (dapat pemberian peroral) Absorpsi diusus baik (dapat pemberian peroral)

kemudian menyebar ke seluruh cairan extrasel. kemudian menyebar ke seluruh cairan extrasel. Dalam plasma terikat dengan protein plasma Dalam plasma terikat dengan protein plasma (terutama Albumin 70-99%); sebagian dalam (terutama Albumin 70-99%); sebagian dalam bentuk bebas.bentuk bebas.

Mula kerja dan lama kerja bervariasi untuk Mula kerja dan lama kerja bervariasi untuk setiap sediaan; t ½ plasma berkisar umumnya 4-setiap sediaan; t ½ plasma berkisar umumnya 4-5 jam untuk Glibenklamid dan tolazamid 6-7 jam, 5 jam untuk Glibenklamid dan tolazamid 6-7 jam, klorpropamid lebih dari 30 jam.klorpropamid lebih dari 30 jam.

Dosis tinggi Dosis tinggi menghambat penghancuran insulin menghambat penghancuran insulin oleh hati.oleh hati.

Klasifikasi Klinik OADKlasifikasi Klinik OAD

Atas dasar waktu-paruh Atas dasar waktu-paruh masing-masing OAD dan adanya masing-masing OAD dan adanya berbagai jenis OAD di pasaran berbagai jenis OAD di pasaran Indonesia, maka untuk Indonesia, maka untuk keperluan praktis, OAD keperluan praktis, OAD (sulfonilurea) dapat dibagi (sulfonilurea) dapat dibagi atas tiga kelompok yaitu jenis atas tiga kelompok yaitu jenis short, intermidiate, short, intermidiate, dan dan long-acting.long-acting.

Tabel : Klasifikasi OAD dan Cara Tabel : Klasifikasi OAD dan Cara PemberiannyaPemberiannya..

OAD NAMA GENERIK NAMA DAGANG CARA YG BENAR

Jenis IShort-acting

Tolbutamide@ 500 mg

Artosin,Rastinon

1-1-11-1-0

½ - ½ - 0Jenis IIIntermediate

1. Glibenclamide @ 5 mg2. Gliclazide @ 80 mg3. Gliquidone @ 30 mg4. Glipizide @ 5 mg

EugluconDaonil

Diamicron

Glurenorm

Minidiab

2-1-01-1-0

1- ½ - 0½ - ½ - 0

2-2-02-1-01-1-01-0-0

½ - ½ - 02-2-04-0-02-0-01-0-0

Jenis IIILong-Acting

Chlorpropamide@ 250 mg

Diabenese 2-0-01-0-0½ -0-0

PREPARAT & DOSISPREPARAT & DOSIS

Chlorpropamide (Diabenese)Chlorpropamide (Diabenese)100 atau 250 mg per tablet, 100 atau 250 mg per tablet,

dosis : 100 – 500 mg/hari.dosis : 100 – 500 mg/hari.Sifat khususnya :Sifat khususnya :(1)(1) Dieksekusi seluruhnya melalui Dieksekusi seluruhnya melalui

ginjal, karena itu lebih baik ginjal, karena itu lebih baik jangan memberi jangan memberi chlorpropamidechlorpropamide bila ada gangguan faal ginjal;bila ada gangguan faal ginjal;

(2)(2) Mempunyai sifat retensi Mempunyai sifat retensi natrium, karena itu hati-hati natrium, karena itu hati-hati pada DM dengan hipertensi pada pada DM dengan hipertensi pada pemberian jangka panjang.pemberian jangka panjang.

Tolazamide (Tolinase)Tolazamide (Tolinase)

100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100-100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100-750 mg/hari.750 mg/hari.

Sifat khususnya :Sifat khususnya : Meningkatkan sekresi insulin;Meningkatkan sekresi insulin; Menurunkan resistensi insulin di Menurunkan resistensi insulin di

jaringan hati dan diluar hati;jaringan hati dan diluar hati; Pemberian jangka panjang dapat Pemberian jangka panjang dapat

memperbaiki resistensi insulin memperbaiki resistensi insulin terutama melalui pascareseptor.terutama melalui pascareseptor.

Glibenclamide (Euglucon / Daonil) @ 5 Glibenclamide (Euglucon / Daonil) @ 5 mgmg

(1)(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang Mempunyai sifat hipoglikemik yang kuat, sehingga para penderita harus kuat, sehingga para penderita harus selalu diingatkan jangan sampai selalu diingatkan jangan sampai melewatkan jadwal makannya; efek melewatkan jadwal makannya; efek hipoglikemik bertambah bila diberikan hipoglikemik bertambah bila diberikan sebelum makan;sebelum makan;

(2)(2) Juga mempunyai efek antiagregasi Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit;trombosit;

(3)(3) Dalam batas-batas tertentu masih dapat Dalam batas-batas tertentu masih dapat diberikan pada penderita dengan diberikan pada penderita dengan kelainan faal hati dan atau ginjal.kelainan faal hati dan atau ginjal.

Gliquidone (Glurenorm) @ 30 mgGliquidone (Glurenorm) @ 30 mg

Sifat khususnya :Sifat khususnya :(1)(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang Mempunyai sifat hipoglikemik yang

sedang, kerjanya “landai” sedang, kerjanya “landai” (smooth),(smooth), sehingga jarang menimbulkan sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia;hipoglikemia;

(2)(2) Hampir seluruhnya dieksresi Hampir seluruhnya dieksresi melalui empedu kemudian melalui empedu kemudian dikeluarkan ke usus, sehingga dikeluarkan ke usus, sehingga aman bila diberikan pada DM aman bila diberikan pada DM dengan kelainan faal hati dan dengan kelainan faal hati dan atau ginjal yang agak berat.atau ginjal yang agak berat.

Glipizide (Minidiab) @ 5 mgGlipizide (Minidiab) @ 5 mg

Sifat khususnya :Sifat khususnya :(1)(1) Menekan produksi glukosa oleh hati;Menekan produksi glukosa oleh hati;(2)(2) Meningkatkan jumlah reseptor;Meningkatkan jumlah reseptor;(3)(3) Juga berpengaruh pada tingkat Juga berpengaruh pada tingkat

pascareseptorpascareseptor

Glibornuride (Glutril)Glibornuride (Glutril)

Sifat khususnya :Sifat khususnya :(1)(1) Menekan sekresi glukosa dari Menekan sekresi glukosa dari

hati, sehingga lebih bermanfaat hati, sehingga lebih bermanfaat untuk menekan peningkatan untuk menekan peningkatan glukosa darah puasa;glukosa darah puasa;

(2)(2) Meningkatkan kerja insulin Meningkatkan kerja insulin melalui tingkat reseptor dan melalui tingkat reseptor dan postreceptor.postreceptor.

Gliclazide (Diamicron) @ 80 mgGliclazide (Diamicron) @ 80 mg

Sifat khususnya :Sifat khususnya :(1)(1) Mempunyai efek hipoglikemik sedang, Mempunyai efek hipoglikemik sedang,

kerjanya “landai” kerjanya “landai” (smooth), (smooth), sehingga jarang sehingga jarang menimbulkan hipoglikemik;menimbulkan hipoglikemik;

(2)(2) Mempunyai sifat antiagregasi trombosit Mempunyai sifat antiagregasi trombosit yang nyata, sehingga tepat bila digunakan yang nyata, sehingga tepat bila digunakan pada DM tipe II yang sudah mempunyai pada DM tipe II yang sudah mempunyai penyulit angiopati diabetik;penyulit angiopati diabetik;

(3)(3) Dalam batas tertentu, masih dapat Dalam batas tertentu, masih dapat digunakan pada kasus-kasus dengan gangguan digunakan pada kasus-kasus dengan gangguan faal hati dan atau ginjal.faal hati dan atau ginjal.

INDIKASI SULFONILUREAINDIKASI SULFONILUREA Pemilihan preparat sulfonilurea yang tepat untuk Pemilihan preparat sulfonilurea yang tepat untuk pasien tertentu penting untuk suksesnya terapi.pasien tertentu penting untuk suksesnya terapi.

Yang penting bukan umur pasien waktu terapi Yang penting bukan umur pasien waktu terapi dimulai dimulai tetapi umur pasien dimana penyakit tetapi umur pasien dimana penyakit mulai timbulmulai timbul pada umumnya hasilnya baik dengan pada umumnya hasilnya baik dengan terapi jika DMnya timbul pada usia > 40 tahun.terapi jika DMnya timbul pada usia > 40 tahun.

Untuk mengatasi Hiperglikemi diutamakan Untuk mengatasi Hiperglikemi diutamakan pengaturan diet dan exercise pengaturan diet dan exercise sampai berat sampai berat badan ideal badan ideal obat merupakan pelengkap dalam obat merupakan pelengkap dalam mempertahankan Euglikemik.mempertahankan Euglikemik.

Selama terapi pemeriksaan fisik & Laboratorium Selama terapi pemeriksaan fisik & Laboratorium tetap dilakukan teratur tetap dilakukan teratur dalam keadaan gawat dalam keadaan gawat seperti stres, komplikasi infeksi dan pembedahan seperti stres, komplikasi infeksi dan pembedahan tetap kembali ke terapi insulin sebagai terapi tetap kembali ke terapi insulin sebagai terapi standar.standar.

KONTRA INDIKASIKONTRA INDIKASI

Pada pasien DM dengan : Disfungsi Pada pasien DM dengan : Disfungsi hati, ginjal endokrin, gizi buruk, hati, ginjal endokrin, gizi buruk, alkoholisme akut & pasien yang alkoholisme akut & pasien yang mendapat diuretik tiazid.mendapat diuretik tiazid.

Efek potensiasi Efek potensiasi meningkatkan meningkatkan keadan Hipoglikemik dengan keadan Hipoglikemik dengan penggunaan bersama preparat-praparat penggunaan bersama preparat-praparat : Sulfonamid, Propanolol, Salisilat, : Sulfonamid, Propanolol, Salisilat, Clofibrat, Fenilbutazon, Probenesid, Clofibrat, Fenilbutazon, Probenesid, Dikumarol, Klorampenikol, Mono Amino Dikumarol, Klorampenikol, Mono Amino Oksidase Inhibitor, Alkohol.Oksidase Inhibitor, Alkohol.

EFEK SAMPINGEFEK SAMPING

UGDP (University Group Diabetes Program) 1970UGDP (University Group Diabetes Program) 1970 jumlah kematian yang disebabkan oleh penyakit jumlah kematian yang disebabkan oleh penyakit Kardiovaskular pasien DM yang diobati dengan Kardiovaskular pasien DM yang diobati dengan Tolbutamide sangat besar dibanding pasien yang Tolbutamide sangat besar dibanding pasien yang diobati insulin atau Plasebo.diobati insulin atau Plasebo.

sering dilaporkan : rasa tidak enak, sakit perut ; sering dilaporkan : rasa tidak enak, sakit perut ; Gangguan saluran cerna (mual, muntah, diare) ; Gangguan saluran cerna (mual, muntah, diare) ; saraf (vertigo, bingung, sakit kepala, ataksia).saraf (vertigo, bingung, sakit kepala, ataksia).

Kegagalan sekunder Kegagalan sekunder Gagal mempertahankan respon Gagal mempertahankan respon yang baik pada terapi sulfonilurea dalam jangka yang baik pada terapi sulfonilurea dalam jangka panjang pada pengelolaan DM tipe 2 panjang pada pengelolaan DM tipe 2 (dianjurkan (dianjurkan terapi berselang dalam dosis tunggal dengan masa terapi berselang dalam dosis tunggal dengan masa kerja pendek); juga penurunan progrseif pada massa kerja pendek); juga penurunan progrseif pada massa sel B pada DM Tipe 2 kronis juga berperan untuksel B pada DM Tipe 2 kronis juga berperan untuk kegagalan sekunder ini.kegagalan sekunder ini.

Efek teratogen pada hewan uji pernah Efek teratogen pada hewan uji pernah dilaporkan pada dosis yang besar dilaporkan pada dosis yang besar sehingga tak dianjurkan untuk wanita sehingga tak dianjurkan untuk wanita hamil.hamil.

Efek Diuretik dijumpai pada klorpropamid, Efek Diuretik dijumpai pada klorpropamid, Acetohexamide, Tolazamide & Gliburide.Acetohexamide, Tolazamide & Gliburide.

Risiko terjadi Ikretus obstruktif paling Risiko terjadi Ikretus obstruktif paling sering dilaporkan dengan sediaan sering dilaporkan dengan sediaan Klorpropamid (Klorpropamid (++ 0,4%); pasien dengan 0,4%); pasien dengan predisposisi genetik bisa terjadi predisposisi genetik bisa terjadi hiperemic flush ( = efek disulfiram = efek hiperemic flush ( = efek disulfiram = efek Antabus) bila mengkonsumsi alkohol didalam Antabus) bila mengkonsumsi alkohol didalam penggunaan terapi Tolbutamid, Gliburide & penggunaan terapi Tolbutamid, Gliburide & tersering klorpropamide.tersering klorpropamide.

Toksisitas Hematologik (Leukopenia sementara, Toksisitas Hematologik (Leukopenia sementara, Trombositopenis) terjadi pada kurang dari 1% Trombositopenis) terjadi pada kurang dari 1% pasien dengan terapi klorpropamide.pasien dengan terapi klorpropamide.

Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat, Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat, gangguan fungsi hati dan atau ginjal); dan gangguan fungsi hati dan atau ginjal); dan cenderung terjadi pada derivat-derivat kerja cenderung terjadi pada derivat-derivat kerja kuat (Glibenklamid, Klorpropamid).kuat (Glibenklamid, Klorpropamid).

Nafsu makan diperbesar Nafsu makan diperbesar berat badan meningkat. berat badan meningkat.

61

Drugs other than Sulfonylurea Drugs other than Sulfonylurea

MetforminMetformin

BiguanidesBiguanidesα-Glucosidaseα-GlucosidaseInhibitorsInhibitors

ThiazolidinedionesThiazolidinediones

AcarboseAcarbose RosiglitazoneRosiglitazonePioglitazonePioglitazone

RepaglinideRepaglinideNateglinideNateglinide

MeglitinidesMeglitinides

BIGUANIDEBIGUANIDE STRUKTUR KIMIA DOSIS ORAL

1-2,5 G Dalam Dosis Terbagi(Masa Kerja 10-12 jam)

0,025-0,15 g sebagai dosis tunggal

Atau dalam dosis terbagi (8-142jam)

(Masa Kerja 4-6 jam)0,05-0,3 g dalam dosis

terbagi(Masa Kerja 10-12 jam)

R

R =

R =

R =

1. Penggunaan klinik di luar Amerika Serikat2. Kapsul disintegrasi berjangka waktu

BiguanidBiguanid Farmakodinamik: stimulasi Farmakodinamik: stimulasi glikolisis,mengurangi glikolisis,mengurangi glukoneogenesis,mengurangi glukoneogenesis,mengurangi absorbsi,mengurangi glukagon absorbsi,mengurangi glukagon plasma,meningkatkan pengikatan plasma,meningkatkan pengikatan insulininsulin

Farmakokinetik: absorbsi baikFarmakokinetik: absorbsi baik Efek samping: mual, Efek samping: mual, muntah ,kecap logam dllmuntah ,kecap logam dll

FARMAKOKINETIKFARMAKOKINETIK

- Metformin mempunyai t ½ 1,5-3 jam, tak terikat - Metformin mempunyai t ½ 1,5-3 jam, tak terikat protein protein

plasma, tidak dimetabolisme, dan dieksresi oleh plasma, tidak dimetabolisme, dan dieksresi oleh ginjal ginjal

sebagai senyawa aktif.sebagai senyawa aktif. - Kerjanya pada glukoneogenesis di hati - Kerjanya pada glukoneogenesis di hati

metformin dimetformin di duga mengganggu ambilan asam laktat oleh hati.duga mengganggu ambilan asam laktat oleh hati. - Pada pasien insufisiensi ginjal - Pada pasien insufisiensi ginjal terjadi terjadi

akumulasi akumulasi metformin metformin sehingga meningkatkan risiko sehingga meningkatkan risiko

AsidosisAsidosis laktat laktat fatal. fatal. - Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak - Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak

menimbul-menimbul- kan resistensi.kan resistensi.

Buformin Buformin khasiat 5x lebih khasiat 5x lebih dari Metformin, sifatnya banyak dari Metformin, sifatnya banyak kesamaan dengan metformin, t ½ kesamaan dengan metformin, t ½ ++ 3 jam, dieksresi utuh melalui 3 jam, dieksresi utuh melalui ginjal.ginjal.

Fenformin Fenformin khasiat 20 x lebih khasiat 20 x lebih dari metformin tetapi lebih dari metformin tetapi lebih toksik ; resorpsi perlahan & toksik ; resorpsi perlahan & tidak lengkap, di hati mengalami tidak lengkap, di hati mengalami Biotransformasi, dieksresi Biotransformasi, dieksresi melalui ginjalmelalui ginjal

Farmakodinamik :Farmakodinamik :

Menurunkan kadar gula darah lebih Menurunkan kadar gula darah lebih rendah yang nyata rendah yang nyata pada pasien pada pasien DM tipe 2, tetapi Hipoglikemik DM tipe 2, tetapi Hipoglikemik selama terapi Biguanide ditemui selama terapi Biguanide ditemui Pada orang normal tak berpengaruh Pada orang normal tak berpengaruh sehingga lebih tepat dengan sebutan sehingga lebih tepat dengan sebutan sebagai Euglicemic Agents.sebagai Euglicemic Agents.

Kerjanya untuk menurunkan glukosa Kerjanya untuk menurunkan glukosa darah tidak tergantung pada adanya darah tidak tergantung pada adanya fungsi pankreatik sel-sel B.fungsi pankreatik sel-sel B.

Penjelasan lengkap mengenai mekanisme kerja Biguanide Penjelasan lengkap mengenai mekanisme kerja Biguanide masih belum jelas.masih belum jelas.

Mekanisme kerja yang diusulkan baru-baru ini :Mekanisme kerja yang diusulkan baru-baru ini :A. 1. Stimulasi Glikolisis secara langsung dalam A. 1. Stimulasi Glikolisis secara langsung dalam

jaringan jaringan dengan peningkatan eliminasi glukosa dari darah.dengan peningkatan eliminasi glukosa dari darah. 2. Penurunan Glukoneogenesis hati.2. Penurunan Glukoneogenesis hati. 3. Melambatkan absorpsi glukosa dari saluran 3. Melambatkan absorpsi glukosa dari saluran

cerna cerna dengan peningkatan perubahan glukosa menjadi dengan peningkatan perubahan glukosa menjadi

laktatlaktat oleh enterosit ; danoleh enterosit ; dan 4. Penurunan kadar glukagon plasma.4. Penurunan kadar glukagon plasma. 5. Meningkatkan ambilan glukosa di perifer (tanpa 5. Meningkatkan ambilan glukosa di perifer (tanpa

insulin,insulin, Metformin membantu glucose entry ke dalam sel).Metformin membantu glucose entry ke dalam sel). 6. Potensiasi dengan Insulin di tingkat reseptor dan 6. Potensiasi dengan Insulin di tingkat reseptor dan

post-post- reseptor.reseptor.

B. Metabolisme Lipid B. Metabolisme Lipid (Lihat (Lihat Uraian di Aspek Klinik)Uraian di Aspek Klinik) Sirtori Sirtori et al et al 1984 (dikutip : Bailey 1988) dan Wu 1984 (dikutip : Bailey 1988) dan Wu et al et al 1990 (dikutip : Bailey 1992 melaporkan efek 1990 (dikutip : Bailey 1992 melaporkan efek normo normo lipidemik metformin dengan dosis 2.5 – 3 lipidemik metformin dengan dosis 2.5 – 3 gram / hari gram / hari selama 16 minggu :selama 16 minggu : - Kolesterol Total turun.- Kolesterol Total turun. - HDL-Kolesterol dan Apo A, meningkat.- HDL-Kolesterol dan Apo A, meningkat. - Trigliserida turun; meningkatkan klirens VLDL-- Trigliserida turun; meningkatkan klirens VLDL-Remnant.Remnant.

C. Lain-lain: (Vasoprotektif) : C. Lain-lain: (Vasoprotektif) : LihatLihat Efek Vaskuler Efek Vaskuler MetforminMetformin 1. Memperbaiki Faal Trombosit (Anti-Agregasi)1. Memperbaiki Faal Trombosit (Anti-Agregasi) 2. Menurunkan Kadar Fibrinogen.2. Menurunkan Kadar Fibrinogen. 3. Dan lain-lain.3. Dan lain-lain.

PENGGUNAAN KLINIKPENGGUNAAN KLINIK

Dipakai untuk DM Tipe 2 sebagai obat pilihan kedua Dipakai untuk DM Tipe 2 sebagai obat pilihan kedua setelah sulfonilurea tidak efektif.setelah sulfonilurea tidak efektif.

Diresepkan pada pasien dengan obesitas refrakter Diresepkan pada pasien dengan obesitas refrakter (Hiperglikeminya disebabkan oleh kerja insulin yang (Hiperglikeminya disebabkan oleh kerja insulin yang tidak efektif : “Sindroma Resistensi Insulin”).tidak efektif : “Sindroma Resistensi Insulin”).

Disebut sparing insulin Disebut sparing insulin karena metformin karena metformin merupakan agen hemat insulin & tidak meningkatkan merupakan agen hemat insulin & tidak meningkatkan berat badan atau menyebabkan Hipoglikemia.berat badan atau menyebabkan Hipoglikemia.

Akhir-akhir ini penggunaan kombinasi dalam satu Akhir-akhir ini penggunaan kombinasi dalam satu preparat dengan sulfonilurea, untuk pasien DM Tipe preparat dengan sulfonilurea, untuk pasien DM Tipe 2 dengan hasil tidak memadai dengan hanya pemberian 2 dengan hasil tidak memadai dengan hanya pemberian terapi sulfonilurea.terapi sulfonilurea.

Digunakan dengan anjuran penggunaan dosis efektif Digunakan dengan anjuran penggunaan dosis efektif yang paling rendah, seyogyanya dalam dosis terbagi.yang paling rendah, seyogyanya dalam dosis terbagi.

ESO METFORMINESO METFORMIN

Efek Samping Obat (ESO) Metformin relatif Efek Samping Obat (ESO) Metformin relatif cukup tinggi (sampai 20%) yang meliputi :cukup tinggi (sampai 20%) yang meliputi :1. Diare, mual, perut terasa tidak enak, 1. Diare, mual, perut terasa tidak enak, anareksiaanareksia2. Rasa metalik,2. Rasa metalik,3. Gangguan absorpsi vit B12 dan Folat 3. Gangguan absorpsi vit B12 dan Folat (pernah dilaporkan (pernah dilaporkan sampai terjadi anemia), dansampai terjadi anemia), dan4. AAL (Acidosis Asam Laktat); usus adalah 4. AAL (Acidosis Asam Laktat); usus adalah sumber utama sumber utama laktat yang akan diperbesar oleh laktat yang akan diperbesar oleh hepar bila ambilan hepar bila ambilan glukosa di hepar meningkat sesudah makan.glukosa di hepar meningkat sesudah makan.

Dikatakan bahwa peningkatan Dikatakan bahwa peningkatan laktat kebanyakan tidak laktat kebanyakan tidak berasal dari jaringan perifer. berasal dari jaringan perifer. Penyebab paling sering berasal Penyebab paling sering berasal dari ginjal (proses juga), dan dari ginjal (proses juga), dan sumber asalnya sebagian besar sumber asalnya sebagian besar dari usus. Semua ESO tersebut dari usus. Semua ESO tersebut dapat dihindarkan bila dapat dihindarkan bila indikasi Metformin indikasi Metformin dilaksanakan secara rasional.dilaksanakan secara rasional.

Indikasi MetforminIndikasi Metformin (Askandar Tjokroprawiro, (Askandar Tjokroprawiro, 1990b) :1990b) :

A. Penderita NIIDM yang :A. Penderita NIIDM yang : 1. Obesitas1. Obesitas 2. Gagal dengan Monoterapi2. Gagal dengan Monoterapi 3. Gagal dengan Monoterapi Diit3. Gagal dengan Monoterapi Diit 4. Disertai dislipidemia, hiperinsulinemia, 4. Disertai dislipidemia, hiperinsulinemia, gangguan gangguan

rheologi, dan sebagainya.rheologi, dan sebagainya.B. Pederita IDDM yang ada gangguan reseptor dan postB. Pederita IDDM yang ada gangguan reseptor dan post reseptor.reseptor.

C. Penderita Non-DM yang disertai obesitas, C. Penderita Non-DM yang disertai obesitas, dislipidemia,dislipidemia,

hiperinsulinemia, gangguan rheologi, dan hiperinsulinemia, gangguan rheologi, dan sebagainya.sebagainya.

KONTRA INDIKASIKONTRA INDIKASI

1. Kreatinin serum > 2.5 mg/dl pada 1. Kreatinin serum > 2.5 mg/dl pada penderita yang tidak gemuk, agar tidak penderita yang tidak gemuk, agar tidak terjadi “hyperlactatemic effect” dari terjadi “hyperlactatemic effect” dari Metformin.Metformin.

2. Gangguan Oksigenasi Jaringan :2. Gangguan Oksigenasi Jaringan : - Decompensasi Coris- Decompensasi Coris - Hipoksia Perifer- Hipoksia Perifer - Penyakit Paru menahun- Penyakit Paru menahun - Dan Lain-lain- Dan Lain-lain3. Penderita dengan cimetidine (kontra 3. Penderita dengan cimetidine (kontra indikasi relatif) karena obat ini indikasi relatif) karena obat ini menurunkan klirens Metformin.menurunkan klirens Metformin.

4. Pasien DM dengan penyakit akut 4. Pasien DM dengan penyakit akut ginjal, penyakit hati, alkoholisme, ginjal, penyakit hati, alkoholisme, atau predisposisi untuk terjadinya atau predisposisi untuk terjadinya Anoksia jaringan (misalnya : disfungsi Anoksia jaringan (misalnya : disfungsi Kardiopulmoner kronis). Kardiopulmoner kronis). Karena risiko Karena risiko asidosis laktat yang diinduksi oleh obat asidosis laktat yang diinduksi oleh obat Biguanide dengan adanya penyakit tersebut.Biguanide dengan adanya penyakit tersebut.

5. Pada keadaan gawat5. Pada keadaan gawat

6. Kehamilan6. Kehamilan Dimana dikembalikan ke terapi standar Dimana dikembalikan ke terapi standar Insulin.Insulin.

INTOKSIKASIINTOKSIKASI

Paling sering pada metformin adalah pada saluran Paling sering pada metformin adalah pada saluran cerna : Anoreksia, Mual, Muntah, Keluhan cerna : Anoreksia, Mual, Muntah, Keluhan Abdominal, Diare, rasa logam dimulut Abdominal, Diare, rasa logam dimulut terjadi terjadi pada 20% pasien (ini awal berhubungan dengan pada 20% pasien (ini awal berhubungan dengan dosis, cenderung terjadi pada awal terapi dan dosis, cenderung terjadi pada awal terapi dan seringkali bersifat sementara).seringkali bersifat sementara).

Pada 3 – 5 % pasien terapi harus dihentikan karena Pada 3 – 5 % pasien terapi harus dihentikan karena diare terus menerus.diare terus menerus.

Absorpsi Vit. B12 menurun selama terapi Absorpsi Vit. B12 menurun selama terapi metformin.metformin.

Buformin & fenformin telah ditinggalkan Buformin & fenformin telah ditinggalkan karena karena kecenderungan asidosis laktat terjadi kecenderungan asidosis laktat terjadi berakibat berakibat fatal.fatal.

Metformin kurang toksik dan lebih sedikit Metformin kurang toksik dan lebih sedikit menyebabkan asidosis laktat menyebabkan asidosis laktat pada pasien pada pasien dengan terapi insulin bila dikombinasi dengan terapi insulin bila dikombinasi Biguanide Biguanide kadang menimbulkan ketosis kadang menimbulkan ketosis tetapi tidak disertai Hiperglikemi = tetapi tidak disertai Hiperglikemi = ( Starvation Ketosis). Gagal hati atau kematian ( Starvation Ketosis). Gagal hati atau kematian adalah ciri langsung obat tersebut paling adalah ciri langsung obat tersebut paling sedikit 63 kasus dan diestimasikan meningkat sedikit 63 kasus dan diestimasikan meningkat sehingga obat ini ditarik dari peredaran. sehingga obat ini ditarik dari peredaran.

Karena dimetabolisme melalui sistem sitokrom Karena dimetabolisme melalui sistem sitokrom P4SO hati P4SO hati dapat mempengaruhi bioavabilitas dapat mempengaruhi bioavabilitas pengobatan lainnya seperti kontrasepsi oral; pengobatan lainnya seperti kontrasepsi oral; efek tak diinginkan lain sering terjadi anemi efek tak diinginkan lain sering terjadi anemi ringan; efek lain tak diinginkan yang bermakna ringan; efek lain tak diinginkan yang bermakna sejauh ini termasuk edema.sejauh ini termasuk edema.

Hipoglikemi dapat terjadi dalam kombinasi Hipoglikemi dapat terjadi dalam kombinasi dengan insulin atau sulfonilurea.dengan insulin atau sulfonilurea.

PENGHAMBAT GLUCOSIDASE – ALFAPENGHAMBAT GLUCOSIDASE – ALFA

Inhibitor alfa Inhibitor alfa glukosidaseglukosidase

Farmakodinamik: memperlambat Farmakodinamik: memperlambat proses pencernaan karbohidratproses pencernaan karbohidrat glukosa darah tidak tinggi glukosa darah tidak tinggi walaupun makanwalaupun makan

Tidak dianjurkan pasien <18 th, Tidak dianjurkan pasien <18 th, gangguan GITgangguan GIT

Contoh : akarbose, diastabolContoh : akarbose, diastabol

Disetujui FDA Disetujui FDA digunakan pada DM Tipe digunakan pada DM Tipe 2 sebagai monoterapi dan dikombinasi 2 sebagai monoterapi dan dikombinasi dengan sulfonilurea dengan efek glikemik dengan sulfonilurea dengan efek glikemik yang aditif.yang aditif.

Dosis ke 2 preparat 25 – 100 mg segera Dosis ke 2 preparat 25 – 100 mg segera sebelum suapan pertama setiap waktu makan sebelum suapan pertama setiap waktu makan terapi dimulai dosis rendah terapi dimulai dosis rendah ditingkatkan perlahan.ditingkatkan perlahan.

Mekanisme kerja :Mekanisme kerja :> > Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus dan memodulasi pencernaan pasca prandial dan dan memodulasi pencernaan pasca prandial dan

absorpsi zat tepung disakarida.absorpsi zat tepung disakarida.

> Sasaran Acarbose & Miglitol adalah Glucosidase – A > Sasaran Acarbose & Miglitol adalah Glucosidase – A (Sucrase, Maltase, Glycoamylase, Dextranase, dan (Sucrase, Maltase, Glycoamylase, Dextranase, dan isomaltase) hanya miglitol & memiliki sedikit efek pada isomaltase) hanya miglitol & memiliki sedikit efek pada amylase :amylase :

A hanya pada Acarbose atau glukosidase A hanya pada Acarbose atau glukosidase B hanya miglitol)B hanya miglitol)

> Akibat klinis pada hambatan enzim > Akibat klinis pada hambatan enzim meminimalkan meminimalkan pencernaan pada usus bagian atas dan menunda pencernaan pada usus bagian atas dan menunda pencernaan (dan juga absorpsi) zat tepung pencernaan (dan juga absorpsi) zat tepung

dan dan disakarida yang masuk pada usus kecil bagian distal disakarida yang masuk pada usus kecil bagian distal

sehingga menurunkan glikemik setelah makan sehingga menurunkan glikemik setelah makan sebanyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek sebanyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek hemat insulin.hemat insulin.

81

α-GLUCOSIDASE INHIBITORS (Contd.)

MECHANISM OF ACTION

AcarboseAcarbose

AcarboAcarbosese

AcarbosAcarbosee

82

α-GLUCOSIDASE INHIBITORS (Contd.)

MECHANISM OF ACTION

EFEK SAMPINGEFEK SAMPING

Efek tidak diinginkan yang Efek tidak diinginkan yang menonjol : Flatulensi, Diare dan menonjol : Flatulensi, Diare dan rasa sakit nyeri abdominal rasa sakit nyeri abdominal akibat KH yang tidak diserap didalam akibat KH yang tidak diserap didalam kolon kolon difermentasi jadi asam lemak difermentasi jadi asam lemak rantai pendek dengan menghasilkan rantai pendek dengan menghasilkan gas. gas. pada penggunaan kronis pada penggunaan kronis efek samping cenderung berkurang.efek samping cenderung berkurang.

Hipoglikemi dapat terjadi pada pemberian Hipoglikemi dapat terjadi pada pemberian bersamaan dengan sulfonilurea.bersamaan dengan sulfonilurea. diobati dengan Glukosa (Dextrosa)diobati dengan Glukosa (Dextrosa)

Di kontraindikasikan pada pasien dengan Di kontraindikasikan pada pasien dengan penyakit usus besar kronis / penyakit penyakit usus besar kronis / penyakit peradangan usus besar atau berbagai kondisi peradangan usus besar atau berbagai kondisi usus yang dapat memperburuk keadaan yang usus yang dapat memperburuk keadaan yang disebabkan terjadinya gas dan regangan; disebabkan terjadinya gas dan regangan; pasien dengan gangguan ginjal; Acarbose pasien dengan gangguan ginjal; Acarbose hati-hati penggunaan-nya pada penyakit hati.hati-hati penggunaan-nya pada penyakit hati.

TIAZOLIDINEDIONETIAZOLIDINEDIONE

TiazolidinedioneTiazolidinedione Meningkatkan kepekaan insulin Meningkatkan kepekaan insulin di otot, lemak & hepardi otot, lemak & hepar

Mempunyai efek antihipertensifMempunyai efek antihipertensif

Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone & Proglitazon disetujui digunakan pada tahun & Proglitazon disetujui digunakan pada tahun 1999 1999 disetujui digunakan pada DM Tipe 2 disetujui digunakan pada DM Tipe 2 sebagai monoterapi atau dikombinasi dengan sebagai monoterapi atau dikombinasi dengan Biguanide;Biguanide;

Troglitazone terbukti berhubungan dengan Troglitazone terbukti berhubungan dengan terjadinya kerusakan hati Idiosinkratis yang terjadinya kerusakan hati Idiosinkratis yang rendah tetapi bermakna.rendah tetapi bermakna.

Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan kerja meningkatkan sensivitas insulin kerja meningkatkan sensivitas insulin terhadap jaringan sasaran.terhadap jaringan sasaran.

Disebut juga Euglikemik Agent Disebut juga Euglikemik Agent karena karena penggunaan tunggal penggunaan tunggal menormalkan kadar menormalkan kadar glukosa darah atau pada orang tak menyebabkan glukosa darah atau pada orang tak menyebabkan Hipoglikemi.Hipoglikemi.

Mekanisme kerja yang tepat masih belum Mekanisme kerja yang tepat masih belum diketahui diketahui kerja utama untuk mengurangi kerja utama untuk mengurangi resistensi insulin dengan meningkatkan ambilan resistensi insulin dengan meningkatkan ambilan glukosa & metabolisme dalam otot dan jaringan glukosa & metabolisme dalam otot dan jaringan Adipose ; juga menahan Glukoneogenesis dihati Adipose ; juga menahan Glukoneogenesis dihati dan memberikan efek tambahan pada metabolisme dan memberikan efek tambahan pada metabolisme lemak, Steroidogenesis di Ovarium, tekanan lemak, Steroidogenesis di Ovarium, tekanan darah sistemik dan sistem fibrinolitikdarah sistemik dan sistem fibrinolitik..

MEGLITINIDEMEGLITINIDE

MeglitinideMeglitinide Mencetuskan pelepasan insulin Mencetuskan pelepasan insulin segera setelah makansegera setelah makan

Contoh: nateglinide, Contoh: nateglinide, repagliniderepaglinide

Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat dengan konsentrasi dan efek puncak dengan konsentrasi dan efek puncak ++ 1 jam 1 jam setelah pemberian, klirens di hati dan t ½ setelah pemberian, klirens di hati dan t ½ plasma 1 jam plasma 1 jam masa kerjanya singkat (4- masa kerjanya singkat (4-5 jam).5 jam).

Derifat sekretagog insulin yang baru ini Derifat sekretagog insulin yang baru ini oleh FDA (1998) disetujui untuk penggunaan oleh FDA (1998) disetujui untuk penggunaan klinis (dikenal sebagai Repaglinide).klinis (dikenal sebagai Repaglinide).

Merupakan indikasi : untuk mengontrol Merupakan indikasi : untuk mengontrol perjalanan glukosa pasca – prandial. perjalanan glukosa pasca – prandial. digunakan obat tepat sebelum makan kemudian digunakan obat tepat sebelum makan kemudian akan makan.akan makan.

Hipoglikemi Hipoglikemi merupakan resiko apabila menunda merupakan resiko apabila menunda waktu makan/tidak makan/makan tidak cukup KH.waktu makan/tidak makan/makan tidak cukup KH.

Hati-hati digunakan pada pasien insufusiensi hati.Hati-hati digunakan pada pasien insufusiensi hati.

Dapat digunakan secara tunggal atau kombinasi dengan Dapat digunakan secara tunggal atau kombinasi dengan Biguanide.Biguanide.

Karena dalam struktur tak terdapat sulfur Karena dalam struktur tak terdapat sulfur diindikasikan pada DM Tipe 2 yang alergi diindikasikan pada DM Tipe 2 yang alergi sulfur/alergi sulfonilureasulfur/alergi sulfonilurea..

Pembagian lain OADPembagian lain OAD Pemicu sekresi insulin:Pemicu sekresi insulin:

SulfonilureaSulfonilurea Glinid: generasi baru. Ada 2. Glinid: generasi baru. Ada 2. Repaglinide:derivat asam benzoat dan Repaglinide:derivat asam benzoat dan Nateglinid: derivat fenilalaninNateglinid: derivat fenilalanin

Penambah sensitivitas sel Penambah sensitivitas sel terhadap insulinterhadap insulin MetforminMetformin tiazolidinedionetiazolidinedione

Inhibitor alfa glukosidaseInhibitor alfa glukosidase

Preparat kombinasiPreparat kombinasi Metaglip: glipizide+metforminMetaglip: glipizide+metformin Avandamet: rosiglitazone Avandamet: rosiglitazone maleat+metformin HClmaleat+metformin HCl

Glucovance: glyburide+metformin Glucovance: glyburide+metformin HClHCl

   TZD TZD  MetforminMetformin  

SU/SU/MeglitMeglit  

-GI-GI

Weight or

LDL cholesterol +/- or

HDL cholesterol +/- or

Triglycerides or

Free fatty acids

Insulin resistance

Hypertension

PAI-1

CRP

Metabolic Effects of Metabolic Effects of Oral AgentsOral AgentsAgent Scorecard T2DM Therapeutic

TZD=thiazolidinedione; SU=sulfonylurea; Meglit=meglitinides;-GI=alpha glucosidase inhibitors;PAI-1=type 1 plasminogen activator inhibitor; CRP=C-reactive protein.

Resume Effects Resume Effects oThiazolidinediones pada resiko oThiazolidinediones pada resiko

Cardiovascular Cardiovascular Thiazolidinediones

Glucose Insulinresistance

Insulin andproinsulin

HDL2

PAI-1

Other vasculareffects

Anti-inflammatory effects CRP, IL-6

ROS, MCP-1P47phox

TNFα

? Cardiovascular implications

PPAR

ACR

MMP-9

sdLDL HDL2

Vasc react.

Outcomes beberapa risetOutcomes beberapa riset

Numerous CV and glycemic endpoints

Time to reach the combined CV endpoint

Combination therapy

MetforminRSGSU

To evaluate glycemic control and CV events in type 2 diabetes mellitus

RECORDRosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes

Secondary Endpoint

Primary EndpointTreatmentsMain ObjectiveStudy

Pharmacoeconomicsof therapy strategyEvaluation of progression and mechanism of vasculopathy

Rates of MI, ischemic events, angina, QOL

RSG + metformin vs SU + insulin

To compare the glycemic and CV benefits of insulin-sparing (RSG or metformin) vs insulin-providing (SU or insulin) agents

BARI-2DBypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes

Adjudicated CV endpointsMicrovascular endpoints

Development of diabetes or death from any cause

RSG + PBORSG + ramiprilRamipril + PBOPBO

To evaluate TZD and ACE inhibitor use in preventing progression of IGT to T2DM

DREAMDiabetes REduction Assessment with ramipril and Rosiglitazone Medication

-cell function, IS, microalbuminuria, CV surrogates, LT safety, QOL, PE

Time to monotherapy failure

Rosiglitazone (RSG)MetforminGlyburide

To evaluate long-term outcomes of TZD monotherapy

ADOPT Diabetes Outcomes Progression Trial

Masalah khusus DMMasalah khusus DM DM pada puasaDM pada puasa DM &hipertensiDM &hipertensi Nefropati diabeticNefropati diabetic Dislipidemia pada DMDislipidemia pada DM DM &disfungsi ereksiDM &disfungsi ereksi DM &obesitasDM &obesitas DM pada operasiDM pada operasi DM pada kehamilanDM pada kehamilan