Pronostic neurodéveloppemental à l’âge de deux ans des enfants

réunionnais infectés par transmission materno-néonatale

du virus Chikungunya : apports de la cohorte CHIMERE

P. Gérardin, O. Rollot, D. Ramful, S. Sampériz,

PY Robillard, JL Alessandri, A. Fourmaintraux, X. Fritel

Congrès Adelf-Epiter-Actualités du Pharo, Marseille, 15-17 septembre 2010

Contexte et objectifs de la cohorte CHIMERE(Chikungunya Mère – Enfant)

Contexte : Au décours de l’épidémie 2005-2006, les programmes de recherche ont débuté

tardivement, au moment de la décroissance de la transmission Dans les maternités de La Réunion, 38 nouveau-nés infectés en intra partum

au moment de la virémie maternelleRamful D et al, Pediatr Infect Dis

2007 Objectif principal :

Évaluer les conséquences de l’infection materno-fœtale à Chik-v

Objectifs secondaires :

Déterminer les mécanismes et les facteurs favorisants de la transmission materno-fœtale Décrire l’infection à Chik-v chez la femme enceinte

Fritel X et al, Emerg Infect Dis 2010

Rappels sur la physiopathologiede l’infection materno-néonatale

Couderc T et al. PLoS Pathogen 2008;4: e29

1Jours -4 -3 -2 - 1 A 1 2 3 4 5 6 7

1 1

2

8

7

3

13

1 1 1

Jours -4 -3 -2 - 1 A 1 2 3 4 5 6 7

1 1

2

8

7

3

13

1 1 1

Placenta:

870 000 cps / g

1,5 millions cps/ml 250 millions cps/ml

Pic virémiematernelle entre j-5 et j+2

< 150 cps/ml

Rappels sur l’expression cliniquede l’infection materno-néonatale

Gérardin P et al. PLoS Medicine 2008;5: e60

Populations et méthodes

1323 femmes retenues1322 nouveau-nés éligibles

pour la cohorte enfants

135 enfants évalués à 2 ans+ 33 enfants infectés (cohorte historique)

Cohorte Chimère Mères(1400)

Mère non infectée(655)

Mère Infectée(668)

ExcluesStatut inconnu

(87)

Cohorte Chimère Mères(1400)

Mère non infectée(655)

Mère Infectée(668)

ExcluesStatut inconnu

(87)

Comparaison des moyennes du score global et des moyennes de chaque compartiment à l’aide d’une ANOVA

Comparaison des fréquences du retard mental (QD < 85), et de la déficience (QD< 70) à l’aide du test exact de Fisher

Selon le statut :

- Non exposé -non infecté (NENI)

- Exposé, non infecté (ENI)

- Infecté

Puis

Selon la gravité du Chikungunya, définie par la présence ou non d’une encéphalopathie clinique ou d’un œdème cérébral à l’IRM

Résultats (1)comparaison selon legroupe d’exposition

Cohorte Chimère(169)

Mère non infectéeNN non exposé

(65)

Mère infectéeNN exposé

(70)

Mère InfectéeNN infecté

(33)

Exclunon évalué (1)

Cohorte Chimère(169)

Mère non infectéeNN non exposé

(65)

Mère infectéeNN exposé

(70)

Mère InfectéeNN infecté

(33)

Exclunon évalué (1)

Valeurs moyennes du test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans.Groupe NENI ENI Infecté Valeur de pQD global 100 100 86 < 0,0001QD postural 111 115 98 0,0001QD coordination 93 95 83 0,0006QD langage 97 94 80 < 0,0001QD sociabilité 105 103 90 0,0015

Résultats (2)comparaison selon legroupe d’exposition

Cohorte Chimère(169)

Mère non infectéeNN non exposé

(65)

Mère infectéeNN exposé

(70)

Mère InfectéeNN infecté

(33)

Exclunon évalué (1)

Cohorte Chimère(169)

Mère non infectéeNN non exposé

(65)

Mère infectéeNN exposé

(70)

Mère InfectéeNN infecté

(33)

Exclunon évalué (1)

Retard et déficiences mentales selon le test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans.Groupe (n, %) NENI E NI Infecté Valeur de p

QD global 10 (15)0

6 (8)1 (1)

13 (39)4 (12)

< 0,0001

QD postural 4 (6)0

2 (2)1 (1)

4 (12)5 (15)

0,0009

QD coordination 12 (18)2 (3)

18 (25)1 (1)

11 (33)6 (18)

0,0035

QD langage 10 (15)5 (7)

13 (18)4 (5)

11 (33)7 (21)

0,0124

QD sociabilité 5 (7)2 (3)

6 (8)1 (1)

7 (21)4 (12)

0,0149

Résultats (3)comparaison selon la gravité de l’infection

Valeurs moyennes du test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans.

Groupe Encéphalite Prostration Valeur de p

QD global 77 91 0,0056

QD postural 89 104 0,0529

QD coordination 72 90 0,0049

QD langage 73 84 0,0402

QD sociabilité 82 95 0,0371

NN CHIK+(38)

2 exclusDécè s (1)

Perdu de vue (1)

Cohorte (36)CHD (18)

GHSR (18)

Non é valués à 2 ansCHD (1)

GHSR (2)

Brunet - Lé zineCHD (17)

GHSR (16)

Encé phalite(12)

Prostration (21)

NN CHIK+(38)

2 exclusDécè s (1)

Perdu de vue (1)

Cohorte (36)CHD (18)

GHSR (18)

Non é valués à 2 ansCHD (1)

GHSR (2)

Brunet - Lé zineCHD (17)

GHSR (16)

Encé phalite(13)

Prostration (20)

Résultats (4)comparaison selon la gravité de l’infection

Retard et déficiences mentales selon le test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans.Groupe (n, %) Encéphalite Prostration Valeur de pQD global 7 (53)

3 (23)6 (30)1 (5)

0,0067

QD postural 1 (7)5 (38)

3 (15)0

0,0124

QD coordination 6(46)5 (38)

5 (25)1 (5)

0,0048

QD langage 5 (38) 5 (38)

6 (30)2 (10)

0,0601

QD sociabilité 4 (30)3 (23)

3 (15)1 (5)

0,1013

NN CHIK+(38)

2 exclusDécè s (1)

Perdu de vue (1)

Cohorte (36)CHD (18)

GHSR (18)

Non é valués à 2 ansCHD (1)

GHSR (2)

Brunet - Lé zineCHD (17)

GHSR (16)

Encé phalite(12)

Prostration (21)

NN CHIK+(38)

2 exclusDécè s (1)

Perdu de vue (1)

Cohorte (36)CHD (18)

GHSR (18)

Non é valués à 2 ansCHD (1)

GHSR (2)

Brunet - Lé zineCHD (17)

GHSR (16)

Encé phalite(13)

Prostration (20)

Valeurs moyennes du test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans.

Groupe Prostration Non Infecté Valeur de p

QD global 91 100 0,0094

QD postural 104 113 0,0122

QD coordination 90 94 0,1454

QD langage 84 95 0,0057

QD sociabilité 95 104 0,0842

Résultats (5)comparaison des formes simples

aux enfants non infectés

Cohorte Chim ère(169)

Mère non infect éeNN non expos é

(65)

Mère infect éeNN expos é

(70)

Mère Infect éeNN infect é

(33)

Exclunon évalu é (1)

Cohorte Chimère(169)

enfants NENI +ENI

(n=135)

Exclu encéphalite

(13) Prostration

(20)

Exclunon évalué (1)

Résultats (6) : distribution des facteurs de confusions d’origine maternelle chez les non infectés et les infectés

Groupe (n, % ou µ, σ) Non infecté Infecté Valeur de pAge des pères (ans) 33,0 (7) 31,6 (8) 0,3772Age des mères (ans) 29,0 (6) 28,1 (7) 0,4474Niveau des études des mèresAucune ou primaireCollège ou lycéeSupérieur

47 (35)40 (30)46 (35)

17 (55)10 (32)4 (13)

0,0415

Parité 1,06 (1) 1,31 (1,5) 0,8911Indice de masse corporelle (kg/m2) 25,0 (6) 26,5 (8) 0,4171Tabac pendant la grossesse 10 (7) 1 (3) 0,6916Alcool pendant la grossesse 1 (1) 0 1Diabète gestationnel 8 (6) 1 (3) 1Hypertension gravidique 13 (10) 0 0,0758Métrorragies 14 (10) 0 0,0742

Résultats (7) : distribution des facteurs de confusions d’origine néonatale chez les non infectés et les infectés

Groupe (n, % ou µ, σ) Non infecté Infecté Valeur de pSexeMasculinFémimin

67 (53)60 (47)

20 (61)13 (39)

0,4199

Terme (SA) 39 (2) 38 (1) < 0,0001Poids de naissance (gr.) 3174 (513) 3011 (496) 0,1553PC à la naissance (cm) 34 (1,5) 31 (1,4) 0,3812Anomalies du RCF 11 (8) 15 (45) < 0,0001Score d’Apgar à M1 9,5 (1,3) 9,1 (2,3) 0,5375Score d’Apgar à M5 9,8 (0,6) 9,8 (0,6) 0,3187Allaitement 95 (72) 15 (47) 0,0117Croissance du PC à 2 ansHarmonieuse (+ 2DS à – 1DS)Cassure (- 2 à – 1 DS)Microcéphalie (> - 2 DS)

117 (97)3 (3)

0

26 (84)1 (3)

4 (13)

0,0022

Résultats (8) : analyse multivariée* du retard global des acquisitions ajustée sur l’infection et les tiers facteurs

Variable Retard (%)

Hazard ratio ajusté(IC 95%)

Valeur de p

InfectionNonOui

17 (13)17 (51)

18,8 (3,0 – 25,5)

< 0,0001

Terme (SA)<= 38> 38

17 (40)17 (13)

4,4 (1,8 – 10,7)1

0,001

Niveau des études des mères< LycéeLycée ou universitaire

17 (26)14 (14)

11,9 (0,7 – 5,1)

0,168

Allaitement maternelNonOui

17 (35)15 (13)

11,2 (0,6 – 2,8)

0,575

* Modèle de Cox ajusté sur l’âge réel et la croissance du PC à l’âge du test de Brunet-Lézine

Conclusion

L’infection materno-néonatale à Chik-v est caractérisée par un neurotropisme, dont le spectre s’étend de la prostration (refus de têter) à une encéphalIte

A l’âge de 2 ans, 25% des enfants ayant fait une encéphalite présente une déficience, 50% un léger retard des acquisitions

Près d’un tiers des enfants ayant présenté une “forme bénigne” présente un léger retard, un seul est déficient

L’atteinte des fonctions supérieures est massive et concerne la coordination, la posture, le langage, et à moindre part la sociabilité

Ces troubles cognitifs peuvent s’expliquer par les lésions d’oedème cérébral qui persistent dans le temps , à prédominance frontale (fig.)

Disparition de l’hypersignal en diffusion, remplacé par un hyposignal intense, à coefficient de diffusion très augmenté:

« liquéfaction » de la substance blanche.

diffusion

Contrôle IRM à la cinquième semaine

ADC

Aspect initial (▼)

Hyposignal intense de la substance blanche en T1, hypersignal en T2;

par ailleurs petits foyers ponctiformes d’hypersignal T1 non hémorragiques non graisseux,

présumés d’origine macrophagique). Présence de kystes

au sein de la substance blanche.

Contrôle IRM à la cinquième semaine

T1 T2

T2

Atrophie sévère de la substance blanchepériventriculaire (dilatation passive) et bifrontale(élargissement de la fissure interhémisphérique)

+ cavitations en regard du carrefour.

Contrôle IRM à 4 mois

T1T2

Spectroscopie monovoxel à TE court centré sur la substance blanche pariétale gauche:Croissance partielle (insuffisante) du pic de NAA: perteaxonale probable.

RemerciementsFrançois Favier, Adrian Fianu, Nadège Naty,

Sylvaine Porcherat, Sylvaine Vaitilingom, Daniel Picaud

CIC-EC de La Réunion

Philippe Grivard, Karin Le RouxPôle des Sciences Biologiques

Groupe Hospitalier Sud – Réunion

Hanitra Randrianaivo, Yasmina Touret, Brahim Boumahni, Alain Fourmaintraux,

Pierre-Yves Robillard, Georges BarauPôle Femme Mère Enfant

Groupe Hospitalier Sud – Réunion

Daouda Sissoko, Philippe RénaultCIRE Réunion - Mayotte

Institut national de Veille Sanitaire

Marc Lecuit, Thérèse CoudercInstitut Pasteur de Paris,

Hôpital Necker – Enfants Malades