№ 2’08

К Л И Н И Ц И С ТН А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

в ы х о д и т р а з в д в а м е с я ц а

Н Е С Т Е Р О И Д Н Ы ЕП Р О Т И В О В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е

П Р Е П А РАТ Ы В К Л И Н И Ч Е С К О ЙП РА К Т И К Е

А Н Е М И Я ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

П О РА Ж Е Н И Е Л Е Г К И Х П Р И И Н Ф Е К Ц И О Н Н О М

Э Н Д О К А Р Д И Т Е

Л Е Ч Е Н И Е П С О Р И АТ И Ч Е С К О Г О А Р Т Р И ТА

Н И З К О М О Л Е К УЛ Я Р Н Ы ЕГ Е П А Р И Н Ы В Г Е М О Д И А Л И З Е

ISSN 1818-8338

№ 2’08

КЛИНИЦИСТН А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Лпредставлен в международной библиографической системе Index Copernicus

K L I N I T S I S T ( T H E C L I N I C I A N )

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15НИИ канцерогенеза, 3-й этаж

Почтовый адрес: 109443, г. Москваа/я 35 «АБВ-пресс»

Тел./факс: (495) 252-96-19e-mail: pavlova@abvpress.ruОтветственный секретарь:

тел.: (495) 236-99-20e-mail: kftn@rsmu.ru

Зав. редакцией З.К. ПавловаРедактор Н.В. ЧерножуковаКорректор Т.А. Афанасьева

Дизайн и верстка А.В. АмаспюрЖурнал зарегистрирован

в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства

в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия ПИ№ ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», 2008abv@abvpress.ruwww.abvgrp.ru

Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс»Тираж: 7000 экз.

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРН.А. Шостак

Заместители главного редактораВ.Н. Анохин

А.И. Синопальников

Ответственный секретарьД.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯТ.Л. Виноградова (Москва)

П.Р. Камчатнов (Москва)О.М. Лесняк (Екатеринбург)

А.М. Лила (Санкт-Петербург)В.И. Мазуров (Санкт-Петербург)

В.Ю. Мареев (Москва)С.Ю. Марцевич (Москва)

В.Б. Матвеев (Москва)О.Д. Мишнев (Москва)

Н.А. Мухин (Москва)С.Е. Мясоедова (Иваново)

Е.Л. Насонов (Москва)С.И. Овчаренко (Москва)

Р.Г. Оганов (Москва)В.С. Пронин (Москва)А.П. Ребров (Саратов)

М.П. Савенков (Москва)И.С. Стилиди (Москва)

В.П. Тюрин (Москва)И.В. Хамаганова (Москва)

Т.М. Черных (Воронеж)М.В. Шестакова (Москва)

В.Ю. Шило (Москва)С.С. Якушин (Рязань)

Научные редакторыА.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITOR-IN-CHIEFN.A. Shostak

Deputy EditorsV.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Editorial ManagerD.A. Anichkov

EDITORIAL BOARDT.L. Vinogradova (Moscow)P.R. Kamchatnov (Moscow)O.M. Lesnyak (Yekaterinburg)A.M. Lila (Saint Petersburg)V.I. Mazurov (Saint Petersburg)V.Yu. Mareyev (Moscow)S.Yu. Martsevich (Moscow)V.B. Matveyev (Moscow)O.D. Mishnev (Moscow)N.A. Mukhin (Moscow)S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo)Ye.L. Nasonov (Moscow)S.I. Ovcharenko (Moscow)R.G. Oganov (Moscow)V.S. Pronin (Moscow)A.P. Rebrov (Saratov)M.P. Savenkov (Moscow)I.S. Stilidi (Moscow)V.P. Tyurin (Moscow)I.V. Khamaganova (Moscow)T.M. Chernykh (Voronezh)M.V. Shestakova (Moscow)V.Yu. Shilo (Moscow)S.S. Yakushin (Ryazan)

Scientific EditorsA.E. Karamova, A.A. Klimenko

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я

Н.А. Шостак, Д.А. Аничков

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

О Б З О Р Ы

В.В. Рамеев, А.Х. Симонян, И.А. Саркисова, А.С. Рамеева, Л.В. Козловская

АМИЛОИДОЗ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПЕРИОДИЧЕСКИЕ

АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

О Р И Г И Н А Л Ь Н О Е И С С Л Е Д О ВА Н И Е

Л.В. Козловская, Ю.С. Милованов, С.Ю. Милованова

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ

С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Л Е К Ц И Я

Т.Н. Краснова

ИНФЕКЦИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Т Р УД Н Ы Й Д И А Г Н О З

Н.С. Чипигина, В.П. Куличенко, Т.Л. Виноградова, М.А. Большакова

ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

О П И СА Н И Е С Л У Ч А Я

Т.К. Логинова, Г.А. Малявина, И.В. Новиков

ГИГАНТОКЛЕТОЧНЫЙ АРТЕРИИТ У БОЛЬНОГО

С МАЛИГНИЗИРОВАННЫМИ ПОЛИПАМИ СИГМОВИДНОЙ КИШКИ

(КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

ФА Р М А К О Т Е РА П И Я

Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.М. Бабадаева

ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ: НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

А.Л. Верткин, А.В. Наумов, М.М. Шамуилова,

В.С. Иванов, А.А. Сугаипов, А.А. Отпущенко

ДИЛЕММА ВЫБОРА НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Р.И. Стрюк

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ

КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНОГО ОБМЕНА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

В.Ю. Шило

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ В ГЕМОДИАЛИЗЕ:

МНОГОЛЕТНИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ДАЛТЕПАРИНА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Е.В. Константинова

ПРИМЕНЕНИЕ ββ-БЛОКАТОРОВ И МИОКАРДИАЛЬНЫХ ЦИТОПРОТЕКТОРОВ

В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

С О Д Е Р Ж А Н И Е

E D I T O R I A L

N.A. Shostak, D.A. Anichkov

NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS AND CARDIOVASCULAR RISK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

R E V I E W S

V.V. Rameev, A.H. Simonyan, I.A. Sarkisova, A.S. Rameeva, L.V. Kozlovskaya

AMYLOIDOSIS AND HEREDITARY PERIODICAL AUTOINFLAMMATORY DISEASES. . . . . . . . . . . . . . . . . 6

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N

L.V. Kozlovskaya, U.S. Milovanov, S.U. Milovanova

ANEMIA COURSE AND TREATMENT FEATURES

IN PATIENTS WITH KIDNEY LESION IN SYSTEMIC DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

L E C T U R E

T.N. Krasnova

URINARY TRACT INFECTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

D I F F I C U LT D I A G N O S I S

N.S. Chipigina, V.P. Kulichenko, T.L. Vinogradova, M.A. Bolshakova

PULMONARY DAMAGE IN INFECTIVE ENDOCARDITIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

C A S E S R E P O R T S

T.K. Loginova, G.A. Malavina, I.V. Novikov

GIANT CELL ARTERITIS IN A PATIENT

WITH MALIGNANT POLYPS OF SIGMOID COLON (CLINICAL OBSERVATION) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

P H A R M A C O T H E R A P Y

N.A. Shostak, A.A. Klimenko, N.M. Babadaeva

PSORIATIC ARTHRITIS: NEW APPROACHES TO THE TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

A.L. Vertkin, A.V. Naumov, M.M. Shamuilova,

V.S. Ivanov, A.A. Sugaipov, A.A. Otpushenko

DILEMMA OF CHOICE OF NON-STEROIDAL

ANTI-INFLAMMATORY DRUGS IN THERAPEUTIC PRACTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

R.I. Struk

PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF CALCIUM

AND PHOSPHATE METABOLISM IN PREGNANCY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

V.Yu. Shilo

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS

IN MAINTENANCE HEMODIALYSIS: LONG-TERM DALTEPARIN UTILIZATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

E.V. Konstantinova

ββ-BLOCKERS AND MYOCARDIAL CYTOPROTECTORS USE

IN COMPLEX THERAPY OF ISCHEMIC HEART DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

C O N T E N T S

После того как поставлен диагноз заболевания

и ясна необходимость медикаментозной терапии,

перед врачом встает проблема выбора конкретного

лекарственного препарата. Терапия заболеваний,

сопровождающихся болевыми синдромами, практи-

чески всегда основана на применении нестероидных

противовоспалительных препаратов (НПВП).

В этом номере журнала «Клиницист» А.Л. Верткин

и соавт. представляют рекомендации по назначению

НПВП в клинической практике, обращая внимание

читателя на вопросы безопасности терапии [1].

НПВП-гастропатия — достаточно хорошо изу-

ченная патология, с четко очерченными факторами

риска и сформированными подходами к профилак-

тике и лечению [2—4]. В последнее время повышен-

ное внимание клиницистов привлекает кардиова-

скулярная безопасность НПВП, в том числе влия-

ние отдельных представителей этого класса препа-

ратов на артериальное давление (АД) и риск возник-

новения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Прогипертензивные эффекты НПВПДо недавнего времени клиницисты располагали

данными двух метаанализов, результаты которых бы-

ли опубликованы в 1993 и 1994 гг. [5, 6]. Было выяв-

лено, что прием НПВП сопровождается повышени-

ем среднего АД на 5 мм рт. ст. у больных артериаль-

ной гипертензией (АГ) и существенно снижает анти-

гипертензивную эффективность β-адреноблокато-

ров [6]. Наибольший прогипертензивный эффект

был описан для индометацина (повышение среднего

АД на 3,59 мм рт. ст.) и напроксена (повышение АД

на 3,74 мм рт. ст.) [5]. Позже была показана способ-

ность НПВП уменьшать антигипертензивную эффе-

ктивность ингибиторов ангиотензинпревращающего

фермента (АПФ) и блокаторов ангиотензиновых ре-

цепторов [7], в меньшей степени отмечено снижение

эффективности терапии антагонистом кальция [8].

Исследования с применением суточного монито-

рирования АД продемонстрировали, что неселектив-

ные НПВП, и в большей степени ингибиторы цикло-

оксигеназы-2 (ЦОГ-2), повышают среднесуточное АД

[9, 10]. Кроме того, НПВП отрицательно влияют на су-

точный ритм АД: увеличивается число пациентов с не-

достаточным снижением АД в ночное время [11, 12].

На протяжении длительного времени достаточно

безопасным в отношении АГ считался ибупрофен.

По данным плацебоконтролируемого перекрестного

исследования, проведенного у 10 здоровых женщин,

ибупрофен в дозе 800 мг не вызывал повышения АД

при приеме в течение 8 дней [13]. Однако в конце

2007 г. появилась публикация систематического обзо-

ра A. Morrison и соавт. [14], посвященного влиянию

неселективных НПВП на АД и частоту АГ. В обзор

включены рандомизированные клинические иссле-

дования, описанные в англоязычных журналах, в ко-

торых длительность применения НПВП составила

как минимум 4 нед. Наибольший прогипертензивный

эффект наблюдался у ибупрофена: повышение систо-

лического АД на 3,54 мм рт. ст., 95% доверительный

интервал (ДИ) — 2,70—4,39; диастолического АД — на

1,16 мм рт. ст., 95% ДИ 0,68—1,64. Сходное влияние на

АД продемонстрировал индометацин. В то же время

изменение АД на фоне приема диклофенака не отли-

чалось от эффекта плацебо. Применение ибупрофена

увеличивает вероятность развития АГ по сравнению

с плацебо (отношение рисков — 2,85, 95% ДИ 1,44—

5,65) [14]. Очевидно, что ибупрофен следует назначать

пациентам с АГ с большой осторожностью.

НПВП и риск сердечно-сосудистых катастрофВлияние НПВП на АД — лишь один из возмож-

ных механизмов повышения кардиоваскулярного

риска. По данным многочисленных исследований,

НПВП, особенно селективные ингибиторы ЦОГ-2,

увеличивают частоту осложнений со стороны сер-

дечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с за-

болеваниями опорно-двигательного аппарата и в об-

щей популяции [15, 16]. В связи с этим Американ-

ская кардиологическая ассоциация (American Heart

Association) в 2007 г. выпустила рекомендации для

клиницистов, посвященные кардиоваскулярной без-

опасности НПВП [17]. Документ представляет собой

обновленную и дополненную версию информацион-

ного сообщения Американской кардиологической

ассоциации [18] и содержит практические советы по

4

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕПРЕПАРАТЫ И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК

Н.А. Шостак, Д.А. АничковКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, Москва

Контакты: Дмитрий Александрович Аничков dmitrii.anichkov@mtu-net.ru

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, побочные эффекты, артериальная гипер-

тензия, кардиоваскулярный риск

назначению НПВП разным категориям пациентов

с учетом кардиоваскулярной безопасности.

Все НПВП в разной степени повышают риск воз-

никновения инфаркта миокарда и других ССЗ, поэто-

му выбор конкретного препарата имеет большое зна-

чение. В соответствии с имеющимися данными наи-

лучшим профилем кардиоваскулярной безопасности

обладает напроксен (относительный риск — ОР —

0,92—0,97). Ибупрофен (ОР 1,07—1,51) и диклофенак

(ОР 1,40—1,63) относят к промежуточной категории

НПВП с точки зрения возможности появления ос-

ложнений со стороны ССС. Наиболее селективные

в отношении ЦОГ-2 рофекоксиб и валдекоксиб

в большей степени, менее селективный целекоксиб —

в меньшей — повышают риск развития инфаркта ми-

окарда. Неблагоприятные кардиоваскулярные эффе-

кты рофекоксиба послужили причиной изъятия этого

препарата из продажи фирмой-производителем [17].

В том случае, если пациенту с болевым синдромом

показана медикаментозная терапия, препаратами

первого ряда должны быть парацетамол и аспирин,

при необходимости — трамадол. Следующий этап —

назначение неселективных НПВП при неэффектив-

ности парацетамола или аспирина. Преимущество

следует отдавать напроксену. Препараты с частичным

ингибированием ЦОГ-2 и селективные ЦОГ-2-инги-

биторы должны применяться только в случае непере-

носимости либо неэффективности неселективных

НПВП или у пациентов с высокой вероятностью воз-

никновения гастроинтестинальных осложнений [17].

Пациенты, недавно перенесшие коронарное

шунтирование, инфаркт миокарда или ишемиче-

ский инсульт, подвержены максимальному риску

развития повторных осложнений со стороны ССС

при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Использование препаратов этой группы рекомендо-

вано только в случае крайней необходимости, в ми-

нимальных дозах и коротким курсом, с тщательным

контролем состояния пациента.

Следует учитывать также, что неселективные

НПВП (ибупрофен и диклофенак), а также параце-

тамол снижают эффективность аспирина, применя-

емого в низких дозах для профилактики ССЗ. В то

же время одновременный прием аспирина в низких

дозах и селективных ингибиторов ЦОГ-2 сущест-

венно повышает возможность появления осложне-

ний со стороны желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, при выборе НПВП для лечения

конкретного пациента требуется взвешенный подход,

с обязательной оценкой соотношения пользы и возмож-

ного вреда. Необходимо принимать во внимание не

только влияние НПВП на слизистую желудочно-ки-

шечного тракта, но и на способность этой группы препа-

ратов повышать риск сердечно-сосудистых катастроф.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

5

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

1. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуи-

лова М.М. и др. Дилемма выбора не-

стероидных противовоспалительных

препаратов в терапевтической практи-

ке. Клиницист 2008;(2):46—50.

2. Garcia Rodriguez L.A.,

Barreales Tolosa L. Risk of upper gastroin-

testinal complications among users of tra-

ditional NSAIDs and COXIBs in the

general population. Gastroenterology

2007;132(2):498—506.

3. Lanas A. Gastrointestinal injury from

NSAID therapy. How to reduce the risk of

complications. Postgrad Med

2005;117(6):23—8, 31.

4. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савель-

ев В.С., Малярова Л.П. Клинико-инст-

рументальная характеристика желудоч-

но-кишечных кровотечений, обуслов-

ленных нестероидными противовоспа-

лительными препаратами. Эксп клин

гастроэнтерол 2003;(6):91—4, 155.

5. Pope J.E., Anderson J.J., Felson D.

A meta-analysis of the effects of nonsteroidal

anti-inflammatory drugs on blood pressure.

Arch Intern Med 1993;153:477—84.

6. Johnson A., Nguyen T., Day R. Do

nonsteroidal anti-inflammatory drugs

affect blood pressure? Ann Intern Med

1994;121:289—300.

7. Conlin P.R., Moore T.J., Swartz S.L. et al.

Effect of indomethacin on blood pressure

lowering by captopril and losartan in

hypertensive patients. Hypertension

2000;36:461—5.

8. Morgan T.O., Anderson A., Bertram D.

Effect of indomethacin on blood pressure in

elderly people with essential hypertension

well controlled on amlodipine or enalapril.

Am J Hypertens 2000;13:1161—7.

9. Sowers J.R., White W.B., Pitt B. et al.;

Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in

Comorbidities Evaluation Trial (CRES-

CENT) Investigators. The effects of

cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal

anti-inflammatory therapy on 24-hour blood

pressure in patients with hypertension,

osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus.

Arch Intern Med 2005;165(2):161—8.

10. Schwartz J.I., Thach C., Lasseter K.C.

et al. Effects of etoricoxib and comparator

nonsteroidal anti-inflammatory drugs on uri-

nary sodium excretion, blood pressure, and

other renal function indicators in elderly

subjects consuming a controlled sodium diet.

J Clin Pharmacol 2007;47(12):1521—31.

11. Аничков Д.А., Шостак Н.А. Суточ-

ный профиль артериального давления

у больных метаболическим синдромом

и остеоартрозом на фоне терапии несте-

роидными противовоспалительными пре-

паратами. Клин мед 2004;82(12):27—30.

12. Reitblat T., Zamir D., Estis L. et al.

The different patterns of blood pressure

elevation by rofecoxib and nabumetone. J

Hum Hypertens 2002;16:431—4.

13. McKenney J.M., Wright J.T. Jr.,

Goodman R.P. et al. Effect of high-dose

ibuprofen on 24-hour blood pressure in

healthy women. Drug Intell Clin Pharm.

1987;21:517—21.

14. Morrison A., Ramey D.R.,

van Adelsberg J., Watson D.J. Systematic

review of trials of the effect of continued

use of oral non-selective NSAIDs on blood

pressure and hypertension. Curr Med Res

Opin 2007;23(10):2395—404.

15. Mukherjee D. Nonsteroidal anti-inflam-

matory drugs and the heart: what is the dan-

ger? Congest Heart Fail 2008;14(2):75—82.

16. Patrignani P., Capone M.L.,

Tacconelli S. NSAIDs and cardiovascular

disease. Heart 2008;94(4):395—7.

17. Antman E.M., Bennett J.S.,

Daugherty A. et al; American Heart

Association. Use of nonsteroidal antiin-

flammatory drugs: an update for clinicians:

a scientific statement from the American

Heart Association. Circulation

2007;115(12):1634—42.

18. Bennett J.S., Daugherty A.,

Herrington D. et al. The use of

nonsteroidal anti-inflammatory drugs

(NSAIDs): a science advisory from the

American Heart Association. Circulation

2005;111(13):1713—6.

Л И Т Е Р А Т У Р А

ВведениеВ последние годы в медицинской научной лите-

ратуре появилось новое понятие — «системные ауто-

воспалительные заболевания». В отличие от аутоим-

мунных заболеваний в инициации аутовоспалитель-

ных болезней не участвуют механизмы, связанные

с синтезом антител или активацией Т-лимфоцитов,

нарушения касаются главным образом генетически

детерминированных механизмов иммунитета и вос-

паления.

Изучение аутовоспаления стало возможным бла-

годаря успехам молекулярной биологии, более глу-

бокому пониманию молекулярных основ регуляции

информационных путей в клетках воспаления, выде-

лению многочисленных белковых семейств, участву-

ющих в регуляции клеточной реактивности. В груп-

пу аутовоспалительных заболеваний включен до-

вольно широкий спектр болезней [1], большинство

из которых обусловлено наследуемыми механизма-

ми. Эти процессы могут возникать из-за нарушений

в структуре одного гена и тогда реализовываться по

законам Менделя (наследственные периодические

лихорадки и др.) или быть результатом полигенных

взаимодействий. Спорадические случаи, характери-

зующиеся отсутствием заболевания в семье, можно

объяснять мутациями de novo. Расшифровка наслед-

ственных механизмов аутовоспаления послужила ар-

гументом в пользу правомерности выделения ауто-

6

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

бз

ор

ы

АМИЛОИДОЗ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕПЕРИОДИЧЕСКИЕ АУТОВОСПАЛИ-

ТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В.В. Рамеев, А.Х. Симонян, И.А. Саркисова, А.С. Рамеева, Л.В. КозловскаяКафедра терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова

AMYLOIDOSIS AND HEREDITARY PERIODICAL AUTOINFLAMMATORY DISEASES

V.V. Rameev, A.H. Simonyan, I.A. Sarkisova, A.S. Rameeva, L.V. KozlovskayaTherapy and occupational diseases department, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

For the last time a new term emerged in the medical scientifical literature — «systemic autoinflammatory diseases».

In contrast to autoimmune diseases, the mechanisms associated with antibodies synthesis or T-lymphocytes activa-

tion don't participate in the initiation of the autoinflammatory diseases, the disturbances deal mainly with genetically

determined mechanisms of the immunity and inflammation. The prototype for the autoinflammatory diseases

became periodic fever syndromes (PFS) studied most intensely, despite of their rarity in the clinical practice, due to

their extreme importance for the inflammation theory. PFS are characterized by cyclic course: onset of fever and local

inflammation (more frequently — serositides, synovitides, cutaneous inflammation), emerge suddenly and for no

apparent reason, last for a few days and disappear utterly. The review is dedicated to the inflammatory features in PFS

and an issue of amyloidogenesis in these diseases.

Key words: periodic fever syndromes, periodic disease, cryopyrinopathies, AA-amyloidosis

Контакты: Вилен Вилевич Рамеев vvrameev@mtu-net.ru

В последние годы в медицинской научной литературе появилось новое понятие — «системные аутовоспали-

тельные заболевания». В отличие от аутоиммунных заболеваний в инициации аутовоспалительных болезней

не участвуют механизмы, связанные с синтезом антител или активацией Т-лимфоцитов, нарушения каса-

ются главным образом генетически детерминированных механизмов иммунитета и воспаления. Прототи-

пом для аутовоспалительных заболеваний стали семейные периодические лихорадки (СПЛ), наиболее ин-

тенсивно изучаемые, несмотря на их редкость в клинической практике, в связи с исключительной важно-

стью для теории воспаления. СПЛ характеризуются циклическим течением: приступы лихорадки и местно-

го воспаления (чаще серозиты, синовиты и воспаление кожи) возникают внезапно, без видимой причины,

длятся несколько дней и бесследно исчезают. Обзор посвящен особенностям воспаления при СПЛ

и изучению процесса амилоидогенеза при этих заболеваниях.

Ключевые слова: семейные периодические лихорадки, периодическая болезнь, криопиринопатии, АА-амилоидоз

воспалительных болезней в особую группу. К ауто-

воспалительным заболеваниям, кроме указанных

в табл. 1, относят также некоторые варианты синдро-

ма Стилла взрослых, болезни Крона, синдром Бехче-

та, Блау и др. [1], однако, по мере детализации моле-

кулярных основ воспаления, группа аутовоспали-

тельных процессов, по-видимому, будет уточняться.

Прототипом для аутовоспалительных заболева-

ний стали семейные периодические лихорадки

(СПЛ, см. табл. 1), наиболее интенсивно изучаемые,

несмотря на их редкость в клинической практике,

в связи с исключительной важностью для теории

воспаления. СПЛ характеризуются циклическим те-

чением: приступы лихорадки и местного воспаления

(чаще серозиты, синовиты и воспаление кожи) воз-

никают внезапно без видимой причины, длятся не-

сколько дней и бесследно исчезают. В период при-

ступа отмечают общие признаки воспаления, обу-

словленные активацией цитокинового каскада (на-

блюдают гиперпродукцию фактора некроза опухоли-

α — ФНО-α, интерлейкина-6 — IL-6), выявляют

лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритро-

цитов (СОЭ), гиперпродукцию белков острой фазы

воспаления, в том числе сывороточного амилоидно-

го А-белка (SAA). Следствием хронической массив-

ной продукции SAA при этих заболеваниях является

развитие вторичного АА-амилоидоза, хотя продол-

жает существовать мнение о наследственной взаимо-

обусловленности АА-амилоидоза и СПЛ. Клиниче-

ская практика также предоставляет некоторые аргу-

менты в поддержку этого мнения — амилоидоз ис-

ключительно редок при синдроме гипериммуногло-

булинемии D (HIDS — HyperImmunoglobulinemia D

Syndrome), несмотря на выраженность воспаления

при нем, столь же значительного, как при периоди-

ческой болезни, синдроме Макла—Уэллса и других

лихорадках этой группы. Но имеются и достаточно

веские аргументы в пользу вторичной (реактивной)

природы амилоидоза при этих болезнях. Данная ста-

тья посвящена особенностям воспаления при СПЛ

и изучению процесса амилоидогенеза при них.

Периодическая болезньНаиболее изученная патология среди СПЛ — пе-

риодическая болезнь (ПБ), впервые описанная

S. Siegal в 1945 г. [2]. В России ПБ стала известна

в основном благодаря многочисленным исследова-

ниям О.М. Виноградовой и соавт., проведенным

в Клинике нефрологии, внутренних и профессио-

нальных болезней им. Е.М. Тареева [3].

Болезнь возникает преимущественно в детском

или юношеском возрасте, чаще у лиц мужского по-

ла, отмечается хроническое течение с обострениями

и ремиссиями, возникающими через различные

сроки.

В период между приступами болезненные про-

явления отсутствуют, но и во время приступа болез-

ни многие пациенты сохраняют работоспособность.

Длительность приступа составляет от 12 ч до 3 сут,

межприступный период у одного и того же пациента

может продолжаться от нескольких дней до не-

скольких месяцев, иногда приступы следуют один за

другим с промежутками в 1—3 дня, но возможны

и длительные ремиссии до нескольких лет, при этом

характерным признаком болезни, имеющим диаг-

ностическое значение, является стереотипность

приступов, и пациент, как правило, без труда отли-

чает боль и лихорадку, вызванные приступом болез-

ни, от подобных симптомов другого генеза.

Практически постоянное проявление присту-

па — лихорадка, которая у нелеченых больных мо-

жет достигать фебрильного уровня и сопровождать-

ся потрясающими ознобами (в нашем исследовании

она развивалась у 98% больных ПБ из 169 обследо-

ванных).

Таблица 1. Н а с л е д с т в е н н ы е п е р и о д и ч е с к и е л и х о р а д к и

Синдром Вариант наследования Гены или факторы риска

• Периодическая болезнь Аутосомно-рецессивное MEFV(средиземноморская лихорадка — FMF)

• Гипериммуноглобулинемия D Аутосомно-рецессивное MVKс периодическим лихорадочным синдромом (HIDS)

• Периодический синдром, ассоциированный Аутосомно-доминантное TNFRSF1Aс рецептором к ФНО-α (TRAPS)

• Криопиринопатии Аутосомно-доминантное CIAS1/NALP3/PYPAF1

• Семейный холодовый аутовоспалительный синдром (семейная холодовая крапивница)

• Синдром Макла—Уэллса

• Мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID)/хронический нейрокожно-суставной синдромдетей (CINCA)

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

7

Об

зо

ры

Абдоминальный вариант болезни мы наблюдали

у 98,2% пациентов. В основе абдоминального при-

ступа при ПБ лежит рецидивирующее доброкачест-

венное воспаление серозной оболочки брюшной по-

лости с преобладанием экссудативной реакции над

пролиферативной с выраженной инфильтрацией

брюшины нейтрофилами. В воспалительный про-

цесс вовлекаются брыжейка, серозная оболочка ки-

шок, печени, селезенки, диафрагмы. Абдоминалгии

обычно сопровождаются симптомами раздражения

брюшины и вялой перистальтикой, что наряду с ли-

хорадкой и лейкоцитозом периферической крови

создает существенные дифференциально-диагно-

стические сложности.

Торакальный синдром вследствие асептического

плеврита в нашей группе исследования развивался

у 65,1%, при этом у 63,3% больных наблюдалось со-

четание с абдоминальным синдромом. При рентге-

носкопии грудной клетки во время приступа отме-

чают ограничение подвижности купола диафрагмы,

небольшой выпот в синусе над диафрагмой, реже

дисковидные ателектазы, все эти явления затем пол-

ностью исчезают, хотя у части больных формируют-

ся спайки.

Артриты и артралгии выявлены у 44,4% пациен-

тов, очень редко как единственное проявление болез-

ни, в основном в виде летучих артралгий, моно- или

полиартрита с вовлечением чаще коленных и голено-

стопных суставов. По окончании приступа эти явле-

ния обычно полностью исчезают, не оставляя проли-

феративных изменений, однако у 18,3% больных мы

наблюдали затяжное течение артрита, которое у 7,1%

пациентов сопровождалось суставными деструкция-

ми, в том числе тяжелое поражение позвоночника по

типу болезни Бехтерева с анкилозами. В отличие от

анкилозирующего спондилоартрита для суставного

синдрома при ПБ не характерны ассоциация с анти-

генами главного комплекса гистосовместимости

и высокие титры ревматоидного фактора.

Помимо серозитов и суставного синдрома,

у 21,9% больных выявлена рожеподобная эритема

в виде болезненных плотноватых пятен диаметром

10—15 см преимущественно в области голеностоп-

ных суставов.

Характерными чертами ПБ являются ее этниче-

ская ассоциированность (болезнь поражает преиму-

щественно евреев-сефардов, армян, ассирийцев, ре-

же — арабов и представителей других народов Сре-

диземноморья) и аутосомно-рецессивный тип на-

следования. В 1997 г. был обнаружен ген ПБ

(MEFV), локализованный в коротком плече 16-й

хромосомы (16р13.3) [4, 5]. Обратила на себя внима-

ние высокая частота гетерозиготного носительства

MEFV среди этнических групп риска — так, каждый

8-й еврей-сефард и каждый 7-й армянин являются

гетерозиготами MEFV [6, 7]. Периодическая бо-

лезнь развивается у гомозигот MEFV: к 2000 г. было

зафиксировано более 15 мутаций MEFV, а в 2005 г.

D.L. Kastner сообщил уже о 55 обнаруженных мута-

циях MEFV [1]. Однако у подавляющего большинст-

ва больных ПБ отмечают 8 основных мутаций

(табл. 2) [8], при этом у 80% причиной болезни ста-

новится носительство М694V-мутации [9]. Нами

данная мутация была выявлена у 62,1% пациентов

(рис. 1). Носительство М694V-мутации считают фа-

ктором тяжелого течения ПБ (по критериям Tel-

Hashomer), при этом отмечают раннее начало болез-

ни, частые приступы, высокий риск суставных дест-

рукций и развития рожеподобной эритемы.

Молекулярно-генетические исследования по-

казали, что ген MEFV экспрессируется в грануло-

цитах, моноцитах, дендритных клетках, а также фи-

бробластах кожи, брюшины и синовиальной обо-

лочки, в результате чего образуется белок пирин

(или маренострин — от лат. Mare Nostrum — Среди-

земное море), состоящий из 781 аминокислотного

остатка. Во всех клеточных линиях, кроме моноци-

тов, пирин является исключительно внутриядер-

8

Таблица 2. Н а и б о л е е р а с п р о с т р а н е н н ы е м у т а ц и и M E F V , а с с о ц и и р о в а н н ы е с П Б

Положение Нормальный Мутантный Локализация в гене, номер экзонамутации в гене аминокислотный остаток аминокислотный остаток (домен белка с нарушенной структурой)

148 Глутаминовая кислота (Е) Глутамин (Q) 2

680 Метионин (М) Изолейцин (I) 10 (В30.2)

694 Метионин (М) Валин (V) 10 (В30.2)

694 Метионин (М) Изолейцин (I) 10 (В30.2)

695 Лизин (K) Аргинин (R) 10 (В30.2)

726 Валин (V) Аланин (A) 10 (В30.2)

744 Аланин (A) Серин (S) 10 (В30.2)

761 Аргинин (R) Гистидин (H) 10 (В30.2)

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

бз

ор

ы

ным белком, только в моноцитах его обнаруживают

в цитоплазме по ходу микрофиламентов и микроту-

булярного аппарата [10, 11]. Вторичная структура

пирина состоит из 4 доменов (рис. 2), причем спе-

цифические его функции обеспечивает домен

В30.2. Именно в этом домене наблюдают структур-

ные изменения при 7 из 8 наиболее распространен-

ных мутаций, ассоциированных с ПБ. Многочис-

ленность мутаций, затрагивающих домен В30.2,

указывает на важное эволюционное значение этого

домена, подлежащего действию естественного от-

бора в родовой истории всех приматов [12—14]. По-

казано, что у гетерозигот по гену ПБ также

происходит воспалительная активация гранулоци-

тов [8]. Несмотря на то что воспаление при этом но-

сит субклинический характер, оно, по-видимому,

может обеспечивать эволюционные преимущества

носителей MEFV. Предполагают, что основная

функция В30.2-домена заключается в связывании

различных патологических белков с последующим

запуском аутовоспалительной реакции.

В представленной на рис. 2 схеме можно

отметить фрагмент NLS-1-B-zip, который оказался

частым в структуре большого числа ядерных белков,

что позволило в настоящее время выделить белковое

семейство PYRIN, включающее 20 белков, участву-

ющих в регуляции воспаления и апоптоза [15—18].

Белки PYRIN, входящие в состав большого белково-

го семейства DDF (death domain fold), воздействуют

на каспазы, цистеиновые протеазы, а также киназы,

активирующие белковое семейство NF-κB. Послед-

ние являются универсальными факторами транс-

крипции, непосредственно контролирующими экс-

прессию большого числа генов, вовлеченных в вос-

паление.

Способность пирина регулировать активность

NF-κB может иметь важное патогенетическое зна-

чение при СПЛ: в зависимости от количества и соот-

ношения белков-посредников (CARD, ASC) белки

PYRIN могут либо усиливать, либо подавлять про-

воспалительную активность NF-κB [19—22], обу-

словливая периодический характер воспаления при

СПЛ. Нарушение процессов клеточного апоптоза

при СПЛ объясняется влиянием на NF-κB. Так,

с подавлением клеточного апоптоза в настоящее

время связывают часто сопутствующие СПЛ стигмы

дисэмбриогенеза, характеризующиеся избыточным

ростом хрящей: выпуклые лобные кости, седловид-

ный нос, широко расставленные глаза и др.

Взаимодействие пирина с каспазами (через со-

единение биохимического мотива PYRIN с белком

ASC и последующим присоединением каспазы-1)

может приводить к образованию инфламмасом —

крупномолекулярных комплексов, активирующих

провоспалительный цитокин IL-1β (рис. 3). В пос-

леднее время получены данные [23], согласно кото-

рым мутации MEFV делают возможным альтерна-

тивный путь взаимодействия пирина с каспазой-1

через домен В30.2, при этом отмечают выраженную

активацию продукции IL-1β. Недавно J.J. Chae и со-

авт. [23] продемонстрировали снижение концентра-

ции белков острой фазы воспаления SAA и С-реак-

тивного белка у больного ПБ, осложненной амило-

идозом, под влиянием антагониста рецептора

к IL-1 — препарата анакинра. Наблюдался длитель-

ный многомесячный эффект препарата, однако при

его отмене в связи с острыми простудными заболе-

ваниями у пациента возобновлялась гиперпродук-

ция белков острой фазы воспаления.

Эксперимент показал, что перенос из клеточ-

ных ядер в цитоплазму моноцитов мутантного

пирина, ассоциированного с ПБ, сопровождался

повышенным высвобождением IL-1β [19]. Веду-

щее (клиническое) значение этого механизма

отмечено при криопиринопатиях, описанных

ниже. В определенных условиях активированные

каспазы могут также участвовать в клеточном

апоптозе.

Белок криопирин (другой представитель белко-

вого семейства PYRIN), так же как и пирин, участву-

ет в регуляции активности каспаз и киназ NF-κB, од-

нако среди всех функций криопирина главную роль

играет его взаимодействие с каспазами с образовани-

ем инфламмасом (см. рис. 3). В результате формиро-

вания этих макромолекулярных комплексов из 2 мо-

лекул каспаз высвобождаются каталитические доме-

ны, под влиянием которых про-IL-1β распадается

с образованием активного IL-1β. Молекула криопи-

Рис. 1. Частота мутаций MEFV

среди больных ПБ (собственные данные)

%

70

60

50

40

30

20

10

0

62,1

18,9 17,4

1,5

M694V V726A M680I R761H

Рис. 2. Схема вторичной структуры пирина

с указанием основных доменов белка

B-zip-доменNLS-2-домен

B30.2-домен

NLS-1B-box-домен

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

9

Об

зо

ры

рина состоит из 3 доменов. Кроме домена PYRIN, бе-

лок включает также домены NBS/NACHT и LRR,

способные ассоциироваться и подавлять функцио-

нальную активность криопирина. Под влиянием раз-

личных патогенных молекул, например содержащего-

ся в стенке различных бактерий мурамилдипептида,

нарушается взаимодействие доменов NBS/NACHT

и LRR, что приводит к активации криопирина и обра-

зованию инфламмасом, запускающих мощный каскад

IL-1β-зависимого воспаления.

КриопиринопатииВ 2001 г. H.M. Hoffman и соавт. [24] обнаружили,

что ген криопирина (обозначается в биохимической

литературе аббревиатурой CIAS1) локализуется в 1-й

хромосоме (локус 1q44), при этом оказалось, что му-

тации данного гена ассоциированы с возникновени-

ем нескольких вариантов СПЛ: синдрома Макла—

Уэллса и семейной холодовой крапивницы. Нес-

колько позднее была выявлена взаимосвязь этого ге-

на еще с одной нозологической формой — мульти-

системным воспалительным заболеванием неона-

тального возраста (Neonatal Onset Multisystemic

Inflammatory Disease, NOMID), иначе называемым

хроническим нейрокожно-суставным синдромом

детей (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and

Articular syndrome, CINCA) [25, 26].

Характерное проявление криопиринопатий —

сыпь, напоминающая крапивницу. Гистологически

обнаруживают инфильтрацию кожи лимфоцитами

и нейтрофилами, при этом содержание тучных кле-

ток в инфильтрате незначительно, что отличает

сыпь при криопиринопатиях от истинной крапив-

ницы. Наиболее легкое течение болезни отмечено

при семейной холодовой крапивнице, проявляю-

щейся приступами лихорадки, «крапивницы» и по-

лиартралгий, возникающими в течение 12 ч после

воздействия холода.

Для синдрома Макла—Уэллса не характерна

связь приступов с холодовым воздействием, сыпь

и лихорадка обычно сочетаются с недомоганием, бо-

лями в ногах и руках, иногда наблюдают боли в жи-

воте, конъюнктивит и артралгии. Может развиваться

нейросенсорная тугоухость, которую в настоящее

время чаще рассматривают как сочетанное наследст-

венное заболевание. К 1998 г. в мире было описано не

более 100 наблюдений синдрома Макла—Уэллса,

наш собственный опыт составил наблюдение 4 се-

мей. Подробное описание клинической картины

этого синдрома было сделано нами в 2002 г. [27].

Наиболее тяжелым течением отличается син-

дром NOMID/CINCA [1]. Этот вариант криопири-

нопатии нередко характеризуется практически по-

стоянной воспалительной активностью. Наряду

с сыпью, лихорадкой, артралгиями и потерей слуха,

имеющими место у больных с синдромом Макла—

Уэллса, при синдроме NOMID/CINCA происходит

поражение центральной нервной системы, включа-

ющее хронический асептический менингит, нару-

шения в интеллектуальной сфере, потерю зрения.

В основе воспаления менингеальных оболочек ле-

жит инфильтрация полиморфно-ядерными лейко-

цитами. Если неврологические расстройства возни-

кают уже в детском возрасте, то прогрессирующие

снижение зрения и потеря слуха присоединяются

в более старшем. Артропатии нередко сопровожда-

ются выраженными деформациями, обусловленны-

ми избыточным ростом хрящей и нарушениями ро-

ста костных эпифизов. Укорочение ног и рук, за-

держка в росте создают внешнее сходство между

больными. В крови больных NOMID/CINCA могут

наблюдаться эозинофилия и коагулопатии [26].

Сегодня известно более 40 мутаций, ассоцииро-

ванных с криопиринопатиями, наследуемых ауто-

сомно-доминантным путем [1]. Мутации, проявля-

ющиеся семейной холодовой

крапивницей, обычно отлича-

ются от таковых при синдроме

NOMID/CINCA, однако мута-

ции, наблюдаемые у больных

с синдромом Макла—Уэллса,

нередко отмечают и при других

криопиринопатиях. По мнению

D.L. Kastner [1], фенотип крио-

пиринопатии чаще не зависит от

генотипа по криопирину.

Все известные мутации вы-

зывают изменения в домене

NBS/NACHT, что, по-видимому,

нарушает его ассоциацию с до-

меном LRR и приводит к акти-

вации криопирина, образова-

нию инфламмасом и гиперпро-

дукции IL-1. Важность этого ме-

10

Рис. 3. Схема образования криопириновой инфламмасомы

ASC

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

бз

ор

ы

Прокаспаза-1

Криопирин

Криопириновая

инфламмасома

IL-1βПро-IL-1β

Пр

ок

асп

аза-

1

Неактивный

криопирин CardinalВоспаление

ханизма аутовоспаления при криопиринопатиях

подтверждают данные клинических исследований.

H.M. Hoffman и соавт. [28] показали возможность

предотвращения симптомов семейной холодовой

крапивницы после лечения антагонистом рецептора

к IL-1 анакинрой, несмотря на экспозицию холода.

P.N. Hawkins и соавт. [29, 30] наблюдали быстрое ис-

чезновение симптомов и эффективное подавление

острофазовых реактантов в крови (SAA, С-реактив-

ный белок) при лечении антагонистом рецептора

к IL-1 трех пациентов с синдромом Макла—Уэллса.

При синдроме NOMID/CINCA высокая эффектив-

ность анакинры была показана у 18 больных, наблю-

давшихся N.J. Dailey и соавт. [31].

Другие СПЛМеханизмы аутовоспаления при других СПЛ —

синдромах TRAPS (TNF-р receptor associated period-

ic syndrome) и HIDS — существенно отличаются от

аутовоспаления при ПБ и криопиринопатиях.

TRAPS — это доминантно наследуемое заболе-

вание, обусловленное нарушением структуры рас-

творимой субъединицы (р55) рецептора к ФНО-α.

Эта субъединица кодируется геном TNFRSF1A,

расположенном на хромосоме 12 (локус 12р13).

До открытия этого гена в 1999 г. M.F. McDermott

и соавт. [32] синдром TRAPS был известен под на-

званием семейной ирландской лихорадки, впервые

описанной в 1982 г. в большой семье ирландско-

шотландского происхождения [33]. Приступы лихо-

радки при этом заболевании длятся несколько доль-

ше, чем при ПБ, обычно не меньше 5 дней, и про-

должаются до 3 нед. Боль в животе может имитиро-

вать синдром острого живота, так же как и при ПБ.

У 3 из 4 больных обнаруживают разнообразные

кожные проявления: от псевдокрапивницы до эри-

тематозных пятен неправильной формы и бляшек.

Наиболее характерны бляшки разного размера, го-

рячие на ощупь и чувствительные при пальпации,

локализующиеся преимущественно на ногах и ру-

ках и распространяющиеся от дистальных участков

к проксимальным [34]. При гистологическом иссле-

довании кожи выявляли периваскулярную и интер-

стициальную инфильтрацию лимфоцитами и моно-

цитами [35]. Псевдоцеллюлиту у 80% больных со-

путствует болезненная миалгия, однако при био-

псии мышц обычно не обнаруживают миозита,

лимфоцитарную инфильтрацию выявляют только

в мышечных фасциях [35]. Частыми симптомами,

сопровождающими атаки болезни, являются также

сухой плеврит, боль в мошонке, артрит, конъюнкти-

вит и периорбитальный отек [34]. Во время атак

обычно выявляют лейкоцитоз и повышение в крови

реактантов острой фазы воспаления. Лечение кол-

хицином, в отличие от ПБ, неэффективно, подавле-

ние проявлений болезни обычно достигается назна-

чением больших доз кортикостероидов.

Молекулярно-генетические исследования пос-

ледующих лет показали распространенность мута-

ций, ассоциированных с семейной ирландской ли-

хорадкой, среди разных этнических групп [1].

По этой причине, а также из этических соображе-

ний название «семейная ирландская лихорадка»

было заменено на TRAPS. В настоящее время выяв-

лено свыше 45 мутаций растворимой субъединицы

р55 рецептора ФНО-α. Все известные мутации при-

водят к замене цистеина в составе внеклеточного

субдомена, что нарушает образование дисульфид-

ных мостиков.

Ранее предполагалось, что мутации эктодомена

рецептора ФНО-α приводят к нарушению вымы-

вания рецептора с поверхности клетки (так назы-

ваемого шеддинга) после соединения с ФНО-α.

Биологический смысл этого явления заключается,

с одной стороны, в защите клеток от гиперстиму-

ляции рецептор-реципиентным комплексом,

с другой — в облегчении утилизации отработанных

белков. Задержка комплекса р55-ФНО-α на по-

верхности клетки через механизм избыточной сти-

муляции клетки проявляется аутовоспалительным

фенотипом [30]. Дальнейшие исследования пока-

зали, что не все мутации сопровождаются шед-

динг-дефектом, в мутантном эктодомене р55 могут

иметь место и другие отклонения. Так, I. Todd и со-

авт. [36] выявили нарушения связывания ФНО-αи дефекты апоптоза лейкоцитов, индуцированного

ФНО-α.

В связи с выявленной ведущей ролью в патоге-

незе TRAPS гиперстимуляции ФНО-α предприни-

мали попытки лечения болезни селективными ин-

гибиторами ФНО-α на основе субъединицы р75 —

этанерсептом [37—39]. Препарат эффективно

уменьшал клинические и лабораторные признаки

воспаления, однако полного исчезновения проявле-

ний болезни не отмечалось, что указывает на суще-

ствование патогенетических механизмов, связанных

не только с ФНО-α.

При HIDS причина атак аутовоспаления пока

остается малопонятной. Исследования, проведен-

ные в 1999 г. сразу двумя коллективами ученых [40,

41], позволили обнаружить ассоциацию этого син-

дрома с гомозиготным носительством мутантных

аллелей гена мевалонаткиназы (MVK), располо-

женного в хромосоме 12 (локус 12q24). В норме ме-

валонаткиназа катализирует превращение мевало-

новой кислоты в 5-фосфомевалонат, эта реакция

участвует в синтезе ряда биологически важных ве-

ществ: холестерина, витамина D, желчных кислот,

стероидов и нестероидных изопреноидов. На сего-

дняшний день обнаружено свыше 35 мутаций

MVK, ассоциированных с HIDS. Все они приводят

к изменению структуры активного центра и сниже-

нию каталитической активности фермента [42—

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

11

Об

зо

ры

44]. Вследствие этого в организме происходит из-

быточное накопление мевалоновой кислоты, что,

в частности, проявляется мевалоновой ацидурией.

При полном выпадении функции фермента мева-

лонаткиназы наблюдают также периодическую ли-

хорадку, задержку роста и дефицит психических

функций. Исследования in vitro позволяют предпо-

лагать ведущее значение накопления мевалоновой

кислоты при HIDS [44].

В патогенезе HIDS нельзя исключить также зна-

чение дефицита изопреноидов, которые предполо-

жительно связаны с метаболизмом мевалоновой ки-

слоты и механизмами врожденного иммунитета.

Так, в исследованиях in vitro выявлено, что усилен-

ная секреция IL-1 лейкоцитами больных HIDS мо-

жет быть подавлена добавлением изопреноидов

фарнезола и геранил-гераниола [45].

Другие объяснения представляются в настоящее

время малоубедительными. Так, уровень сывороточ-

ного IgD у больных HIDS плохо коррелирует с тяже-

стью проявлений HIDS, кроме того, имеются описа-

ния наблюдений HIDS, при которых отмечали нор-

мальные уровни IgD в крови [1]. Эти данные застав-

ляют сомневаться в ведущей роли гипериммуногло-

булинемии D в патогенезе HIDS. Нельзя объяснить

патогенез симптомов HIDS и нарушениями синтеза

холестерина, так как у больных обычно диагности-

руют нормальный уровень сывороточного холесте-

рина. Убедительного теоретического объяснения

механизма аутовоспаления на основе нарушения об-

мена холестерина также не существует.

Первоначально клиническая картина HIDS бы-

ла описана в Нидерландах, и дальнейшие исследова-

ния позволили считать Северную Европу регионом

12

Таблица 3. Д и ф ф е р е н ц и а л ь н о - д и а г н о с т и ч е с к и е п р и з н а к и С П Л

Клинический признак ПБ TRAPS HIDS FCAS MWS NOMID/CINCA

Этническая Евреи, Нет Нидерланды Преимущественно Преимущественно Нет

ассоциация армяне, арабы, и Северная европейцы европейцы

турки, итальянцы Европа

Продолжительность 12—72 ч Дни—недели 3—7 дней 12—24 ч 2—3 дня Продолжительные

атак вспышки болезни

Абдоминальный Асептический Перитонит, Тяжелая боль, рвота, Тошнота Боль в животе Редко —

синдром перитонит, запор диарея диарея, запор, боль в животе

или запор редко — перитонит

Плевральный Часто Часто Редко Не описан Редко Редко

синдром

Артропатия Моноартрит, Артрит крупных Артралгия,

редко — тяжелый суставов симметричный

артрит коленных избыточный полиартрит

или голеностопных рост эпифизов,

суставов контрактуры

Поражение кожи Рожеподобная Мигрирующая Диффузная Холодовая Псевдо- Псевдо-

эритема сыпь, миалгия макулопапулезная крапивница крапивница крапивница

подлежащих сыпь, крапивница

мышц

Поражение глаз Редко Конъюнктивит, Нечасто Конъюнктивит Конъюнктивит, Увеит,

периорбитальный эписклерит конъюнктивит,

отек прогрессирующая

потеря зрения

Неврологические Редко — Противоречивые Головная боль Головная Нейросенсорная Нейросенсорная

симптомы асептический данные боль тугоухость тугоухость, головная

менингит боль, асептический

менингит, задержка

психического

развития

Поражение Спленомегалия, Спленомегалия, Шейная Не описано Редко Гепатосплено-

лимфатической иногда иногда лимфаденопатия мегалия,

системы лимфаденопатия лимфаденопатия лимфаденопатия

Васкулит Пурпура Пурпура Часто — Не описан Не описан Случайные

Шенлейна—Геноха, Шенлейна—Геноха, кожный васкулит, описания

узелковый лимфоцитарный редко — пурпура

полиартериит васкулит Шенлейна—Геноха

Примечание. FCAS — синдром семейной холодовой крапивницы, MWS — синдром Макла—Уэллса.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

бз

ор

ы

наибольшего распространения болезни. Приступы

лихорадки чаще начинаются в течение первого года

жизни, длятся обычно 3—7 сут, среди сопутствую-

щих симптомов описывают головную боль, боль

в животе, выраженную шейную лимфаденопатию,

полиартралгию или полиартрит, диффузную маку-

лопапулезную сыпь и афтозный стоматит. Присту-

пы, так же как и при ПБ, сопровождаются лейкоци-

тозом и повышенной продукцией реактантов острой

фазы воспаления. У большинства больных в крови

повышен уровень поликлонального Ig D [1]. В отли-

чие от мевалоновой ацидурии, связанной с полным

отсутствием функции мевалонаткиназы, для HIDS

не характерны задержка развития и дефекты психи-

ческих функций, не снижена продолжительность

жизни.

Дифференциально-диагностические признаки

различных форм СПЛ представлены в табл. 3.

Амилоидоз и СПЛАА-амилоидоз — частое осложнение СПЛ, вы-

являемое у 20—40% больных ПБ, у 25% больных с

синдромом Макла—Уэллса и 20% больных TRAPS

[34]. При HIDS амилоидоз развивается крайне ред-

ко, на данном этапе имеется лишь одно наблюдение

АА-амилоидоза при этом заболевании [46].

АА-амилоидоз является ведущим фактором

прогноза больных СПЛ и ассоциируется с преиму-

щественным поражением почек. Для амилоидной

нефропатии характерно стадийное течение с посте-

пенным переходом от протеинурии (ПУ) к нефро-

тическому синдрому (НС) и в последующем — к

развитию хронической почеч-

ной недостаточности (ХПН).

Нами показано, что АА-амило-

идная нефропатия у больных

ревматоидным артритом сопро-

вождается экспоненциальной

зависимостью перехода ПУ-

стадии в нефротическую: около

половины больных достигает

НС в течение первых 3 лет,

у другой половины каждый год

сохранения ПУ-стадии позво-

ляет прогнозировать ее пролон-

гирование еще на 4—5 лет, од-

нако к 13-му году от начала бо-

лезни переход в нефротическую

стадию завершается у всех па-

циентов. Стадии НС и ХПН

имеют приблизительно одина-

ковую продолжительность

(около 7 лет), характеризуются

неуклонным прогрессировани-

ем, при этом очередной год со-

хранения у больных той или

другой стадии не дает возмож-

ности прогнозировать ее удлинение. Сходные зако-

номерности течения АА-амилоидной нефропатии

мы наблюдали и у больных ПБ (рис. 4). Таким об-

разом, общий прогноз амилоидной нефропатии за-

висит от длительности ПУ-стадии: при короткой ее

продолжительности (до 3 лет) прогноз хуже (5-лет-

няя «почечная выживаемость» составляет 74%,

10-летняя — 56%), чем при пролонгированном те-

чении 100 и 83% соответственно).

Традиционен взгляд на амилоидогенез в рамках

СПЛ как на результат единого наследственного де-

фекта, приводящего как к СПЛ, так и к амилоидо-

зу. В первую очередь это касается попытки связать

риск развития амилоидоза с носительством той

или иной мутации, связанной с СПЛ. Результаты

многих исследований показывают более высокий

риск возникновения АА-амилоидоза среди боль-

ных ПБ — гомозигот M694V [4, 5]. В своих иссле-

дованиях мы также выявили эту мутацию у боль-

шинства (91,8%) пациентов с ПБ, осложненной

амилоидозом, в то время как у больных без амило-

идоза она встречалась реже — в 25% случаев

(рис. 5). Вместе с тем распределение других мута-

ций, ассоциированных с ПБ, существенно не раз-

личалось в группах больных ПБ с амилоидозом

и без него. В итоге различие по генотипу MEFV ме-

жду группами оказалось статистически незначи-

мым. С одной стороны, это свидетельствует о том,

что мутация M694V является не единственной,

способной сочетаться с амилоидозом, а с другой —

очень строгой связи между генотипом ПБ и рис-

Рис. 4. Медиана прогнозируемой продолжительности

стадий амилоидной нефропатии у больных ПБ

Пр

огн

ози

руе

мая

пр

од

ол

жи

тел

ьн

ост

ь,

дн

и

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0

ПУ

НС

ХПН

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

Период наблюдения, годы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

13

Об

зо

ры

ком осложнения ее амилоидозом не обнаружено.

По полученным нами результатам и данным дру-

гих исследователей, носительство M694V более

строго коррелирует с тяжестью течения ПБ. По-

видимому, тяжелое воспаление, ассоциированное

с носительством M694V, сопровождается более

мощной стимуляцией продукции белка острой фа-

зы воспаления SAA, депозиция которого обуслов-

ливает образование АА-амилоида в тканях.

Хорошо известна зависимость риска амилои-

доза от тяжести предрасполагающего воспаления.

В ряде исследований показано, что скорость про-

грессирования АА-амилоидной нефропатии четко

коррелирует с концентрацией SAA в крови. Кон-

центрация более распространенного в широкой

медицинской практике показателя острофазового

воспаления С-реактивного белка, по нашим дан-

ным, также может использоваться в качестве убе-

дительного фактора риска АА-амилоидоза. Клини-

ческим признаком хронического воспаления явля-

ется и анемия хронических заболеваний, форми-

рование которой достоверно

чаще наблюдалось нами у боль-

ных с хроническими воспали-

тельными заболеваниями, ос-

ложненными вторичным АА-

амилоидозом.

Несмотря на большое значе-

ние в АА-амилоидогенезе тяже-

сти предрасполагающего хрони-

ческого воспаления, в настоя-

щее время ведущим фактором

риска развития АА-амилоидоза

считают генотип по SAA-белку.

Известно 4 варианта SAA, коди-

руемых разными генами, лока-

лизованными в хромосоме 11,

из них SAA1 и SAA2 — белки

острой фазы воспаления. В ами-

лоидогенезе у человека участвует

SAA1. В последние годы было

обнаружено 5 изоформ белка,

некоторые из которых образуют-

ся в процессе посттрансляцион-

ного ферментативного созревания SAA, различия

между другими кодируются на генетическом уровне.

Наиболее амилоидогенной изоформой считают

SAA1.1.

Таким образом, риск возникновения АА-амило-

идоза как осложнения СПЛ зависит от генотипа

белка — предшественника амилоида SAA, наследо-

вание которого не связано с наследованием ПБ

и других СПЛ. Вместе с тем реализация амилоидо-

генного потенциала SAA более вероятна при его вы-

сокой продукции в период воспаления, тяжесть ко-

торого определяется генотипом СПЛ.

СПЛ и другие аутовоспалительные заболева-

ния, несмотря на их относительно редкую встреча-

емость, сегодня вызывают широкий интерес в сре-

де медицинской общественности, так как позволя-

ют глубже понять процессы реализации воспале-

ния на внутриклеточном уровне, оценить роль ге-

нетических механизмов контроля воспаления

и с учетом этих новых представлений определить

стратегию лечения.

14

1. Kastner D.L. Hereditary periodic fever

syndromes. Hematology Am Soc Hematol

Educ Program 2005;74—81.

2. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis.

Ann Intern Med 1945;23:1—21.

3. Виноградова О.М. Периодическая

болезнь. М., Медицина; 1973.

4. A candidate gene for familial

Mediterranean fever. The French FMF

Consortium. Nat Genet 1997;17:

25—31.

5. Ancient missense mutations in a new

member of the RoRet gene family are like-

ly to cause familial Mediterranean fever.

The International FMF Consortium. Cell

1997;90:797—807.

6. Yuval Y., Hemo-Zisser M., Zemer D.

et al. Dominant inheritance in two families

with familial Mediterranean fever (FMF).

Am J Med Genet 1995;57:455—7.

7. Rogers D., Shohat M., Petersen G.

et al. Familial Mediterranean fever in

Armenians: autosomal recessive inheri-

tance with high gene frequency. Am J Med

Genet 1989;34:168—72.

8. Centola M., Aksentijevich I.,

Kastner D.L. The hereditary periodic fever

syndromes: molecular analysis of a new

family of inflammatory diseases. Hum Mol

Genet 1998;7(10):1581—8.

9. Drenth J.P., van der Meer J.W. Periodic

fevers enter the era of molecular diagnosis.

BMJ 2000;320:1091—2.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Рис. 5. Генетическая характеристика больных ПБ, осложненной (1) и не осложненной (2)

амилоидозом: А — M694V, B — V726A, C — M680I, D — R761H, U — неизвестная мутация

%

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

AA

AU

AC

AB

BC

CC

BB

BD

CD

45,9

18,9

5,4

2,7

8,1

25,0

31,3

12,5

6,3

9,4

6,3 1,0

1 2

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

бз

ор

ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

15

Об

зо

ры

10. Diaz A., Hu C., Kastner D.L. et al.

Lipopolysaccharide-induced expression of

multiple alternatively spliced MEFV tran-

scripts in human synovial fibroblasts: a

prominent splice isoform lacks the C-ter-

minal domain that is highly mutated in

familial Mediterranean fever. Arthritis

Rheum 2004;50:3679—89.

11. Mansfield E., Chae J.J.,

Komarow H.D. et al. The familial

Mediterranean fever protein, pyrin, associ-

ates with microtubules and colocalizes with

actin filaments. Blood 2001;98:851—9.

12. Schaner P., Richards N., Wadhwa A.

et al. Episodic evolution of pyrin in pri-

mates: human mutations recapitulate

ancestral amino acid states. Nat Genet

2001;27:318—21.

13. Perron M.J., Stremlau M., Song B.

et al. TRIM5a mediates the postentry

block to N-tropic murine leukemia viruses

in human cells. Proc Natl Acad Sci USA

2004;101:11827—32.

14. Song B., Javanbakht H., Perron M.

et al. Retrovirus restriction by TRIM5a

variants from Old World and New World

primates. J Virol 2005;79:3930—7.

15. Bertin J., DiStefano P.S. The PYRIN

domain: a novel motif found in apoptosis

and inflammation proteins. Cell Death

Differ 2000;7:1273—4.

16. Martinon F., Hofmann K., Tschopp J.

The pyrin domain: a possible member of

the death domain-fold family implicated in

apoptosis and inflammation. Curr Biol

2001;11:R118—20.

17. Pawlowski K., Pio F., Chu Z. et al.

PAAD — a new protein domain associated

with apoptosis, cancer and autoimmune

diseases. Trends Biochem Sci 2001;

26:85—7.

18. Staub E., Dahl E., Rosenthal A. The

DAPIN family: a novel domain links apop-

totic and interferon response proteins.

Trends Biochem Sci 2001;26:83—5.

19. Chae J.J., Komarow H.D., Cheng J.

et al. Targeted disruption of pyrin, the

FMF protein, causes heightened sensitivity

to endotoxin and a defect in macrophage

apoptosis. Mol Cell 2003;11:591—604.

20. Stehlik C., Fiorentino L., Dorfleutner A.

et al. The PAAD/PYRIN-family protein

ASC is a dual regulator of a conserved step

in nuclear factor κB activation pathways. J

Exp Med 2002;196:1605—15.

21. Dowds T.A., Masumoto J., Chen F.F.

et al. Regulation of cryopyrin/Pypaf1 sig-

naling by pyrin, the familial Mediterranean

fever gene product. Biochem Biophys Res

Commun 2003;302:575—80.

22. Masumoto J., Dowds T.A., Schaner P.

et al. ASC is an activating adaptor for NF-

κB and caspase-8-dependent apoptosis.

Biochem Biophys Res Commun

2003;303:69—73.

23. Chae J.J., Wood G., Masters S.L. et al.

The B30.2 domain of pyrin, the familial

Mediterranean fever protein, interacts

directly with caspase-1 to modulate IL-1

production. Proc Natl Acad Sci USA

2006;103(26):9982—7.

24. Hoffman H.M., Mueller J.L.,

Broide D.H. et al. Mutation of a new gene

encoding a putative pyrin-like protein

causes familial cold autoinflammatory syn-

drome and Muckle—Wells syndrome. Nat

Genet 2001;29:301—5.

25. Aksentijevich I., Nowak M., Mallah M.

et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine

activation, and evidence for genetic het-

erogeneity in patients with neonatal-onset

multisystem inflammatory disease

(NOMID): a new member of the expand-

ing family of pyrin-associated autoinflam-

matory diseases. Arthritis Rheum

2002;46:3340—8.

26. Feldmann J., Prieur A.M., Quartier P.

et al. Chronic infantile neurological cuta-

neous and articular syndrome is caused by

mutations in CIAS1, a gene highly

expressed in polymorphonuclear cells and

chondrocytes. Am J Hum Genet

2002;71:198—203.

27. Козловская Л.В., Рамеев В.В.,

Янушкевич Т.Н. и др. АА-амилоидоз

при синдроме Макла—Уэллса. Тер арх

2002;(6):62—72.

28. Hoffman H.M., Rosengren S.,

Boyle D.L. et al. Prevention of cold-asso-

ciated acute inflammation in familial cold

autoinflammatory syndrome by inter-

leukin-1 receptor antagonist. Lancet

2004;364:1779—85.

29. Hawkins P.N., Lachmann H.J.,

McDermott M.F. Interleukin-1-receptor

antagonist in the Muckle—Wells syn-

drome. N Engl J Med 2003;348:2583—4.

30. Hawkins P.N., Lachmann H.J.,

Aganna E., McDermott M.F. Spectrum of

clinical features in Muckle—Wells syn-

drome and response to anakinra. Arthritis

Rheum 2004;50:607—12.

31. Dailey N.J., Aksentijevich I., Chae J.J.

et al. Interleukin-1 receptor antagonist

anakinra in the treatment of neonatal

onset multisystem inflammatory disease

[abstract]. Arthritis Rheum 2004;50:440.

32. McDermott M.F., Aksentijevich I.,

Galon J. et al. Germline mutations in the

extracellular domains of the 55 kDa TNF

receptor, TNFR1, define a family of domi-

nantly inherited autoinflammatory syn-

dromes. Cell 1999;97:133—44.

33. Williamson L.M., Hull D., Mehta R.

et al. Familial Hibernian fever. Q J Med

1982;51:469—80.

34. Grateau G. Clinical and genetic

aspects of the hereditary periodic fever

syndromes. Rheumatology (Oxford)

2004;43:410—5.

35. Toro J.R., Aksentijevich I., Hull K.

et al. Tumor necrosis factor receptor-asso-

ciated periodic syndrome: a novel syn-

drome with cutaneous manifestations.

Arch Dermatol 2000;136(12):1487—94.

36. Todd I., Radford P.M.,

Draper-Morgan K.A. et al. Mutant forms

of tumour necrosis factor receptor I that

occur in TNFreceptor-associated periodic

syndrome retain signaling functions but

show abnormal behaviour. Immunology

2004;113:65—79.

37. Hull K.M., Drewe E., Aksentijevich I.

et al. The TNF receptorassociated periodic

syndrome (TRAPS): emerging concepts of

an autoinflammatory disorder. Medicine

(Baltimore) 2002;81:349—68.

38. Drewe E., McDermott E.M.,

Powell P.T. et al. Prospective study of anti-

tumour necrosis factor receptor superfami-

ly 1B fusion protein, and case study of

anti-tumour necrosis factor receptor

superfamily 1A fusion protein, in tumour

necrosis factor receptor associated periodic

syndrome (TRAPS): clinical and laborato-

ry findings in a series of seven patients.

Rheumatology (Oxford) 2003;42:235—9.

39. Hull K.M., Shoham N., Chae J.J. et al.

The expanding spectrum of systemic

autoinflammatory disorders and their

rheumatic manifestations. Curr Opin

Rheumatol 2003;15:61—9.

40. Drenth J.P., Cuisset L., Grateau G. et al.

Mutations in the gene encoding meval-

onate kinase cause hyper-IgD and periodic

fever syndrome. International Hyper-IgD

Study Group. Nat Genet 1999;22:178—81.

41. Houten S.M., Kuis W., Duran M. et al.

Mutations in MVK, encoding mevalonate

kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia

D and periodic fever syndrome. Nat Genet

1999;22:175—7.

42. Cuisset L., Drenth J.P., Simon A. et al.

Molecular analysis of MVK mutations and

enzymatic activity in hyper-IgD and peri-

odic fever syndrome. Eur J Hum Genet

2001;9:260—6.

43. Houten S.M., Koster J., Romeijn G.J.

et al. Organization of the mevalonate

kinase (MVK) gene and identification of

novel mutations causing mevalonic

aciduria and hyperimmunoglobulinaemia

D and periodic fever syndrome. Eur J

Hum Genet 2001;9:253—9.

44. Houten S.M., Frenkel J., Rijkers G.T.

et al. Temperature dependence of mutant

mevalonate kinase activity as a pathogenic

factor in hyper-IgD and periodic fever syn-

drome. Hum Mol Genet 2002;11:3115—24.

45. Frenkel J., Rijkers G.T., Mandey S.H.

et al. Lack of isoprenoid products raises ex

vivo interleukin-1β secretion in hyperim-

munoglobulinemia D and periodic fever

syndrome. Arthritis Rheum

2002;46:2794—803.

46. Obici L., Manno C., Muda A.O. et al.

First report of systemic reactive (AA) amy-

loidosis in a patient with the hyperim-

munoglobulinemia D with periodic fever

syndrome. Arthritis Rheum

2004;50:2966—9.

16

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

ри

ги

на

ль

но

е

ис

сл

ед

ов

ан

ие

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯАНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ПОРАЖЕНИЕМПОЧЕК ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Л.В. Козловская, Ю.С. Милованов, С.Ю. Милованова Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней

им. Е.М. Тареева; отдел нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова

ANEMIA COURSE AND TREATMENT FEATURES IN PATIENTS WITH KIDNEY LESION IN SYSTEMIC DISEASES

L.V. Kozlovskaya, U.S. Milovanov, S.U. Milovanova E.M. Tareev Clinic of nephrology, internal and occupational diseases;

nephrology department of research centre of I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

The purpose is to assess cardioprotective and nephroprotective effects of epoietin β (recormon) treatment of anemia

in chronic renal disease (CRD) III—IV stages patients according to nosologic form in systemic diseases and chronic

glomerulonephritis.

Materials and methods. Depending on CRD stage, 140 patients were randomized in 2 groups. 96 chronic glomeru-

lonephritis patients comprised 1 group, of what 73 patients are with the III stage, 50 are with IV stage of CRD. In the

group 2, 44 patients with systemic diseases were included: 29 with III and 15 with IV stage. 21 patients from the 1-st

group weren’t treated due to self motivation for the period of supervision (24—48 months). Serum ferritin, transferrin

saturation by ferrum as well as C-reactive protein were investigated fot the anemia characterictics, besides red blood

values. To determine a heart remodelling type, all the patients have been undergone echocardiography.

Results. Anemia developed in patients with systemic diseases has been show to have features of the anemia of chronic disease

characterised by earlier revelation, grave course, originality of the disturbances of ferrum metabolism and requieres for its cor-

rection 30—50% more higher doses of epoietin and ferrum that are introduced only intravenously. At pre-dialysis stages,

achievement of the principal level of hemoglobin (more 11 g/dl), besides improvement of the patient life quality, leads to pulse

pressure normalization, cardiac output decrease, apparent trend to the involution of the left ventricle eccentric hypertrophy.

Key words: chronic renal disease, anemia treatment by epoietin β and ferrum drugs

Контакты: Юрий Сергеевич Милованов yuriymilovanov@mail.ru

Цель. Оценка кардио- и нефропротективного эффектов лечения эпоэтином бета (рекормоном) анемии

у больных хронической болезнью почек (ХБП) III—IV стадий с учетом нозологической формы при систем-

ных заболеваниях и хроническом гломерулонефрите.

Материалы и методы. В зависимости от стадии ХБП 140 больных были рандомизированы в 2 группы. Пер-

вую группу составили 96 больных хроническим гломерулонефритом, среди них 73 — с III стадией и 50 —

с IV стадией ХБП. Во 2-ю группу включены 44 больных с системными заболеваниями: 29 — с III и 15 — с IV

стадиями. За время наблюдения (24—48 мес) по личной мотивации не лечился 21 больной 1-й группы.

Для характеристики анемии, кроме показателей красной крови, исследовали сывороточный ферритин, на-

сыщение трансферрина железом, а также С-реактивный белок. Для определения типа ремоделирования

сердца всем пациентам проводили допплерэхокардиографию.

Результаты. Показано, что анемия, развившаяся у больных с системными заболеваниями, имеет черты ане-

мии хронических заболеваний, характеризуется более ранним выявлением, тяжелым течением, своеобрази-

ем нарушений обмена железа и требует для своей коррекции на 30—50% более высоких доз эпоэтина и же-

леза, которое вводится только внутривенно. На додиализных стадиях достижение целевого уровня гемогло-

бина (более 11 г/дл), кроме улучшения качества жизни пациентов, приводит к нормализации пульсового да-

вления, уменьшению сердечного выброса, отчетливой тенденции к обратному развитию гипертрофии лево-

го желудочка эксцентрического типа.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, лечение анемии препаратами эритропоэтина бета и железа

ВведениеВ настоящее время наблюдается тенденция к не-

уклонному увеличению числа больных хронической

болезнью почек (ХБП), в том числе с терминальной

(V) стадией, требующей заместительной почечной

терапии [1, 2].

Внедрение методов заместительной почечной

терапии (программный гемодиализ — ГД, постоян-

ный амбулаторный перитонеальный диализ, транс-

плантация почки) способствовало увеличению про-

должительности жизни больных с тяжелой почеч-

ной недостаточностью. Тем не менее летальность на

диализе сохраняется высокой, качество жизни — ху-

же, чем у людей соответствующих возрастных групп

в общей популяции, также остается значительной

и частота сопутствующих заболеваний, включая сер-

дечно-сосудистые осложнения, нередко фатальные,

развивающиеся в молодом возрасте [1—3].

Одна из важнейших проблем нефрологии — пре-

дупреждение или максимальное отдаление терми-

нальной стадии ХБП с весьма ограниченными воз-

можностями влияния на течение (проявления) бо-

лезни [4].

Анемия является частым осложнением ХБП, ко-

торое ухудшает качество жизни больных, вызывает

снижение работоспособности и толерантности к фи-

зической нагрузке, нарушение сексуальной и когни-

тивной функций и сопровождается различными

симптомами (одышка, головокружение, плохой ап-

петит и т.д.). Анемия может развиваться еще до на-

ступления хронической почечной недостаточности

(ХПН) и затем усугубляться по мере ее прогрессиро-

вания [4]. В целом при скорости клубочковой фильт-

рации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2 средний уро-

вень гемоглобина, по данным популяционных ис-

следований, составляет менее чем 12 г/дл [3, 5, 6].

Однако при одном и том же уровне почечной

функции отмечают значительные индивидуальные

колебания концентрации гемоглобина среди боль-

ных ХБП, что может быть связано с многофакторно-

стью патогенеза почечной анемии. По современным

представлениям, основное значение в развитии ане-

мии при ХБП имеют снижение почками продукции

эритропоэтина и антипролиферативное действие на

костно-мозговые эритроидные предшественники

уремических токсинов, но существенное влияние мо-

гут оказывать также и воспаление/инфекция с разви-

тием анемии хронических заболеваний (АХЗ), ко-

морбидные состояния, лекарства, нутритивные аген-

ты (дефицит железа, витамина В12, фолиевой кисло-

ты, белково-энергетическая недостаточность) [7].

Роль некоторых из этих факторов изучена недо-

статочно, между тем оценка вклада, в частности

воспалительных цитокинов, в общую картину забо-

левания важна не только с точки зрения понимания

механизмов формирования анемии у больных ХБП,

но и для определения рациональной тактики лече-

ния.

Несмотря на большое число работ, посвящен-

ных лечению анемии у больных ХБП, остается мно-

го спорных вопросов: какой целевой уровень гемо-

глобина можно считать оптимальным на додиализ-

ных стадиях ХБП, какая доза эпоэтина требуется для

его достижения, ведет ли коррекция анемии к тор-

можению прогрессирования ХПН, оказывает ли но-

зологическая принадлежность ХБП влияние на ре-

зультаты лечения эритропоэтином?

В 2005—2006 гг. опубликованы итоги нескольких

рандомизированных контролируемых исследований

лечения анемии у больных ХБП с акцентом на доди-

ализные стадии [4—6]. Эти исследования, сущест-

венно различающиеся по объему и изученным ко-

нечным точкам (индекс массы миокарда левого же-

лудочка — ММЛЖ, темп прогрессирования болезни

почек, сердечно-сосудистые осложнения, время по-

ступления больных на диализ), неоднозначны. Так,

по данным одного из исследований со сравнительно

небольшим количеством участников — 400 пациен-

тов с III—IV стадиями ХБП и анемией, — нормали-

зация уровня гемоглобина безопасна, может замед-

лять темпы снижения СКФ и улучшает качество

жизни больных [4]. Однако в двух крупных исследо-

ваниях — CREATE (Cardiovascular risk Reduction by

Early Anemia Treatment with Erythropoietin β)

и CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in

Renal Insufficiency) [5, 6], — включавших соответст-

венно 600 и 1400 больных с IV стадией ХБП и анеми-

ей, не выявлено преимуществ более высокого уров-

ня гемоглобина: отсутствовала разница с показате-

лями группы контроля (гемоглобин — 11,3 г/дл) по

ММЛЖ, частоте сердечно-сосудистых осложнений

и темпу снижения СКФ. Более того, в исследовании

CHOIR, несмотря на применение высоких доз эпоэ-

тина бета — в среднем 11 000 МЕ/ед (почти в 3 раза

больше, чем в других исследованиях, включая CRE-

ATE), не удалось достичь запланированного целево-

го гемоглобина 13,5 г/дл (реально достигнутый уро-

вень составил только 12,5 г/дл).

Объяснением этому факту может служить то, что

в исследование CHOIR были включены пациенты бо-

лее старшего возраста, многие имели диабет и артери-

альную гипертензию (АГ) как причину заболевания.

Следовательно, на сегодняшний день проблему

анемии у больных с III—IV стадиями (додиализны-

ми) ХБП следует считать недостаточно изученной,

прежде всего с точки зрения определения оптималь-

ного (и безопасного) целевого уровня гемоглобина

для профилактики сердечно-сосудистых осложне-

ний и замедления прогрессирования ХПН.

Решение этих вопросов, по-видимому, возмож-

но только при учете всех факторов, включая нозоло-

гическую принадлежность ХБП, влияющих на тече-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

17

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

е

ние анемии и ответ на антианемическую терапию

в каждой конкретной группе больных.

Цель нашего исследования — оценить кардио-

и нефропротективный эффекты лечения эпоэтином

бета (рекормоном) анемии у больных ХБП III—IV

стадий (додиализных) с учетом нозологической

формы при системных заболеваниях и хроническом

гломерулонефрите (ГН).

Материалы и методыВ исследование включены 140 больных ХБП

и анемией, наблюдавшихся в Клинике нефрологии,

внутренних и профессиональных болезней

им. Е.М. Тареева в период с 1998 по 2005 г. Из них 96

пациентов с хроническим ГН и 44 — с ГН при сис-

темных заболеваниях: 33 больных системной крас-

ной волчанкой (СКВ) и 11 — разными формами си-

стемного васкулита.

В зависимости от стадии ХБП все больные, во-

шедшие в исследование, были рандомизированы в 2

группы (табл. 1). За время наблюдения от 6 до 48 мес

21 больной из 1-й группы по личной мотивации не

лечился.

Мы оценили антианемический, сердечно-сосу-

дистый эффекты и безопасность применения эпоэ-

тина бета (рекормон, компания «Ф. Хоффманн-Ля

Рош Лтд.», Базель, Швейцария) и препаратов трехос-

новного железа (мальтофер и венофер, компания

«Вифор Интернэшнл Инк.», Швейцария) у 119 боль-

ных с III (n=54) и IV (n=65) стадиями ХБП с анеми-

ей. Из них 1-ю группу составили 75 больных хрони-

ческим ГН, а 2-ю — 44 пациента с системными забо-

леваниями соединительной ткани: 33 больных СКВ

и 11 — разными формами системного васкулита.

Показанием для лечения анемии у всех больных

был уровень гемоглобина 11 г/дл (гематокритное

число 33%).

У 57 больных 1-й группы с наличием гипоферре-

мии (коэффициент насыщения трансферрина желе-

зом — КНТ<20%) сначала проводили коррекцию де-

фицита железа, а затем, на фоне введения железа,

применяли эпоэтин бета (рекормон), у остальных 20

пациентов 1-й группы с нормохромной анемией

и у 44 больных 2-й группы с АХЗ лечение эпоэтином

начинали одновременно с приемом железа внутрь

или внутривенно (в/в). Поскольку всасывание в ки-

шечнике железа при АХЗ нару-

шено [7], больным 2-й группы

железо вводили в/в вне зависи-

мости от стадии ХБП. При этом

пациентам с гипоферремией 1-й

группы III стадии (n=7) давали

гидроксидполимальтозный ком-

плекс железа (мальтофер) внутрь

в дозе 200—300 мг/день, а боль-

ным 1-й группы с IV стадией

ХБП (n=50) и 2-й группы с III

(n=28) и IV (n=15) стадиями — гидроксидсахарозный

комплекс железа (венофер) в/в капельно в дозе 200

мг/нед в течение 14—21 дня. После нормализации

показателей обмена железа для коррекции анемии

назначали эпоэтин бета подкожно: 75 больным 1-й

группы с III (n=25) и IV (n=50) стадиями в дозе 40—

60 (в среднем 48,1±6,64) ЕД/кг/нед, 44 пациентам

2-й группы с III (n=29) и IV (n=15) стадиями — 90—

120 (в среднем 100,5±11,1) ЕД/кг/нед подкожно.

У 25 больных 1-й группы с III стадией ХБП в фа-

зе коррекции анемии (первые 3 мес лечения) при

приеме железа внутрь в дозе 200 мг (в пересчете на

элементарное железо) удавалось поддерживать его

баланс в организме (КНТ>20%), больным 1-й груп-

пы с IV стадией для поддержания желаемого уровня

КНТ железо (венофер) вводили в/в в дозе 100

мг/нед. У больных 2-й группы доза венофера соста-

вляла 100—200 мг/нед в/в.

При коррекции анемии уровни гемоглобина, ге-

матокрита, свободного железа сыворотки, феррити-

на, трансферрина, КНТ, содержание сывороточного

альбумина и креатинина определяли каждый месяц.

В процессе проведения поддерживающей те-

рапии доза эпоэтина бета была на 30—50% мень-

ше, чем в фазе коррекции, доза железа, вводимого

в/в, составляла 100 мг/2 нед, при приеме внутрь —

200 мг/день.

Больным ХБП с анемией при системных заболе-

ваниях как при коррекции, так и при поддерживаю-

щей терапии потребовалась доза эпоэтина, в 2 раза

превышающая ту, которую использовали у больных

хроническим ГН.

Стадии ХБП определяли по критериям NKF-

K/DOQI (2002), при этом СКФ рассчитывали по

формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease

study). Помимо общеклинического обследования

больных, принятого в нефрологическом отделении,

для решения поставленных задач проводили специ-

альные исследования. Для характеристики анемии,

кроме показателей красной крови, исследовали сы-

вороточный ферритин, КНТ, а также С-реактивный

белок. Для определения типа ремоделирования серд-

ца у всех пациентов при эхокардиографическом ис-

следовании устанавливали толщину межжелудочко-

вой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого

Таблица 1. Р а с п р е д е л е н и е б о л ь н ы х с а н е м и е й в з а в и с и м о с т и о т с т а д и и Х Б П ( n = 1 4 0 )

Число больныхГруппа больных ХБП III стадии ХБП IV стадии

(30—59 мл/мин/1,73 м2) (15—29 мл/мин/1,73 м2)

1-я (первичный ГН), n=96 31 65

2-я (ГН при системных заболеваниях), n=44 29 15

Всего … 60 80

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

19

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

е

желудочка (ТЗСЛЖ), конечный диастолический раз-

мер левого желудочка, рассчитывали ММЛЖ по

формуле R. Devereux и N. Reichek (1981), относи-

тельную толщину его стенки (ОТС). Индекс ММЛЖ

(ИММЛЖ) определяли как отношение ММЛЖ

к площади поверхности тела. Гипертрофию левого

желудочка (ГЛЖ) диагностировали при ИММЛЖ ≥

134 г/м2 у мужчин и ≥ 110 г/м2 — у женщин.

Для оценки качества жизни использовали оп-

росник SF-36, касающийся разных аспектов состоя-

ния физического и психического здоровья. При рас-

чете почечной выживаемости за конечную точку

принимали начало заместительной терапии.

Статистическую обработку материалов выпол-

няли с помощью программы SPSS. При оценке раз-

личий средних арифметических количественных

показателей в группах больных использовали пар-

ный критерий Стьюдента (t), различия считали ста-

тистически значимыми при p<0,05. Изучение силы

связи между показателями проводили с помощью

корреляционного анализа с вычислением коэффи-

циента корреляции Пирсона (r).

РезультатыВ обеих группах тяжесть анемии была пропорци-

ональна степени почечной недостаточности — уров-

ню снижения СКФ. При умеренном снижении СКФ

(III стадия ХБП) анемия тяжелой степени (уровень

гемоглобина < 110 г/л) выявлена преимущественно

среди больных 2-й группы с системными заболева-

ниями, у пациентов с IV стадией ХБП независимо от

этиологии тяжелая анемия отмечена в 100% случаев.

Анемия у больных с системными заболеваниями

(2-я группа) характеризовалась сочетанием снижен-

ного КНТ (< 20%) с нормальным или повышенным

уровнем сывороточного ферритина (разница с пока-

зателями групп больных хроническим ГН достовер-

на), т.е. имела черты АХЗ с относительным дефици-

том железа из-за ретенции железа в макрофагах под

влиянием воспалительных цитокинов. По мере на-

растания почечной недостаточности у больных этой

группы развивался абсолютный дефицит железа,

как практически и у всех больных с IV стадией ХБП

(рис. 1).

У большинства больных 2-й группы с систем-

ными заболеваниями обнаружены повышенное со-

держание в сыворотке крови реактанта острой фа-

зы воспаления — С-реактивного белка — и низкий

ретикулоцитарный индекс, что подтверждает роль

гиперпродукции провоспалительных цитокинов

как в нарушении метаболизма железа, так и в сни-

жении костно-мозговой продукции эритроцитов

через блокирование рецепторов к эритропоэтину.

Об этом свидетельствует также и выявленная нами

у больных 2-й группы обратная связь выраженно-

сти анемии и гипоферремии с величиной протеи-

нурии (r=-0,875, р<0,01) и повышенным уровнем

С-реактивного белка (r=-0,620, р<0,01).

Среди 140 больных с III—IV стадиями ХБП 119

(65 мужчин и 54 женщины) получили лечение.

Рекормон хорошо переносился больными, серь-

езных осложнений не наблюдалось, терапию этим

препаратом не пришлось отменять из-за неконтро-

лируемой АГ. Коррекция АГ с помощью увеличения

дозы или изменения спектра антигипертензивных

препаратов (препаратами выбора были блокаторы

кальциевых каналов) проводилась у 30% больных.

В результате лечения целевой уровень гемогло-

бина в 1-й группе составил в среднем 12,4 г/дл,

во 2-й — 12,1 г/дл, что соответствует рекомендациям

K/DOQI (табл. 2).

По нашим данным, у больных с контролируемой

АГ коррекция анемии позволяет замедлить форми-

рование и в ряде случаев добиться регресса эксцент-

рической ГЛЖ, ведущей к дилатации левого желу-

дочка и прогрессированию хронической сердечной

недостаточности (ХСН).

Так, у значительного числа пациентов 1-й и 2-й

групп с IV стадией ХБП и анемией, у которых в нача-

ле исследования была диагно-

стирована ГЛЖ эксцентрическо-

го типа, к концу 6-го месяца ле-

чения анемии отмечен регресс

ГЛЖ. Среди больных (n=21), ко-

торым лечение анемии не прово-

дилось, эксцентрическая ГЛЖ

сформировалась de novo у 8 паци-

ентов, что подтверждает значе-

ние анемии в ухудшении сердеч-

но-сосудистого прогноза и про-

гноза в целом у больных ХБП.

Наряду с этим улучшались

показатели качества жизни, оце-

ненного с помощью опросника

SF-36: в результате лечения ре-

кормоном число больных, у ко-

20

Рис. 1. Показатель ферритина сыворотки

у больных ХБП с анемией (насыщение трансферрина менее 18%)

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

ри

ги

на

ль

но

е

ис

сл

ед

ов

ан

ие

Фер

ри

тин

, м

кг/

л

140

120

100

80

60

40

20

0

ГН

Системные заболевания

30—59 15—29

СКФ, мл/мин/1,73 м2

торых выявлено снижение физической и умствен-

ной активности, состояние депрессии, как в 1-й, так

и во 2-й группах значительно уменьшилось (рис. 2).

В то же время среди пациентов, не получавших лече-

ние анемии, число таких больных увеличилось.

При динамическом наблюдении за больными,

у которых удалось длительно (более 6 мес, чаще 12—

18 мес) поддерживать целевой уровень гемоглобина,

нами отмечено статистически значимое замедление

снижения СКФ (т.е. уменьшение скорости прогрес-

сирования почечной недостаточности) по сравне-

нию с пациентами, которым лечение анемии не про-

водили (табл. 3).

Среди больных, получавших рекормон на доди-

ализном этапе длительно, в течение 1-го года лече-

ния программным ГД достоверно реже отмечали

сердечно-сосудистые осложнения (эксцентриче-

скую ГЛЖ, острый коронарный синдром, наруше-

ние ритма сердца, ХСН), чем у больных, которым

лечение эпоэтином было начато одновременно с ГД.

В последующие 3 года лечения ГД смертность от

сердечно-сосудистых осложнений в последней груп-

пе на 13% превысила этот показатель в группе боль-

ных с корригированной на преддиализном этапе

анемией.

ОбсуждениеКак свидетельствуют данные

литературы [1, 8—10] и результа-

ты нашего исследования, ане-

мия оказывает нежелательное

влияние на качество жизни

больных ХБП, является незави-

симым фактором риска

развития сердечно-сосудистых

осложнений и сама по себе спо-

собствует прогрессированию

ГЛЖ и нарушению диастоличе-

ской функции левого желудочка.

Ведущую роль в патогенезе

почечной анемии играет дефи-

цит эритропоэтина, вырабаты-

ваемого почками, поэтому его

раннее применение у больных ХБП может привести

к улучшению прогноза.

Выраженность анемии, особенно на ранней ста-

дии ХБП (СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м2), зависит от

первичного заболевания почек. В нашем исследова-

нии у пациентов с заболеваниями соединительной

ткани и ХБП III—IV стадий анемия характеризова-

лась более тяжелым течением и более ранним разви-

тием гипоферремии.

Отчетливо прослеживается ведущее значение

«воспалительного» (цитокинмедиированного) меха-

низма в развитии анемии у больных системными за-

болеваниями. Так, частота и тяжесть анемии у этих

пациентов прямо коррелировали как со стадией по-

ражения почек, так и с активностью предрасполага-

ющего заболевания. Характерным признаком ане-

мии у больных системными заболеваниями с ХБП

III и IV стадий является низкое содержание ретику-

лоцитов в связи с нарушением созревания эритро-

цитов из-за цитокинового блока, ведущего к недос-

таточности реакции эритропоэтиновых предшест-

венников на стимуляцию эритропоэтином [11].

Эффект эпоэтина при АХЗ ассоциируют

с уменьшением антипролиферативного действия

Таблица 2. П о к а з а т е л и г е м о г л о б и н а ( H b ) и о б м е н а ж е л е з а у б о л ь н ы х Х Б П I I I — I V с т а д и й , п о л у ч а в ш и х л е ч е н и е а н е м и и ( n = 1 1 9 )

Период исследованияПоказатель скрининг (1—2 нед) фаза коррекции анемии (3 мес) фаза поддерживающего лечения (24 мес)

1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа

Hb, г/дл 10,3±0,48 9,6±0,49 12,4±0,22* 12,1±0,75* 12,4±0,21* 12,2±0,27*

Сывороточное железо, мкг/дл 49,9±18,7 43,0±9,02 71,1±19,1 79,8±16,3 90,9±16,02 92,7±13,56*

КНТ, % 21,1±2,83 20,7±2,97 26,8±4,36 23,6±3,29 30,6±3,82** 28,9±3,37**

Ферритин, мкг/л 100,0±12,89 100,9±9,11 232,0±26,13* 222,7±23,53* 233,6±26,93* 234,7±26,04*

Доза эпоэтина, ЕД/кг/нед, подкожно 48,1±6,64 100,5±11,1 31,3±6,35 49,6±8,89*

*p<0,01; **p<0,05.

Рис. 2. Качество жизни больных (1-я и 2-я группы)

с IV стадией ХБП до и после лечения анемии

%

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

До лечения

После лечения

Утомляемость Депрессия Снижение

толерантности

к физической нагрузке

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

21

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

е

p<0,01

p<0,05

цитокинов одновременно с улучшением усвоения

железа и активацией биосинтеза гема в эритроидных

клетках-предшественницах. По нашим данным,

для лечения анемии у больных ХБП при системных

заболеваниях необходимы дозы эритропоэтина бета

(рекормона) в 2 раза превышающие те, которые ис-

пользуют у аналогичных больных с первичным ГН.

На основании нашего опыта и ряда других

исследований [8, 11, 12] установлено, что назначе-

ние железа внутрь при АХЗ малоэффективно вслед-

ствие нарушения всасывания Fe2+ в двенадцатипер-

стной кишке. Вместе с тем оно показано больным

АХЗ, особенно при терапии препаратами эритропо-

этина, вследствие активации эритропоэза, что со-

провождается уменьшением уровня сывороточного

ферритина на 50—70% по сравнению с исходным.

Для восполнения относительного или абсолютного

дефицита железа при АХЗ эффективны лишь препа-

раты железа, вводимого парентерально.

По данным литературы [2, 9, 11], лечение эпоэ-

тином и железом больных системными заболевани-

ями с ХБП III—IV стадий не только повышает уро-

вень гемоглобина, но и ведет к снижению активно-

сти системного заболевания, объяснимого с точки

зрения вмешательства эпоэтина в трансдукцию ци-

токинового сигнала.

Нами установлена прямая корреляционная

связь между тяжестью анемии и частотой и выра-

женностью эксцентрической ГЛЖ. Лечение анемии

эпоэтином бета посредством воздействия на гипер-

кинетический тип кардиогемодинамики и гипокси-

ческую вазодилатацию уменьшает преднагрузку

и ведет к обратному развитию ГЛЖ в додиализном

периоде. Коррекция анемии способствовала регрес-

су ГЛЖ эксцентрического типа у 20 (76,9%) из 26

больных ХБП III—IV стадий, у которых она была ди-

агностирована до лечения анемии.

У наблюдаемых нами пациентов с IV стадией

ХБП, не менее 6 мес получавших эпоэтин бета

в преддиализный период, в течение 1-го года лече-

ния программным ГД достоверно реже отмечали

сердечно-сосудистые осложнения (острый коро-

нарный синдром, нарушение ритма сердца, ХСН),

чем среди больных, которым лечение эпоэтином

было начато одновременно с ГД. Смертность от

сердечно-сосудистых осложнений в течение 3 лет

терапии ГД у больных, не получавших лечение ане-

мии, на 13% превышала этот показатель в группе

пациентов с корригированной на преддиализном

этапе анемией.

ЗаключениеОсновываясь на данных проведенного исследо-

вания, мы рекомендуем включить в стандартный

протокол ведения больных на додиализном этапе

ХБП максимально раннюю диагностику и своевре-

менное лечение анемии.

22

1. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состо-

янии заместительной терапии больных

с хронической почечной недостаточно-

стью в Российской Федерации в 1998—

2003 гг. (отчет по данным регистра Рос-

сийского диализного общества). Неф-

рология и диализ 2005;7(3):204—76.

2. Hsu C.Y., McCulloch C.E., Curhan G.C.

Epidemiology of anemia associated with

chronic renal insuffiency among adults in

the United States. J Am Soc Nephrol

2002;13:504—10.

3. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al.

Association of kidney function with ane-

mia: the Third National Health and

Nutrition Examination Survey (1988—

1994). Arch Intern Med 2002;162:1401—8.

4. Rossert J., Levin A., Roger S.D. et al.

Effect of early correction of anemia on the

progression of chronic kidney disease. Am

J Kidney Dis 2006;5:738—50.

5. Drueke T., Locatelli F., Cline N.

CREATE (Cardiovascular risk Reduction by

Early Anemia Treatment with Erythropoietin β).

N Engl J Med 2006;355:2071—84.

6. Singh A., Szczech L., Tang K. et al.

CHOIR (Correction of anemia with epo-

etin alfa in chronic kidney disease).

N Engl J Med 2006;355:2085—98.

7. NKF-K/DOQI Clinical Practice

Guidelines for Anemia of Chronic Kidney

Disease: update 2000. Am J Kidney Dis

2001;37:182—238.

8. Furuland H., Linde T., Ahlmen J. et al.

A randomized controlled trial of hemoglo-

bin normalization with epoetin alfa in pre-

dialysis and dialysis patients. Nephrol Dial

Transplant 2003;18:353—61.

9. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю.,

Милованов Ю.С. Прогностическое

значение ранней коррекции анемии

у больных хронической почечной недо-

статочностью. Нефрология и диализ

2004; 6(1):54—7.

10. Алексеева Т.Б., Николаев А.Ю., Да-

саева Л.А. Препараты эритропоэтина

у больных хронической почечной недо-

статочностью в стадии консервативно-

го лечения. Тер арх 2000; 6 (1):58—63.

11. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Че-

ботарева Н. и др. Анемия хронических

заболеваний. Врач 2006;(4):17—20.

12. Kuriyama S., Tomonari H., Yoshida H.

et al. Reversal of anemia by erythropoietin

therapy retards the progression of chronic

renal failure, especially in nondiabetic

patients. Nephron 1997;77:176—85.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Таблица 3. Д и н а м и к а с н и ж е н и я С К Ф у б о л ь н ы х с Х Б П I V с т а д и и , п о л у ч а в ш и х л е ч е н и е а н е м и и , и у б о л ь н ы х б е з л е ч е н и я а н е м и и

СКФ, мл/мин/1,73 м2

ΔΔ СКФ,Группа больных Период наблюдениямл/мин/годскрининг 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Лечение эпоэтином бета (n=25) 24,0±1,07 23,2±1,03 22,3±1,04 21,5±1,03 20,6±1,06 3,42±0,13

Без лечения (n=15) 24,5±0,92 23,4±0,95 22,4±0,89 21,1±0,56 20,52±0,9 3,98±0,11*

*p<0,05

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

ри

ги

на

ль

но

е

ис

сл

ед

ов

ан

ие

Определение и классификацияОпределение инфекции мочевыводящих путей

(ИМП) включает в себя 2 показателя: степень бакте-

риальной колонизации и признаки воспаления —

микробную колонизацию мочевых путей (≥104 коло-

ниеобразующих единиц, КОЕ — микроорганизмов

в 1 мл мочи) и/или микробную инвазию с развитием

инфекционного процесса в какой-либо части моче-

полового тракта от наружного отверстия уретры до

коркового вещества почек.

В зависимости от локализации процесса ИМП

подразделяют на инфекции:

• почек и верхних отделов мочевых путей —

пиелонефрит, абсцесс и карбункул почки,

апостематозный пиелонефрит;

• нижних отделов мочевых путей — цистит,

уретрит.

По характеру течения различают ИМП:

• неосложненные;

• осложненные.

Отдельно выделяют бессимптомную бактериу-

рию (ББ).

Клиническая картина ИМПОстрая неосложненная ИМП — острый эпизод

инфекции нижних или верхних мочевых путей без

значимого нарушения уродинамики и структурных

изменений в почках и мочевыводящих путях и без

сопутствующих заболеваний (таких как сахарный

диабет — СД).

Хроническая, или рецидивирующая, неосложненная

ИМП — возникновение более 2 эпизодов неослож-

ненной ИМП в течение 6 мес или 3 эпизодов — в те-

чение года.

Неосложненные варианты ИМП встречаются

преимущественно у женщин практически всех воз-

растных групп. Это объясняется как анатомически-

ми особенностями (короткая уретра), так и физио-

логическими причинами (высокая частота гинеко-

логических заболеваний, в том числе и сенильные

вагиниты).

Осложненные варианты ИМП наблюдают у боль-

ных с различными обструктивными уропатиями

(мочекаменная болезнь, поликистоз почек, добро-

качественная гиперплазия предстательной железы

и др.), на фоне катетеризации мочевого пузыря, ин-

струментальных (инвазивных) методов исследова-

ния, а также у пациентов с сопутствующими заболе-

ваниями (СД, подагра, метаболические нарушения

и пр.). Имеет значение и генетическая предрасполо-

женность [1].

Выделяют неблагоприятные факторы развития

осложненных форм ИМП: рефлюксная болезнь

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

23

Ле

кц

ия

ИНФЕКЦИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Т.Н. КрасноваКлиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова

URINARY TRACT INFECTION

T.N. KrasnovaE.M. Tareev Nephrology, internal and occupational diseases clinic I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Urinary tract infection (UTI) occurs frequently in clinical practice of any doctors. Clinical picture of disease is poly-

morphic from evident simptoms of infectious and inflammatory process with temperature rise, chills, general mani-

festations of intoxication, frequently accompanied by different disuric disturbances, up to asimptomatic bacteriuria.

UTI treatment features are viewed in the article.

Key words: urinary tract infection, treatment, phytotherapy, Canephron N

Контакты: Татьяна Николаевна Краснова med02@yandex.ru

Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) встречается в клинической практике врачей всех специальностей.

Клиническая картина заболевания полиморфна: от очевидных признаков инфекционно-воспалительного

процесса, протекающего с повышением температуры, ознобами, общими проявлениями интоксикации, ча-

сто сопровождающимися разнообразными дизурическими расстройствами, до бессимптомной бактериу-

рии. В статье рассматриваются особенности лечения ИМП.

Ключевые слова: инфекция мочевых путей, лечение, фитотерапия, Канефрон Н

(различных уровней), дисфункция мочевого пузы-

ря, другие причины нарушения уродинамики (мо-

чекаменная болезнь, опухоли, в том числе и гипер-

плазия предстательной железы, нефроптоз, анома-

лии развития мочевыводящих путей и сосудов —

например синдром Фролея). Неблагоприятным

фоном также служат беременность, СД, врожден-

ные и приобретенные канальцевые дисфункции,

сопровождающиеся нарушением ацидификации

мочи и/или кристаллурией, иммуносупрессивная

терапия или иммунодефицитные состояния, недав-

но перенесенные инвазивные вмешательства на

мочевых путях, применение противомикробных

лекарственных средств (ЛС), длительность симпто-

мов заболевания более 7 сут. Осложненные вариан-

ты болезни чаще имеют место у мужчин пожилого

возраста.

ЭтиологияПри неосложненных вариантах ИМП наиболее

частым ее возбудителем (80%) у женщин является E.

coli, а у мужчин — P. mirabilis. Менее распростране-

ны S. saprophyticus и Klebsiella spp.

Этиология осложненной ИМП более разнообраз-

на; частота обнаружения E. coli снижается. Могут

выделяться несколько возбудителей (см. таблицу).

ББ — микробиологический диагноз, который

основывается на исследовании мочи, собранной

с максимальным соблюдением стерильности и в ко-

роткий срок доставленной в лабораторию. Диагноз

устанавливают при следующих условиях:

— в 2 последовательных анализах мочи у жен-

щин без признаков ИМП выделен один и тот

же штамм бактерий в количестве 105 КОЕ/мл

и более;

— у мужчин без признаков ИМП при однократ-

ном обнаружении бактериального штамма

в количестве 105 КОЕ/мл;

— у мужчин и женщин при катетеризации выяв-

лен бактериальный штамм в количестве 102

КОЕ/ мл.

ББ может сочетаться с лейкоцитурией. При ББ

у женщин на 30—40% возрастает риск развития гес-

тационного пиелонефрита.

Анатомические и функциональные особенности

строения мочевыводящих путей, а также фоновые за-

болевания приводят к хронизации процесса, и часто-

та рецидивов определяет скорость степени прогрес-

сирования почечной недостаточности. Крайне акту-

альным это становится при сочетании ИМП и других

заболеваний почек (диабетическая нефропатия, хро-

нический гломерулонефрит, как первичный, так

и в рамках системных заболеваний, в частности, на

фоне иммуносупрессивной терапии) [2].

Пиелонефрит — инфекционно-воспалительное

заболевание с преимущественным повреждением

межуточной ткани и почечных лоханок. В послед-

нем случае можно говорить о пиелите, который в на-

стоящее время рассматривают не как самостоятель-

ное заболевание, а как фазу пиелонефрита с пораже-

нием чашечно-лоханочной системы.

Острые формы обычно

протекают с повышением тем-

пературы (до 38—40°С, иногда

и выше), ознобом, проливны-

ми потами, болями в пояснич-

ной области (одно- или дву-

сторонними), пиурией (лейко-

цитурией) и общими призна-

ками интоксикации (слабость,

мышечные и головные боли,

отсутствие аппетита, тошнота,

рвота).

Иногда (чаще у женщин) за-

болевание начинается с острого

цистита: учащенное и болезнен-

ное мочеиспускание, боли в об-

ласти мочевого пузыря, терми-

нальная макрогематурия. Ост-

рый пиелонефрит разделяют на

серозный и гнойный (апостема-

тозный нефрит, карбункул, абс-

цесс почки, некротический па-

пиллит). Последние формы ча-

ще присутствуют при вторичном

остром пиелонефрите (у 5—20%

больных).

24

Э т и о л о г и я о с л о ж н е н н о й И М П

Возбудители Частота, %

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Л

ек

ци

я

Грамотрицательные

E. coli 30—40

P. mirabilis 10—15

Klebsiella spp. 7

P. aeruginosa 4—5

Enterobacter spp. 2

Acinetobacter spp. 2

S. marcescnes 1—2

Citrobacter spp. 1—2

Providencia, Morganella spp. 1—2

Грамположительные

S. aureus 5

S. epidermidis 5—10

S. saprophyticus 2—5

E. faecalis 10—15

Хронический пиелонефрит может быть исходом

острого, обострения его могут протекать как атаки

острого пиелонефрита. Однако в большинстве слу-

чаев заболевание развивается постепенно, нередко

начиная с детского возраста, обычно при наличии

аномалий развития мочевой системы и/или реф-

люксной болезни. Характерны жалобы общего хара-

ктера на слабость, повышенную утомляемость, ино-

гда субфебрилитет, озноб (длительно после простуд-

ных заболеваний), могут беспокоить ноющие боли

в поясничной области, расстройства мочеотделения

(полиурия или никтурия), появляется пастозность

век по утрам, повышается артериальное давление

(АД) — гипертония сначала бывает транзиторной,

затем становится стабильной и высокой. В некото-

рых случаях единственными проявлениями заболе-

вания являются изолированный мочевой синдром

(незначительная бактериурия, лейкоцитурия) и ане-

мия, трудно поддающаяся лечению. Иногда латент-

но протекающий хронический пиелонефрит впер-

вые клинически проявляет себя симптомами уже

хронической почечной недостаточности.

Лечение ИМПЦели лечения: — купировать атаку ИМП для предупреждения

осложнений, в том числе и уросепсиса;

— предупредить рецидивы заболевания.

Выделяют 3 тактических подхода к лечению:

— эрадикация микроорганизма (2—4 нед в зави-

симости от тяжести инфекции);

— профилактика рецидива — 6 мес в низкой

дозе;

— супрессивная терапия — месяцы и иногда го-

ды [3].

Выбор препарата зависит от:

• спектра действия;

• чувствительности микроорганизмов;

• элиминации через мочевые пути, приводящей

к высоким концентрациям в моче;

• минимального воздействия на микрофлору

кишечника и влагалища;

• фармакокинетики и фармакодинамики;

• стоимости.

При остром пиелонефрите без признаков об-

струкции мочевых путей показано лечение антибак-

териальными препаратами. При наличии обструк-

ции лечение антибиотиками не рекомендуется до

восстановления пассажа мочи.

Лечение начинают с парентерального введения,

с последующим приемом внутрь следующих препа-

ратов:

— цефалоспорины III поколения, аминоглико-

зиды;

— парентеральные фторхинолоны;

— защищенные аминопенициллины;

— аминогликозиды.

Длительность лечения при остром пиелонефри-

те составляет 10—14 сут, при обострении хрониче-

ского — 10—21 сут. После лечения проводят конт-

рольное исследование мочи. При персистировании

возбудителя назначают повторный курс терапии

с учетом его чувствительности к антибактериальным

ЛС [4].

Трудности в лечении ИМП связаны с персистен-

цией микроорганизмов. Хорошо известны катетер-

ассоциированные ИМП, биофильм-реакция, ин-

фекция инородного тела, демонстрирующие важ-

ность такого механизма, как адгезия и создание био-

пленки на материалах, лишенных бактериальной за-

щиты [5]. Возможно, схожие процессы и приводят

при соответствующих условиях (нарушения в балан-

се микроорганизм—хозяин) к колонизации микро-

организмов в мочевых путях без инородных тел.

Клинически эти случаи протекают в виде рецидивов

(более 3 в год) и требуют длительного приема анти-

бактериальных средств [6]. Наряду с антибиотика-

ми, в лечении пиелонефрита используют и другие

антимикробные ЛС, которые вводят в схемы дли-

тельной поддерживающей терапии.

Продолжительность курсов терапии этими ЛС

определяют индивидуально в зависимости от харак-

тера и стадии процесса, функционального состоя-

ния почек.

После устранения симптомов острой или обо-

стрения хронической инфекции проводят длитель-

ную профилактическую терапию. Рекомендуется

продолжительный (не менее 6 мес) прием низких

доз фторированных и нефторированных хиноло-

нов, нитрофурантоина. При нарушениях уродина-

мики применяют супрессивную терапию малыми

дозами антибактериальных препаратов (иногда год

и более).

При выявлении ББ в отсутствие отягчающих фа-

кторов, таких как структурные изменения мочевы-

водящих путей, иммуносупрессия и др., данное за-

болевание не имеет существенного клинического

значения и не требует лечения. Лечение ББ целесо-

образно проводить только при наличии роста уропа-

тогенных микроорганизмов в моче у беременных,

после трансплантации почки, перед урологически-

ми вмешательствами и у больных СД [2].

Помимо медикаментозных средств, большое ме-

сто в лечении и профилактике рецидивов ИМП иг-

рают препараты растительного происхождения.

Особо актуальны они при непереносимости анти-

биотиков, у беременных, больных, нуждающихся

почти в постоянном приеме уросептиков (наруше-

ние уродинамики, постоянный катетер и др.).

Используют как монотерапию, так и комбиниро-

ванные препараты.

Канефрон Н — один из комбинированных рас-

тительных препаратов, применяется с 1934 г. Ка-

26

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Л

ек

ци

я

нефрон Н обладает оптимальным сочетанием

фармакологических эффектов для лечения и про-

филактики воспалительных заболеваний мочевы-

делительной системы. В состав этого препарата

входят трава золототысячника (Centaurium umbel-

latum), корень любистока (Levisticum officinale L)

и листья розмарина (Rosmarinus officinalis L). Ка-

нефрон Н оказывает комплексное действие: диу-

ретическое, спазмолитическое, противовоспали-

тельное, антиоксидантное, антимикробное и неф-

ропротективное. Прием препарата способствует

созданию благоприятных условий для растворе-

ния и предупреждения образования камней. Дли-

тельное применение Канефрона Н после литотрип-

сии позволяет восстановить уродинамику и сни-

зить риск рецидивов камнеобразования [7]. Эффе-

ктивность и безопасность препарата доказаны не

только в клинической практике, но и в экспери-

ментальных условиях. Он может применяться

в течение длительного времени в любом возрасте.

Установлено, что прием Канефрона Н в сочетании

с антибактериальными препаратами повышает

эффективность антибактериальной терапии, уско-

ряет выздоровление и увеличивает безрецидивный

период [3].

Использование сборов трав при активном вос-

палительном процессе существенно не влияет на

ББ, но улучшает уродинамику [5]. В период стиха-

ния процесса фитотерапия оказывает отчетливое

противовоспалительное действие и может исполь-

зоваться в сочетании с антибактериальными химио-

препаратами и отдельно в качестве поддерживаю-

щей многомесячной терапии. Показано, что Ка-

нефрон Н, оказывая мягкое диуретическое дейст-

вие, способствует снижению риска адгезии микро-

организмов, что приводит к увеличению безреци-

дивного периода. Изучение эффектов применения

Канефрона Н у беременных продемонстрировало

не только высокую степень безопасности препара-

та, но и улучшение почечного кровотока, что про-

явилось в повышении клубочковой фильтрации,

скорее всего за счет противовоспалительного дей-

ствия и восстановления уродинамики и снижения

активности свертывающей системы крови [8].

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

27

Ле

кц

ия

1. Деревянко И.И. Осложненные

инфекции мочевыводящих путей:

диагностика и лечение. Consilium

Medicum 2003;5(7):376—9.

2. Яковлев С.В., Яковлев В.С.

Бессимптомная уроинфекция.

Практические рекомендации

Американского общества

инфекционных болезней по

диагностике и лечению бессимптомной

бактериурии у взрослых (резюме

и комментарии). Consilium Medicum

2005;7(7):524—6.

3. Перепанова Т.С., Хазан П.Л.

Растительный препарат канефрон Н

в лечении и профилактике инфекций

мочевых путей. Врачебное сословие

2005;(4—5):1—4.

4. Яковлев С.В. Антибактериальная

терапия обострения хронического

пиелонефрита в стационаре. Consilium

Medicum 2005;5:372—5.

5. Гордовская Н.Б. Пиелонефрит

беременных — особенности ведения

и лечения. Качество жизни. Медицина

2006;4(15):72—7.

6. Сидоренко С.В.

Клиническое значение

антибиотикорезистентности

грамположительных микроорганизмов.

Инфекции и антимикробная терапия

2003;5(2):48—54.

7. Аляев Ю.Г., Амосов А.В.,

Григорян В.А. и др. Применение

растительного препарата канефрон Н

у больных хроническим циститом

и мочекаменной болезнью. Урология

2005;(4):29—33.

8. Репина М.А., Крапивина Е.Г.,

Колчина В.А., Стамбулова О.А.

Современные подходы к коррекции

нарушений функции почек

у беременных женщин.

Журн акушер и женских болезней

2004;(2):48—53.

Л И Т Е Р А Т У Р А

У в а ж а е м ы е к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 8 г .

м о ж н о о ф о р м и т ь в л ю б о м о т д е л е н и и с в я з и .

П о д п и с н о й и н д е к с в к а т а л о г е « П о ч т а Р о с с и и » — 1 2 2 9 4 .

ВведениеПоражение легких не относится к типичным вне-

сердечным проявлениям, характерным для классиче-

ского течения инфекционного эндокардита (ИЭ),

описанного в конце XIX — первой половине XX в.

При редкости ИЭ трикуспидального клапана тогда

считалось, что поражение легких не дает каких-либо

характерных черт в картине ИЭ, ограничиваясь слу-

чаями бронхопневмонии у больных с сердечной не-

достаточностью и реже — инфарктами легких вслед-

ствие тромбоэмболий или тромбоза легочных арте-

рий [1]. В 70—90-е годы. XX в. в нашей стране часто-

та поражений легких при ИЭ оставалась невысокой:

они наблюдались у 8,5—18,3% больных ИЭ [2—4],

при этом около 75% диагностированных поражений

легких составляли пневмонии [4]. По нашим наблю-

дениям, поражения легких выявлены у 19% больных

ИЭ, лечившихся в 80—90-е годы. Однако в последние

годы поражение легких становится одним из наибо-

лее частых внесердечных проявлений ИЭ: у больных

ИЭ, наблюдавшихся нами в 2004—2007 гг., частота

легочных поражений составила 35 и достигла 52%

среди больных ИЭ трикуспидального клапана.

По данным В.И. Улановой и соавт. [5], поражения

легких при ИЭ трикуспидального клапана у наркома-

нов диагностируют еще чаще — в 72 % случаев, а по

наблюдениям L. Zuo и соавт. [6] — даже в 100% случа-

ев. Легочный дебют ИЭ является возможной причи-

ной диагностических ошибок в 11% случаев ИЭ [4].

Поражение легких при ИЭ трикуспидального клапана или клапана легочной артерииЭпидемиология, клиника и диагностика ИЭ пра-

вых отделов сердца во многом отличаются от характе-

ристик ИЭ его левых отделов. ИЭ правых отделов

сердца составляет около 5—10% всех случаев ИЭ и ча-

ще всего наблюдается у наркоманов, практикующих

внутривенное введение наркотиков. Среди наблю-

давшихся нами случаев ИЭ с поражением трикуспи-

дального клапана 60% были связаны с наркоманией.

Риск ИЭ трикуспидального клапана повышен также

у больных врожденными пороками сердца, у пациен-

тов с электрокардиостимулятором или при катетери-

зации центральных вен [7]. ИЭ клапана легочной ар-

терии — редкая необычная локализация ИЭ [8]. Воз-

будителем в большинстве случаев ИЭ правых отделов

сердца (60—77%) является метициллин-чувствитель-

ный S. aureus [9—12]. Реже ИЭ у наркоманов могут

вызывать и другие микроорганизмы, в том числе грам-

28

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Т

ру

дн

ый

д

иа

гн

оз

ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ

Н.С. Чипигина, В.П. Куличенко, Т.Л. Виноградова, М.А. БольшаковаКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава;

Городская клиническая больница №55, Москва

PULMONARY DAMAGE IN INFECTIVE ENDOCARDITIS

N.S. Chipigina, V.P. Kulichenko, T.L. Vinogradova, M.A. BolshakovaAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University,

Russian Agency for Health Care; City Hospital №55, Moscow

This article discusses the lung complications presentation and diagnosis in right-sided and left-sided Infective Endocarditis

(IE). A case of tricuspid valve IE with septic pulmonary artery emboli in injection drug user is reported. Authors point out

that pulmonary damage should be paid more attention, being one of the most common extracardiac sign in right-sided IE.

Key words: infective endocarditis, septic pulmonary artery embolism, pulmonary damage, pneumonia, pneumothorax, hemoptysis

Контакты: Наталия Семеновна Чипигина chipigin@ttk.ru

В статье рассмотрены клинические проявления и диагностика поражений легких при инфекционном эндо-

кардите правых и левых отделов сердца. Представлено описание случая септической эмболии легочной ар-

терии у наркомана, больного инфекционным эндокардитом трикуспидального клапана. Подчеркивается,

что поражение легких требует большего внимания и является одним из наиболее частых внесердечных про-

явлений при инфекционном эндокардите правых отделов сердца.

Ключевые слова: инфекционный эндокардит, септическая эмболия легочной артерии, поражение легких, пнев-

мония, пневмоторакс, кровохарканье

мотрицательные бактерии, особенно Pseudomonas

aeruginosa, Candida albicans, энтерококки, Serratia

marcescens, а также зеленящий стрептококк.

Поражение легких при ИЭ правых отделов серд-

ца обусловлено эмболиями ветвей легочной арте-

рии, обычно септическими (когда фрагменты эмбо-

ла включают микроорганизмы), приводящими к не-

крозу и образованию абсцессов в легочной ткани.

Эти инфекционные эмболические поражения варь-

ируют в размере от мелких милиарных до крупных

абсцессов, крупными абсцессами легких чаще ос-

ложняется стафилококковый ИЭ [11]. Септические

эмболии легочной артерии фрагментами вегетаций,

как правило, множественные и нередко рецидиви-

рующие, встречаются у 66—100% наркоманов с ИЭ

трикуспидального клапана и несколько реже — при

ИЭ правых отделов сердца у больных, не злоупот-

ребляющих наркотиками [6, 13, 14]. Клиническая

характеристика такого поражения легких зависит от

размеров эмбола, объема поражения и осложнений

септических эмболий, к которым относят:

• инфаркт легких;

• абсцесс легких;

• пневмоторакс;

• плевральный выпот;

• эмпиему плевры;

• легочное кровотечение.

Множественные эмболии легочной артерии мо-

гут способствовать дилатации правых камер сердца,

усилению трикуспидальной регургитации и появле-

нию правожелудочковой недостаточности.

Для дебюта ИЭ трикуспидального клапана

обычно характерно сочетание лихорадки с ознобом

с клиническими проявлениями септических легоч-

ных эмболий (СЛЭ).

СЛЭ — трудная для диагностики редкая патоло-

гия, проявляется вариабельно неспецифическими

локальными симптомами, поэтому у большинства

больных внебольничным ИЭ правых отделов сердца,

обращающихся за медицинской помощью, вначале

подозревают пневмонию. Начальные клинические

симптомы СЛЭ при ИЭ трикуспидального клапана

включают кашель у 14—100% больных, отделение

гнойной мокроты — у 14—71%, одышку — у 36—91%,

плевральные боли в груди — у 29—57%, кровохарка-

нье — у 7—36% больных [6, 11, 12, 15, 16]. Важно, что

при яркой картине симптомов легочной патологии

сердечные проявления в начале болезни чаще отсут-

ствуют — явный шум над трикуспидальным клапа-

ном выслушивается не более чем у 20% больных [17].

В некоторых случаях СЛЭ может быть малосимптом-

ной и проявляться только лихорадкой, персистирую-

щей несмотря на антибактериальную терапию ИЭ.

Рентгенограммы легких у 55—85% больных ИЭ

правых отделов сердца еще в дебюте заболевания вы-

являют инфильтративные изменения, типичные для

септической легочной эмболии [17—19]. Для рентге-

нологической картины септической эмболической

пневмонии характерно несколько особенностей: дву-

стороннее поражение, наличие множественных не-

больших нечетких округлых или овальных теней раз-

личных размеров, очаговых инфильтратов, располо-

женных чаще всего в периферических зонах легких

или субплеврально, со склонностью к распаду с воз-

никновением абсцессоподобных полостей, быстрой

динамикой и медленным обратным развитием с дли-

тельным сохранением кистовидных тонкостенных по-

лостей [12, 17]. Возможно возникновение плеврально-

го выпота и изредка — пиопневмоторакса [18]. По дан-

ным L.E. Zuo и соавт. [12], при рентгенологическом

исследовании округлые инфильтративные тени выяв-

лены у 68% больных ИЭ с СЛЭ, очаговые инфильтра-

ты — у 54%, клиновидные тени — у 22%, кисты —

у 81%, абсцессы — у 50% и поражения плевры — у 50%

пациентов. Разные размеры очагов в легких отражают

повторяющиеся эпизоды эмболического «душа» [20].

У 54% больных ИЭ, перенесших СЛЭ, при посе-

ве мокроты удается выделить бактериальную культу-

ру, соответствующую возбудителю ИЭ [6, 21].

В соответствии с Руководством по диагностике

и лечению острых легочных эмболий Европейского

общества кардиологов (2000) инструментальная ди-

агностика эмболий легочной артерии включает про-

ведение сцинтиграфии легких (вентиляционно-пер-

фузионной или перфузионной), спиральной компь-

ютерной томографии (КТ) легких, эхокардиограм-

мы (ЭхоКГ), исследование D-димера плазмы [22].

Ангиография легких показана, если результаты не-

инвазивных исследований противоречивы.

Мы не нашли в доступной литературе исследова-

ний, оценивающих диагностическую эффективность

вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких

при СЛЭ, однако известно, что подобные исследова-

ния дают определенную информацию только в поло-

вине случаев тромбоэмболий легочной артерии [22].

Новым стандартом диагностики немассивной эмбо-

лии легочной артерии становится КТ (спиральная,

мультидетекторная спиральная с контрастировани-

ем), выявляющая при СЛЭ сосудистые дефекты (вну-

трисосудистые дефекты наполнения, полное преры-

вание сосудистого русла или расширение окклюзиро-

ванного сосуда) и дополнительные проявления (суб-

плевральные клиновидные участки поражения, мно-

жественные двусторонние очаги с образованием ха-

рактерных полостей разной выраженности, наиболее

часто располагающиеся преимущественно в нижних

долях, «признак питающего сосуда») [16, 20, 23, 24].

К наиболее частым проявлениям относят перифери-

ческие очаги размерами от 0,3 до 4,6 см (83—89%), ре-

же выявляют полости (10,4—50%), симптом «питаю-

щего сосуда» (6—67%), клиновидные перифериче-

ские поражения (3,2—50%) и неочаговые инфильтра-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

29

Тр

уд

ны

й

ди

аг

но

з

ты (7%) [24—26]. Септические легочные эмболы мо-

гут быть обнаружены при КТ у больных ИЭ правых

отделов сердца даже в случаях отсутствия типичных

изменений на рентгенограммах легких [24].

Наиболее распространенное осложнение СЛЭ

у больных ИЭ — абсцесс легкого. Реже диагностируют

инфаркт легкого. Частота и характер плевральных вы-

потов при ИЭ правых отделов изучены мало; по на-

блюдениям W.P. Sexauer и соавт. [27], обычно встреча-

ются серозные или кровянистые стерильные па-

рапневмонические или обусловленные инфарктом

легкого выпоты, реже — эмпиема плевры. Существуют

редкие описания случаев спонтанного пневмоторакса,

в том числе и двустороннего, в дебюте ИЭ правых от-

делов сердца у наркомана [28—30]. Это потенциально

летальное осложнение должно рассматриваться при

дифференциальном диагнозе, если у больного ИЭ

правых отделов сердца внезапно возникает острая ды-

хательная недостаточность. Другой редкой причиной

острой дыхательной недостаточности при ИЭ правых

отделов сердца у наркоманов, больных СПИДом, мо-

жет быть сочетание ИЭ с тяжелой пневмонией, вы-

званной Pneumocystis carinii [31]. К редким неотлож-

ным состояниям, описанным при ИЭ трикуспидаль-

ного клапана, относят легочные кровотечения, обу-

словленные септической эмболией легочной артерии

с инфарктом или абсцессом легкого либо разрывом

микотической аневризмы легочной артерии. Массив-

ное легочное кровотечение (с отделением более 500 мл

крови одномоментно) при ИЭ способно привести

к смерти от асфиксии [21]. Если у больного ИЭ с эмбо-

лическими абсцессами легких возникает даже умерен-

ное легочное кровотечение, рекомендуется срочное

бронхоскопическое исследование для локализации

источника кровотечения и тщательное наблюдение

в условиях отделения интенсивной терапии в связи

с вероятностью внезапного усиления кровотечения.

Приводим описание случая тяжелого поражения

легких, обусловленного СЛЭ, при остром ИЭ три-

куспидального клапана.

Больной В., 30 лет, был госпитализирован

10.12.2006 г. в тяжелом состоянии с жалобами на ка-

шель с обильной слизисто-гнойной мокротой с про-

жилками крови, инспираторную одышку в покое, по-

вышение температуры до 40°С, озноб, слабость. За-

болел остро в начале декабря 2006 г., когда возник оз-

ноб, повысилась температура до 40°C. С 09.12.2006 г.

на фоне сохраняющейся высокой лихорадки с озно-

бам появились кашель со слизисто-гнойной мокро-

той и инспираторная одышка в покое. Больной —

наркоман, в течение 3 лет употребляет героин, не ра-

ботает. При поступлении частота дыхания составила

30 в минуту, определялось притупление перкуторного

звука в нижних отделах грудной клетки справа, дыха-

ние было жестким, ослабленным в нижних отделах

грудной клетки с обеих сторон, ниже угла лопатки

с обеих сторон выслушивались влажные среднепу-

зырчатые хрипы. Тоны сердца приглушены, шумы не

выслушивались, ритм сердца правильный, число сер-

дечных сокращений — 120 в минуту, артериальное да-

вление — 100/60 мм рт. ст. Печень выступала из-под

края реберной дуги на 1 см. Пальпировался нижний

полюс селезенки. На рентгенограмме грудной клетки

от 10.12.2006 г. (см. рисунок) в обоих легочных полях

определялись множественные очаговые тени разных

размеров с фокусами просветления, что было расце-

нено как двусторонняя пневмония в верхних и ниж-

них долях обоих легких с абсцедированием. На элек-

трокардиограмме (ЭКГ) от 10.12.2006 г.: ритм синусо-

вый, перегрузка правого предсердия, неполная бло-

када правой ножки пучка Гиса. В анализе крови выяв-

лены лейкоцитоз, сдвиг формулы лейкоцитов до ми-

елоцитов (2%), токсогенная зернистость нейтрофи-

лов, тромбоцитопения и умеренная анемия, скорость

оседания эритроцитов (СОЭ) — 48 мм/ч. Анализ мок-

роты: альвеолярные макрофаги +, лейкоциты +++,

эритроциты +++, микобактерии туберкулеза не об-

наружены. При посеве мокроты выделена культура

Staph. aureus. В связи с дыхательной недостаточно-

стью III степени (цианоз, снижение РаО2) больной

госпитализирован в отделение интенсивной терапии,

где начато лечение в соответствии с первоначальным

диагнозом — двусторонняя пневмония с абсцедиро-

ванием, дыхательная недостаточность III степени.

Больной был проконсультирован фтизиатром

(13.12.2006 г.), который исключил туберкулезный

процесс в легких и высказал предположение, что вы-

явленные на рентгенограмме легких полости являют-

ся врожденными бронхогенными кистами. Учитывая

наличие у пациента-наркомана лихорадки и множе-

ственных двусторонних очагов разных размеров с об-

разованием полостей в легких, 14.12.2006 г. была за-

подозрена септическая эмболическая пневмония,

обусловленная ИЭ трикуспидального клапана (хотя

шума трикуспидальной регургитации у больного не

было). При ЭхоКГ от 14.12.2006 г. на передней створ-

30

Рентгенограмма грудной клетки в прямой проекции больного В.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Т

ру

дн

ый

д

иа

гн

оз

ке трикуспидального клапана выявлены рыхлые об-

разования с неровными контурами, пролабирующие

в полость правого предсердия, трикуспидальная ре-

гургитация II степени. Диагностирован ИЭ с локали-

зацией на трикуспидальном клапане, осложненный

рецидивирующими СЛЭ, двусторонней септической

пневмонией, дыхательной недостаточностью III сте-

пени. Несмотря на лечение ванкомицином внутри-

венно, сохранялась высокая лихорадка, в легких по-

прежнему прослушивалось большое количество раз-

нокалиберных влажных хрипов, нарастали дыхатель-

ная недостаточность и интоксикация; 15.12.2006 г.

больной был переведен на искусственную вентиля-

цию легких; 17.12.2006 г. наступил летальный исход.

При патологоанатомическом исследовании подтвер-

жден диагноз ИЭ трикуспидального клапана, на пе-

редней створке которого определялась крупная веге-

тация (15 мм), в легких во всех отделах с обеих сторон

имелись множественные полости, заполненные гно-

ем, размерами от 1 до 3 см в диаметре, с уплотнением

легочной ткани по периферии полостей. При микро-

скопии участков легочной ткани выявлены тканевый

детрит, лейкоциты, колонии бактерий, по периферии

абсцессов клеточная реакция — молодая соедини-

тельная ткань. Возбудителем ИЭ по результатам по-

сева крови был золотистый стафилококк.

Это наблюдение показывает, что легочная сим-

птоматика может быть как «маской», затрудняющей

диагностику ИЭ, так и ключом к диагностике ИЭ

трикуспидального клапана при должной насторо-

женности врача в отношении этого заболевания,

в случаях лихорадки и типичных для СЛЭ рентгено-

логических изменений легких у больных с высоким

риском ИЭ правых отделов сердца [32].

Выявление СЛЭ у больных с высокой лихорад-

кой не означает прекращения дальнейшего поиска

причин лихорадки. Заболевания, которые следует

иметь в виду при дифференциальном диагнозе ис-

точника СЛЭ, включают [33, 34]:

• ИЭ правых отделов сердца;

• синдром Лемьера (септический тромбофлебит

внутренней яремной вены при инфекции по-

лости рта и глотки);

• абсцессы полости рта;

• периферические абсцессы;

• остеомиелит;

• инфекции мягких тканей;

• инфицированные тромбы периферических

вен и полой вены.

СЛЭ входит в число малых диагностических кри-

териев ИЭ как в диагностических критериях ИЭ пра-

вых отделов сердца, предложенных M.J. Robins и со-

авт. в 1986 г., так и в критериях ИЭ Duke [35, 36]. Со-

гласно рекомендациям Европейского общества кар-

диологов множественные/быстро меняющиеся ле-

гочные инфильтраты с высокой вероятностью вызы-

вают подозрение на ИЭ правых отделов сердца [37].

Следовательно, если у больного подозревают СЛЭ,

посев крови и безотлагательное трансторакальное

ЭхоКГ-исследование должны быть проведены в те-

чение 24 ч (даже если это не рекомендуется текущи-

ми руководствами по диагностике легочных эмбо-

лий) [22, 38, 39]. Трансторакальная ЭхоКГ обычно

адекватна для выявления ИЭ на трикуспидальном

клапане. При раннем диагнозе ИЭ трикуспидально-

го клапана, соответствующей антибактериальной те-

рапии и эффективном контроле источника инфек-

ции и эмболии у большинства больных можно ожи-

дать разрешения легочных поражений. Вероятность

повторных эпизодов СЛЭ резко уменьшается вскоре

после начала терапии антибиотиками. При развитии

осложнений СЛЭ иногда приходится прибегать к хи-

рургическому лечению — дренированию абсцесса,

декортикации легких, резекции легкого.

Поражение легких при ИЭ митрального и аортального клапановУ больных ИЭ левых отделов сердца поражения

легких отмечают реже, чем при ИЭ трикуспидально-

го клапана. Тем не менее, по наблюдениям А.А. Де-

мина и В.П. Дробышевой [4], 26% всех легочных по-

ражений и 27% всех «легочных дебютов» при ИЭ бы-

ли ассоциированы с ИЭ митрального клапана, 17

и 8% соответственно — с ИЭ аортального клапана

и только 5 и 8% — с ИЭ трикуспидального клапана;

остальные случаи легочных поражений наблюдали

у больных с комбинированными пороками сердца.

При этом наиболее частым вариантом поражения

легких в группе больных с преобладанием случаев ИЭ

левых отделов сердца были пневмонии (73,8%) [4].

Пневмонии при ИЭ левых отделов сердца разли-

чают как по механизмам развития, так и по объему

и тяжести поражения. Чаще при ИЭ диагностируют

очаговые пневмонии, реже — пневмонии с вовлече-

нием доли легкого [4]. Пневмония может предшест-

вовать ИЭ и быть вероятным источником бактерие-

мии, приводящей к инфицированию эндокарда [40].

В патогенезе пневмоний при ИЭ может иметь значе-

ние нарушение кровоснабжения легких в результате

недостаточности кровообращения по малому кругу

у больных с левожелудочковой недостаточностью.

Особый интерес вызывает редко встречающаяся три-

ада, включающая ИЭ левых отделов сердца, менин-

гит и пневмонию, вызванные Streptococcus pneumoni-

ae, которая впервые была описана В. Ослером

в 1881 г. (синдром Остриана, триада Ослера) [41—44].

«Входными воротами» инфекции при синдроме

Остриана считается легочная инфекция с последую-

щим инфицированием клапанов сердца, а затем ме-

нингеальных оболочек. Пневмококковый ИЭ состав-

ляет менее 3% случаев ИЭ на естественных клапанах,

чаще бывает первичным, частота триады Ослера при

пневмококковом ИЭ колеблется от 1 до 42% [43, 45].

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

31

Тр

уд

ны

й

ди

аг

но

з

Во время лечения антибиотиками у больных ИЭ

существует вероятность развития лекарственной эо-

зинофильной пневмонии: так, D. Hayes и соавт. [46]

описан случай эозинофильной пневмонии, ослож-

нившейся тяжелой дыхательной недостаточностью

при лечении ИЭ даптомицином.

Плевральные выпоты также могут иметь разный

генез у больных ИЭ левых отделов сердца — типичны

парапневмонические плевриты или транссудаты, обу-

словленные сердечной недостаточностью. Эмпиема

плевры у больных ИЭ левых отделов сердца наблюда-

ется реже и может предшествовать развитию ИЭ, яв-

ляясь источником инфицирования эндокарда, либо

возникает как осложнение ИЭ. Описаны казуистиче-

ские случаи левостороннего плеврального выпота как

проявления эмболического абсцесса селезенки [47].

В последние годы отмечено возрастание частоты

тромбоэмболий легочных артерий не только при пра-

восторонней, но и при левосторонней локализации

ИЭ [3]. Эмболии легочной артерии выявлены нами

у 9% больных ИЭ митрального и аортального клапа-

нов. Во всех этих случаях источниками эмболий были

тромбы в расширенных правых полостях сердца, ча-

ще — у больных с мерцательной аритмией; риск этих

эмболических осложнений был одинаков на протя-

жении всего лечения ИЭ, несмотря на эффективную

антибактериальную терапию [48]. Однако причиной

инфарктов легких при поражении клапанов левых от-

делов сердца может быть и местный тромбоз в систе-

ме легочной артерии, марантический или связанный

с иммунным воспалением сосудов [3]. При ИЭ аор-

тального или митрального клапанов существует так-

же редкая вероятность развития парадоксальных ле-

гочных эмболий фрагментами вегетаций через сопут-

ствующие или приобретенные вследствие внутрисер-

дечных абсцессов дефекты межжелудочковой перего-

родки, артериовенозные фистулы при хроническом

гемодиализе или многоклапанном ИЭ с поражением

и трикуспидального клапана [49—51].

Кровохарканье и легочные кровотечения выявля-

ют при ИЭ левых отделов сердца реже, чем при ИЭ

трикуспидального клапана. У больных ИЭ митраль-

ного или аортального клапана кровохарканье может

быть связано с легочной венозной гипертензией при

подостром развитии митральной или аортральной ре-

гургитации или инфарктом легкого при тромбоэмбо-

лии легочной артерии. Описаны единичные случаи

легочного кровотечения вследствие разрывов мико-

тической аневризмы подключичной артерии в верх-

нюю долю левого легкого [52] или микотической

аневризмы аорты в прилежащую легочную ткань [53].

Дифференциальный диагноз кровохарканья включа-

ет широкий спектр заболеваний, в том числе туберку-

лез, ряд аутоиммунных заболеваний, злокачествен-

ные новообразования. У больных ИЭ сочетание кро-

вохарканья с лихорадкой, расширением корней лег-

ких и инфильтративными изменениями в централь-

ных отделах легочных полей (такие рентгенологиче-

ские изменения в легких возможны при острой лево-

желудочковой недостаточности), по нашим наблюде-

ниям, нередко является причиной назначения брон-

хоскопии в связи с ошибочным предположением

о наличии рака легкого. Комбинация кровохарканья

с подострым нефритическим синдромом (легочно-

ренальный синдром) у отдельных больных ИЭ опре-

деляет необходимость дифференциального диагноза

с синдромом Гудпасчера и гранулематозом Вегенера

[54—56]. При дифференциальном диагнозе пораже-

ния легких у больных ИЭ следует также иметь в виду

вероятность сочетанной патологии: например,

А.А. Демин и В.П. Дробышева [4] наблюдали у боль-

ных ИЭ активацию очагового туберкулеза легких

с переходом в инфильтративный и диссеминирован-

ный варианты, подтвержденные при аутопсии. Сле-

довательно, при возникновении симптомов пораже-

ния легких даже в случаях достоверного ИЭ не допу-

скается однонаправленное обследование больных.

ЗаключениеПоражение легких является наиболее частым вне-

сердечным проявлением ИЭ трикуспидального клапа-

на и реже встречается при ИЭ левых отделов сердца.

В случаях лихорадки и легочного поражения с множе-

ственными двусторонними очагами с образованием

абсцессов у молодых больных (главным образом,

у наркоманов) даже при отсутствии шума трикуспи-

дальной регургитации в первую очередь следует пред-

полагать ИЭ, при этом ЭхоКГ и посев крови должны

быть выполнены безотлагательно в течение 24 ч.

Для того чтобы избежать диагностических ошибок, не-

обходимо рассматривать ИЭ при дифференциальном

диагнозе пневмоторакса, кровохарканья и массивного

легочного кровотечения, особенно у наркоманов. ИЭ

должен быть также включен в дифференциальный ди-

агноз при легочно-ренальном синдроме.

32

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Т

ру

дн

ый

д

иа

гн

оз

1. Нестеров В.С. Клиника болезней сердца

и сосудов. Киев, Здоровье; 1967.

2. Демин А.А., Демин Ал.А. Бактериальные

эндокардиты. М., Медицина; 1978.

3. Тюрин В.П. Инфекционные эндокарди-

ты. М., ГЭОТАР-Мед; 2001.

4. Демин А.А., Дробышева В.П. Поражение

легких при инфекционном эндокардите.

Клин мед 2004;(2):32—5.

5. Уланова В.И., Мазуров В.И.,

Цинзерлинг В.А. Инфекционный эндокар-

дит: особенности течения и прогноз заболе-

вания. Клин мед 2005;(5):26—9.

6. Zuo L., Guo S., Rong F. Pulmonary damage

caused by right side infective endocarditis in

intravenous drug users [in Chinese]. Zhonghua

Jie He He Hu Xi Za Zhi 2001;24(6):348—50.

7. Sutcliffe E.C., Terasaki G.S., Thompson R.E.

Tricuspid endocarditis with pulmonary emboli.

Respir Care 2006;51(12):1471—4.

8. Cosson S., Kevorkian J.P., Milliez P. et al.

A rare localization in right-sided endocarditis

diagnosed by echocardiography: a case report.

Cardiovasc Ultrasound 2003;1:10.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

33

Тр

уд

ны

й

ди

аг

но

з

9. Уланова В.И., Цинзерлинг В.А. Клини-

ко-морфологическая характеристика ин-

фекционного эндокардита у ВИЧ-инфици-

рованных наркозависимых больных. Арх

пат 2006;68(3):14—8.

10. Sande M.A., Lee B.L., Mills J. et al.

Endocarditis in intravenous drug users. In: Kaye

D. ed. Infective Endocarditis. 2nd ed. New

York, Raven Press; 1992. p. 345.

11. Karchmer A.W. Infective endocarditis. In:

Braunwald's Heart Disease: A Textbook of

Cardiovascular Medicine. 7th ed. WBI

Saunders Co; 2005.

12. Zuo L.E., Guo S. Septic pulmonary

embolism in intravenous drug users [in

Chinese]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi

2007;30(8):569—72.

13. Bashore T.M., Cabell C., Fowler V. Update

on infective endocarditis. Curr Probl Cardiol

2006;31:274—352.

14. Mathew J., Addai T., Anand A. et al.

Clinical features, site of involvement, bacterio-

logic findings, and outcome of infective endo-

carditis in intravenous drug users. Arch Intern

Med 1995;155(15):1641—8.

15. Karchmer A.W. Staphylococcal endocardi-

tis. In: Infective Endocarditis. D. Kaye ed. 2nd

ed. New York, Raven Press; 1992. p. 225—49.

16. Cook R.J., Ashton R.W., Aughenbaugh G.L.,

Ryu J.H. Septic pulmonary embolism: present-

ing features and clinical course of 14 patients.

Chest 2005;128(1):162—6.

17. Remetz M.S., Quagliarello V. Endovascular

infections arising from right-sided heart struc-

tures. Cardiol Clin 1992;10(1):137—49.

18. Robbins M.J., Soeiro R., Frishman W.H.

et al. Right-sided valvular endocarditis.

Etiology, diagnosis and an approach to therapy.

Am Heart J 1986;111:128—35.

19. Moss R., Munt B. Injection drug use and

right-sided endocarditis. Heart

2003;89(5):577—81.

20. Han D., Lee K.S., Franquet T. et al.

Thrombotic and nonthrombotic pulmonary

arterial embolism: spectrum of imaging find-

ings. Radiographics 2003;23:1521—39.

21. Webb D.W., Thadepalli H. Hemoptysis in

patients with septic pulmonary infarcts from tri-

cuspid endocarditis. Chest 1979;76(1):99—100.

22. Guidelines on diagnosis and management

of acute pulmonary embolism. Task Force on

Pulmonary Embolism, European Society of

Cardiology. Eur Heart J 2000;21:1301—36.

23. Rossi S.E., Goodman P.C., Franquet T.

Nonthrombotic pulmonary emboli. AJR Am J

Roentgenol 2000;174:1499—508.

24. Kuhlman J.E., Fishman E.K., Teigen C.

Pulmonary septic emboli: diagnosis with CT.

Radiology 1990;174:211—3.

25. Lee S.J., Cha S.I., Kim C.H. et al. Septic

pulmonary embolism in Korea: microbiology,

clinicoradiologic features, and treatment out-

come. J Infect 2007;54(3):230—4.

26. Kwon W.J., Jeong Y.J., Kim K.I. et al.

Computed tomographic features of pulmonary

septic emboli: comparison of causative microor-

ganisms. J Comput Assist Tomogr

2007;31(3):390—4.

27. Sexauer W.P., Quezado Z., Lippmann M.L.,

Goldberg S.K. Pleural effusions in right-sided

endocarditis: characteristics and pathophysiolo-

gy. South Med J 1992;85(12):1176—80.

28. Aguado J.M., Ariona R., Ugarte P. Septic

pulmonary emboli. A rare cause of bilateral

pneumothorax in drug abusers. Chest 1990;

98(5):1302—4.

29. Corzo J.E., Lozano de Leon F.,

Gomes-Mateos J. et al. Pneumothorax second-

ary to septic pulmonary emboli in tricuspid

endocarditis. Thorax 1992;47(12):1080—1.

30. Sheu C.C., Hwang J.J., Tsai J.R. et al.

Spontaneous pneumothorax as a complication

of septic pulmonary embolism in an intravenous

drug user: a case report. Kaohsiung J Med Sci

2006;22(2):89—93.

31. Salavert M., Morela J., Roing P. et al.

Respiratory distress in an addict on parenteral

drugs with tricuspid endocarditis due to

Staphylococcus aureus and with Pneumocystis

carinii pneumonia. An Med Interna

1989;6(7):366—8.

32. Martinelli N., Olivieri O., Corrocher R.,

Girelli D. Infective endocarditis with lung and

systemic embolization in an injection drug user.

Eur Heart J 2006;27(24):2938.

33. Nucifora G., Badano L., Hysko F. et al.

Pulmonary embolism and fever when should

right-sided infective endocarditis be considered?

Circulation 2007;115:173—6.

34. Riordan T. Human Infection with

Fusobacterium necrophorum (Necrobacillosis),

with a Focus on Lemierre's Syndrome. Clin

Microbiol Rev 2007; 20(4):622—59.

35. Robbins M.J., Soeiro R., Frishman W.H.,

Strom J.A. Right-sided valvular endocarditis:

etiology, diagnosis, and an approach to therapy.

Am Heart J 1986;111(1):128—35.

36. Li J.S., Sexton D.J., Mick N. et al.

Proposed modifications to the Duke criteria for

the diagnosis of infective endocarditis. Clin

Infect Dis 2000;30:633—8.

37. Horstkotte D., Follath F., Gutschik E. et

al. Guidelines on prevention, diagnosis and

treatment of infective endocarditis the task

force on infective endocarditis of the

European Society of Cardiology. Eur Heart J

2004;25:267—76.

38. British Thoracic Society Standards of Care

Committee Pulmonary Embolism Guideline

Development Group. British Thoracic Society

guidelines for the management of suspected

acute pulmonary embolism. Thorax

2003;58:470—83.

39. American College of Emergency Physicians

Clinical Policies Committee; Clinical Policies

Committee Subcommittee on Suspected

Pulmonary Embolism. Clinical policy: critical

issues in the evaluation and management of

adult patients presenting with suspected pul-

monary embolism [published correction

appears in Ann Emerg Med 2003;42:288]. Ann

Emerg Med 2003;41:257—70.

40. Marquez Lorente M.A., Flores Meneses L.,

Carratala Blasco C. et al. Mitral endocarditis

secondary to Streptococcus mitis bacteremic

pneumonia. An Med Interna 1997;14(1):31—2.

41. Siles Rubio J.R., Anguita Sanchez M.,

Castillo Dominguez J.C. et al. Austrian's syn-

drome (endocarditis, meningitis and pneumo-

nia caused by Streptococcus pneumoniae).

Apropos of a rare case. Rev Esp Cardiol

1998;51(12):1006—8.

42. Weir A., Lam D., Wansbrough-Jones M.

Pneumococcal endocarditis, pneumonia and

meningitis complicated by necrosis of a limb.

J R Soc Med 1998;91(8):431—2.

43. Du Cheyron D., Lesage A., Le Page O.

et al. Corticosteroids as adjunctive treatment in

Austrian's syndrome (pneumococcal endocardi-

tis, meningitis, and pneumonia): report of two

cases and review of the literature. J Clin Pathol

2003;56(11):879—81.

44. Austrian R. Pneumococcal endocarditis,

meningitis, and rupture of the aortic valve. Arch

Intern Med 1957;99:539—44.

45. Aronin S.I., Mukherjee S.K., West J.C.

et al. Review of pneumococcal endocarditis in

adults in the penicillin era. Clin Infect Dis

1998;26:165—71.

46. Hayes D.Jr., Anstead M.I., Kuhn R.J.

Eosinophilic pneumonia induced by dapto-

mycin. J Infect 2007;54(4):211—3.

47. Ferrer Monreal A., Montserrat Canal J.M.,

Picardo Valles C., Agusti Vidal A. Pleural effu-

sion as the first manifestation of a splenic

abscess in the course of subacute endocarditis

caused by an alpha-hemolytic streptococcus.

Med Clin (Barc) 1985;85(7):298.

48. Chipigina N., Vinogradova T., Ozerecki K.,

Kulichenko V. Thromboembolic complications

in Infective Endocarditis [abstract 3456]. World

Congress of Cardiology 2006, 2—6 September,

Barselona, Spain. Eur Heart J 2006;27

(Suppl):572.

49. Rocha J.L., Gonsalez-Roncero F.,

Lopez-Hidalgo R. et al. Inverse paradoxical

embolism in a patient on chronic hemodialysis

with aortic bacterial endocarditis. Am J Kidney

Dis 1999;34(2):338—40.

50. Lahdhili H., Ghodbane W., Ziadi M. et al.

Aortic endocarditis complicated with a large

ventricular septal defect and septic pulmonary

embolism [in French]. Tunis Med

2007;85(7):600—3.

51. Ivens E.L., Moss R.R., Thompson C.R.,

Munt B.I. Multisite infective endocarditis with

widespread pulmonary and systemic emboliza-

tion in the setting of overwhelming staphylococ-

cal sepsis. J Am Soc Echocardiogr

2007;20(11):1318.

52. Cosmo L.Y., Risi G., Nelson S. et al. Fatal

hemoptysis in acute bacterial endocarditis. Am

Rev Respir Dis 1988;137(5):1223—6.

53. Kirkpatrick J.N., Ring M., Lang R.M.

Expanding the differential diagnosis of

hemoptysis: mycotic aortic aneurysms. Rev

Cardiovasc Med 2003;4(3):180—3.

54. Wu H.C., Wen Y.K., Chen M.L., Fan C.S.

Pulmonary-renal syndrome in a patient with

bacterial endocarditis. J Formos Med Assoc

2005;104(8):588—92.

55. Griffin K.A., Schwartz M.M., Korbet S.M.

Pulmonary-renal syndrome of bacterial endo-

carditis mimicking Goodpasture's syndrome.

Am J Kidney Dis 1989;14(4):329—32.

56. Lotek L., Szturmowicz M., Wiatr E. et al.

Sepsis with staphylococcal vegetation on tricus-

pid valve. Differential diagnosis with Wegener's

granulomatosis [in Polish]. Pneumonol Alergol

Pol 2003;71(5—6):253—60.

ВведениеГигантоклеточный артериит (ГКА), или артери-

ит Хортона, — гранулематозное воспаление аорты

и ее крупных ветвей с поражением экстракраниаль-

ных ветвей сонной артерии (преимущественно ви-

сочной), обычно развивается у больных старше 50

лет и часто сочетается с ревматической полимиалги-

ей [1]. Этиология заболевания неизвестна. Обсужда-

ется роль инфекционных агентов, кальцификации

внутренней эластической мембраны сосудистой

стенки, патологии гладкомышечных клеток, изуча-

ется генетическая предрасположенность к заболева-

нию [2]. ГКА страдают почти исключительно люди

белой расы. Заболеваемость варьирует в широких

пределах — от 0,5 до 23,3 на 100 тыс. населения стар-

ше 50 лет. Отмечено ее нарастание в более старших

возрастных группах [3]. Болезнь более распростра-

нена в Северной Европе и Америке, чем в южных

регионах земного шара. Женщины болеют несколь-

ко чаще, чем мужчины (соотношение 3:1). Клиниче-

ские признаки заболевания включают в себя кон-

ституциональные проявления (лихорадка, пролив-

ные поты, общая слабость, анорексия, снижение

массы тела, депрессия) и сосудистые расстройства

(зависят от локализации процесса в артериальном

русле). Поражаются височные, затылочные, верхне-

челюстные, наружные сонные артерии, артерии,

кровоснабжающие глаза и глазные мышцы, аорта

и ее крупные ветви. У 40—60% больных выявляют

также признаки ревматической полимиалгии. Редко

встречается поражение суставов в виде симметрич-

ного серонегативного полиартрита, напоминающе-

го ревматоидный артрит, моно- или олигоартрита [1,

2]. В случаях, когда заболевание дебютирует с харак-

терной клинической картины височного артериита,

можно сразу заподозрить данное заболевание.

Но при атипичных вариантах течения нередко воз-

никает необходимость в проведении дифференци-

ального диагноза с целым рядом заболеваний [2].

Нами представен случай височного артериита

у больного с малигнизацией полипов сигмовидной

кишки.

Описание случаяМужчина, 80 лет, был госпитализирован в кли-

нику с жалобами на повышение температуры тела до

39,4°С, боли в мышцах бедер на высоте лихорадки,

общую слабость, головные боли. Заболевание воз-

никло за неделю до госпитализации, когда появи-

лись лихорадка и миалгии. Ранее подобных эпизо-

дов не отмечал.

В анамнезе около 10 лет: артериальная гипертен-

зия с максимальным повышением артериального

давления (АД) до 160/110 мм рт. ст., хронический

пиелонефрит, хронический простатит, в 2000 г. про-

изводилась чреспузырная аденомэктомия. В 2005 г.

при обследовании были выявлены железистые по-

липы сигмовидной кишки, рекомендовано проведе-

ние контрольных колоноскопий 1 раз в год, однако

эти рекомендации больным выполнены не были.

Объективный осмотр и лабораторные данныеПри поступлении состояние больного средней

тяжести. В легких дыхание везикулярное с жестким

оттенком, хрипов нет. Частота дыхательных движе-

ний (ЧДД) — 18 в минуту. Тоны сердца глухие, ритм

правильный. Частота сердечных сокращений

(ЧСС) — 68 в минуту. АД — 150/80 мм рт. ст. Живот

мягкий, безболезненный при пальпации во всех от-

делах. Печень и селезенка не пальпируются. Отеков

нет. Мочеиспускание безболезненное.

В клиническом анализе крови при поступлении

отмечены лейкоцитоз до 15,4 × 109/л со сдвигом

лейкоцитарной формулы влево и относительной

лимфопенией (палочкоядерные нейтрофилы —

11%, сегментоядерные нейтрофилы — 69%, эозино-

филы — 6%, лимфоциты — 8%, моноциты — 5%)

и высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) —

34

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

пи

са

ни

е

сл

уч

ая

ГИГАНТОКЛЕТОЧНЫЙ АРТЕРИИТ У БОЛЬНОГО С МАЛИГНИЗИРОВАННЫМИ

ПОЛИПАМИ СИГМОВИДНОЙ КИШКИ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

Т.К. Логинова1, Г.А. Малявина2, И.В. Новиков1

1Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава;2терапевтическое отделение Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, Москва

Контакты: Иван Владимирович Новиков hilfswillige@mail.ru

54 мм/ч. В дальнейшем уровень лейкоцитов вернул-

ся к норме, однако СОЭ оставалась повышенной

(40—58 мм/ч) и на фоне лихорадки прогрессирова-

ла нормохромная анемия (снижение гемоглобина

в динамике до 103 г/л).

В общем анализе мочи наблюдали относитель-

ную плотность 1013, лейкоцитурию 20—30 в поле

зрения, протеинурию 0,16 г/л в отсутствие клиниче-

ских признаков острой инфекции мочевых путей

и дизурических расстройств. В последующих анали-

зах протеинурия исчезла.

В биохимическом анализе крови отмечалось по-

вышение уровня мочевины и креатинина (до 16,8

и 0,26 ммоль/л соответственно), остальные показа-

тели — в пределах нормы.

При иммунологическом исследовании выявлено

повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) до

384 мг/л (норма — менее 6,0 мг/л), серомукоида —

до 1888 ед (норма — до 150 ед), антистрептолизин-О

(АСЛ-О) — менее 250 ед, антитела к ДНК, криопре-

ципитаты не выявлены.

Электрофорез белков: общий белок — 6,4 г%,

диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия (альбу-

мины — 29,4%, α1-глобулины — 8,2%, α2-глобули-

ны — 16,6%, β-глобулины — 13,3%, γ-глобулины —

32,5%).

Неоднократные посевы крови, мочи, кала не да-

ли роста микрофлоры. Анализы крови на антитела

к ВИЧ, HBs-антиген, реакцию Вассермана, антите-

ла к HCV, малярийные плазмодии — отрицательны.

Реакция связывания комплемента (РСК) с антиге-

ном Провачека, реакция пассивной гемагглютина-

ции (РПГА) с сальмонеллезным, иерсиниозным

и псевдотуберкулезным диагностикумом — отрица-

тельны.

Уровень простатспецифического антигена

(ПСА) соответствует нормальным значениям. Про-

кальцитониновый тест — слабоположителен (0,5—2

нг/мл).

Данные инструментальных методов обследованияи консультации специалистов

При рентгенографическом исследовании орга-

нов грудной клетки очаговых и инфильтративных

изменений в легких не выявлено. При рентгеногра-

фии желудка с досмотром кишечника диагностиро-

вана скользящая грыжа пищеводного отверстия диа-

фрагмы и признаки гастрита, пассаж бариевой взве-

си — своевременный.

При рентгенографии черепа и околоносовых па-

зух костно-травматических изменений не обнаруже-

но, лобные пазухи не развиты, клетки решетчатой

кости и верхнечелюстные пазухи воздушны. Рентге-

нографически костно-травматических изменений

в костях таза не определяется.

При компьютерной томографии (КТ) органов

грудной клетки выявлена картина посттуберкулез-

ных изменений в правом легком, при КТ органов

брюшной полости — атеросклероз аорты, дегенера-

тивно-дистрофические изменения позвоночника,

при КТ головного мозга — картина дисциркулятор-

ной энцефалопатии (диффузные атрофические

и очаговые изменения головного мозга, склероз со-

судов головного мозга).

По данным электрокардиограммы (ЭКГ)

выявлено вертикальное положение электрической

оси сердца, синусовый ритм, умеренные изменения

миокарда левого желудочка.

На эхокардиограмме (ЭхоКГ) видна умеренная

гипертрофия миокарда левого желудочка. При УЗИ

органов брюшной полости и забрюшинного про-

странства зафиксированы умеренная гепатомега-

лия, диффузные изменения печени, липоматоз

поджелудочной железы, киста левой почки, при-

знаки хронических пиелонефрита и простатита.

При УЗИ щитовидной железы наблюдались диф-

фузные изменения в долях железы, коллоидные зо-

ны в обеих долях.

По данным эзофагогастродуоденоскопии диаг-

ностированы явления поверхностного гастрита,

по данным колоноскопии — полипы и дивертику-

лы сигмовидной кишки, признаки хронического

колита.

Была выполнена биопсия полипов сигмовидной

кишки, препараты исследованы в МНИОИ

им. П.А. Герцена, сделано заключение: в одном пре-

парате — тубулярная аденома со слабой и умеренной

дисплазией, в другом — аденома с выраженной дис-

плазией, однако было отмечено, что материал скуд-

ный и препараты неудовлетворительного качества.

Онкологом рекомендовано иссечение полипов сиг-

мовидной кишки после нормализации соматическо-

го состояния.

Результаты стернальной пункции: бласты — 1%,

сдвиг лейко-эритроцитарного соотношения в сто-

рону белого ряда, белый росток раздражен. Крас-

ный росток сохранен, эритропоэз преимуществен-

но нормобластический. Мегакариоциты в достаточ-

ном количестве. Препараты были изучены гемато-

логом, данных, подтверждающих гемобластоз,

не обнаружено, выявлены признаки железодефи-

цитной анемии.

Больной получил консультации хирурга, ЛОР-

врача, инфекциониста (данных, свидетельствующих

о наличии острой хирургической, оториноларинго-

логической, инфекционной патологии, нет), окули-

ста (оперированная глаукома, афакия обоих глаз,

при осмотре глазного дна — диск зрительного нерва

бледно-розовый, с четкими границами, ангиоскле-

роз сосудов сетчатки), невролога (диагностирована

дисциркуляторная энцефалопатия II стадии с преи-

мущественным нарушением кровоснабжения в вер-

тебробазилярной системе).

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

35

Оп

ис

ан

ие

с

лу

ча

я

Течение заболевания в стационареУчитывая гектическую лихорадку с сильным оз-

нобом у больного, лейкоцитоз в клиническом ана-

лизе крови при поступлении, была начата эмпири-

ческая терапия антибактериальными препаратами:

цефотаксим в дозе 1,0 г 4 раза в сутки внутримышеч-

но (в/м) в сочетании с гентамицином — 160 мг 1 раз

в сутки в/м, затем метронидазол в дозе 100 мл внут-

ривенно (в/в) капельно 2 раза в сутки в сочетании

с ципрофлоксацином — 100 мл 2 раза в сутки в/в ка-

пельно, после этого цефепим в дозе 2,0 г + раствор

NaCl 0,9% — 200,0 мл в/в капельно 2 раза в сутки.

Также проводилась дезинтоксикационная терапия

в/в инфузиями 5% глюкозы, гипотензивная терапия

эналаприлом в дозе 5 мг 2 раза в сутки.

На фоне проводимой терапии у больного сохра-

нялась стойкая лихорадка (до 39,7°С), преимущест-

венно в ночное время, сопровождаемая сильными

ознобами. Лихорадка купировалась в/м введением

раствора диклофенака, при этом снижение темпера-

туры после инъекций сопровождалось профузным

потоотделением. Больной отмечал выраженную об-

щую слабость, боли в горле при глотании, головные

боли. Также пациент жаловался на боли в мышцах

задней группы обоих бедер на высоте лихорадки,

проходящие при снижении температуры тела,

при этом визуально и пальпаторно патологии мышц

не выявлялось, объем активных и пассивных движе-

ний в тазобедренных суставах с обеих сторон сохра-

нен, движения безболезненные, патологии других

суставов также не выявлено.

При дополнительном сборе анамнеза удалось вы-

яснить, что головные боли у пациента появились

в последние несколько месяцев, локализуются в ви-

сочной области с обеих сторон, носят жгучий харак-

тер, сопровождаются кратковременным припухани-

ем височных сосудов. При визуальном осмотре: ви-

сочная область с обеих сторон не изменена,

при пальпации височные артерии извитые, стенка

их уплотнена, временами пальпация болезненна,

больше справа, кожная температура не повышена,

пульсация артерий сохранена, хотя и несколько ос-

лаблена.

Таким образом, учитывая пожилой возраст

больного (старше 50 лет), появление «новых» голов-

ных болей, изменения височной артерии, высокую

СОЭ — до 54 мм/ч, а также результаты иммунологи-

ческого обследования (повышение СРБ до 384 мг/л,

серомукоида — до 1888 ед, гипергаммаглобулине-

мия — до 32,5%), больному был поставлен диагноз

ГКА. Биопсия височной артерии не проводилась по

техническим причинам. Начата терапия преднизо-

лоном в дозе 30 мг/сут. На фоне кортикостероидной

терапии в течение 2 дней нормализовалась темпера-

тура тела, исчезли боли при глотании и в мышцах.

Головные боли стали менее интенсивными, хотя

полностью и не прошли. При этом в общем анализе

крови в динамике отмечено снижение СОЭ до 16

мм/ч, заметное снижение уровня СРБ (до 0 мг/л)

и серомукоида (до 264 ед). В биохимическом анали-

зе крови снизились уровни мочевины и креатинина

(до 12,3 и 0,10 ммоль/л соответственно). Также к те-

рапии были добавлены препараты железа (Сорби-

фер Дурулес — 1 таблетка 2 раза в день), на фоне че-

го уровень гемоглобина в клиническом анализе

крови повысился до 129 г/л. По рекомендации он-

колога больного перевели в хирургическое отделе-

ние, где посредством метода эндоскопии у него бы-

ли удалены полипы сигмовидной кишки. За период

пребывания в хирургическом отделении самочувст-

вие пациента на фоне продолжающейся глюкокор-

тикостероидной терапии не ухудшилось, неинтен-

сивные головные боли в височных областях беспо-

коили временами, температура тела была нормаль-

ной. При пальпации в височной области с обеих

сторон патологии не выявлялось.

Данные гистологического исследования опера-

ционного материала полипов сигмовидной кишки:

железистый полип с тяжелой дисплазией и малигни-

зацией (высокодифференцированная темноклеточ-

ная аденокарцинома).

В удовлетворительном состоянии больной был

выписан из стационара через 11 дней после опера-

ции под наблюдение ревматолога и онколога по ме-

сту жительства с окончательным клиническим диаг-

нозом: «Гигантоклеточный артериит, возможно, па-

ранеопластического характера. Малигнизирован-

ные полипы сигмовидной кишки. Хронический ко-

лит. Гипертоническая болезнь II стадии. Хрониче-

ский пиелонефрит, хронический простатит вне обо-

стрения».

После выписки амбулаторно консультирован

профессором, зав. кафедрой факультетской терапии

РГМУ им. акад. А.И. Нестерова Н.А. Шостак. Был

подтвержден вышеуказанный диагноз. С учетом со-

храняющейся в течение месяца ремиссии заболева-

ния показано снижение дозы преднизолона, перво-

начально на 5 мг в неделю, при достижении суточ-

ной дозы 20 мг — на 2,5 мг в неделю, также рекомен-

довано наблюдение ревматолога по месту жительст-

ва. Через 1 мес после выписки из стационара состо-

яние больного оставалось удовлетворительным,

эпизоды лихорадки не рецидивировали, боли в ви-

сочных областях практически не беспокоили, доза

преднизолона была снижена до 12,5 мг/сут.

ОбсуждениеВ данном случае течение ГКА имело ряд осо-

бенностей в связи с преобладанием в клиниче-

ской картине заболевания общей симптоматики.

В «классическом» варианте болезнь дебютирует

с постоянных острых двусторонних интенсивных

головных болей в лобной и теменной областях.

36

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

пи

са

ни

е

сл

уч

ая

Отмечается болезненность при касании кожи, на-

бухание, отечность височных артерий, ослабле-

ние пульсации. При этом другие клинические

проявления могут быть различными или отсутст-

вовать [2]. При иных вариантах начала болезни

в клинике доминируют кажущаяся изолирован-

ной ревматическая полимиалгия или признаки

поражения артерий внекраниальной локализа-

ции, однако детальное обследование позволяет

выявить латентно протекающие поражения ви-

сочных артерий [2]. Наиболее сложными для ди-

агностики являются случаи, когда сосудистый ге-

нез наблюдаемых симптомов неясно выражен,

например при развитии периферических нейро-

патий или поражении других органов (легкие, же-

лудочно-кишечный тракт, молочные железы).

Еще более трудными в диагностическом плане яв-

ляются случаи, когда заболевание представлено

только конституциональными (общими) симпто-

мами в сочетании с высокой СОЭ, что требует

проведения у больного разностороннего обследо-

вания [2], в том числе и с целью исключения зло-

качественных новообразований.

Сосудистые расстройства при ГКА зависят от

локализации процесса в артериальном русле; поми-

мо височных артерий в процесс могут быть вовлече-

ны верхнечелюстная («перемежающая хромота» при

жевании, беспричинная зубная боль), наружная

сонная (отек лица, нарушения слуха, глотания), ар-

терии, снабжающие кровью глаза и глазные мышцы

(снижение или полная потеря зрения) [1,2]. Весьма

характерно преходящее снижение зрения (amavrosis

fugax). Слепота — самое грозное раннее осложнение

ГКА. Нередко также процесс локализуется в аорте

с развитием синдрома дуги аорты, аневризмы аорты,

а также в крупных артериях.

Классификационные критерии ГКА [4] предста-

влены в таблице. При наличии 3 и более любых кри-

териев можно поставить диагноз с чувствительно-

стью 93,5% и специфичностью 91,2%. Отрицатель-

ные результаты биопсии не позволяют полностью

исключить диагноз ГКА, так как

поражение сосудов нередко но-

сит очаговый сегментарный ха-

рактер [5].

В 40—60% случаев ГКА соче-

тается с ревматической полими-

алгией — воспалительным забо-

леванием опорно-двигательного

аппарата, характеризующимся

следующими диагностическими

признаками: возраст не менее 50

лет в дебюте заболевания; силь-

ные боли по крайней мере в 2 из

следующих областей — плечевой

пояс, тазовый пояс и шея, —

усиливающиеся при движении, сопровождающиеся

выраженной утренней скованностью и нарушением

подвижности; двусторонняя локализация болей

в плечевом и тазовом поясе; СОЭ > 35 мм/ч; быст-

рый положительный эффект терапии преднизоло-

ном не более 15 мг/сут; отсутствие признаков ревма-

тоидного артрита [1, 6]. Для постановки диагноза

необходимо наличие всех указанных признаков. Об-

щепринятых критериев диагностики ревматической

полимиалгии не существует [1].

Рекомендуемое в стационаре обследование

больных с подозрением на ГКА включает в себя

лабораторные и инструментальные методы, а так-

же морфологическое исследование биоптата ви-

сочной артерии. К лабораторным методам обсле-

дования относят определение СОЭ, СРБ и уровня

интерлейкина-6 (ИЛ-6), который является,

по данным многих исследований, более чувстви-

тельным маркером активности воспалительного

процесса при ГКА, чем СОЭ и СРБ [7]. Из инст-

рументальных методов диагностики в клинике

применяют ультразвуковое ангиосканирование

с допплерографией. Впрочем, оно не позволяет

уверенно дифференцировать воспалительное

и атеросклеротическое поражение сосуда. Значе-

ние магнитно-резонансной и позитронно-эмис-

сионной томографии в диагностике заболевания

обсуждается [1].

Основными препаратами в лечении больных

ГКА являются глюкокортикостероиды (ГКС): пред-

низолон 40—60 мг/сут в несколько приемов до нор-

мализации СОЭ и устранения симптомов с дальней-

шим снижением дозы до 2,5—5 мг в день каждые 2

нед до достижения дозы 20 мг/сут, затем на 10% ка-

ждые 2 нед до дозы 10 мг/сут, далее по 1 мг в день ка-

ждые 4 нед [1] под контролем лабораторных показа-

телей: СОЭ, СРБ, ИЛ-6. Отмечена также важность

контроля уровня матриксных металлопротеиназ

(желатиназ) и их ингибиторов для оценки активно-

сти воспалительного процесса и ремоделирования

сосудистой стенки при ГКА [8].

К л а с с и ф и к а ц и о н н ы е к р и т е р и и Г К А [ 4 ]

Критерий Признаки

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

37

Оп

ис

ан

ие

с

лу

ча

я

Возраст Старше 50 лет

«Новые» головные боли Появление ранее не отмечавшихся головных болей или изменение их характера и/или локализации

Изменения Болезненность при пальпации височной артерии или снижение пульсации височных артерий,

не связанное с атеросклерозом артерий шеи

СОЭ Увеличение СОЭ>50 мм/ч

Биопсия Васкулит с преимущественно мононуклеарной (гистологические данные) инфильтрацией или гранулематозным воспалением,

обычно с многоядерными гигантскими клетками

При отсутствии эффекта в первые 2—3 нед

первоначальную дозу преднизолона постепенно

увеличивают. При тяжелом течении дозу препара-

та повышают до 60—80 мг/сут или проводят пульс-

терапию метилпреднизолоном в дозе 1 г на

протяжении 3 сут в/в с последующим переходом

на поддерживающую дозу 20—30 мг/сут per os [1,

2]. Длительность стероидной терапии оценивается

индивидуально. Если в течение 6 мес на фоне при-

ема преднизолона 2,5 мг/сут клинические прояв-

ления заболевания отсутствуют, лечение может

быть прекращено [1]. Больным ГКА показан при-

ем ацетилсалициловой кислоты в дозе 100—125

мг/сут для снижения риска развития ишемиче-

ских осложнений — офтальмологических и цереб-

роваскулярных [1, 9]. Обсуждают возможность на-

значения при ГКА статинов с той же целью, одна-

ко вопрос об их эффективности остается откры-

тым [10]. Эффективность других лекарственных

препаратов, в частности метотрексата, ранее счи-

талась не доказанной [2, 11], однако последние

данные ставят это под сомнение [12].

На фоне длительной ГКС-терапии пациентам

показаны мониторинг и профилактика возмож-

ных осложнений. Необходим регулярный конт-

роль АД, минеральной плотности костной ткани.

При наличии факторов риска гастропатии (язвен-

ная болезнь в анамнезе, развитие явлений желу-

дочной диспепсии на фоне лечения) больным

с профилактической целью назначают антисекре-

торные препараты. Всем пациентам, длительно

получающим ГКС, рекомендован прием кальция

и витамина D, а при наличии показаний (пожилой

возраст, переломы в анамнезе, снижение мине-

ральной плотности костной ткани на 1—1,5 стан-

дартных отклонения от пиковой костной массы по

данным рентгеновской денситометрии) — и бис-

фосфонатов.

В целом прогноз для жизни больных ГКА благо-

приятен. Пятилетняя выживаемость — почти 100%

[3]. Тем не менее существует серьезная опасность

развития различных осложнений заболевания,

в первую очередь потери зрения. У ряда больных,

имеющих антитела к фосфолипидам, возрастает

риск развития венозных и артериальных тромбозов

[13]. Поэтому очень важным является незамедли-

тельное назначение ГКС в адекватной дозе больным

ГКА сразу после постановки диагноза для профила-

ктики сосудистых осложнений.

В представленном нами случае неспецифич-

ность доминирующих симптомов заболевания (ли-

хорадка, повышение СОЭ) несколько затруднила

диагностику. Быстрый положительный клиниче-

ский эффект от терапии преднизолоном, нормали-

зация лабораторных показателей (СОЭ, СРБ, се-

ромукоид, гемоглобин) свидетельствовали в поль-

зу диагноза ГКА. Выявление малигнизации поли-

пов сигмовидной кишки по результатам исследо-

вания операционного материала позволяет обсуж-

дать вторичный, паранеопластический, характер

височного артериита. Подобные случаи описаны

и в литературе [14, 15]. Удаление полипов (а также

отсутствие данных, подтверждающих метастатиче-

ское поражение внутренних органов) значительно

улучшает прогноз жизни больного и повышает ве-

роятность достижения стойкой ремиссии ГКА по-

сле постепенного снижения дозы и отмены пред-

низолона.

38

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008О

пи

са

ни

е

сл

уч

ая

1. Клинические рекомендации.

Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова.

М., ГЭОТАР-Медиа; 2007.

2. Бунчук Н.В. Гигантоклеточный

артериит и ревматическая

полимиалгия. М.; 1992.

3. Salvarani C., Crowson C.S.,

O’Fallon W.M. et al. Reappraisal of the

epidemiology of giant cell arteriitis in

Olmsted country, Minnesota, over a fifty

year period. Arthritis Rheum

2004;51:264—8.

4. Hunder G.G., Bloch D.A., Michel B.A.

et al. The American College of

Rheumatology 1990 criteria for the classi-

fication of giant cell arteriitis. Arhtritis

Rheum 1990;33:1122—8.

5. Gabriel S., O’Fallon W.M., Achkar A.A.,

Hunder G.G. The use of clinical charac-

teristic to predict the results of temporal

artery biopsy among patients with suspect-

ed giant cell arteriitis. J Rheumatol

1995;22:93—6.

6. Bird H.A., Esselinckx W., Dixon A.S.

et al. An evaluation of criteria for polymi-

algia rheumatica. Ann Rheum Dis

1979;38:434—9.

7. Weyand C.M., Fulbright J.W.,

Hunder G.G. et al. Treatment of giant cell

arteritis: interleukin-6 as a biologic marker

of disease activity. Arthritis Rheum

2000;43:1041—8.

8. Segarra M., Garcia-Martinez A.,

Sanchez M. et al. Gelatinase expression

and proteolytic activity in giant-cell arteri-

tis. Ann Rheum Dis 2007;66:1429—35.

9. Stone J.H. Antiplatelet versus anticoag-

ulant therapy in patients with giant cell

arteriitis: which is best? Nat Clin Pract

Rheumatol 2007;3:136—7.

10. Narvaez J., Bernad B., Nolla J.M.,

Valverde J. Statin therapy does not seem to

benefit giant cell arteritis. Semin Arthritis

Rheum 2007;36:322—7.

11. Spiera R.F., Mitnick H.J.,

Kupersmith M. et al. A prospective, dou-

ble-blind, randomized, placebo-controlled

trial of methotrexate in the treatment of

giant cell arteriits (GCA). Clin Exp

Rheumatol 2001;19:495—501.

12. Mahr A.D., Jover J.A., Spiera R.F.

et al. Adjunctive methotrexate for treat-

ment of giant cell arteritis: An individual

patient data meta-analysis. Arthritis

Rheum 2007;56:2789—97.

13. Duhaut P., Berruyuer M., Pinede L.

et al. Anticardiolipin antibodies and giant

cell arteriitis. A prospective, multicenter

case-control study. Arhtritis Rheum

1998;41:701—9.

14. Liozon E., Loustaud V., Fauchais A.L.

et al. Concurrent temporal (giant cell)

arteritis and malignancy: report of 20

patients with review of the literature. J

Rheumatol 2006;33:1606—14.

15. Hutson T.E., Hoffman G.S. Temporal

concurrence of vasculitis and cancer: a

report of 12 cases. Arthritis Care Res

2000;6:417—23.

Л И Т Е Р А Т У Р А

ВведениеПсориатический артрит (ПА) представляет со-

бой хроническое системное прогрессирующее забо-

левание, обычно ассоциированное с псориазом,

приводящее к развитию эрозивного артрита, кост-

ной резорбции, множественных энтезитов и спон-

дилоартрита [1, 2].

Псориаз регистрируют приблизительно у 1—2%

европейского и американского населения [3]. Час-

тота развития клинических признаков ПА у больных

псориазом сильно варьирует (от 6 до 39%) в зависи-

мости от географических и генетических факторов

[4]. По данным Института ревматологии РАМН,

при эпидемиологическом обследовании 1 млн

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

39

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ: НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.М. БабадаеваКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

PSORIATIC ARTHRITIS: NEW APPROACHES TO THE TREATMENT

N.A. Shostak, A.A. Klimenko, N.M. BabadaevaAcad. A.I. Nesterov Department of faculty therapy, Russian state medical university,

Russian agency for health care, Moscow

Purpose: to estimate efficacy and portability of leflunomide, prescribed of 100 mg per 24 h during 3 days and 20 mg

per 24 h during 6 months in patients with active psoriatic arthritis (PA).

Materials and methods. An overt uncontrolled study is performed. 15 patients at the age of 37 — 60 years are exam-

ined, arthritis duration averaged 7,4 years. Leflunomide was given in 100 mg per 24 h for the first 3 days, then 20 mg

per 24 h during 6 months. Dynamics of amount of painful and swollen joints, pain intensity and disease activity

according to visual-analogue scale, scale of Likert according to doctor and patients opinion were assessed.

Results. Against a background of leflunomide, a reliable decrease of the amount of painful and swollen joints by

54,3 and 65,7%, respectively was observed. A high efficacy of leflunomide according to PsARC and ACR 50 crite-

ria in 86,7% of cases is observed, that allows to advise it to the patients with polyarticular form of the disease.

Leflunomide portability is assessed as satisfactory. In 3 patients the therapy was abolished due to leukopenia and

hives development.

Conclusion. A high efficacy of leflunomide in patients with polyarticular form of PA is demonstrated.

Key words: psoriatic arthritis, leflunomide, psoriasis

Контакты: Алеся Александровна Клименко alexales@gcnet.ru

Цель. Оценить эффективность и переносимость лефлуномида, назначаемого в дозе 100 мг/сут в течение

3 дней и 20 мг/сут в течение 6 мес, у больных с активной формой псориатического артрита (ПА).

Материалы и методы. Проведено открытое неконтролируемое исследование. Обследованы 15 пациентов

в возрасте от 37 до 60 лет, длительность артрита составляла в среднем 7,4 года. Лефлуномид назначали по

100 мг/сут в первые 3 дня, а затем 20 мг/сут в течение 6 мес. Оценивали динамику числа болезненных

и припухших суставов, выраженности боли и активности заболевания по визуально-аналоговой шкале,

шкале Likert как по мнению врача, так и самого пациента.

Результаты. На фоне лечения лефлуномидом наблюдалось достоверное уменьшение числа болезненных

и припухших суставов на 54,3 и 65,7% соответственно. Отмечена высокая эффективность лефлуномида по

критериям PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) и ACR 50 (American College of Rheumatology) в 86,7%

случаев, что позволяет рекомендовать его больным с полиартикулярной формой заболевания. Переноси-

мость лефлуномида оценена как удовлетворительная. У 3 больных терапия была отменена из-за развития

лейкопении и крапивницы.

Заключение. Продемонстрирована высокая эффективность лефлуномида у больных с полиартикулярной

формой ПА.

Ключевые слова: псориатический артрит, лефлуномид, псориаз

взрослых жителей г. Москвы распространенность

псориаза составила 0,72%, а количество случаев ПА

среди больных псориазом — 13,5% [2].

В этиопатогенезе ПА обсуждается роль как гене-

тических, так и внешних средовых факторов (трав-

ма, нервно-психический стресс, вирусная, стрепто-

кокковая инфекции), но ведущее значение отводят

иммунологическим (гуморальным и клеточным) на-

рушениям.

Основными иммунологическими нарушениями

при ПА являются: гиперпродукция циркулирующих

иммунных комплексов, содержащих иммуноглобу-

лин А (IgA), поликлональная гипергаммаглобулине-

мия, преобладание Т-лимфоцитов СD4+ в клеточ-

ных инфильтратах синовии, депрессия ответа лим-

фоцитов на специфические и неспецифические ан-

тигены, повышенная экспрессия тромбоцитзависи-

мого фактора роста [5, 6].

Инфильтрат кожи включает в себя активиро-

ванные Т-клетки, локализующиеся в сосочковом

слое дермы, которые находят также в субсиновиаль-

ной ткани и местах прикрепления связок, преиму-

щественно периваскулярно [7]. При этом T-лимфо-

циты СD4+ преобладают в тканях (соотношение

СD4+/СD8+ равно 2:1), тогда как в синовиальной

жидкости определяется обратная зависимость

(СD8+/СD4+ — 2:1). Также ключевыми клетками

являются дендритные клетки и макрофаги. Фиб-

робласты в коже и синовиальной оболочке имеют

повышенную пролиферативную активность. Все

перечисленные клетки продуцируют большое число

провоспалительных цитокинов, таких как фактор

некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-1

(ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [8, 9]. Провоспали-

тельные цитокины активируют в свою очередь эн-

дотелиальные клетки, что приводит к экспрессии

молекул адгезии, таких как внутриклеточные моле-

кулы-1 адгезии (ICAM-1), сосудистые молекулы-1

адгезии (VCAM-1), Е-селектин, способствующие

миграции лимфоцитов в область воспаления [10].

В коже отмечают пролиферацию кератиноцитов

и удлинение их клеточной жизни опосредованно

через ФНО-α, что приводит к утолщению кожи

и образованию бляшки [10].

Роль В-лимфоцитов изучена недостаточно, хотя

выявлены активация и значительный выход их из

первичных центров генерации (селезенка, лим-

фатические узлы) [9].

Одно из наиболее ранних и отличительных

звеньев патогенеза ПА — ангиогенез как в коже, так

и в синовии [11]. Неоваскуляризацию рассматрива-

ют как важный компонент не только воспалитель-

ной природы данного заболевания, но и эрозивной

костной деструкции.

Патологическое костное ремоделирование явля-

ется ключевым признаком ПА и регулируется дина-

мическим равновесием между остеокластами и ос-

теобластами. Остеобласты мезенхимального проис-

хождения участвуют в продуцировании костного ма-

трикса [12]. Околосуставной остеопороз и эрозивное

поражение суставов приводят к дигитальному остео-

лизу. Исследователи отмечают значительное усиле-

ние перехода как дифференцированных, так и не-

дифференцированных моноцитов в клетки-предше-

ственницы остеокластов, а в дальнейшем — в зрелые

остеокласты под воздействием активированных

ФНО-α, рецепторов NF-κΒ лиганда (RANKL)

и ИЛ-1 [13]. RANKL экспрессируется на поверхно-

сти остеобластов и стромальных клеток в костном

мозге, Т-лимфоцитов и синовиоцитов — в поражен-

ных суставах, взаимодействует с RANK, что в при-

сутствии макрофаг-колониестимулирующего факто-

ра (M-CSF) определяет процесс костной резорбции.

ПА следует рассматривать как одно из социально

значимых заболеваний опорно-двигательного аппа-

рата в связи с существенным снижением качества

жизни и ранней инвалидизацией больных. Таким об-

разом, целью лечебных мероприятий является не

только уменьшение активности заболевания в каж-

дый конкретный момент, но и предупреждение даль-

нейшего его прогрессирования, нарастания функци-

ональной недостаточности суставов и позвоночника.

Медикаментозная терапия ПА включает в себя 2

направления: использование симптоммодифициру-

ющих (СМП) и болезньмодифицирующих (БМП)

препаратов.

Для лечения ПА в качестве БМП используют от-

носительно новый препарат — лефлуномид (Арава,

«Sanofi Aventis») — ингибитор синтеза пиримиди-

нов, эффективность которого показана в отноше-

нии как поражения кожи, так и суставного синдро-

ма при ПА [14, 15].

Как и при ревматоидном артрите, развитие ПА

ассоциируется с тяжелой инвалидизацией, снижени-

ем качества и продолжительности жизни пациентов.

Для лечения ПА применяют те же препараты, что

и для лечения ревматоидного артрита, причем более

чем у трети пациентов терапия недостаточно эффек-

тивна [2, 5, 6]. Эти данные, а также доказательства

важной роли активации Т-лимфоцитов в иммунопа-

тогенезе ПА послужили основанием для изучения

эффективности лефлуномида при этом заболевании.

Особый интерес представляют результаты иссле-

дования TOPAS (Treatment of Psoriatic Arthritis Study)

[14, 16], в которое вошли 190 пациентов с активным

ПА и поражением кожи (не менее 3%), из них 98 по-

лучали лефлуномид и 92 — плацебо. Продолжитель-

ность исследования составила 24 нед. Эффектив-

ность лефлуномида согласно модифицированным

критериям PsARC (Psoriatic Arthritis Response

Criteria) у получавших его пациентов была достовер-

но выше, чем в группе плацебо (p<0,0001), препарат

40

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

также обеспечивал значительное уменьшение кож-

ных изменений.

В 2007 г. опубликованы результаты 24-месячного

ретроспективного анализа эффективности и пере-

носимости лефлуномида по сравнению с метотрек-

сатом у больных ПА [17]. Показано, что эффектив-

ность лефлуномида была несколько выше, чем у ме-

тотрексата, однако не достигала статистически зна-

чимых различий (p=0,056). Частота же побочных

эффектов была достоверно выше при лечении леф-

луномидом (38,7 случая на 100 пациентов в год), чем

при терапии метотрексатом (14,3 случая на 100 па-

циентов в год), p<0,001.

Следовательно, остается актуальной проблема

лечения ПА, в том числе оценка эффективности

и безопасности применения лефлуномида у данной

категории больных.

Цель исследования — оценить эффективность

и переносимость лефлуномида, назначаемого в до-

зе 100 мг/сут в течение 3 дней и 20 мг/сут в течение

6 мес, у больных с активной формой ПА.

Материалы и методыОткрытое неконтролируемое исследование эф-

фективности и переносимости лефлуномида IV фа-

зы у пациентов с ПА проведено на кафедре факуль-

тетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО

РГМУ Росздрава.

Критериями включения в исследование были:

— подтвержденный диагноз ПА;

— подписанное информированное согласие на

участие в исследовании;

— возраст старше 18 лет;

— использование надежных мер контрацепции

для женщин детородного возраста;

— наличие не менее 5 болезненных и 5 припух-

ших суставов;

— стабильная доза нестероидных противовоспа-

лительных препаратов (НПВП) и глюкокор-

тикостероидов (ГКС) не более чем 10 мг в су-

тки или эквивалентные дозы других ГКС на

протяжении всего исследования и за 28 дней

до включения в него;

— отсутствие базисной терапии ПА в течение 28

дней до включения;

— топическое лечение псориаза только волоси-

стой части головы и области гениталий.

Критериями исключения служили:

— атипичные формы или прогрессирующее те-

чение вульгарного псориаза;

— предшествующее применение лефлуномида;

— алкогольная или лекарственная зависимость;

— злокачественные опухоли или лимфопроли-

феративные заболевания в анамнезе;

— клинически значимые заболевания (по мне-

нию исследователя), не дающие возможности

принимать участие в исследовании;

— инфекционные заболевания в течение 3 мес

до рандомизации;

— положительные маркеры вирусного гепатита

В или С;

— нарушение функции печени или почек (уров-

ни АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ и креатинина плазмы

крови более чем в 1,5 раза превышают верх-

нюю границу нормы, общего билирубина —

более 30 мкмоль/л);

— нарушение функции органов кроветворения:

уровень гемоглобина менее 100 г/л, тромбо-

цитов — 100 × 109/л и менее, лейкоцитов — 3 ×1012/л и менее;

— ВИЧ-инфекция;

— непереносимость сульфосодержащих препа-

ратов;

— наличие другой формы артрита;

— системная терапия псориаза во время иссле-

дования, фототерапия, внутрисуставные, пе-

риартикулярные инъекции ГКС за 28 дней

и на протяжении всего исследования, физио-

терапевтическое лечение, массаж;

— планирование хирургических операций на су-

ставах во время исследования;

— нежелание использовать эффективные мето-

ды контрацепции.

Диагноз ПА устанавливали при наличии основ-

ного и любых 3 дополнительных критериев.

1. Основной критерий — анамнез клинически

очевидного псориаза кожи или ногтей, подтвер-

жденный врачом, в сочетании с болью и припухани-

ем и/или ограничением движений по крайней мере

в одном суставе, длительностью не менее 6 нед.

2. Дополнительные критерии:

— артрит дистальных межфаланговых суставов

(специфическое исключение — узелки Гебер-

дена или Бушара);

— сосискообразная деформация пальцев кистей

или стоп;

— асимметричное вовлечение суставов рук

и ног;

— отсутствие подкожных узелков;

— отрицательный ревматоидный фактор в сыво-

ротке крови;

— рентгенограмма периферических суставов,

демонстрирующая эрозивный артрит мелких

суставов и относительно слабо выраженный

остеопороз (специфическое исключение —

эрозивный остеоартроз суставов кистей);

— рентгенограмма осевого скелета, отражающая

один (или более) из следующих признаков:

сакроилеит, синдесмофиты, иногда атипич-

ные, паравертебральные оссификаты.

Обследованы 15 пациентов с ПА в возрасте от 37

до 60 лет (средний возраст — 50,5±6,4 года), среди

которых 9 женщин и 6 мужчин (рис. 1).

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

41

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Длительность заболевания составила от 3 до

10 лет, в среднем — 7,4 года. Все пациенты, вклю-

ченные в исследование, имели II степень актив-

ности заболевания. Подавляющее большинство

больных (87%) соответствовали II классу функци-

ональной недостаточности по ACR. Большая

часть пациентов (n=14, или 93%) до включения

в исследование получали 1 или более БМП — ме-

тотрексат, сульфасалазин, 8 больным проводили

терапию ГКС (преимущественно в виде внутрису-

ставных инъекций). Всем пациентам до участия

в исследовании были назначены различные

НПВП в стандартных противовоспалительных

дозировках.

Все пациенты после вклю-

чения в фазу (визит 0) лечения

посещали врача для оценки эф-

фективности и безопасности

терапии каждые 30 дней (визи-

ты 1—6), а также через 30 дней

(визит 7) после окончания

6-месячного курса лечения,

для оценки стойкости терапев-

тического эффекта.

Основными критериями эф-

фективности в данном исследо-

вании были ответ по PsARC,

а также параметры улучшения

ACR (American College of

Rheumatology) 20, 50, 70 (моди-

фицированные для ПА), СОЭ,

С-реактивного белка.

Оценка суставного синдро-

ма включала суставной счет, ис-

пользуемый для определения

активности периферического

артрита при ПА, предложен-

ный ACR, модифицированный для ПА.

Рассматривали 76 суставов для выявления среди

них болезненных (височно-нижнечелюстных, гру-

дино-ключичных, ключично-акромиальных, пле-

чевых, локтевых, лучезапястных, пястно-фаланго-

вых, проксимальных и дистальных межфаланго-

вых рук и ног, тазобедренных, коленных, голено-

стопных, суставов предплюсны, таранно-пяточ-

ных, плюснефаланговых) и 74 — с целью

обнаружить припухшие суставы (тазобедренные не

включались). Также эффективность лечения

определяли исходя из общей оценки активности

заболевания как по мнению врача, так и пациента

по 5-балльной шкале Likert: 0 — очень хорошо, 1 —

хорошо, 2 — удовлетворительно,

3 — плохо, 4 — очень плохо.

Общую оценку состояния

здоровья врачом и самим пациен-

том проводили по 100-миллимет-

ровой визуально-аналоговой

шкале (ВАШ).

Ответ по PsARC включал сле-

дующие показатели [18]:

— число болезненных суста-

вов (ЧБС) — из 78;

— число припухших суставов

(ЧПС) — из 76;

— общую оценку пациентом

активности болезни по

Likert;

— общую оценку врачом ак-

тивности болезни по Likert.

Для того чтобы пациент соот-

42

Рис. 1. Распределение пациентов по возрасту

Чи

сло

пац

иен

тов

, ч

ело

век

5

4

3

2

1

0

Нормальное распределение

30 35 40 45 50 55 60

Возраст, годы

Рис. 2. Динамика средних показателей утренней скованности при лечении лефлуномидом

Утр

енн

яя

ск

ов

анн

ост

ь,

ми

н

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5 6

Продолжительность лечения, мес

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

38,135,839,6

44,649,6

63,2

100

ветствовал понятию «ответив-

шего на лечение» по PsARC,

улучшение должно быть достиг-

нуто по крайней мере по 2 из 4

показателей, причем один из

них — ЧБС или ЧПС, количест-

во которых должно сократиться

по крайней мере на 30%, а оцен-

ка активности болезни врачом

и больным — уменьшиться не

менее чем на 1 единицу по

5-балльной шкале Likert;

не должно быть ухудшения ни

по одному из 4 показателей.

Критерий эффективности

по ACR 20, 50, 70, модифициро-

ванный для ПА [18], — это ком-

плексный показатель, отражаю-

щий 20, 50, 70% улучшение как

по ЧБС (из 78) и ЧПС (из 76),

так и по 3 из 5 следующих параметров: оценке актив-

ности болезни по ВАШ врачом и пациентом, оценке

пациентом болевого синдрома (по ВАШ), показате-

лю функциональной способности по опроснику

HAQ и острофазовым показателям (СОЭ по

Westergren или С-реактивного белка), — который

оценивался в данном исследовании на 3-м и 6-м ви-

зитах.

Оценку безопасности лечения устанавливали

с помощью физикального обследования, показате-

лей жизнедеятельности, клинического и биохими-

ческого анализов крови, общего анализа мочи и мо-

ниторинга нежелательных явлений, определявших-

ся на каждом визите.

Анализ эффективности лечения был проведен

в соответствии с наихудшим сценарием: у пациен-

тов, не закончивших исследование, использовалась

процедура переноса вперед последнего значения

признаков, полученных при преждевременном вы-

бывании (last observation carried forward); таким об-

разом, у преждевременно вы-

бывших больных значения пока-

зателей, выявленные на визите

досрочного выбывания, регист-

рировались для всех несостояв-

шихся визитов.

Статистическая обработка

результатов проводилась с ис-

пользованием пакета приклад-

ных программ STATISTICA 6.0

(«StatSoft», США). Применяли

методы описательной статисти-

ки; для сравнения параметров

эффективности с исходным

уровнем использовали критерий

Вилкоксона для парных сравне-

ний. Различия показателей считали статистически

значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждениеВсе 15 пациентов, включенных в анализ, прини-

мали лефлуномид как минимум 1 мес, 12 (80%)

больных полностью завершили 6-месячный курс

лечения в соответствии с протоколом исследова-

ния. Досрочно прекратили участие в исследовании

из-за развития нежелательных явлений 3 (20%) па-

циента.

Показатель утренней скованности у больных

с ПА до лечения в среднем составлял 100 мин, а по-

сле проведенной терапии лефлуномидом — 37,5

мин, р<0,001 (рис. 2).

При оценке ЧБС в процессе лечения выявлена

выраженная эффективность терапии уже с первого

месяца терапии: так, в среднем ЧБС при включении

больных в исследование составляло 21,4±7,9, а на

момент окончания лечения — 9,8±3,0 (р=0,0013),

т.е. можно отметить улучшение на 54,2% (рис. 3).

Рис. 3. Изменения ЧБС и ЧПС в процессе лечения лефлуномидом

25

20

15

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6 7

Визит

21

1517

12 12

8

11

7

10 10

65 5 5

99

ЧБС ЧПС

Рис. 4. Динамика выраженности болевого синдрома в суставах,

оцененного по ВАШ пациентами, на фоне лечения лефлуномидом

0 1 2 3 4 5 6 7

Визит

35,432,633,840,1

43,35

52,1

6570

60

50

40

30

20

10

0

41,9

Боль по ВАШ, мм

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

43

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Аналогично значимое уменьшение ЧПС на-

блюдали при сравнении показателя до назначе-

ния базисной терапии лефлуномидом (15,2±5,9)

и после окончания лечения (5,2±2,7), что де-

монстрирует снижение данного показателя на

65,7%.

Выраженность болевого

синдрома в пораженных суста-

вах у больных ПА статистически

значимо уменьшилась: с 65,0 на

визите 0 до 32,6 на визите 6;

р<0,001 (рис. 4).

При оценке основных пока-

зателей, отражающих актив-

ность ПА, отмечена быстрота

наступления эффекта терапии

лефлуномидом, причем стати-

стически значимым было умень-

шение уровней всех параметров

уже после первого месяца лече-

ния (р<0,001).

К концу наблюдения выяв-

лено снижение в равной степени

активности болезни как по

оценке больным — на 43,1%, так

и по оценке врачом — на 42,1%,

по сравнению с исходными зна-

чениями (табл. 1).

В табл. 2 представлено изме-

нение соотношений числа паци-

ентов в соответствии со степе-

нью активности по шкале Likert

в начале лечения, через 3 и 6 мес.

При анализе динамики активно-

сти болезни по 5-балльной шка-

ле Likert в начале лечения и пос-

ле 6 мес терапии лефлуномидом

также наблюдалось статистиче-

ски значимое улучшение

(р<0,001). Так, если на визите 0

средний балл активности болез-

ни по оценке и пациента и врача

составлял 2,9, то на 6-м визите —

1,3 и 1,4 соответственно.

Основным параметром эф-

фективности лечения в настоя-

щем исследовании был PsARC.

К концу терапии «ответившими

на лечение» в соответствии

с PsARC и ACR 50 стали 13 из 15

больных (87%). Зафиксировано

уменьшение СОЭ с 40,4 до 20,9

мм/ч за 6 мес лечения лефлуно-

мидом (р<0,001).

Переносимость лечения

лефлуномидом в целом можно

расценить как удовлетворитель-

ную. Частота и спектр нежела-

тельных явлений, зарегистриро-

44

Таблица 1. Изменения ЧБС и ЧПС, болевого синдрома и активности заболевания при лечении лефлуномидом

Показатель Исходно Через 6 мес

ЧБС 21,4 9,8

ЧПС 15,2 5,2

Болевой синдром по ВАШ, мм 65,0 32,6

Активность заболевания по мнению пациента, мм 66,1 37,6

Активность заболевания по мнению врача, мм 62,9 36,4

Примечание. р<0,001.

Таблица 2. Р а п р е д е л е н и е п а ц и е н т о в в п р о ц е с с е л е ч е н и я в с о о т в е т с т в и и с о ш к а л о й L i k e r t

ПоказательЧисло больных

0-й визит (n=15) 3-й визит (n=13) 6-й визит (n=12)

Оценка активности болезни врачом

0 0 0 0

1 0 4 7

2 3 9 5

3 11 0 0

4 1 0 0

Оценка активности болезни пациентом

0 0 0 1

1 0 3 6

2 2 10 5

3 12 0 0

4 1 0 0

Таблица 3. Н е ж е л а т е л ь н ы е я в л е н и я , з а р е г и с т р и р о в а н н ы е у б о л ь н ы х ПА , в п р о ц е с с е л е ч е н и я л е ф л у н о м и д о м

Нежелательное явлениеСтепень Число

выраженности случаев

Лейкопения Умеренная 2

Повышение АЛТ, АСТ >1,5 верхней границы нормы Легкая 1

Алопеция Легкая 1

Диспепсия Легкая 2

Острая респираторная инфекция верхних дыхательных путей Легкая 1

Крапивница Умеренная 1

Кожный зуд Легкая 1

Гипертонический криз Умеренная 1

Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ванных во время лечения, существенно не отлича-

лись от побочных эффектов лефлуномида, описан-

ных ранее (табл. 3). Нежелательные явления в про-

цессе лечения лефлуномидом наблюдали у 8 (53%)

больных, причем у 5 пациентов они имели легкую

степень выраженности и не потребовали отмены ис-

следуемого препарата.

У 1 пациента к 1-му и у другого к 5-му месяцу ле-

чения выявлена клинически значимая лейкопения,

что привело к отмене изучаемого препарата. В од-

ном случае на 2-й неделе приема лефлуномида раз-

вилась непереносимость препарата в виде лекарст-

венной крапивницы, что также явилось причиной

прерывания лечения.

Полученные результаты по эффективности

лефлуномида у больных ПА сравнимы с данными

исследования TOPAS, причем в нашем исследова-

нии продемонстрирована даже бо’льшая доля боль-

ных, достигших улучшения по PsARC к окончанию

лечения (87 и 59% соответственно), что можно объ-

яснить малой выборкой [16]. Пациентов, соответ-

ствующих критериям улучшения по ACR 20, также

оказалось больше среди наших больных (87 и 36%).

В результате проведенного исследования было по-

казано, что лефлуномид обладает отчетливым сим-

птоммодифицирующим действием по отношению

к суставному синдрому у больных с полиартикуляр-

ной формой ПА. К концу 6-го месяца лечения на-

блюдалось существенное уменьшение ЧБС, ЧПС,

а также показателей боли и активности болезни по

шкалам ВАШ и Likert. Частота побочных явлений

в нашем исследовании составила 53%, причем

большинство случаев характеризовалось легкой

степенью выраженности, а уровень выбывания из

исследования по причине нежелательного явления

был равен 20%, что аналогично данным D. Malesci

и соавт. [17].

Выводы1. Применение лефлуномида у больных ПА в те-

чение 6 мес статистически значимо уменьшает ЧБС

и ЧПС (на 54,2 и 65,7% соответственно).

2. Отмечена высокая эффективность лефлуно-

мида по критериям PsARC и ACR50 (в 87% случаев),

что позволяет рекомендовать его больным с полиар-

тикулярной формой заболевания.

3. Переносимость лефлуномида оценена как

удовлетворительная. В 3 случаях была отменена те-

рапия из-за развития лейкопении (2) и крапивницы

(1). В остальных 7 зарегистрированных случаях не-

желательные явления были легкой степени и не по-

требовали исключения больного из исследования.

ЗаключениеЛечение ПА представляет сложную терапевтиче-

скую задачу, так как оно должно сочетать высокую

эффективность и безопасность. Применение лефлу-

номида в суточной дозе 100 мг в первые 3 дня с пос-

ледующим переходом на 20 мг 1 раз в сутки

характеризуется достоверно высокой эффективно-

стью и удовлетворительной переносимостью у боль-

ных полиартикулярной формой ПА.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

45

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

1. Бадокин В.В. Избранные лекции по

клинической ревматологии. Под ред.

В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. М.,

Медицина; 2001.

2. Бадокин В.В. Клиника

и диагностика псориатического

артрита. Пособие для врачей. М.; 2004.

3. Langley R.G., Krueger G.G.,

Griffiths C.E. Psoriasis: epidemiology,

clinical features, and quality of life. Ann

Rheum Dis 2005;64(Suppl 2):18—23.

4. Shbeeb M., Uramoto K.M.,

Gibson L.E. et al. The epidemiology of

psoriatic arthritis in Olmsted County,

Minnesota, USA, 1982—1991.

J Rheumatol 2000;27:1247—50.

5. Gladman D.D., Helliwell P., Mease P.J.

et al. Assessment of patients with psoriatic

arthritis: a review of currently available

measures. Arthritis Rheum 2004;50:24—

35.

6. Gladman D.D., Antoni C., Mease P.J.

Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical

features, course, and outcome. Ann

Rheum Dis 2005;64(Suppl 2):14—7.

7. Danning C.L., Illei G.G., Hitchon C.

et al. Macrophage-derived cytokine and

nuclear factor κB p65 expression in syn-

ovial membrane and skin of patients with

psoriatic arthritis. Arthritis Rheum

2000;43:1244—56.

8. Espinoza L.R., Aguilar J.L.,

Espinoza C.G. et al. Fibroblast function in

psoriatic arthritis. I. Alteration of cell

kinetics and growth factor responses.

J Rheumatol 1994;21:1502—6.

9. Veale D., Ritchlin C., FitzGerald O.

Immunopathology of psoriasis and

psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis

2005;64(Suppl 2):26—9.

10. Krueger J., Bowcock A. Psoriasis

pathophysiology: current concepts of

pathogenesis. Ann Rheum Dis

2005;64(Suppl 2):30—6.

11. Reece R.J., Canete J.D., Parsons W.J.

et al. Distinct vascular patterns of early

synovitis in psoriatic, reactive, and

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum

1999;42:1481—4.

12. Gravallese E.M. Bone destruction in

arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:84—6.

13. Ritchlin C.T., Haas-Smith S.A., Li P.

et al. Mechanisms of TNF-alpha- and

RANKL-mediated osteoclastogenesis and

bone resorption in psoriatic arthritis.

J Clin Invest 2003;111(6):821—31.

14. Kaltwasser J.P., Nash P., Gladman D.

et al. Treatment of Psoriatic Arthritis Study

Group. Efficacy and safety of leflunomide

in the treatment of psoriatic arthritis and

psoriasis: a multinational, double-blind,

randomized, placebo-controlled clinical

trial. Artritis Rheum 2004;50:1939—50.

15. Scarpa R., Mangusto F., Oriente P.

et al. Leflunomide in psoriatic polyarthri-

tis: an Italian pilot study [abstract].

Arthritis Rheum 2001;44:92.

16. Nash P., Thaci D., Behrens F. et al.

Leflunomide improves psoriasis in patients

with psoriatic arthritis: an in-depth analy-

sis of data from the TOPAS study.

Dermatology 2006;212(3):238—49.

17. Malesci D., Tirri R., Buono R.,

La Montagna G. Leflunomide in psoriatic

arthritis: a retrospective study of

discontinuation rate in daily clinical prac-

tice compared with methotrexate. Clin

Exp Rheumatol 2007;25(6):881—4.

18. Clegg D.O., Reda D.J., Mejias E.

et al. Comparison of sulfasalasine and

placebo in the treatment of psoriatic

arthritis: a Department of Veterans Affairs

cooperative study. Arthritis Rheum

1996;39:2013—20.

Л И Т Е Р А Т У Р А

ВведениеОдной из наиболее важных проблем многопро-

фильных больниц, основной канал госпитализации

которых — скорая медицинская помощь (СМП), яв-

ляется адекватное и безопасное обезболивание.

Как правило, в современной литературе вопросы

адекватного обезболивания обсуждаются в рамках хи-

рургических, травматологических, неврологических

и других нозологий. Однако известно, что многочис-

ленный контингент соматических отделений стацио-

нара также часто требует адекватного обезболивания

как при неотложных, так и «плановых» состояниях.

Важность и сложность адекватного обезболива-

ния в соматических отделениях определяются соче-

танием нескольких заболеваний у одного пациента,

приемом большого количества лекарственных пре-

паратов, а также необходимостью планирования

долгосрочной терапии болевого синдрома (БС), по-

скольку такие заболевания, как, например, остео-

артроз, требуют длительного, перманентного прие-

ма обезболивающих препаратов.

Оценка степени анальгетического эффекта нестероидных противовоспалительных препаратовВрач в реальной терапевтической практике ори-

ентирован прежде всего на степень анальгетической

активности обезболивающего препарата. Следует

согласиться с данной точкой зрения, особенно в си-

туациях, требующих неотложной помощи.

Известно, что БС является причиной не только

неприятных ощущений и эмоций (как следует из оп-

ределения боли, IASP, 1992), но и сопровождается

клинически значимым ответом практически от всех

органов и систем организма [1]. В частности, БС, ак-

тивируя симпатическую нервную систему, повышает

число сердечных сокращений, артериальное давление

(АД), сердечный выброс, что в свою очередь провоци-

рует развитие ишемии миокарда. У больных с имею-

щейся кардиоваскулярной патологией это сопровож-

дается дестабилизацией ишемической болезни сердца

(ИБС), артериальной гипертензии и т.д. Описаны слу-

чаи развития гипостатических и инфекционных пнев-

моний у пациентов с хроническим БС, в первую оче-

46

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

Д И Л Е М М А В Ы Б О РА Н Е С Т Е Р О И Д Н Ы Х ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В Т Е Р А П Е В Т И Ч Е С К О Й П Р А К Т И К Е

А.Л. Верткин, А.В. Наумов, М.М. Шамуилова, В.С. Иванов, А.А. Сугаипов, А.А. ОтпущенкоКафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава

DILEMMA OF CHOICE OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS IN THERAPEUTIC PRACTICE

A.L. Vertkin, A.V. Naumov, M.M. Shamuilova, V.S. Ivanov, A.A. Sugaipov, A.A. OtpushenkoClinical pharmacology and pharmacotherapy department, Moscow state medical-stomatological university

Choice of anesthetisation tactics in patients with somatic pathology is a difficult task due to a high risk of develop-

ment of side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) due to polypathy and polypragmasy in

patients with diseases of internal organs. Choice of drugs with high analgetic activity also favours decrease of risks of

side effects of NSAIDs as intake period and drug dosage are reduced. The main principles of choice of drugs of

NSAIDs group according to criteria efficacy-safety are given in the article.

Key words: pain, NSAIDs, choice of drugs for analgesia, NSAID-gastropathy, cardiovascular safety of NSAIDs.

Контакты: Антон Вячеславович Наумов nanton@rambler.ru

Выбор тактики обезболивания у пациентов с соматической патологией представляет трудную задачу в связи

с высоким риском развития побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов

(НПВП) по причине полипатии и полипрагмазии у пациентов с заболеваниями внутренних органов. Пре-

параты с высокой анальгетической активностью также способствуют снижению риска нежелательных дей-

ствий НПВП, поскольку сокращаются сроки приема и дозы препарата. В статье представлены основные

принципы выбора препаратов группы НПВП согласно критериям эффективность — безопасность.

Ключевые слова: боль, нестероидные противовоспалительные препараты, выбор препаратов для обезболивания,

гастропатия, вызванная нестероидными противовоспалительными препаратами, кардиоваскулярная безопасность

редь за счет уменьшения объема выдоха и жизненной

емкости легких. Снижение венозного оттока и крово-

тока в конечностях при остром БС — частая причина

тромбозов и тромбоэмболий. Симпатическая актива-

ция также способствует повышению активности мо-

чевых сфинктеров, что приводит к острой задержке

мочеиспускания при острых и хронических БС.

Указанные выше ответы систем организма в со-

вокупности с долгосрочной «болевой памятью» моз-

га служат основной причиной хронизации боли, что

является основополагающей проблемой обезболи-

вания в соматической практике.

С другой стороны, совокупность побочных эф-

фектов наиболее часто использующихся для обезбо-

ливания лекарственных средств из группы нестеро-

идных противовоспалительных препаратов (НПВП)

определяют как реакции типа А, т.е. нежелательные

действия, обусловленные фармакологическими

свойствами препарата. В данном случае большинст-

во побочных эффектов связано с блокадой синтеза

простагландинов в тканях, особенно в слизистой

оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Большое внимание к проблеме привлекает и нали-

чие соматической патологии, что утяжеляет и увели-

чивает распространенность побочных действий

НПВП. Помимо риска развития НПВП-гастропа-

тии, в палитре нежелательных эффектов НПВП

важное место занимает и кардиоваскулярный риск,

что требует особого внимания при планировании

фармакотерапии обезболивания у пациентов с сер-

дечно-сосудистыми заболеваниями.

Таким образом, выбор НПВП должен быть обду-

манным и взвешенным, с оценкой соотношения рис-

ка и пользы конкретного препарата. Следует отметить,

что у пациентов с соматическими заболеваниями без-

опасность применения лекарственного препарата

должна быть предпочтительным критерием выбора.

Однако не стоит забывать и про анальгетическую

активность, поскольку адекватное обезболивание

является решением проблемы хронизации и пролон-

гации как неприятных ощущений и эмоций, так

и патологических изменений в системах организма.

Механизм обезболивающего эффекта НПВП

обусловлен блокадой синтеза изоферментов цик-

лооксигеназы (ЦОГ), в частности ЦОГ-2, которая

ответственна за синтез провоспалительных цитоки-

нов — триггерных факторов активации болевых ре-

цепторов. Отметим, что блокада изофермента

ЦОГ-1 большинством неселективных НПВП опре-

деляет сумму их побочных эффектов. При этом, как

правило, практический врач забывает, что блокада

синтеза этого изофермента является причиной рез-

кого снижения синтеза лейкотриенов, которые сти-

мулируют синтез эндогенных опиоидов. Однако от-

сутствие снижения концентрации динорфина и β-

эндорфина в крови и тканях могло бы послужить

поводом к увеличению анальгетической активности.

Из известных неселективных НПВП только лорнок-

сикам шунтирует синтез арахидоновой кислоты до

лейкотриенов без участия ЦОГ-1. Благодаря этому

происходит сохранение синтеза эндогенных опиои-

дов и повышается анальгетическая активность лор-

ноксикама, что и было доказано в большинстве ран-

домизированных клинических испытаний [2].

Метаанализ 3 исследований, в состав которых во-

шли 673 пациента, по сравнению эффективности ке-

торолака, ацетилсалициловой кислоты (АСК) и лор-

ноксикама продемонстрировал, что для всех доз лор-

ноксикама, превышающих 2 мг, доверительный ин-

тервал не включал нулевую величину. Полученные

данные свидетельствуют о том, что дозы, равные или

превышающие 4 мг, — достоверно более эффективны

при обезболивающем лечении, чем плацебо. Эффек-

тивность 650 мг аспирина соответствует эффективно-

сти 4 мг лорноксикама, а эффективность 10 мг кето-

ролака аналогична эффективности лорноксикама

при величине дозы от 8 до 16 мг (рис. 1) [3].

Лорноксикам также показал сопоставимую

анальгетическую активность по отношению к нар-

котическим анальгетикам в исследованиях, моделью

острой боли в которых послужили БС после удале-

ния моляров.

От описанной в литературе индивидуальной

чувствительности к различным НПВП в рандомизи-

рованных клинических исследованиях часто зависит

и результативная эффективность препарата. Инди-

видуальная чувствительность определяется влияни-

ем полиморфизма цитохрома Р450 на фармакокине-

тику препарата. Так, для метамизола натрия зареги-

стрировано лишь 2—4% «нечувствительных» паци-

ентов, для диклофенака натрия — до 25%.

В исследовании, содержащем оценку влияния

полиморфизма Р450 на фармакокинетику лорнокси-

кама, было обнаружено, что кинетика лорноксикама

и 5-гидроксилорноксикама одинакова как у лиц

с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина

Рис. 1. Сравнительная эффективность

лорноксикама и других НПВП (мг)

Раз

ни

ца

ви

нте

нси

вн

ост

и б

ол

и,

бал

лы

2

1

0

2 4 8 16 32 АСК 200 400 800 Кеторо-

650 лак 10

Лорноксикам Ибупрофен

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

47

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

или мефенитоина, так и у лиц с высокой скоростью

метаболизма этих веществ [4], что снижает число не-

чувствительных к лорноксикаму пациентов до 2% [5].

Определение цели назначения НПВП и сопутствующей патологииСледует определить потенциальный круг патоло-

гий, требующих обезболивания в соматической прак-

тике. В ранее проведенном нами исследовании, в ко-

тором принимали участие 1634 пациента (средний воз-

раст — 52,7±12,4 года), госпитализированных в сома-

тические отделения по поводу гипертонического кри-

за (n=737), дестабилизации ИБС и/или нарастания тя-

жести хронической сердечной недостаточности —

ХСН (n=678), онкологического заболевания (n=78),

хронической обструктивной болезни легких — ХОБЛ

(n=141), мы выявили БС в 1321 (80,8%) случае [6].

Чаще пациенты предъявляли жалобы на боль

в одном из крупных суставов (коленном, тазобедрен-

ном и т.д.), что у 831 (50,9%) больного при рентгено-

логическом исследовании было объяснено наличием

остеоартроза. Все пациенты с онкологическими за-

болеваниями также имели интенсивный БС. У 76

(4,7%) пациентов с ХОБЛ и ИБС БС был расценен

как плевральные боли при внебольничной пневмо-

нии. У ряда больных отмечена головная боль, свя-

занная преимущественно с повышением АД.

Анализ 1011 пациентов, средний возраст кото-

рых составил 54,1±0,46 года, обратившихся за оказа-

нием СМП, выявил, что 553 (54,7%) пациентам не-

отложная помощь потребовалась в связи со скелет-

но-мышечной болью, 244 (24,1%) — в результате

травмы, 214 (21,2%) — по поводу почечной колики.

При этом наиболее часто используемыми обез-

боливающими препаратами как в стационаре, так

и службой СМП являлись метамизол натрия или ди-

клофенак натрия.

Однако в опубликованном нами исследовании

сравнительной эффективности и безопасности при-

менения НПВП на догоспитальном этапе было по-

казано, что по сравнению с метамизолом натрия, ре-

валгином и диклофенаком натрия лорноксикам об-

ладает значительно большей эффективностью и, что

наиболее важно, безопасностью. Так, при назначе-

нии лорноксикама 95% пациентов на этапе СМП

лишь у 2,1% больных отмечены системные и у 1% —

местные нежелательные явления.

Оценка возможности побочных эффектов НПВПСкелетно-мышечные боли, в частности хрониче-

ский БС при остеоартрозе, являются самым

распространенным БС в терапевтической практике.

Большинство современных клинических рекоменда-

ций по ведению пациентов с данным заболеванием

(например, EULAR, ACR), к сожалению, не предлага-

ют выбор определенных препаратов из группы

НПВП, при этом отмечая, что эффективность данных

лекарственных средств относится к высшему уровню

доказательности — ІА [7].

Однако результаты многолетнего труда

E.C. Haskinsson и соавт. [7] продемонстрировали от-

рицательное действие ряда НПВП на состояние хря-

ща (рис. 2).

Это связано с ингибирующим действием, кото-

рое оказывает большинство НПВП на синтез проте-

огликанов, что усугубляет течение остеоартроза.

Предпочтение в выборе НПВП для лечения БС

при остеоартрозе должно отдаваться препаратам,

лишенным этого нежелательного действия, напри-

мер лорноксикаму [8].

Обсуждая безопасность терапии НПВП, следует

знать наиболее частые и значимые побочные эффе-

кты, проявляющиеся поражением ЖКТ, а именно:

— симптоматические (диспепсия) нежелатель-

ные действия: тошнота, рвота, диарея, запо-

ры, изжога, боли в эпигастральной области

(5—50%);

— НПВП-гастропатия (NSAID-induced gastropa-

thy): субэпителиальные геморрагии, эрозии

и язвы желудка, реже — двенадцатиперстной

кишки, выявляемые при эндоскопическом

исследовании, и желудочно-кишечные крово-

течения (15—80%);

— энтеропатия и воспаление кишечника.

Значимость НПВП-гастропатий определяется

высокой смертностью пациентов при развитии дан-

ного осложнения. В США смертность от НПВП-гас-

тропатий сопоставима со смертностью от СПИДа [9].

48

Таблица 1. Ф а к т о р ы р и с к а п о р а ж е н и я Ж К Т , с в я з а н н о г о с п р и е м о м Н П В П

Определенные факторы Предполагаемые факторы

Возраст старше 65 лет Хеликобактерная инфекция

Язвенный анамнез Курение

Применение ГК* Прием алкоголя

Применение непрямых антикоагулянтов

Прием нескольких НПВП одновременно (в том числе АСК в низких дозах)

Соматическая патология

* ГК — глюкокортикостероиды.

Рис. 2. Отрицательное действие

некоторых НПВП на течение остеоартроза

Чи

сло

бо

ль

ны

х, % 50

40302010

0Плацебо Индометацин Парацетамол Напроксен

Рентгенологическое прогрессирование заболевания

22

4733

29

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

Тем не менее «в умелых руках

врача» поражение слизистой обо-

лочки гастродуоденальной зоны

развивается не у всех пациентов.

Предупреждение развития

нежелательных действий НПВП

со стороны ЖКТ включает:

1) выявление факторов рис-

ка НПВП-гастропатий (табл. 1)

и назначение, при наличии пос-

ледних, протекторов слизистой

оболочки ЖКТ (блокаторов

протонной помпы — омепразол

и т.п.);

2) внимательное изучение

исследований по безопасности

препарата.

При ознакомлении с новым

препаратом врач, как правило,

читает инструкцию, вложенную

в упаковку, или научно-популяр-

ные справочники лекарственных

средств. В данных документах

обычно содержится лишь упо-

минание о частоте общей группы

побочных эффектов, в частности гастроэнтерологи-

ческих. Общая частота гастроэнтерологических по-

бочных эффектов при приеме лорноксикама (Ксе-

фокам) составляет, как и у прочих лекарственных

средств из этой группы, в среднем 4,5%. Однако де-

тальный анализ показывает, что эрозивно-язвенное

поражение ЖКТ отмечается лишь у 0,2% пациентов

(рис. 3) [10], тогда как при приеме индометацина

больными в возрасте 46—55 лет частота эрозивно-яз-

венных поражений составляет

11,74%.

Таким образом, лорнокси-

кам — более безопасный препа-

рат в отношении развития эро-

зивно-язвенных поражений га-

стродуоденальной зоны. Тем не

менее это не исключает оценку

риска и проведение мероприя-

тий по снижению гастротоксич-

ности препарата.

Говоря о побочных эффек-

тах, следует отдельно остано-

виться на прогипертензивном

действии ряда НПВП, особенно

при назначении пациентам с ар-

териальной гипертонией.

Известно, что повышение

АД на 5—6 мм рт. ст. увеличивает

риск инсульта на 67%, инфаркта

миокарда — на 15% [11].

При этом прием НПВП вследст-

вие ингибирования ЦОГ-1 (механизм действия

НПВП), которая также контролирует синтез медиа-

торов сосудистого тонуса, водно-солевого баланса,

ренина, повышает АД на те же 5—6 мм рт. ст.

Следовательно, при назначении препаратов из

группы НПВП пациентам с артериальной гипертони-

ей необходимо более тщательно контролировать АД

и вовремя проводить коррекцию путем титрования

и комбинирования антигипертензивных препаратов.

Рис. 3. Побочные эффекты при приеме лорноксикама

%

4

3

2

1

0

То

шн

ота

Аб

до

ми

нал

ьн

ая б

ол

ь

Ди

спеп

сия

Ди

арея

Рв

ота

Ди

ски

нез

ия

ки

шеч

ни

ка

Мет

еор

изм

Отр

ыж

ка

Су

хост

ь в

о р

ту

Язв

а ж

елу

дк

а

Гаст

ри

т

Гол

ов

ная

бо

ль

Гол

ов

ок

ру

жен

ие

Со

нл

ив

ост

ь

Ан

ор

екси

я

Сы

пь

Зу

д

Эр

ите

мат

озн

ая с

ып

ь

По

вы

шен

ие

по

тоо

тдел

ени

я

Уто

мл

яем

ост

ь

Реа

кц

ии

вм

есте

вв

еден

ия

Бо

ль

вм

есте

вв

еден

ия

Нед

ом

ога

ни

е

Оте

к

Ар

трал

гия

По

слео

пер

аци

он

ная

бо

ль

Доля пациентов с описанными симптомами

ЖКТ ЦНС Кожа Организм Другое

Таблица 2. В л и я н и е л о р н о к с и к а м а н а А Д

ПоказательДо лечения На фоне лечения

pсреднее СКО среднее СКО

САД, мм рт. ст. 139,9 13,52 127,9 14,52 0,0093

ДАД, мм рт. ст. 75,7 10,71 71,0 10,82 0,037

Пульсовое АД, мм рт. ст. 64,1 11,88 57,5 11,62 0,0458

Вариабельность САД 20,3 6,04 16,8 3,05 0,0336

Вариабельность ДАД 16,2 6,8 13,7 5,03 0,1468

Временной индекс САД, % 66,0 19,98 40,1 26,47 0,00083

Временной индекс ДАД, % 24,1 18,71 15,7 24,77 0,072

ЧСС, уд/мин 78,5 8,39 75,6 11,5 0,045

Суточный индекс САД, % 8,2 11,81 3,3 5,68 0,07

Суточный индекс ДАД, % 12,0 11,71 8,8 9,2 0,18

Примечание. Оценка САД (систолического АД) и ДАД (диастолического АД) на осно-вании суточного мониторирования. СКО — среднее квадратичное отклонение.ЧСС — частота сердечных сокращений.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

49

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Нами обнаружено исследование, связанное

с влиянием лорноксикама на АД. Лорноксикам

у больных с ревматоидным артритом и гипертони-

ческой болезнью в средней терапевтической дозе

12 мг/сут показал высокую эффективность, хоро-

шую переносимость, а главное — способствовал

снижению АД и повышению показателей вариа-

бельности сердечного ритма, что было выражено

в улучшении функционального состояния миокар-

да (табл. 2) [12].

В заключение обзора побочных эффектов (мы

не ставили себе цель осветить все нежелательные

действия НПВП, а хотели лишь упомянуть о не-

обходимости задуматься о них при выборе ле-

карств, особенно из группы НПВП, и научить

врача рационально их анализировать) следует

уделить особое внимание местным побочным эф-

фектам парентеральных препаратов из группы

НПВП.

Оценка формы лекарственного препаратаНеотложная медицина, острые БС требуют от

препарата быстрого начала действия. Традиционно

практикующий врач считает, что это возможно лишь

при использовании парентеральной формы лекарства.

Но, назначая НПВП в парентеральной форме,

необходимо помнить о местных осложнениях (ча-

ще — постинъекционных абсцессах), которые раз-

виваются при применении:

• диклофенака натрия — в 20—25% случаев;

• метамизола натрия — в 10—20%;

• баралгина — в 20—30%;

• лорноксикама — в 10—20% случаев.

Частота местных осложнений повышается приналичии соматической патологии!

Поскольку быстрому наступлению эффекта от-

водится определяющая роль в данных ситуациях,

предпочтение может быть отдано рапидным фор-

мам лекарственных средств.

Разработаны новые быстро абсорбируемые фор-

мы препарата лорноксикам (Ксефокам Рапид) в таб-

летках, в которых 90% действующего вещества осво-

бождается уже через 5 мин. Эта форма ускоренного

воздействия имеет такую же биологическую доступ-

ность, как стандартные перорально применяемые

таблетки и внутримышечно (в/м) вводимые препа-

раты (рис. 4), но абсорбция протекает более быстро,

чем в случае приема стандартных таблеток.

Таким образом, при достаточно хорошей перено-

симости лорноксикам обладает выраженной обезбо-

ливающей активностью в отношении наиболее типич-

ных БС в общемедицинской практике. Перспектив-

ным представляется использование рапидной формы

таблеток лорноксикама, характеризующейся быстрым

достижением и выраженностью анальгетического эф-

фекта. Этот препарат может быть рекомендован как

при оказании неотложной медицинской помощи, так

и при планировании длительной терапии НПВП.

50

1. Cousins M., Power I. Acute and

postoperative pain. In: P.D. Wall, R. Melzack

eds. Textbook of pain. 4th ed. Edinburgh,

Churchill Livingstone; 1999.

2. Kullich W., Klein G. Influence of the non-

steroidal antiinflammatory drug lornoxicam

i.v. on the secretion of the endogenous opiate

peptides dynorphin and beta-endorphin [in

German]. Aktuel Rheumatol

1992;17(4):128—32.

3. Norholt S.E., Sindet-Pedersen S., Larsen U.

et al. Pain control after dental surgery: a dou-

ble-blind, randomised trial of lornoxicam ver-

sus morphine. Pain 1996;67(2-3):335—43.

4. Berg J., Fellier H., Christoph T. et al. The

analgesic NSAID lornoxicam inhibits

cyclooxygenase (COX)-1/-2, inducible nitric

oxide synthase (iNOS), and the formation of

interleukin (IL)-6 in vitro. Inflamm Res

1999;48(7):369—79.

5. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al.

EULAR Recommendations 2003: an evi-

dence based approach to the management of

knee osteoarthritis. Report of a Task Force of

the Standing Committee for International

Clinical Studies Including Therapeutic Trials

(ESCISIT). Ann Rheum Dis

2003;62(12):1145—55.

6. Аллилуев А.А., Верткин А.Л.,

Мендель О.И. и др. Как повысить безо-

пасность и эффективность «антиартроз-

ной» терапии у пациентов с соматической

патологией. РМЖ 2007;15(26):2012—20.

7. Haskinsson E.C., Berry H., Gishen P.

et al. Effects of anti-inflammatory drugs on

the progression of osteoarthritis of the knee.

J Rheum 1995;22:1941—6.

8. Radhofer-Welte S., Dittrich P. Determi-

nation of the novel non-steroidal anti-inflam-

matory drug lornoxicam and its main metabo-

lite in plasma and synovial fluid. J Chromatogr

B Biomed Sci Appl 1998;707(1—2):151—9.

9. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology

of NSAID induced gastrointestinal complica-

tions. J Rheumatol Suppl 1999;56:18—24.

10. Hawkey C.J. Non-steroidal anti-inflam-

matory drug gastropathy: causes and treatment.

Scand J Gastroenterol Suppl 1996;220:124—7.

11. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г.,

Шестов Д.Б. Роль систолического и диасто-

лического давления для прогноза смертно-

сти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Кардиовас тер профилакт 2002;(1):10—5.

12. Цурко В.В., Парнес Е.Я., Красносель-

ский М.И. Оценка клинической эффек-

тивности ксефокама и его влияния на ар-

териальное давление и вариабельность

сердечного ритма у больных ревматоид-

ным артритом в сочетании с артериальной

гипертензией. Тер арх 2002;74(5):63—6.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Рис. 4. Фармакокинетические аспекты действия

различных форм лорноксикама

1200

1000

800

600

400

200

0

Средняя концентрация лорноксикама

в плазме крови, нг/мл

Стандартная таблетка Ксефокама

Таблетка Ксефокама Рапид

В/м инъекция Ксефокама

2 4 6 8 10 12

Часы после приема дозы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ВведениеБеременность — это физиологическое состо-

яние женщины, при котором происходит пере-

стройка органов и систем, направленная на адап-

тацию материнского организма к новым услови-

ям функционирования системы мать—плацен-

та—плод, что проявляется в напряжении всех ви-

дов обмена, в том числе кальций-фосфорного.

Возрастание потребности в кальции при бере-

менности связано с множеством факторов: повы-

шением объемов внеклеточной жидкости и цир-

кулирующей крови, ускорением почечной фильт-

рации, чресплацентарным его транспортом, уве-

личением скелетной массы матери. Установлено,

что независимо от беременности потребность

в кальции составляет 1000 мг/сут у женщин в воз-

расте 19—50 лет и 1300 мг/сут — до 18 лет, во вре-

мя беременности она возрастает примерно на 300

мг/сут [1].

Патогенетические механизмы регуляции кальций-фосфорного гомеостаза при беременностиИзменения кальций-фосфорного гомеостаза

наступают уже с I триместра беременности и на-

растают по мере приближения к родам. Считает-

ся, что в I триместре эти изменения обусловлены

перестройкой эндокринной системы, в то время

как в III триместре беременности они связаны

с минерализацией хондральных костей плода

и перераспределением кальция в системе мать—

плацента—плод [2]. Функциональная перестрой-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

51

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНОГО

ОБМЕНА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Р.И. Стрюк Кафедра внутренних болезней ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава

PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF CALCIUM AND PHOSPHATE METABOLISM IN PREGNANCY

R.I. StrukInternal diseases department of Moscow state medical and stomatological university

In pregnancy, demand for calcium increases greatly that is due to physiologic changes in the female organism, fea-

tures of the endocrine system functioning, mineralization of the chondral fetal bones and redistribution of calcium in

the system mother — placenta — fetus. Prophylaxis of the disturbances of calcium-phosphate metabolism during

pregnancy foresees a number of common-physiological actions as well as smoking cessation, sufficient physical activ-

ity, balanced nutrition with increased contents of calcium as well as combined therapy with calcium and vitamin D

that is represented in Calcium-D3 Nicomed drug. The given drug use in pregnancy is effective and safe medicamen-

tous means for prophylaxis and treatment of osteopenic states.

Key words: calcium-phosphate metabolism, pregnancy, calcium-phosohate metabolism regulation mechanisms, its distur-

bances prophylaxis, Calcium-D3 Nicomed

Контакты: Раиса Ивановна Стрюк rstryuk@list.ru

При беременности потребность в кальции значительно возрастает, что обусловлено физиологическими из-

менениями в организме женщины, особенностями функционирования эндокринной системы, минерализа-

цией хондральных костей плода и перераспределением кальция в системе мать—плацента—плод. Профила-

ктика нарушений кальций-фосфорного гомеостаза во время беременности предусматривает ряд общефи-

зиологических мер, в том числе отказ от курения, достаточную физическую активность, сбалансированное

питание с повышенным содержанием солей кальция, а также сочетанную терапию солями кальция с вита-

мином D, что представлено в препарате Кальций-Д3 Никомед. Применение данного препарата при бере-

менности является эффективным и безопасным медикаментозным средством для профилактики и лечения

остеопенических состояний.

Ключевые слова: кальций-фосфорный обмен, беременность, механизмы регуляции и профилактика нарушений

кальций-фосфорного обмена, Кальций-Д3 Никомед

ка эндокринной системы при физиологически

протекающей беременности способствует разви-

тию дисфункции кальций-фосфорного обмена

и костного метаболизма. Показано, что возраста-

ние концентрации эстрогенов и прогестерона

в этот период по принципу обратной биологиче-

ской связи приводит к угнетению синтеза гонадо-

тропинов (фоллитропина и лютропина) при неиз-

мененном синтезе тиреотропина, кортикотропи-

на и соматотропина. Защитный эффект эстроге-

нов по отношению к костной ткани многокомпо-

нентен и реализуется через стимуляцию кальци-

тонина, снижение чувствительности рецепторов

костной ткани к паратиреоидному гормону

(ПТГ), подавление синтеза провоспалительного

цитокина — интерлейкина-6, точкой приложения

которых служат остеобласты и остеокласты. Кро-

ме того, эстрогены напрямую влияют на актив-

ный метаболит витамина D, который ответствен

за реабсорбцию кальция в почках и абсорбцию

его из кишечника [3, 4]. Активный метаболит ви-

тамина D — 1,25 (ОН)2 D3, проникая в энтероци-

ты, ускоряет синтез кальцийсвязывающего белка

кальбиндина, способствующего диффузии каль-

ция из просвета кишечника, и активирует каль-

цийзависимую АТФазу, за счет которой осуществ-

ляется транспорт кальция [5, 6]. Начиная с ран-

них сроков беременности концентрация этого ме-

таболита витамина D в сыворотке крови повыша-

ется, достигая максимальных величин в послед-

нем триместре беременности, когда происходит

минерализация костей скелета плода, вследствие

чего резко возрастает потребность в кальции.

Синтез 1,25 (ОН)2 D3 активируется пролактином

и соматотропным гормоном гипофиза, концент-

рация которых во время беременности увеличива-

ется. Соматотропный гормон также стимулирует

образование белкового матрикса, индуцируя син-

тез ДНК в остеобластах [7]. Дефицит витамина D

приводит к снижению содержания кальция в ор-

ганизме матери примерно на 90% и фосфора — на

60%. Уменьшение поступления витамина D со-

провождается более высокой скоростью потери

костной массы [8]. Витамин D и его метаболиты

являются компонентами гормональной системы,

с одной стороны, регулирующей кальций-фос-

форный обмен, с другой — контролирующей про-

цессы костного ремоделирования и минерализа-

ции костной ткани. Природная форма витамина

D — витамин D3 (холекальциферол) образуется

в организме позвоночных животных, в том числе

млекопитающих, под влиянием коротковолново-

го ультрафиолетового облучения при температуре

тела из находящегося в коже предшественника

провитамина D3. Для проявления своего физио-

логического действия витамин D, поступающий

в организм двумя путями — через кожу под влия-

нием ультрафиолетового облучения и через желу-

дочно-кишечный тракт (ЖКТ) в виде эргокаль-

циферола, — должен подвергнуться ряду превра-

щений в свои активные метаболиты: кальцитриол

и 24,25-дигидрооксивитамин D. Кальцитриол,

наряду с регуляцией кальциевого гомеостаза, ока-

зывает стимулирующее действие на постоянно

протекающие процессы формирования и резорб-

ции костной ткани. Кальцитриол стимулирует ак-

тивность остеокластов не прямым путем, а через

остеобласты, также он способствует минерализа-

ции костного матрикса.

Второй уровень регуляции кальций-фосфор-

ного обмена связан с активностью ПТГ, концент-

рация которого в сыворотке крови в первой поло-

вине беременности снижается из-за усиления

трансплацентарного транспорта кальция, обеспе-

чивающего построение костного скелета плода.

Со второй половины беременности концентрация

ПТГ повышается, как считают исследователи,

за счет его иммунореактивной фракции [9]. Сни-

жение активности ПТГ происходит, во-первых,

вследствие повышенного поступления кальция

с пищей, а во-вторых — в результате временного

увеличения концентрации кальция в сыворотке

крови из-за его выхода в кровеносное русло как

транспортную среду, хотя при этом организм ма-

тери испытывает недостаток кальция. Снижение

активности ПТГ на фоне абсолютной гипокаль-

циемии приводит к еще большему нарушению

кальций-фосфорного гомеостаза за счет умень-

шения выработки в почках активных метаболитов

витамина D, контролирующих усвоение кальция.

В ряде случаев в ответ на гипокальциемию проис-

ходит активация паращитовидных желез и повы-

шение уровня ПТГ в сыворотке крови матери,

что, отражая компенсаторные механизмы, приво-

дит к усугублению деминерализации костей в свя-

зи с выходом кальция в кровеносное русло. Функ-

циональный гиперпаратиреоидоз может быть так-

же следствием дефицита витамина D, так как ПТГ

трансплацентарно переходит к плоду, в крови ко-

торого повышается уровень этого гормона, что

ведет к гипоплазии паращитовидных желез и раз-

витию гипокальциемии у новорожденного с кли-

ническими проявлениями нарушенного кальций-

фосфорного гомеостаза.

Физиологическая роль кальция и витамина D и факторы, влияющие на их содержание при беременностиФункциональная роль кальция и витамина D

в организме огромна и заключается в том, что

кальций участвует в минерализации костей, спо-

собствует увеличению пиковой массы костной

ткани и оказывает антирезорбтивное действие за

52

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

счет повышения уровня ионизированной фрак-

ции в крови и подавления секреции ПТГ. Вита-

мин D увеличивает абсорбцию кальция в кишеч-

нике, участвует в процессах костного ремодели-

рования, стимуляции костного формирования

(усиление выработки остеокальцина), подавле-

ния секреции ПТГ, угнетения костной резорб-

ции, стимуляции клеточной дифференцировки

(стимуляция остеобластов), улучшения нервно-

мышечной проводимости и сократимости двига-

тельных мышц. Растущему плоду кальций в из-

быточном количестве нужен для роста костей

и зубов, формирования нервной системы, серд-

ца, мышц. Через плаценту проходит 13 мг каль-

ция в час и 300 мг — в день, при рождении плод

должен накопить до 25 000 мг кальция. Наруше-

ние минерального обмена во время беременности

сказывается на костной ткани и ткани зубов жен-

щины, недостаток кальция приводит также к раз-

витию гестоза и нейровегетативным расстрой-

ствам и отрицательно влияет на состояние плода

и новорожденного: в отдельных случаях рожда-

ются дети с признаками рахита — обширными

очагами размягчения костей черепа, мягкостью

и податливостью костей грудной клетки. Чаще

такие осложнения наблюдают у недоношенных

новорожденных и детей, матери которых перенесли

преэклампсию.

Одна из основных внешних причин, усугубля-

ющих физиологические сдвиги кальций-фосфор-

ного обмена при беременности, — недостаток этих

микроэлементов в пище, что может провоцировать

возникновение осложнений беременности, приво-

дить к задержке внутриутробного развития плода

и т.д. По данным Cochrane Review, результаты 12

рандомизированных контролируемых исследова-

ний 8000 беременных, проводимых ВОЗ, показали,

что прием 1,5 г кальция ежедневно во второй поло-

вине беременности женщинами из социальных

групп с низким диетическим потреблением каль-

ция значительно уменьшал риск развития преэк-

лампсии и артериальной гипертензии (АГ) по

сравнению с плацебо. У беременных с более хоро-

шим питанием прием кальция также ассоцииро-

вался с 10% сокращением риска АГ и незначитель-

ным уменьшением случаев преэклампсии [10].

Данные эпидемиологических исследований позво-

ляют предположить, что имеется отрицательная

корреляция между количеством кальция в пище

и частотой АГ при беременности в определенных

популяциях. Например, в сельских районах Гвате-

малы, несмотря на плохое социально-экономиче-

ское положение и низкое содержание белка в пи-

ще, частота преэклампсии очень низкая (менее 0,4

случая на 1000 родов). Содержание кальция в пище

этой популяции составляет примерно 1100 мг/сут

(много блюд из лайма) [10]. В противоположность

этому в Колумбии и Индии, где количество каль-

ция в пище низкое — 250—350 мг/сут, частота эк-

лампсии намного выше (1,6 и 12,0 на 1000 родов).

Была выявлена связь между частотой гестацион-

ной АГ и суточной дозой потребляемого кальция.

Интересно, что при преэклампсии такой связи не

обнаружено. Авторы предположили, что женщины

с гестационной АГ представляют собой гетероген-

ную группу, некоторые могут быть отнесены

к группе легкой преэклампсии, у других это гипер-

тоническая болезнь, впервые выявленная во время

беременности [10]. Именно последняя группа мо-

жет быть особенно отзывчива на прием кальция.

Метаанализ, проведенный H.C. Bucher и соавт.

у 2549 беременных, принимавших участие в 14

рандомизированных контролируемых исследова-

ниях, выполненных в период 1994—1996 гг., пока-

зал, что у женщин, которым дополнительно назна-

чался кальций в дозе 375—2000 мг/сут (в большин-

стве случаев доза была близка к верхнему пределу),

происходило снижение систолического артериаль-

ного давления на 5,4 мм рт. ст., диастолического —

на 3,44 мм рт. ст. [11]. Кроме того, было выявлено,

что по сравнению с плацебо пищевые добавки

снижали вероятность развития гестационной АГ

и преэклампсии [1].

Нормальное для беременности увеличение

циркулирующего кальция и рост экскреции каль-

ция с мочой, которые наблюдаются при хорошем

питании, еще больше повышают потребность жен-

щины в кальции. Отмечено, что при неосложнен-

ной беременности за 2—3 мес до родов примерно

у 17% женщин появляются неспецифические сим-

птомы кальциевой недостаточности: парестезии,

судорожные подергивания и сведение мышц, боль

в костях, различной степени остеомаляции, изме-

нение походки. При наличии осложнений бере-

менности, в частности при гестозе, эти симптомы

встречаются чаще [12, 13]. Способствуют развитию

таких проявлений неблагоприятные климатиче-

ские условия (в весенне-зимний период наблюда-

ется более низкое содержание метаболитов витами-

на D и кальция в крови), наличие в окружающей

среде вредных веществ (стронций, барий, радий),

способных вступать в конкурентные отношения

с кальцием и фосфором, вытесняя их тем самым

в процессе утилизации из организма, курение, низ-

кая физическая активность, нерациональное пита-

ние [14].

Методы профилактики и лечение нарушений кальций-фосфорного обмена при беременностиПрофилактика нарушений кальций-фосфор-

ного гомеостаза во время беременности — долго-

срочная и многокомпонентная. Прежде всего не-

обходим контроль за достаточным потреблением

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

53

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

кальция с раннего детского возраста и адекватное

его обеспечение в период беременности и лакта-

ции. Это достигается, наряду с отказом от курения

и достаточной физической активностью, исполь-

зованием сбалансированной, с повышенным со-

держанием солей кальция диетой, включающей

горох, молочные продукты, гречневую крупу,

пшено, рис, сыр, фасоль, фундук, творог, хлеб, яй-

цо куриное. Вместе с тем одного диетического ре-

жима бывает недостаточно для профилактики

и лечения нарушений кальций-фосфорного обме-

на, и с этой целью показано применение сочетан-

ной терапии солями кальция с витамином

D. Комбинация этих компонентов позволяет по-

тенцировать антиостеопеническое действие каль-

ция и витамина D и снижать частоту и выражен-

ность побочных явлений.

В России в течение 10 лет успешно применяется

комбинированный препарат Кальций-Д3 Никомед,

эффективность и безопасность которого, в том чис-

ле при беременности, клинически доказаны. Одна

таблетка Кальция-Д3 Никомед содержит 1250 мг

карбоната кальция (500 мг кальция элемента) и 200

МЕ холекальциферола (витамина D3). Применение

данного препарата в дозе 2500 мг карбоната кальция

и 400 МЕ витамина D3 в сутки (по 1 таблетке 2 раза

в день) обеспечивает достаточное поступление в ор-

ганизм кальция и витамина D3, способствует предот-

вращению потери костной массы. Препарат безопа-

сен при беременности, хорошо переносится, не вы-

зывает побочных эффектов.

ЗаключениеСложность регуляторных механизмов костного

метаболизма при беременности и важность приня-

тия своевременных профилактических и лечебных

мер по устранению нарушений кальций-фосфор-

ного обмена у матери, плода и новорожденного де-

лают необходимым дальнейшую разработку раз-

личных исследований и мероприятий в этом на-

правлении.

54

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

1. Ritchie L.D., King J.C. Dietary calci-

um and pregnancy-induced hypertension:

is there a relation? Am J Clin Nutr

2000;71(5 Suppl):1371—4.

2. Акушерство. Под ред.

Г.М. Савельевой. М., Медицина; 2000.

3. Краснопольский В.И.,

Рубченко Т.И., Писаревская М.А.

Половые стероиды в патогенезе

остеопороза у женщин. Проблемы

репродукции 1988;(3):14—20.

4. Dong Y.L., Wimalawansa S.,

Yallampalli C. Effects of steroid hor-

mones on calcitonin gene-related peptide

receptors in cultured human myometri-

um. Am J Obstet Gynecol

2003;188(2):466—72.

5. Feldman E.D., Glorieux F.H.,

Pike J.W. Vitamin D. San Diego

(California), Academics Press; 1977.

6. Repke J.T. Calcium homeostasis in

pregnancy. Clin Obstet Gynecol

1994;37:59—65.

7. Gundberg C.M. Biology, physiology

and clinical chemistry of osteocalcin. J

Clin Ligand Assay 1998;21

(Suppl 2):128—38.

8. Specker B. Vitamin D requirements

during pregnancy. Am J Clin Nutr

2004;80(6 Suppl):1740—7.

9. Танаков А.И., Айламазян Э.К.

Обмен кальция во время беременности.

Вестн Рос ассоц акушеров-гинекологов

1996;(4):32—7.

10. NIH consensus conference. Optimal

calcium intake. NIH concensus develop-

ment panel on optimal calcium intake.

JAMA 1994;272:1942—8.

11. Bucher H.C., Cook R.J.,

Guyatt G.H. et al. Effects of dietary calci-

um supplementation on blood pressure.

A meta-analysis of randomized

controlled trials. JAMA 1996;275:

1016—22.

12. Щербавская Э.А., Гельцер Б.И.

Патофизиологические аспекты

остеопении и остеопороза при

беременности. Рос мед вести

2003;(2):28—33.

13. Быстрицкая Т.С.,

Волкова Н.Н. Некоторые показатели

фосфорно-кальциевого обмена при

нормальной и осложненной гестозами

беременности. Акуш гинекол

1999;(4):20—1.

14. Кулаков В.И., Прилепская В.Н.,

Бобкова Е.В., Торганова И.Г.

Витамины и минеральные вещества

и беременность. Акуш гинекол

1994;(5):3—5.

Л И Т Е Р А Т У Р А

ВведениеПрограммный гемодиализ (ГД) остается ос-

новным методом заместительной почечной тера-

пии у больных в терминальной стадии хрониче-

ской почечной недостаточности (тХПН). В ходе ГД

кровь больного неизбежно контактирует с тромбо-

генными поверхностями — иглами, магистралями,

мембраной диализатора, что в отсутствие антикоа-

гуляции ведет к формированию тромбов. Любая из

этих поверхностей может индуцировать тромбоз

экстракорпорального контура, следовательно, его

профилактика — неотъемлемая часть диализной

процедуры. Специфическими факторами, способ-

ствующими возникновению тромбоза системы,

являются замедленный кровоток, высокий уровень

гематокрита, большой объем ультрафильтрации

в ходе процедуры [1]. Даже незначительное обра-

зование фибрина внутри диализатора ухудшает его

клиренсные характеристики и, таким образом,

препятствует удалению уремических токсинов,

а дальнейшее формирование тромбов делает не-

возможным продолжение ГД-процедуры. Повтор-

ные тромбозы экстракорпоральной системы

приводят к существенным потерям крови и анеми-

зации больных. Следовательно, адекватная анти-

коагуляция (более точный термин — «управляемая

гипокоагуляция») — важная составляющая любой

диализной процедуры.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

55

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ В ГЕМОДИАЛИЗЕ:

МНОГОЛЕТНИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ДАЛТЕПАРИНА

В.Ю. ШилоЦентр диализа при ГКБ № 20; кафедра нефрологии ФПДО МГМСУ

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS IN MAINTENANCE HEMODIALYSIS: LONG-TERM DALTEPARIN UTILIZATION

V.Yu. Shilo Dialysis Center, City Clinical Hospital No. 20, Department of Nephrology of Moscow State Medical-Stomatological University

Appropriate anticoagulation (or «controlled hypocoagulation») — is an important constituent of any hemodialysis

procedure. For the last time, the low molecular weight heparins (LWH) got by fractionating, depolymerization and

heparin polishing are used in increasing frequency as anticoagulants in hemodialysis. LWH use, comparing with non-

fractioned heparine, is preferable due to safety, equal efficacy and use simplicity. The other advantages of the LWH

use are improvement of the lipid profile and the lesser blood loss. Of the all LWH, the greatest experience of the use

by hemodialysis accounts for dalteparin (Fragmin). Fragmin is effective and safe by standard hemodialysis of up to 5

hours duration with single bolus dose, it doesn't require laboratory control, it's handy and simple for use and it's a

drug of choice for the anticoagulation by programmed-based hemodialysis.

Key words: hemodialysis, thrombosis, dalteparin.

Контакты: Валерий Юрьевич Шило nephrolog@mail.ru

Адекватная антикоагуляция (или «управляемая гипокоагуляция») — важная составляющая любой диализной

процедуры. В последние годы в качестве антикоагулянта при гемодиализе (ГД) все чаще применяют низко-

молекулярные гепарины (НМГ), получаемые путем фракционирования, деполимеризации и тонкой очистки

обычного гепарина. Применение НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином предпочтительно

из соображений безопасности, одинаковой эффективности и простоты использования. Другими преимуще-

ствами служат — улучшение липидного профиля и меньшие потери крови. Из всех НМГ наибольший опыт

применения на ГД накоплен по далтепарину (Фрагмину). Фрагмин эффективен и безопасен при стандарт-

ном ГД продолжительностью до 5 ч в однократной болюсной дозе, не требует лабораторного контроля, удо-

бен и прост в применении и является препаратом выбора для антикоагуляции на программном ГД.

Ключевые слова: гемодиализ, тромбоз, далтепарин

Применение гепарина в рутинной ГД-практикеДолгое время антикоагуляция гепарином служи-

ла «золотым стандартом» при программном ГД.

К достоинствам гепарина как антикоагулянта мож-

но отнести быстроту и непродолжительность дейст-

вия, возможность нейтрализации (протамин-суль-

фатом), более чем 50-летний опыт его клинического

использования при ГД.

В настоящее время антикоагуляцию гепарином

проводят, как правило, с использованием малых доз.

Начальная (загрузочная) доза, вводимая болюсно,

составляет примерно 50 МЕ/кг, затем вводится от

800 до 1500 МЕ/ч в виде постоянной инфузии (Евро-

пейские рекомендации по оптимальной практике

ГД) [2].

Наряду с положительными сторонами действия,

гепарин обладает нежелательными побочными эф-

фектами, среди которых повышенная кровоточи-

вость, возможность развития «рикошетных» тром-

бозов и инсультов, кожный зуд, аллергические реак-

ции, тромбоцитопения, вызываемая примерно в 3%

случаев образованием антител к комплексу гепа-

рин—антигепариновый фактор тромбоцитов [3—6],

усугубление гиперкалиемии [7—9]. Среди отдален-

ных осложнений применения гепарина на ГД рас-

сматривают нарушения липидного обмена [10]

и усугубление ренальной остеодистрофии.

Биодоступность стандартного гепарина состав-

ляет лишь 30% при периоде полудействия 1,5 ч. Сле-

дует отметить также, что чувствительность к гепари-

ну вариабельна у каждого пациента и может изме-

няться при длительном его использовании, что неиз-

бежно у больных, находящихся на программном ГД.

Недостатком нефракционированного гепарина яв-

ляется также необходимость постоянного лаборатор-

ного контроля. Обычно эффект гепарина оценивают

по времени свертывания цельной крови по методу

Ли—Уайта и показателю АЧТВ (активированному

частичному тромбопластиновому времени). С уче-

том риска развития гепарининдуцированной тром-

боцитопении (ГИТ) [3, 4] необходим регулярный

контроль уровня тромбоцитов в крови [1—3, 11, 12].

Альтернативные методы антикоагуляцииВышеперечисленные недостатки нефракциони-

рованного гепарина (НФГ) как антикоагулянта сти-

мулировали исследователей к поиску альтернатив-

ных методов и лекарственных средств для антикоа-

гуляции на ГД. В разные годы для этого предлага-

лось использовать регионарную антикоагуляцию ге-

парином с его последующей инактивацией прота-

мин-сульфатом, системную и регионарную цитрат-

ную антикоагуляцию, методики диализа без гепари-

на, в том числе с использованием предварительно

обработанных гепарином трубок и диализаторов,

гирудин, простациклин [6, 13, 14]. Однако все они

также не лишены серьезных недостатков и имеют

ограниченные показания к применению в клиниче-

ской практике. Наиболее распространенной альтер-

нативой стандартному гепарину служат низкомоле-

кулярные гепарины (НМГ) [15—17].

НМГТеоретической предпосылкой для использова-

ния НМГ является их избирательная активность

в отношении Xa-фактора, занимающего централь-

ное место в каскаде свертывания крови по внешне-

му, ступенчатому или ускоренному пути при конта-

кте крови с экстракорпоральной системой на ГД.

Поскольку размеры молекул НМГ по сравнению

с НФГ невелики, они неспособны формировать

комплекс с антитромбином-III (AT-III). Поэтому

их воздействие на тромбин гораздо менее выраже-

но по сравнению с НФГ. Например, для Фрагмина

характерно соотношение активностей анти-IIа —

анти-Xa = 1:2,2. НМГ отличаются не только мень-

шим размером молекул, но и меньшим отрицатель-

ным зарядом. Это приводит к снижению неспеци-

фического связывания с плазменными белками

и улучшает биосовместимость.

Можно отметить следующие потенциальные

преимущества НМГ по сравнению с НФГ по дан-

ным экспериментальных и многочисленных конт-

ролируемых клинических исследований [11, 12, 18]:

— большая стабильность и биодоступность;

— высокая антитромботическая активность при

потенциально меньшем риске развития кро-

вотечений;

— минимальное влияние на уровень АТ-III;

— значительно реже вызывают ГИТ (тип I и II)

и оказывают меньшее влияние на агрегацию

тромбоцитов;

— высокоэффективны в однократных (фикси-

рованных) дозах и не требуют лабораторного

мониторинга у стабильных больных.

Оценку антикоагулянтного эффекта НМГ следу-

ет проводить по анти-Ха-активности, однако дан-

ный метод нельзя применять у постели больного, он

требует больших затрат времени и весьма дорогосто-

ящ [11, 12, 18]. Часть антикоагуляционной активно-

сти НМГ реализуется через высвобождение ингиби-

тора внешнего пути свертывания (TFPI), однако ме-

тоды его контроля пока еще только разрабатывают-

ся [19]. К косвенным маркерам эффективности

НМГ можно отнести показатели коагулограммы, от-

ражающие внутрисосудистое свертывание крови,

такие как тромбин-антитромбиновый комплекс,

фрагменты протромбина, D-димер, продукты дегра-

дации фибрина, растворимые комплексы фибрин-

мономеров (FM-тест) [20]. С учетом механизма дей-

ствия НМГ становится понятным, что его эффект

нельзя оценивать по времени свертывания крови,

АЧТВ и другим показателям, характеризующим эф-

фективность НФГ [21].

56

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

57

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Первым НМГ был надропарин, выпускаемый

под торговым названием Фраксипарин с 1985 г. [11].

Затем были созданы далтепарин (Фрагмин), энокса-

парин (Клексан) и другие НМГ. Впервые НМГ при-

меняли для предупреждения венозных тромбозов,

при тромбозах легочной артерии и у больных, имею-

щих высокий риск развития тромбозов (в том числе

после операций) [11, 12, 18]. Применение НМГ зна-

чительно уменьшило риск тромбозов у оперирован-

ных больных.

НМГ в ГДВ последние годы в качестве антикоагулянта при

ГД все чаще применяют НМГ [15]. Накоплено мно-

жество доказательств, полученных в контролируемых

рандомизированных клинических исследованиях,

указывающих на то, что по меньшей мере при равной

эффективности по сравнению с НФГ НМГ обладают

более безопасным профилем [12, 18]. В Европейских

рекомендациях по оптимальной практике диализа

(EBPG), разработанных ERA/EDTA* и опубликован-

ных в 2002 г., дословно сказано: «Рекомендация V.2.2.

А. Применение НМГ в сравнении с НФГ предпочти-

тельно из соображений безопасности (уровень дока-

занности — А), одинаковой эффективности (уровень

доказанности — А) и простоты использования (уро-

вень доказанности — С). Другие преимущества

применения НМГ — улучшение липидного профиля

(уровень доказанности — В) и меньшие потери крови

(уровень доказанности — С)» [2].

Выделяют несколько причин, позволяющих ре-

комендовать НМГ в качестве антикоагулянтов для

рутинного использования при ГД. Во-первых, это

удобство болюсного введения, позволяющего до-

биться сравнимого с постоянной инфузией НФГ ан-

тикоагуляционного эффекта [16, 17, 22—24]. Кроме

того, при использовании НМГ тромбообразование,

связанное с активацией диализной мембраной, ме-

нее выражено по сравнению с НФГ [25]. Во-вторых,

во многих статьях сообщается о благоприятном воз-

действии НМГ на липидный профиль, в то время как

НФГ приводит к повышению уровня атерогенных

липидов, стимулируя липолитическую активность

плазмы [10, 26]. Пока нет данных о том, что улучше-

ние липидного профиля в сторону меньшей атеро-

генности у диализных пациентов при лечении НМГ

приводит к снижению частоты сердечно-сосудистой

патологии. Так или иначе, следует учитывать высо-

кую распространенность кардиоваскулярных ослож-

нений у диализных больных. Любое терапевтическое

воздействие, способное снижать факторы риска, та-

кое, например, как использование НМГ вместо

НФГ, можно считать оправданным. В-третьих, в не-

скольких исследованиях показано, что пациенты, ле-

чившиеся с применением НМГ, меньше нуждались

в гемотрансфузиях [27, 28]. При лечении НМГ отме-

чен более низкий уровень калия в плазме у диализ-

ных пациентов [18]. При подтверждении этого факта

в других исследованиях он станет дополнительным

аргументом в пользу применения НМГ на ГД.

Фрагмин при ГДИз всех препаратов НМГ наибольший опыт при-

менения на ГД накоплен по препарату Фрагмин. Ре-

зультаты первых клинических исследований Фраг-

мина на ГД опубликованы около 20 лет назад [23, 24,

28]. За это время в многочисленных контролируемых

исследованиях продемонстрировано, что однократ-

ное болюсное введение Фрагмина обеспечивает по

меньшей мере такую же степень антикоагуляции,

как и непрерывная инфузия гепарина [16, 24, 29].

Фрагмин значительно реже, чем НФГ, вызывает ге-

моррагические осложнения, в том числе из мест

пункции [10]. Фрагмин слабее, чем гепарин, влияет

на показатели гемостаза, в частности, в меньшей сте-

пени удлиняет АЧТВ и не так сильно действует на ко-

личество и функцию тромбоцитов. Поскольку Фраг-

мин слабее, чем гепарин, влияет на функцию тром-

боцитов, кровопотеря, возникающая при его приме-

нении, значительно меньше, что достоверно снижа-

ет потребность в переливании крови и риск паренте-

рального заражения вирусными инфекциями. НМГ

приводят к меньшим потерям кальция, чем обычный

гепарин. Еще одним преимуществом Фрагмина по

сравнению с НФГ является меньший риск реналь-

ной остеодистрофии при ГД. Фрагмин, как и другие

НМГ, оказывает положительный эффект на обмен

липидов (снижает уровни холестерина и триглицери-

дов) за счет меньшей активации липолитической ак-

тивности плазмы. Показано, что при применении

Фрагмина при ГД у больных с сахарным диабетом

(СД) и гиперлипидемией через 4 мес уровень тригли-

церидов снизился на 34%, а уровень липопротеидов

очень низкой плотности — на 26%. В работе [26] от-

мечены дополнительные благоприятные эффекты

применения Фрагмина при ГД у больных, страдаю-

щих СД, в частности при диабетической стопе и ре-

тинопатии. Мучительный кожный зуд, иногда на-

блюдаемый в ходе диализной процедуры, нередко

уменьшается при переводе больных с НФГ на НМГ,

что приводит к улучшению их качества жизни.

Важным свойством Фрагмина является то, что

он не вымывается в ходе диализа даже при использо-

вании высокопроницаемых мембран. Так, Фрагмин

не обнаруживался в диализате ни при применении

купрофановой мембраны лоу-флакс [25], ни при ис-

пользовании высокопроницаемого полисульфона

[30]. В другой работе было показано, что дозировки

НМГ не зависят от проницаемости используемых

мембран [27]. Эти данные нашли подтверждение

и в наших исследованиях. *ERA — Европейская почечная ассоциация; EDTA — Евро-

пейская ассоциация диализа и трансплантации.

58

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

59

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Неудобством при использовании всех НМГ,

в том числе Фрагмина, по сравнению с НФГ служит

отсутствие простых и удобных наборов для измере-

ния анти-Ха-активности [1] и то, что их антикоагу-

лянтное воздействие лишь отчасти может блокиро-

ваться протамином. В связи с этим определенный

интерес представляет работа R.D. Frank и соавт.,

в которой предложен новый простой и удобный ме-

тод лабораторного контроля эффективности Фраг-

мина у постели больного [31].

Для проведения стандартной процедуры диализа

либо гемодиафильтрации продолжительностью до 5 ч

обычно вводят 5000 МЕ Фрагмина в артериальную

магистраль в начале ГД до гемодиализатора с первой

порцией крови. При этом добавления Фрагмина

в физиологический раствор для отмывки и рецирку-

ляции экстракорпоральной системы перед процеду-

рой ГД, как правило, не требуется. При медленных

продолженных конвекционных процедурах Фрагмин

вводят повторными болюсами каждые 2—4 ч. В ред-

ких случаях дозу следует корригировать с учетом ин-

дивидуальной чувствительности к препарату, массы

тела, гематокрита, риска кровотечения и других фак-

торов. По нашему собственному опыту, эффект Фраг-

мина существенно не зависит от массы тела больных

в диапазоне 40—90 кг. На антикоагуляционный эф-

фект оказывают большее влияние индивидуальная

чувствительность к препарату, скорость кровотока,

темпы ультрафильтрации, биосовместимость матери-

ала мембраны диализатора, адекватность сосудистого

доступа, состояние коагуляционного гемостаза и дру-

гие факторы [1, 15, 16]. Тем не менее фармакинетиче-

ские исследования свидетельствуют, что у больных

с небольшой массой тела концентрация препарата

в крови может повышаться до опасных значений, что

требует с определенной осторожностью назначать

стандартные дозы пациентам с низкой массой тела

[32]. О недостаточной дозе препарата можно судить

при наличии сгустков фибрина в различных участках

экстракорпорального контура (магистралях, воздуш-

ных ловушках) и прежде всего диализатора. При по-

вторении подобных эпизодов и отсутствии других

причин тромбообразования в контуре (неудачные

пункции, малфункция артериовенозной фистулы)

дозу препарата увеличивают на 25%. Значительное

удлинение времени кровотечения из мест пункции

фистулы — косвенный признак передозировки пре-

парата, требующий снижения дозы. Показано, что

при применении Фрагмина частота геморрагических

осложнений ГД (в том числе время компрессии, не-

обходимое для остановки кровотечения) примерно

на 70% ниже, чем при использовании НФГ.

Основным аргументом противников НМГ на диа-

лизе является тот факт, что элиминация Фрагмина

и других НМГ осуществляется почками и при ХПН по

мере снижения скорости клубочковой фильтрации

выведение препарата замедляется, что теоретически

может привести к его кумуляции и развитию кровоте-

чений. Однако на практике этого не происходит, зна-

чительного удлинения периода полувыведения Фраг-

мина у больных на ГД не наблюдается, что, вероятно,

объясняется частичной компенсацией утраты почеч-

ного клиренса, его адсорбцией на мембране диализа-

тора и других частях экстракорпорального контура.

Так, у больных с тХПН на ГД при внутривенном вве-

дении Фрагмина анти-Ха-активность сохраняется

всего лишь в 1,6 раза дольше, чем у здоровых лиц,

а период полувыведения в среднем составляет 3,82 ч

[32]. Тем не менее вопрос о целесообразности приме-

нения Фрагмина у больных с повышенным риском

кровотечения остается дискуссионным. В этих случа-

ях дозу фрагмина обычно снижают на 50% от стан-

дартной. При высоком риске кровотечения приме-

нять Фрагмин, как и другие НФГ, противопоказано,

следует использовать альтернативные методы антико-

агуляции. Методом выбора в данном случае длитель-

ное время считали проведение безгепаринового диа-

лиза с промыванием экстракорпоральной системы

болюсами по 100—200 мл физиологического раствора

каждые 30 мин [1]. Однако сегодня установлено, что

промывание системы болюсами физиологического

раствора ведет к дилюции естественных антикоагу-

лянтов, содержащихся в плазме, и провоцирует гипер-

коагуляцию. И хотя промывание физиологическим

раствором позволяет увидеть формирование тромбов

в экстракорпоральной системе, некоторые авторы

считают более правильной методику безгепаринового

диализа без промывания болюсами [33].

Фрагмин не вводят при ГИТ с доказанным анти-

тельным механизмом (ГИТ II типа). Препятствием

для его назначения, как и для назначения других

НМГ, служит перекрестная реакция с антителами,

индуцированными гепарином, и формирование ге-

паринзависимых антител класса IgG. Пациенты

с подтвержденной ГИТ II типа должны диализиро-

ваться с использованием низкомолекулярных гепа-

риноидов (данапароида) [5] или прямых ингибито-

ров тромбина (рекомбинантного гирудина [13, 14]

или аргатробана [34]). Другой прямой ингибитор

тромбина, мелагатран, также с успехом применяется

для обеспечения антикоагуляции в ходе диализа и

в отличие от аргатробана хорошо выводится в ходе

диализной процедуры, что полностью исключает его

аккумуляцию и передозировку [34].

Побочные эффекты Фрагмина редки и, как пра-

вило, не требуют отмены препарата. Необходимо

учитывать следующие противопоказания к приме-

нению Фрагмина при ГД:

— повышенная чувствительность к гепарину

и НМГ;

— бактериальный эндокардит;

— геморрагический инсульт.

60

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

1. Хертель Д., Кип Д., Каруана Р. Анти-

коагуляция. В кн.: Руководство по диа-

лизу. Ред. Дж. Даугирдас, П. Блейк,

Т. Инг. 3-е изд.; 2001. Пер. с англ.

Под ред. А.Ю. Денисова, В.Ю. Шило.

Тверь, Триада; 2003. с. 3—41.

2. Европейские рекомендации по опти-

мальной практике гемодиализа

(часть 1). Нефрология и диализ

2005;(прил):65—74.

3. Bick R.L., Frenkel E.P. Clinical aspects

of heparin-induced thrombocytopenia and

thrombosis and other side effects of

heparin therapy. Clin Appl Thromb

Hemost 1999;(5 Suppl 1):7—15.

4. Laster J., Elfrink R., Silver D. Reexposure

to heparin of patients with heparin-associated

antibodies. J Vasc Surg 1989;9:677—81.

Л И Т Е Р А Т У Р А

С осторожностью следует применять Фрагмин

при сопутствующем или предшествовавшем назна-

чении салицилатов, нестероидных противовоспали-

тельных препаратов, оральных антикоагулянтов,

кортикостероидов.

В Центре диализа Фрагмин стали применять

с 2001 г. За это время накоплен немалый опыт рабо-

ты с данным препаратом, насчитывающий не менее

10 000 диализов, проведенных с применением Фраг-

мина. Основным показанием для перевода больных

на Фрагмин стала плохая переносимость НФГ, в ча-

стности:

• тромбоцитопения и кожный геморрагический

синдром;

• тяжелая диабетическая ангиопатия, в том чис-

ле ретинопатия;

• кровоизлияние в сетчатку и стекловидное тело;

• аллергические реакции, в том числе мучитель-

ный кожный зуд при исключении других его

причин;

• повышенный риск кровотечений, включая же-

лудочно-кишечные.

Все эти годы препарат применяли в однократной

болюсной дозе в 5000 АХа ICU, при необходимости

дозу увеличивали до 10 000 либо снижали до 2500

АХа ICU. При применении Фрагмина у стабильных

больных на диализе не требовалось лабораторного

контроля [35]. Обычной практикой стал временный

перевод пациентов на Фрагмин при проведении пла-

новых хирургических вмешательств, ведении боль-

ных в ближайшем послеоперационном периоде. Не-

редко показанием к назначению Фрагмина служит

профилактика тромбоза сосудистого доступа после

реконструктивных операций, особенно у больных

с проблемным доступом либо с применением синте-

тических протезов типа Гор-Текс. Возможность ран-

ней профилактики тромбоза сосудистого доступа

с помощью Фрагмина описана как в мировой, так

и в отечественной литературе [36—38].

ЗаключениеСчитается, что при уремии развивается тромбо-

филическое состояние, вклад в которое вносят гипер-

фибриногенемия, гипергомоцистеинемия, снижение

концентрации АТ-III, активности протеина С и ин-

гибитора активатора плазминогена 1-го типа PAI-1

[39]; эндотелиальная дисфункция, о чем свидетельст-

вует повышение уровня фактора фон Виллебранда

в плазме. Процедуры ГД за счет контактной актива-

ции свертывания при взаимодействии потока крови

с диализной мембраной, материалом сосудистых

протезов и магистралей экстракорпорального конту-

ра усиливают тромбогенный потенциал крови. Нель-

зя также исключить, что дополнительным фактором

риска тромбообразования у этой категории больных

является истощение в эндотелиальных клетках запа-

сов ингибитора внешнего пути свертывания (TFPI),

подавляющего активность внешнего механизма свер-

тывания крови, что, как полагают, может быть связа-

но с длительным применением гепарина во время

процедур ГД [20]. Возможность истощения пула TFPI

у годами получающих гепарин ГД-больных представ-

ляется вполне вероятной. В последнее время появи-

лись работы, демонстрирующие меньший истощаю-

щий эффект воздействия НМГ на TFPI и PAI-1 по

сравнению с НФГ [39]. Несмотря на адекватную ан-

тикоагуляцию НФГ во время процедуры ГД, у боль-

ных на программном ГД зафиксирована активация

внутрисосудистого свертывания крови, выявляемая

по высоким уровням D-димера и FM-теста [36]. Од-

нако до настоящего времени не ясно, имеет ли это су-

щественное клиническое значение. Недостаточная

антикоагуляция при ГД провоцирует тромбоз экстра-

корпорального контура, а чрезмерная — может при-

вести к развитию кровотечения. Тем не менее, если

ранжировать риски кровотечения и тромбозов,

по мнению большинства авторов, у больных на ГД

риск кровотечения перевешивает риск тромбоза экс-

тракорпорального контура, сосудистого доступа, ве-

нозного тромбоэмболизма и атеротромбоза.

В связи с этим весьма доказательными выглядят

выводы метаанализа 17 контролируемых исследова-

ний, в котором сравнивали эффективность и безо-

пасность НФГ и НМГ у больных на ГД. По результа-

там метаанализа убедительно продемонстрировано,

что риск кровотечений при применении НМГ как

минимум не выше, чем при использовании стан-

дартного гепарина [40]. Наш собственный более чем

7-летний опыт применения препарата Фрагмин, как

и результаты проведенных ранее исследований, пол-

ностью подтверждает имеющиеся данные литера-

туры. Препарат Фрагмин эффективен и безопасен

при стандартном ГД продолжительностью до 5 ч

в однократной болюсной дозе, не требует лаборатор-

ного контроля, удобен и прост в применении и явля-

ется препаратом выбора для антикоагуляции на про-

граммном ГД.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

61

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

5. Neuhaus T.J., Goetschel P.,

Schmugge M., Leumann E. Heparin-

induced thrombocytopenia type II on

hemodialysis: switch to danaparoid.

Pediatr Nephrol 2000;14(8—9):713—6.

6. Nowak G., Bucha E., Brauns I.,

Czerwinski R. Anticoagulation with r-

hirudin in regular haemodialysis with

heparin-induced thrombocytopenia (HIT

II). The first long-term application of r-

hirudin in a haemodialysis patient. Wien

Klin Wochenschr 1997;109:354—8.

7. Hottelart C., Achard J.M., Moriniere P.

et al. Heparin-induced hyperkalemia in

chronic hemodialysis patients: comparison

of low molecular weight and unfractionated

heparin. Artif Organs 1998;22:614—7.

8. Orlando M.P., Dillon M.E.,

O'Dell M.W. Heparin-induced hyper-

kalemia confirmed by drug rechallenge.

Am J Phys Med Rehabil 2000;79:93—6.

9. Quintanilla A.P., Weffer M.I.

Hyperkalemia in the patient on chronic

dialysis. Int J Artif Organs 1987;10:17—9.

10. Schmitt Y., Schneider H.

Low-molecular-weight heparin (LMWH):

influence on blood lipids in patients on

chronic haemodialysis. Nephrol Dial

Transplant 1993;8(5):438—42.

11. Бокарев И.Н. Достижения и эволю-

ция гепаринотерапии. Тромбы, крово-

точивость и болезни сосудов

2003;(3):4—14.

12. Bijsterveld N.R., Hettiarachchi R.,

Peters R. et al. Low-molecular weight

heparins in venous and arterial thrombotic

disease. Thromb Haemost 1999;82(Suppl

1):139—47.

13. Vanholder R.C., Camez A.A., Veys N.M.

et al. Recombinant hirudin: a specific

thrombin inhibiting anticoagulant for

hemodialysis. Kidney Int 1994;45:1754—9.

14. Van Wijk V., Badenhorst P.N.,

Luus H.G., Kotze H.E. A comparison

between the use of recombinant hirudin

and heparin during hemodialysis. Kidney

Int 1995;48:1338—43.

15. Ильин А.П., Богоявленский В.Ф.

Тромбофилия при гемодиализе у боль-

ных хронической почечной недоста-

точностью. Пособие для врачей. 2-е

изд. Казань; 2001.

16. Шило В.Ю., Денисов А.Ю., Козло-

ва Т.В. Опыт применения фрагмина

у больных на гемодиализе. Фарматека

2005;(6):109—16.

17. Шило В.Ю., Хасабов Н.Н.,

Денисов А.Ю. Низкомолекулярные ге-

парины у больных на программном ге-

модиализе: опыт применения фракси-

парина. Нефрология и диализ

2006;8(2):184—8.

18. Dolovich L.R., Ginsberg J.S.,

Douketis J.D. et al. A meta-analysis com-

paring low-molecular-weight heparins with

unfractionated heparin in the treatment of

venous thromboembolism: examining

some unanswered questions regarding

location of treatment, product type, and

dosing frequency. Arch Intern Med

2000;160:181—8.

19. Stube J., Siegemund A., Achenbach H.

et al. Evaluation of the pharmacokinetics

of dalteparin in patients with renal insuffi-

ciency. Int J Clin Pharmacol Ther

2006;44(10):455—65.

20. Козловская Н.Л., Котлярова Г.В.,

Сафонов В.В. и др. Влияние нефракци-

онированного и низкомолекулярного

гепаринов на параметры внутрисосуди-

стого свертывания крови у больных,

получающих лечение программным ге-

модиализом. Нефрология и диализ

2007;9(1):92—7.

21. Greiber S., Weber U., Galle J. et al.

Activated clotting time is not a sensitive

parameter to monitor anticoagulation with

low molecular weight heparin in hemodialysis.

Nephron 1997;76:15—9.

22. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Эффек-

тивность антикоагуляции однократной

болюсной дозой далтепарина у боль-

ных на программном гемодиализе. Сб.

трудов I объединенного Конгресса «Ак-

туальные проблемы экстракорпораль-

ного очищения крови, нефрологии

и гемафереза». М.; 2002. с. 65.

23. Anastassiades E., Lane D.A., Ireland H.

et al. Low molecular weight heparin

(«fragmin») for routine hemodialysis: a

crossover trial comparing three dose regi-

mens with a standard regimen of commer-

cial unfractionated heparin. Clin Nephrol

1989;32(6):290—6.

24. Ljungberg B., Blomback M.,

Johnsson H., Lins L.E. A single dose of a

low molecular weight heparin fragment for

anticoagulation during hemodialysis. Clin

Nephrol 1987;27(1):31—5.

25. Moia M., Graziani G., Tenconi P.M.

et al. Rationale for the use of a low

molecular weight heparin during

hemodialysis with polysulphone mem-

brane in uremic patients. Annal Ital Med

Interna 1997;12:67—71.

26. Wiemer J., Winkler K., Baumstark M.

et al. Influence of low molecular weight

heparin compared to conventional heparin

for anticoagulation during haemodialysis

on low density lipoprotein subclasses.

Nephrol Dial Transplant

2002;17(12):2231—8.

27. Schrader J., Kandt M., Zurcher C.

et al. Comparison of unfractionated

heparin and low molecular weight heparin

during long-term use in chronic

haemodialysis and haemofiltration

patients. Haemostasis 1986;16 Suppl

2:48—58.

28. Suzuki T., Ota K., Naganuma S. et al.

Clinical application of Fragmin (FR-860)

in hemodialysis: multicenter cooperative

study in Japan. Semin Thromb Hemost

1990;16(Suppl):46—54.

29. Lai K.N., HO K., Li M., Szeto C.C.

Use of single dose low-molecular-weight

heparin in long hemodialysis. Int J Artif

Organs 1998;21:196—200.

30. Ljungberg B., Jacobson S.H.,

Lins L.E., Pejler G. Effective anticoagula-

tion by a low molecular weight heparin

(Fragmin) in hemodialysis with a highly

permeable polysulfone membrane. Clin

Nephrol 1992;38(2):97—100.

31. Frank R.D., Brandenburg V.M.,

Lanzmich R., Floege J. Factor Xa-activated

whole blood clotting time (Xa-ACT) for

bedside monitoring of dalteparin

anticoagulation during haemodialysis.

Nephrol Dial Transplant 2004;19(6):1552—8.

32. Perry S.L., O'Shea S.I., Byrne S. et al.

A multi-dose pharmacokinetic study of

dalteparin in haemodialysis

patients.Thromb Haemost

2006;96(6):750—5.

33. Sagedal S., Hartmann A., Osnes K. et al.

Intermittent saline flushes during

haemodialysis do not alleviate coagulation

and clot formation in stable patients

receiving reduced doses of dalteparin.

Nephrol Dial Transplant 2006;21(2):444—9.

34. Attman P.O., Ottosson P.,

Samuelsson O. et al. Prevention of clot

formation during haemodialysis using the

direct thrombin inhibitor melagatran in

patients with chronic uraemia. Nephrol

Dial Transplant 2005;20(9):1889—97.

35. Siguenza F., Maduell F., Perella M. et al.

Low molecular weight heparin ('fragmin')

in haemodialysis: is laboratory monitoring

worthwhile? Nephrol Dial Transplant

1995;10(11):2163—4.

36. Голоднев Ю.В., Ковальчук Д.Е., Но-

викова М.Н. Первый российский опыт

применения низкомолекулярного гепа-

рина Фрагмин в междиализный период

с целью профилактики рецидивирую-

щего тромбоза сосудистого доступа

у больных на программном гемодиали-

зе. РМЖ 2006;14(12):872—5.

37. Fletcher J.P., Ao P.Y., Hawthorne W.J.

Antiproliferative effects of low molecular

weight heparin. ANZ J Surg

2004;74(9):793—6.

38. Sharathkumar A., Hirschl R., Pipe S.

et al. Primary thromboprophylaxis with

heparins for arteriovenous fistula failure in

pediatric patients. J Vasc Access

2007;8(4):235—44.

39. Naumnik B., Pawlak K., Mysliwiec M.

Unfractionated heparin but not enoxaparin

causes delayed plasma PAI-1 depletion in

hemodialysis patients: a prospective study.

Clin Appl Thromb Hemost 2007 [Epub

ahead of print].

40. Lim W., Cook D.J., Crowther M.A.

Safety and efficacy of low molecular

weight heparins for hemodialysis in

patients with end-stage renal failure: a

meta-analysis of randomized trials. J Am

Soc Nephrol 2004;15(12):3192—206.

ВведениеВ настоящее время сердечно-сосудистые заболе-

вания (ССЗ), в состав которых входит ишемическая

болезнь сердца (ИБС), — главная причина смертно-

сти в большинстве стран мира, в том числе и в на-

шей стране [1].

В Российской Федерации почти 10 млн трудо-

способного населения страдают ИБС, среди жен-

щин в возрасте от 35 до 64 лет смертность от ИБС со-

ставляет 40,7% общего количества смертей от ССЗ,

а у мужчин такого же возраста этот показатель дос-

тигает 56,6% [2].

Разнообразие клинических форм ИБС, множе-

ство вариантов течения, возможность осложнений

определяют трудности в лечении данного заболева-

ния.

К препаратам, улучшающим качество жизни

и снижающим частоту приступов стенокардии, от-

носятся: нитраты, β-блокаторы, антагонисты каль-

ция и миокардиальные цитопротекторы (триметази-

дин).

ββ-Блокаторы в терапии ИБСПоказаниями к назначению β-блокаторов при

ИБС являются: «немая» (безболевая) ишемия, сте-

нокардия напряжения, в том числе в сочетании с ар-

териальной гипертонией, хронической сердечной

недостаточностью (ХСН) и тахиаритмиями. При от-

сутствии противопоказаний β-блокаторы назначают

при острых формах ИБС (нестабильной стенокар-

дии и инфаркте миокарда), а также всем больным,

перенесшим инфаркт миокарда; оправдано и назна-

чение липофильных β-блокаторов при выраженном

состоянии тревоги [3].

Механизм благоприятного действия β-блокато-

ров при ИБС обусловлен возможностью понижать

потребность миокарда в кислороде (за счет умень-

62

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ПРИМЕНЕНИЕ ββ-БЛОКАТОРОВ И МИОКАРДИАЛЬНЫХ ЦИТОПРОТЕКТОРОВ

В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Е.В. Константинова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

ββ-BLOCKERS AND MYOCARDIAL CYTOPROTECTORS USE IN COMPLEX THERAPY OF ISCHEMIC HEART DISEASE

E.V. Konstantinova Faculty therapy department, Russian state medical university, Moscow

Ischemic heart disease patient treatment must be individual and consist of risk factors and patient way of life affect; as

well as be corrected according to concominant pathology. Knowledge of theoretical aspects of action of the drugs of

different groups and results of clinical researches allows to prescribe appropriately β-blockers and myocardial cyto-

protectors of effective doses taking into account the possible side effects, tolerance development and withdrawal syn-

drome. Use of the new modern drugs in sufficient doses will allow to optimize complex therapy for each patient.

Key words: ischemic heart disease therapy, β-blockers, trimethazidine

Контакты: Екатерина Владимировна Константинова katekons@mail.ru

Лечение больного ишемической болезнью сердца должно быть индивидуальным и включать в себя воздей-

ствие на факторы риска и образ жизни пациента, а также корректироваться с учетом сопутствующей пато-

логии. Знание теоретических аспектов действия препаратов различных групп и результатов клинических

исследований позволяет адекватно назначать β-блокаторы и миокардиальные цитопротекторы в эффектив-

ных дозах, с учетом возможных побочных эффектов, развития толерантности или синдрома отмены. При-

менение на практике новых современных препаратов в достаточных дозах позволит оптимизировать комп-

лексную терапию каждого больного.

Ключевые слова: терапия ишемической болезни сердца, β-блокаторы, триметазидин

шения силы и частоты сердечных сокраще-

ний (ЧСС), ослаблять цитотоксическое и аритмо-

генное действие катехоламинов на кардиомиоциты

и другими эффектами.

Фармакологические свойства β-блокаторов —

селективность, липофильность и др. — имеют суще-

ственное клиническое значение при выборе препа-

рата в каждой конкретной ситуации [4].

β-Адреноблокаторы служат конкурентными ин-

гибиторами связывания медиатора симпатической

нервной системы с β-адренорецепторами. Проч-

ность связи лекарственного средства с рецептором

определяет концентрацию медиатора, которая тре-

буется для преодоления конкурентной связи на

уровне рецептора. Если принять силу связывания со

специфическим рецептором у пропранолола за 1,

то сходной она будет и у атенолола, и у метопролола,

в то время как у бисопролола она будет равна 10. Как

следствие, бисопролол применяют в меньших дозах,

чем пропранолол, атенолол и метопролол.

На терапевтическую дозу лекарственного пре-

парата для перорального приема оказывает влия-

ние и его липо- или гидрофильность, так как от

этого зависит метаболизм в печени. По сравнению

с водорастворимым атенололом, который мало ме-

таболизируется в печени, высоколипофильные

пропранолол и метопролол метаболизируются

в ней соответственно на 60 и 95%. У препаратов

с очень быстрым метаболизмом в печени в систем-

ный кровоток попадает лишь небольшая часть всо-

савшегося в кишечнике препарата, что отражается

на дозе приема его внутрь. У жирорастворимых β-

блокаторов (метопролол и карведилол) существует

генетически предопределенная вариабельность

фармакокинетики, что диктует необходимость бо-

лее тщательного подбора терапевтической дозы.

Высоколипофильные β-блокаторы проникают че-

рез гематоэнцефалический барьер. Это, с одной

стороны, приводит к блокаде центральных β1-ре-

цепторов (следовательно, повышается тонус блуж-

дающего нерва), а с другой — к увеличению побоч-

ных эффектов, таких как сонливость, депрессии.

Гидрофильность препарата также может ограничи-

вать применение β-блокатора, например при по-

чечной недостаточности. Умеренно липофильные

β-блокаторы, в том числе бисопролол, имеют сме-

шанный путь элиминации и частично метаболизи-

руются в печени.

Селективность β-адреноблокаторов отражает

способность в разной степени блокировать специ-

фические β-рецепторы в тканях. Несмотря на то

что в высоких дозах любые β-блокаторы могут бло-

кировать и β1- и β2-адренорецепторы, в низких до-

зах эффект селективных препаратов выражен преи-

мущественно в блокаде β1-рецепторов, в частности

миокарда. Среди селективных β-блокаторов можно

отметить высокую селективность бисопролола.

Данное свойство позволяет применять его у боль-

ных с бронхолегочной патологией, при заболева-

ниях периферических сосудов, декомпенсации са-

харного диабета (СД). Чем выше степень кардиосе-

лективности, тем меньше риск развития побочных

эффектов. Кардиоселективность бисопролола пре-

вышает селективность атенолола, метопролола

и бетаксалола.

При длительной терапии немаловажное значе-

ние имеет лучшая переносимость β1-селективных

блокаторов.

Об эффективности бисопролола свидетельству-

ют результаты исследования TIBBS [5], в котором

сравнивали эффективность бисопролола и нифеди-

пина замедленного высвобождения. После месяца

лечения указанными препаратами число эпизодов

ишемии в группе бисопролола снизилось на 60%,

в то время как в группе нифедипина — на 29%. При-

менение бисопролола способствовало также значи-

тельному уменьшению количества эпизодов ише-

мии в ранние утренние часы. По результатам наблю-

дения за этими больными в течение года в группе

пациентов, получавших бисопролол, частота смер-

ти, инфаркта миокарда, необходимости реваскуля-

ризации миокарда оказалась ниже, чем в группе

больных, получавших нифедипин. Частота указан-

ных сердечно-сосудистых событий составила соот-

ветственно 22,1 и 33,1%.

У пациентов с инфарктом миокарда назначение

β-блокаторов способно улучшить прогноз на 30—

35% [6]. Во время острой фазы инфаркта миокарда

β-блокаторы должны назначаться всем больным при

отсутствии противопоказаний. β-Блокаторы огра-

ничивают размер инфаркта миокарда, сокращают

частоту жизнеугрожающих аритмий, уменьшают

клиническую выраженность стенокардитических

болей и снижают смертность.

Результаты ряда крупных исследований показа-

ли, что β-блокаторы значительно сокращают веро-

ятность внезапной смерти, развития повторного ин-

фаркта миокарда и увеличивают общую продолжи-

тельность жизни и при вторичной профилактике

инфаркта миокарда. При этом наиболее эффектив-

ными оказались липофильные препараты в отличие

от гидрофильных (атенолол и соталол) и β-блокато-

ров с внутренней симпатомиметической активно-

стью (альпренолол, окспренолол, пиндолол) [7].

β-Блокаторы способны положительно влиять на

прогноз и качество жизни у больных ИБС в сочета-

нии с ХСН. Негативные последствия имеющейся

при ХСН гиперактивации симпатоадреналовой сис-

темы максимально проявляются в результате стиму-

ляции β1-адренорецепторов, поэтому применение

β1-адреноблокаторов обосновано и эффективно [8].

Исследование CIBIS-II (включавшее более 2600

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

63

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

больных) показало, что назначение бисопролола

в комплексной терапии ХСН приводит к снижению

риска смерти на 34% [9].

Основные врачебные ошибки при назначении

β-блокаторов — использование малых доз и отмена

препаратов при снижении ЧСС. Необходимо назна-

чать β-блокаторы в дозах, обеспечивающих отчетли-

вое урежение ЧСС в покое и предотвращающих

чрезмерную тахикардию во время нагрузок. Дозу

подбирают таким образом, чтобы достигнуть умень-

шения ЧСС в покое до 55—60 уд/мин и примерно до

75% ЧСС, провоцирующих приступ стенокардии

при нагрузке [4]. В лечении больного ХСН терапию

β-блокатором начинают с крайне малой дозы и мед-

ленно титруют под клиническим и инструменталь-

ным контролем.

Миокардиальные цитопротекторы в терапии ИБСПри стенокардии, устойчивой к монотерапии,

используют комбинацию β-блокатора с пролонги-

рованным блокатором кальциевых каналов дигид-

ропиридинового ряда, пролонгированными нитра-

тами или триметазидином.

Триметазидин, в отличие от других антианги-

нальных препаратов (нитратов, β-блокаторов и ан-

тагонистов кальция), имеет метаболический меха-

низм действия, не влияя на гемодинамику, что зна-

чительно расширяет возможности лечения ИБС.

Точкой воздействия триметазидина в условиях

ишемии является изменение метаболизма кардио-

миоцитов. Механизм антиишемического действия

триметазидина основан на его способности ингиби-

ровать β-окисление свободных жирных кислот

(СЖК) за счет подавления активности последнего

фермента, участвующего в этом процессе — длинно-

цепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы [10].

При этом значительно возрастает активность клю-

чевого фермента окисления глюкозы — пируватде-

гидрогеназы, что усиливает окисление глюкозы —

более энергетически выгодный процесс по сравне-

нию с окислением СЖК. Следовательно, препарат

«переключает» энергетический метаболизм миокар-

да с жирнокислотного на углеводный путь и ингиби-

рует β-окисление СЖК, вторично стимулируя окис-

ление глюкозы.

В результате повышается ресинтез аденозинтри-

фосфорной кислоты (АТФ) и восстанавливается со-

пряжение гликолиза и окислительного декарбокси-

лирования [11], снижается перегрузка клетки иона-

ми кальция. Под действием триметазидина умень-

шается содержание СЖК, что предотвращает их не-

благоприятное воздействие на функцию кардиоми-

оцитов.

В клинических исследованиях были доказаны

эффективность и безопасность триметазидина как

в сравнении, так и в комбинации с другими антиан-

гинальными препаратами.

В многоцентровом рандомизированном плаце-

боконтролируемом исследовании TEMS было пока-

зано, что триметазидин по эффективности не усту-

пает пропранололу, а его воздействие на суточный

профиль ишемии оказалось даже благоприятнее,

чем у данного β-блокатора [12]. Проведенное в дру-

гом исследовании сравнение триметазидина и ди-

гидропиридинового антагониста кальция — нифи-

дипина — продемонстрировало их сходную эффек-

тивность, а по безопасности нифедипин даже усту-

пил триметазидину [13].

В ряде рандомизированных клинических иссле-

дований выявлена высокая эффективность комби-

нации триметазидина с препаратами других групп

в лечении ИБС. Комбинированная терапия пропра-

нололом и триметазидином оказалась эффективнее

терапии пропранололом и изосорбидом динитратом

[14]. В другом клиническом исследовании было по-

казано, что совместное назначение триметазидина

и дилтиазема приводит к усилению антиангиналь-

ного эффекта [15].

Результаты исследования TRIMPOL-I позволи-

ли сделать вывод о безопасности и высокой эффек-

тивности триметазидина у больных стабильной сте-

нокардией и СД [16]. Наличие СД повышает риск

развития ИБС за счет различных механизмов, в ча-

стности вследствие микроангиопатии и нарушений

энергетического метаболизма миокарда [17,18], поэ-

тому цитопротекторное воздействие может быть

особенно важным при сочетании указанных патоло-

гий.

Эффективность триметазидина при остром ин-

фаркте миокарда была изучена в многоцентровом

рандомизированном исследовании EMIR-FR [19].

Исследование показало, что внезапная смертность

больных инфарктом миокарда, получавших триме-

тазидин, но у которых не проводилось экстренное

восстановление коронарного кровотока тромболи-

тической терапией, оказалась достоверно ниже по

сравнению с группой плацебо (на 10%). Показате-

ли госпитальной сердечно-сосудистой смертности

на фоне приема препарата также были достоверно

ниже. В этом же исследовании триметазидин под-

твердил свою антиангинальную активность — бы-

ло достигнуто статистически значимое снижение

частоты затяжных ангинозных приступов и реци-

дивов инфаркта миокарда у больных, получавших

тромболитическую терапию в сочетании с триме-

тазидином.

Доказана способность триметазидина улуч-

шать сократимость миокарда в условиях его ише-

мической дисфункции. При ишемической кардио-

миопатии было показано, что препарат может по-

ложительно влиять на размеры полостей сердца,

его систолическую функцию и клиническое тече-

ние заболевания [20]. Повышение сократительной

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

65

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

способности левого желудочка на фоне терапии

триметазидином было также продемонстрирова-

но у больных с иными клиническими формами

ИБС [21, 22]. C. Lu и соавт. [21] наблюдали улуч-

шение систолической функции левого желудочка

в покое и снижение тяжести его стрессиндуциро-

ванной дисфункции на фоне приема препарата,

что объяснялось авторами улучшением метабо-

лизма миокарда и восстановлением сократитель-

ной способности «спящего» (гибернированного)

миокарда. Другим исследованием, в котором бы-

ла отмечена способность триметазидина восста-

навливать сократимость «спящего» миокарда

и улучшать его ответ на инотропную стимуляцию,

стала работа R. Belardinelli и A. Purcaro [22]. Ими

выявлено, что пероральный прием препарата в те-

чение 2 мес достоверно улучшает сократимость

левого желудочка как в покое, так и во время ин-

фузии добутамина.

Эффективность триметазидина была подтвер-

ждена и результатами его применения у россий-

ской популяции больных ИБС. Проспективное

рандомизированное открытое сравнительное ис-

следование ПАРАЛЛЕЛЬ представляло собой про-

грамму по выявлению пациентов со стабильной

стенокардией, у которых терапия β-адреноблокато-

рами оказалась недостаточно эффективной; сопос-

тавлены клиническая эффективность проводимого

лечения и его влияние на качество жизни. К базо-

вой терапии β-адреноблокаторами добавляли три-

метазидин или изосорбид динитрат. Результаты ис-

следования показали, что к 12-й неделе лечения

эффект триметазидина достоверно превосходит

эффект изосорбида динитрата по показателям час-

тоты приступов стенокардии и потребности в при-

еме нитроглицерина. Триметазидин обеспечивал

наиболее выраженный антиангинальный эффект

по сравнению с изосорбидом динитратом у пациен-

тов старше 60 лет, страдающих СД или перенесших

инсульт [23].

Суммируя данные клинических исследований,

в настоящее время можно выделить следующие кли-

нические ситуации, при которых триметазидин наи-

более эффективен в лечении ИБС: у больных стено-

кардией пожилого возраста, при недостаточности

кровообращения ишемического генеза, синдроме

слабости синусового узла, непереносимости антиан-

гинальных средств гемодинамического действия,

а также при ограничениях или противопоказаниях

к их применению.

В настоящее время в России перед врачами, на-

значающими своим пациентам терапию миокарди-

альными цитопротекторами и β-адреноблокатора-

ми, стоит выбор между дорогостоящими ориги-

нальными препаратами и дженериками. Среди по-

следних предпочтение следует отдавать препаратам

с доказанной биоэквивалентностью и подтвердив-

шим свою эффективность и безопасность в клини-

ческой практике. К таким лекарственным средст-

вам относят препараты производства ЗАО «Канон-

фарма продакшн» Депренорм МВ (триметазидин

с модифицированным высвобождением действую-

щего вещества) и Арител® (бисопролол). Данные

препараты при доказанной эффективности и безо-

пасности продаются по гораздо более низкой цене

и являются в настоящее время реальной альтерна-

тивой оригиналам.

ЗаключениеВ комплексном лечении больного ИБС опреде-

ленные трудности связаны с разнообразием клини-

ческих форм данной патологии, множеством вари-

антов течения, возможностью осложнений.

β-Блокаторы — один из основных классов лече-

ния больного ИБС. Согласно результатам исследо-

вания ATP-survey (Angina Treatment Patterns) [24]

при выборе антиангинальных препаратов с гемоди-

намическим механизмом действия в режиме моно-

терапии в России предпочтение отдается нитратам

(11,9%), затем — β-блокаторам (7,8%) и антагони-

стам кальция (2,7%).

Назначать β-блокаторы следует при наличии

четкой связи между нагрузкой и приступом стено-

кардии, сопутствующей ХСН, артериальной гипер-

тонии и тахиаритмии, перенесенном инфаркте мио-

карда, а также при комплексной терапии острого ко-

ронарного синдрома.

Необходимо знание и применение на практике

новых современных препаратов в достаточных до-

зах. Ошибочны назначение малых доз β-блокато-

ров и отмена препаратов при возникновении ЧСС

в покое менее 60 уд/мин. Важно помнить о воз-

можности развития синдрома отмены и при необ-

ходимости отменять лекарственное средство по-

степенно.

Триметазидин, в отличие от других антианги-

нальных препаратов для лечения ИБС (нитратов, β-

блокаторов и антагонистов кальция), имеет метабо-

лический механизм действия, не влияя на такие па-

раметры гемодинамики, как ЧСС, артериальное да-

вление, общее периферическое сопротивление.

Клиническая эффективность триметазидина была

продемонстрирована как при монотерапии, так

и в сочетании его с другими пррепаратами.

Лечение каждого больного ИБС должно быть

комплексным и включать в себя воздействие на фа-

кторы риска и образ жизни пациента, а также корре-

ктироваться с учетом сопутствующей патологии.

При назначении любого лекарственного средства

необходим индивидуальный подход с учетом эффек-

тивности разовой и суточной доз, возможных по-

бочных эффектов, развития толерантности или син-

дрома отмены.

66

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

67

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

1. The World Health Report 2002. WHO,

Geneva; 2002.

2. Поздняков Ю.М., Волков В.С. Сте-

нокардия. М.; 2006.

3. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al.

Guidlines on the management of stable

angina pectoris. Eur Heart J

2006;27(11):1341—81.

4. Фармакотерапия. В кн.: Кардиоло-

гия: национальное руководство.

Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова.

М., ГЕОТАР-Медиа; 2007. с. 377—95.

5. Von Arnim T. Prognostic significans of

transient ischemic episodes: response to

treatment shows improved prognosis.

Result TIBBs follow-up. J Am Coll

Cardiol 1996;28(1):20—4.

6. Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A.

et al. Management of acute miocardial

infarction. Eur Heart J 2003;24(1):28—66.

7. Reiter M.J. Cardiovascular drug class

specificity: beta-blockers. Progr Cardiovas

Dis 2004;47(1):11—33.

8. Национальные рекомендации по ди-

агностике и лечению ХСН. М.; 2007.

9. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol

Study II (CIBIS-II). Lancet 1999;353:9—13.

10. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R.,

Lopaschuk G.D. The antianginal drug

trimetazidine shifts cardiac energy from

fatty acid oxidation to glucose oxidation by

inhibiting mitochondrial long-chain 3-

ketoacyl-coenzyme a thiolase. Circ Res

2000;86:580—8.

11. Lopaschuk G.D., Kozak R.

Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in

the heart. J Moll Cell Cardiol 1998;30:112—3.

12. Detry J.M., Leclercq P.J.

Trimetazidine versus propranolol in stable

angina pectoris: contribution of Holter

electrocardiographic ambulatory monitor-

ing. Am J Cardiol 1995;76:8—11.

13. Dalla-Volta S., Maraglino G.,

Della-Valentina P. et al. Comparison of

trimetazidine with nifedipine in effort

angina. A double-blind crossover study.

Cardiovasc Drugs Therap 1990;4:853—60.

14. Michaelides A.P., Spiropoulos K.,

Dimopoulos K. Antianginal efficacy of the

combination of trimetazidine-propranolol

compared with isosorbide dinitrate-pro-

pranolol in patients with stable angina.

Clin Drugs Invest 1997;13:8—14.

15. Levy S. Combination therapy of

trimetazidine with diltiazem in patients

with coronary artery disease. Group of

South of France Investigators. Am J

Cardiol 1995;76:12—6.

16. Szwed H., Pachocki R.,

Domzal-Bochelska M. et al. The antiis-

chemic effects and tolerability of

trimetazidine in coronary diabetic patients.

A substudy from TRIMPOL-I. Cardiovasc

Drug Ther 1999;13:215—20.

17. Kannel W.B. Lipids, diabetes, and

coronary heart disease: insights from the

Framingham study. Am Heart J

1985;110:1100—7.

18. Nesto R.W., Zarich S. Acute myocar-

dial infarction in diabetes mellitus.

Circulation 1998;97:12—5.

19. The EMIR-FR GROUP. Effect of 48-h

intravenous trimetazidine on short and long-

term outcomes of patients with acute myocar-

dial infarction, with and without thrombolytic

therapy. Eur Heart J 2000;21:1537—46.

20. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al.

Therapeutic value of a cardioprotective

agent in patients with severe ischemic car-

diomyopathy. Eur Heart J 1990;11:207—12.

21. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G.,

Cherchia S.L. Effects of trimetazidine on

ischemic left ventricular dysfunction in

patients with coronary artery disease. Am J

Cardiol 1998;82(1):898—901.

22. Belardinelli R., Purcaro A.

Trimetazidine improves the contractile

response of hibernating myocardium to low-

dose dobutamine in ischemic cardiomyopa-

thy. Circulation 1998;98(Suppl):701—9.

23. Оганов Р.Г., Глезер М.Г., Деев А.Д.

Результаты российского исследования

ПАРАЛЛЕЛЬ. Программа по выявле-

нию пациентов с неэффективной тера-

пией β-адреноблокаторами и сравни-

тельной оценке эффективности добавле-

ния к терапии триметазидина или изо-

сорбида динитрата при стабильной сте-

нокардии. Кардиология 2007;47(3):4—13.

24. Оганов Р.Г., Лепахин В.К.,

Фитилев С.Б. и др. Диагностика и ле-

чение стабильной стенокардии в Рос-

сийской Федерации (International

study — Angina Treatment Patterns). Кар-

диология 2003;43(5):9—15.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Н О В Ы Е К Н И Г И

У В А Ж А Е М Ы Е Ч И Т А Т Е Л И !

В И з д а т е л ь с к о м д о м е « А Б В - п р е с с » в ы ш л а к н и г а

« Р Е В М А Т О И Д Н Ы Й А Р Т Р И Т —

Н О В Ы Е Д А Н Н Ы Е О С Т А Р О Й Б О Л Е З Н И » .Авторы — Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова, А.А. Мурадянц,

А.А. Клименко, Д.А. Аничков, В.Т. Тимофеев, Е.Ф. Махнырь.

Ревматоидный артрит – центральная проблема современной ревматологии,

что обусловлено его значительной распространенностью, тенденцией к не-

уклонному прогрессированию и частым инвалидизированием, особенно в

молодом, трудоспособном возрасте. Раннее назначение базисной противо-

воспалительной терапии способно значительно улучшить исходы заболева-

ния. В книге рассматриваются этиология и патогенез ревматоидного артри-

та, вопросы клиники и диагностики, основы современного лечения, приво-

дятся примеры формулировки клинических диагнозов.

Книга предназначена для ревматологов, неврологов, физиотерапевтов и те-

рапевтов стационаров и поликлиник, аспирантов, ординаторов и студентов

старших курсов медицинских вузов.

Стоимость книги — 150 руб., с почтовыми расходами — 160 руб.Заказать книгу можно на сайте www.abvgrp.ruи по тел. (495) 252-96-19.