№ 4’06

К Л И Н И Ц И С ТНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

в ы х о д и т р а з в т р и м е с я ц а

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ

У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

КАРДИОРЕСИНХРОНИЗИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ

СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

РЕФЛЕКТОРНАЯ

СИМПАТИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ

АМИЛОИДОЗ:

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА —

НЕСТАРЕЮЩИЙ ВЕТЕРАН

ISSN 1818-8338

№ 4’06

КЛИНИЦИСТН АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

K L I N I T S I S T ( T H E C L I N I C I A N )

Адрес редакции: 125099, Москва, ул.Б.Дмитровка, д. 9, стр. 7

тел.: (495) 252-96-19факс: (495) 629-78-25

e-mail: pavlova@abvpress.ruОтветственный секретарь:

Тел.: (495) 236-99-20e-mail: dmitrii.anichkov@mtu-net.ru

Зав. редакцией З.К. ПавловаРедактор Т.Е. Дубинина

Корректор Т.А. АфанасьеваДизайн и верстка А.В. Амаспюр

Журнал зарегистрирован в Федеральнойслужбе по надзору за соблюдением зако-нодательства в сфере массовых комму-никаций и охране культурного наследияПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», 2006abv@abvpress.ruwww.abvgrp.ru

Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс»Тираж: 7000 экз.

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРН.А. Шостак

Заместители главного редактораВ.Н. Анохин

А.И. Синопальников

Ответственный секретарьД.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯТ.Л. Виноградова (Москва)

П.Р. Камчатнов (Москва)О.М. Лесняк (Екатеринбург)

А.М. Лила (Санкт-Петербург)В.И. Мазуров (Санкт-Петербург)

В.Ю. Мареев (Москва)С.Ю. Марцевич (Москва)

В.Б. Матвеев (Москва)О.Д. Мишнев (Москва)

Н.А. Мухин (Москва)С.Е. Мясоедова (Иваново)

Е.Л. Насонов (Москва)С.И. Овчаренко (Москва)

Р.Г. Оганов (Москва)В.С. Пронин (Москва)А.П. Ребров (Саратов)

М.П. Савенков (Москва)В.П. Тюрин (Москва)

И.В. Хамаганова (Москва)Т.М. Черных (Воронеж)

М.В. Шестакова (Москва)В.Ю. Шило (Москва)

С.С. Якушин (Рязань)

Научные редакторыА.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITOR-IN-CHIEFN.A. Shostak

Deputy EditorsV.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Editorial ManagerD.A. Anichkov

EDITORIAL BOARDT.L. Vinogradova (Moscow)P.R. Kamchatnov (Moscow)O.M. Lesnyak (Yekaterinburg)A.M. Lila (Saint Petersburg)V.I. Mazurov (Saint Petersburg)V.Yu. Mareyev (Moscow)S.Yu. Martsevich (Moscow)V.B. Matveyev (Moscow)O.D. Mishnev (Moscow)N.A. Mukhin (Moscow)S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo)Ye.L. Nasonov (Moscow)S.I. Ovcharenko (Moscow)R.G. Oganov (Moscow)V.S. Pronin (Moscow)A.P. Rebrov (Saratov)M.P. Savenkov (Moscow)V.P. Tyurin (Moscow)I.V. Khamaganova (Moscow)T.M. Chernykh (Voronezh)M.V. Shestakova (Moscow)V.Yu. Shilo (Moscow)S.S. Yakushin (Ryazan)

Scientific EditorsA.E. Karamova, A.A. Klimenko

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я

В.Ю. Шило

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

О Б З О Р

О.П. Бычкова, О.В. Андропова

КАРДИОРЕСИНХРОНИЗИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ : НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О ВА Н И Я

Д.А. Аничков, Н.А. Шостак, А.А. Копытова

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ: РОЛЬ ОБЩЕГО И АБДОМИНАЛЬНОГО ОЖИРЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Л Е К Ц И Я

Н.А. Шостак

РЕФЛЕКТОРНАЯ СИМПАТИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ИНТЕРНИСТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

В.В. Рамеев, Л.В. Козловская, И.А. Саркисова

АМИЛОИДОЗ: ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Н.И. Капранов, А.М. Радионович, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова

МУКОВИСЦИДОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

К Л И Н И Ч Е С К И Е Р Е К О М Е Н Д А Ц И И — П РА К Т И Ч Е С К О М У В РАЧ У

А.А. Клименко, Н.А. Твердова

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ПО МАТЕРИАЛАМ ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). ЧАСТЬ 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

ФА Р М А К О Т Е РА П И Я

М.Ю. Гиляров

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА: НЕСТАРЕЮЩИЙ ВЕТЕРАН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

П.О. Богомолов, А.О. Буеверов, О.С. Кузьмина, М.Н. Трофимова

СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Д И С К У С С И Я

Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, Ю.Л. Демидко

ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ВИТАМИНА D И МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

БУД У Щ Е М У К Л И Н И Ц И С Т УРЕКВИЕМ ПО МОЦАРТУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

Т Е З И С ЫТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (Москва, 20 сентября 2006 г.) (Часть 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

С О Д Е Р Ж А Н И Е

E D I T O R I A L

V. Yu. Shilo

FUTURE TRENDS IN ANEMIA MANAGEMENT

IN PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

R E V I E W S

O.P. Bychkova, O.V. Andropova

CARDIAC RESYNCHRONIZING THERAPY: NEW PROSPECTS

FOR TREATING CONGESTIVE HEART FAILURE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S

D.A. Anichkov, N.A. Shostak, A.A. Kopytova

ARTERIAL HYPERTENSION IN WOMEN

WITH METABOLIC SYNDROME:

ROLE OF OVERALL AND ABDOMINAL OBESITY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

L E C T U R E

N.A. Shostak

REFLEX SYMPATHETIC DYSTROPHY

IN AN INTERNIST’S PRACTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

V.V. Rameyev, L.V. Kozlovskaya, I.A. Sarkisova

AMYLOIDOSIS: PROBLEMS

OF ITS DIAGNOSIS AND TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

N.I. Kapranov, A.M. Radionovich, N.Yu. Kashirskaya, V.D. Tolstova

CYSTIC FIBROSIS : CURRENT ASPECTS

OF DIAGNOSIS AND TREATMENT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

C L I N I C A L G U I D E L I N E S F O R P H Y S I C I A N

A.A. Klimenko, N.A. Tverdova

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION

(IN ACCORDANCE WITH THE ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). PART 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

P H A R M A C O T H E R A P Y

M.Yu. Gilyarov

ACETYLSALICYLIC ACID: NON-AGING VETERAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

P.O. Bogomolov, A.O. Buyeverov, O.S. Kuzmina, M.N. Trofimova

BILIARY CIRRHOSIS: STRATEGY OF TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

D I S C U S S I O N

Yu.G.Aljaev, A.Z.Vinarov, Yu.L.Demidko

CALCIUM METABOLISM, VITAMIN D AND UROLITHIASIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

G U I D E L I N E S F O R T H E F U T U R E C L I N I C I A NREQUIEM ON MOZART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

INTERNATIONAL SCIENTIFIC-AND-PRACTICAL CONFERENCE ON CURRENT ASPECTS

OF METABOLIC SYNDROME: FUTURE PROSPECTS (MOSCOW, SEPTEMBER 20, 2006)

ABSTRACTS (PART 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

C O N T E N T S

Анемия является частой спутницей хронической бо-

лезни почек (ХБП) любой этиологии, что было давно под-

мечено вдумчивыми клиницистами. Еще в 1895 г. Хьюго

Вильям фон Цимссен писал: «Можно с определенностью

сказать, что систематическое исследование гемоглобина

наряду с другими диагностическими и прогностическими

методами призвано играть значительную роль для сужде-

ния о ходе болезненного процесса при хронических по-

чечных страданиях». На тесную связь между почечной не-

достаточностью, выраженностью азотемии и тяжестью

анемии прямо указывал в 1929 г. акад. Е.М. Тареев в моно-

графии «Анемия брайтиков»: «…При тяжелой почечной

недостаточности наблюдается нередко анемия средней и

значительной тяжести в отсутствие всяких инфекционных

и других осложнений» [1].

По современным представлениям, анемия почечного

генеза является наиболее ранним и частым осложнением

хронической почечной недостаточности (ХПН) и обычно

наблюдается при снижении клиренса креатинина до 40—

60 мл/мин (III стадия ХБП по классификации NKF-

K/DOQI). Хотя и редко, анемия может наблюдаться и на

более ранних стадиях ХБП. На выраженность анемии на

ранних стадиях ХБП самым непосредственным образом

может влиять этиология ХПН. Например, при диабетиче-

ской нефропатии (ДН), заболеваемость которой, как и са-

мим сахарным диабетом (СД) 2-го типа, в последние годы

приобрела характер эпидемии [2], анемия может наблю-

даться уже при снижении скорости клубочковой фильтра-

ции (СКФ) до 90 мл/мин/1,73 м2 у мужчин и до 70

мл/мин/1,73 м2 у женщин. У пациентов с макроальбуми-

нурией анемия может отмечаться еще раньше. К III ста-

дии ХБП более 20% больных ДН имеют анемию [3]. В по-

следние годы все большее внимание уделяется профилак-

тике и коррекции анемии на ранних стадиях в структуре

рено- и кардиопротекции у больных с ХБП. У значитель-

ного числа больных к началу заместительной почечной

терапии (ЗПТ) анемия весьма выражена. Возможно, что

коррекция анемии может способствовать и уменьшению

темпов прогрессирования ХБП. Поэтому коррекцию

анемии можно рассматривать как важную часть ренопро-

тективной стратегии для снижения риска заболеваемости

и смертности этой категории пациентов как до, так и по-

сле начала ЗПТ.

Закономерно, что степень анемии особенно выраже-

на у больных в терминальной стадии почечной недоста-

точности к началу ЗПТ (см. рисунок). Анемия почечного

генеза широко распространена при всех видах ЗПТ, одна-

ко наибольшее число больных с анемией наблюдается на

программном гемодиализе (ГД): при отсутствии лечения

уровень гемоглобина менее 10 г/дл обычно наблюдается

более чем у 90% больных.

Как известно, решающий вклад в патогенез нефро-

генной анемии вносит дефицит выработки эндогенного

эритропоэтина (эЭПО) в почках. В доэритропоэтиновую

4

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

В.Ю. ШилоЦентр диализа

при ГКБ № 20, Москва

FUTURE TRENDS IN ANEMIA MANAGEMENT IN PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE

V.Yu. Shilo

Key words: renal anemia, renal replacement therapy, NeoRecormon™, epoetin alfa, epoetin beta, CERA

Контакты: Валерий Юрьевич Шило Valeriy.Shilo@euromedic.ru

Ключевые слова: нефрогенная анемия, заместительная почечная терапия, рекормон, эпоэтин альфа, эпоэтин

бета, дарбопоэтин альфа, CERA

Содержание гемоглобина к началу ГД в РФ. Данные регистра

Российского диализного общества (2000—2005 гг.).

Всего у 4,7% больных уровень гемоглобина

к началу ГД превышал целевой (11 г/дл) [5]

Уровень Hb, г/лменее 60 60—69 70—79 80—8990—99 100—109 110—119 более 120

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

% больных

90—99

80—89

70—79

60—69

< 60

2000 2001 2002 2003 2004 2005

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

эпоху адекватная коррекция анемии у больных на диали-

зе была трудной задачей и решалась главным образом при

помощи гемотрансфузий, что повышало риск трансфузи-

онных реакций, передачи вирусных инфекций, перегруз-

ки железом, сенсибилизации. Разработка и внедрение в

клиническую практику препаратов рекомбинантного че-

ловеческого эритропоэтина (рчЭПО) революционным

образом повлияли на лечение анемии и в целом измени-

ли представление об адекватности ЗПТ. Как показали ре-

зультаты контролируемых рандомизированных исследо-

ваний, выполненных в полном соответствии с принципа-

ми доказательной медицины, лечение нефрогенной ане-

мии непосредственно снижает заболеваемость и смерт-

ность больных с ХБП, главным образом за счет сердечно-

сосудистых и инфекционных осложнений [4]. К другим

положительным результатам коррекции анемии можно

отнести улучшение качества жизни, повышение работо-

способности, увеличение переносимости физических на-

грузок, улучшение когнитивной и половой функций [5—

7]. Следовательно, анемия является потенциально изме-

няемым фактором риска заболеваемости и смертности

больных, получающих ЗПТ. Своевременная коррекция

анемии до рекомендуемых целевых значений является у

таких больных необходимым условием медицинской и

социальной реабилитации.

Распространенность и выраженность анемии

у больных, получающих ЗПТ

Распространенность и выраженность анемии среди

больных, находящихся на ЗПТ, в России значительно

превышают аналогичные показатели в развитых странах

мира. Так, по данным ESAM, более половины больных

(53%) в Западной Европе достигли целевого уровня гемо-

глобина (>11 г/дл), в то время как в России таких боль-

ных, по данным регистра РДО, не более 20%. Имеется

значительное число пациентов с недопустимо низкими

значениями гемоглобина (менее 7 и даже 6 г/дл) [8]. Наб-

людаются значительные расхождения между имеющими-

ся рекомендациями и ежедневной практикой ГД в Рос-

сии. Кроме того, в силу ряда причин выявляются сущест-

венные различия в результатах лечения анемии в разных

регионах страны, которые не всегда можно объяснить не-

хваткой препаратов для лечения анемии или недостаточ-

ной технической оснащенностью диализных отделений.

Если распространенность ане-

мии у больных, получающих ЗПТ, в

России в основном известна, то

проблема анемии на ранних стадиях

ХБП практически не изучена, по-

добные исследования проводились

только в нескольких крупных горо-

дах. Среди причин недостаточная

информированность врачей первич-

ного звена, плохая выявляемость

болезней почек на ранних стадиях, в

том числе на ранних стадиях ХПН.

В связи с этим представляют суще-

ственный интерес данные об эпиде-

миологии анемии на разных стадиях

ХБП, полученные при обследовании больных с 2000 по

2005 г. в городском нефрологическом центре Санкт-Пе-

тербурга (табл. 1). С определенной осторожностью их

можно экстраполировать и на другие российские регио-

ны. Таким образом, можно утверждать, что в нашей стра-

не проблема диагностики ренальной анемии остается

весьма актуальной.

Основные причины развития нефрогенной анемии

Основные причины развития анемии при почечной

недостаточности — недостаток выработки ЭПО, умень-

шение срока жизни эритроцитов в условиях уремическо-

го окружения (гемолиз) и, наконец, дефицит железа, име-

ющий множественный генез [5]. Таким образом, почеч-

ную анемию можно характеризовать как гипорегенера-

торную («ЭПО-дефицитную») с признаками гемолиза и

дефицита железа. Известно, что выраженность анемии

пропорциональна степени утраты почечной функции, а

уровень гемоглобина обратно коррелирует с величиной

СКФ. В последние годы приоткрыты механизмы разви-

тия анемии на более ранних стадиях ХБП. Как известно,

здоровые почки поддерживают обратную взаимосвязь ме-

жду уровнем гемоглобина и синтезом эЭПО. Например,

потери даже 500 мл крови вполне достаточно для повы-

шения уровня сигнальной ЭПО РНК и последующей ак-

тивной экспрессии ЭПО перитубулярными фибробласта-

ми интерстиция коркового и мозгового слоя почки. При

постгеморрагической анемии уровень эЭПО может повы-

шаться в десятки, сотни и даже тысячи раз по сравнению

с первоначальным. У большинства пациентов с ХПН и

анемией такого повышения не происходит и уровень

ЭПО остается нормальным, как у здоровых лиц без ане-

мии. Такое состояние можно определить как «функцио-

нальная недостаточность ЭПО». При дальнейшем несо-

ответствии требований гемопоэза продукции ЭПО разви-

вается анемия. Важно, что по крайней мере на ранних

стадиях ХБП почки сохраняют способность к синтезу и

высвобождению ЭПО в ответ на гипоксию, даже в случае

ДН. При ХБП наблюдается своеобразное разъединение,

диссоциация между уровнем гемоглобина и ренальной

продукцией ЭПО [3]. Механизмы этого феномена до кон-

ца не ясны. Полагают, что имеет место нарушение слож-

нейшего взаимодействия интерстициальных фибробла-

стов, капилляров и тубулярных клеток, необходимых для

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

5

Таблица 1. Р а с п р е д е л е н и е б о л ь н ы х , н а б л ю д а в ш и х с я в г о р о д с к о м н е ф р о л о г и ч е с к о м ц е н т р е С а н к т - П е т е р б у р г а ( 2 0 0 0 — 2 0 0 5 г г . ) , в з а в и с и м о с т ио т с т а д и и Х Б П и у р о в н я г е м о г л о б и н а ( % ) . [ Д а н н ы е М . С . К о м а н д е н к о и В . Ю . Р я с н я н с к о г о ]

Hb, г/лСтадия ХБП

I (n=24) II (n=35) III (n=319) IV (n=404) V (n=117)*

До 100 4,2 8,6 11,9 24,8 69,2

100—109 4,2 5,7 11,9 20,0 12,8

110—119 29,2 5,7 16,0 20,5 8,5

120 65,2 80,0 60,2 34,7 9,4

*Пациенты, получавшие консервативную терапию.

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

обеспечения нормальной функции гемопоэза. При мно-

гих формах ХБП, в частности ДН, дисфункция тубулоин-

терстиция наблюдается значительно раньше и не зависит

от последующего снижения СКФ. Такая канальцевая ди-

сфункция происходит на разных уровнях и включает в се-

бя утолщение базальной мембраны как со стороны ка-

нальцев, так и капилляров клубочка, канальцевую гипер-

трофию, повышение реабсорбции натрия, стагнацию

кровотока в перитубулярных капиллярах.

Индуцируемый гипоксией фактор (HIF — hypoxia-

inducible factor) является критическим для восприятия и

интеграции ответа почки на гипоксию. HIF регулирует

транскрипцию кислородчувствительных генов, таких как

ген ЭПО, как и активность других важных медиаторов, в

частности эндотелиального фактора роста сосудов (VGFE

—Vascular endothelial growth factor), транспортеров глюко-

зы и NO-синтазы. HIF является гетеродимером, состоя-

щим из альфа- и бета-субъединиц. HIF-1B постоянно экс-

прессируется почками, HIF-1А и HIF-2А также постоян-

но синтезируются, однако в отсутствие гипоксии быстро

деградируют. При снижении уровня гемоглобина ингиби-

руется деградация альфа-субъединиц, что создает условие

димеризации с HIF-1B. В результате активный комплекс

HIF связывается комплементарным сайтом «усиливающе-

го» участка гена ЭПО, повышая продукцию последнего.

Активные кислородные радикалы, уровень которых всегда

повышен при ХБП, ускоряют деградацию HIF-1А и пода-

вляют экспрессию гена ЭПО, тем самым ослабляя адапта-

цию канальцевых клеток к гипоксии на молекулярном

уровне. К подобной деградации HIF-1А приводит и ги-

пергликемия при ДН. В последнем случае определенный

вклад в недостаточную продукцию ЭПО вносит и авто-

номная полинейропатия.

Диагностика нефрогенной анемии

Анемия при ХБП может развиваться вследствие раз-

ных причин помимо дефицита ЭПО. Базовое клинико-

лабораторное обследование призвано дать информацию

о степени и типе анемии, активности эритропоэза, о на-

личии функционально активного железа, доступного

для эритропоэза, и его запасах. Исследования концент-

рации ЭПО в плазме крови, как правило, не требуется.

Простое сочетание «наличия ХБП и снижения уровня

гемоглобина» не является основанием для диагноза «по-

чечной» анемии. В целом, диагноз почечной анемии ус-

танавливается после исключения анемии другого проис-

хождения [9]. Чем больше несоответствие между выра-

женностью анемии и тяжестью течения ХБП (сохранная

СКФ, низкая протеинурия, нормотензия), тем более

тщательно следует искать другие возможные ее причины

помимо дефицита продукции ЭПО. Наоборот, отрица-

тельные тесты при отсутствии данных в пользу любой

иной этиологии анемии (железодефицит/кровопотери,

опухоли, цитостатики, гемолиз и пр.) c высокой долей

вероятности указывают на дефицит продукции ЭПО как

причину снижения гемоглобина.

Концентрацию гемоглобина наиболее правильно оп-

ределять в периферической венозной крови. Для пациен-

тов на преддиализной стадии и больных, получающих пе-

ритонеальный диализ, время взятия пробы несуществен-

но, так как у них объем плазмы является относительно по-

стоянной величиной. Однако для пациентов на ГД время

взятия пробы для лабораторного анализа — важный фак-

тор, и определять уровень гемоглобина следует только в

пробах, полученных до начала процедуры ГД. Пробы кро-

ви у больных на ГД нежелательно брать после 2-дневного

интервала (как правило, после выходных), так как возрас-

тает вероятность недооценки концентрации гемоглобина

в постдиализном периоде. Рекомендуется до назначения

средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ), провести

первичное клинико-лабораторное обследование для вы-

явления иных возможных причин анемии, усугубляющих

относительный дефицит ЭПО. Диагноз почечной анемии

должен рассматриваться, если имеется значительное на-

рушение функции почек, а по результатам проведения ди-

агностических исследований не было установлено иных

причин возникновения анемии, кроме ХБП. Базовое пер-

вичное клинико-лабораторное обследование должно

включать определение следующих показателей:

• концентрация гемоглобина — для определения сте-

пени анемии;

• эритроцитарные индексы (средний корпускуляр-

ный объем [MCV] и среднее содержание гемоглоби-

на [MCH]) — для выявления типа анемии;

• количество ретикулоцитов (абсолютное) — для

оценки активности эритропоэза;

• концентрация ферритина в плазме (сыворотке) —

для определения запасов железа;

• количество железа, доступного для эритропоэза,

оценивают путем измерения одного из следующих

параметров:

• насыщение трансферрина (% TSAT) в плазме

или сыворотке;

• процентное соотношение гипохромных эрит-

роцитов (HRC);

• концентрация С-реактивного белка (СРБ) в плазме

или сыворотке — для выявления воспалительной

реакции.

В случае недостаточной информативности дан-

ных, полученных на начальном этапе, следует провес-

ти развернутое клиническое обследование, которое

может включать:

• выявление кровопотери через желудочно-кишеч-

ный тракт (тест на скрытую кровь);

• исследование концентрации в плазме витамина В12

и содержания фолиевой кислоты;

• определение концентрации в плазме или сыворотке

интактного паратиреоидного гормона (iPTH);

• расчет лейкоцитарной формулы крови и определе-

ние количества тромбоцитов;

• гемолитические тесты;

• электрофорез или иммуноблоттинг белков крови

(мочи);

• определение концентрации алюминия в плазме

крови;

• в отдельных случаях — электрофорез гемоглобина и

исследование костного мозга.

6

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

Лечение почечной анемии

с использованием ССЭ

Лечение ССЭ нашло широкое применение в клини-

ческой практике. Наиболее часто для этой цели исполь-

зуют препараты рчЭПО. В России препараты рчЭПО на-

чали применяться с начала 1990-х годов. ССЭ эффектив-

но купируют симптомы анемии, снижают частоту ее ос-

ложнений и улучшают показатели качества жизни боль-

ных [5]. Результаты рандомизированных контролируе-

мых исследований продемонстрировали, что примене-

ние ССЭ позволяет устранить анемический синдром и

снизить необходимость в гемотрансфузии у пациентов

как на преддиализной стадии, так и на ГД. Как уже было

отмечено, коррекция анемии снижает заболеваемость и

смертность больных на ЗПТ, главным образом за счет

сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений.

Профилактика и коррекция анемии при помощи ССЭ

предотвращают и/или способствуют обратному разви-

тию гипертрофии миокарда (ГМ) левого желудочка

(ЛЖ), а также снижают резко увеличенный вследствие

анемии сердечный выброс. Результаты метаанализа ран-

домизированных контролируемых исследований, прове-

денного с целью изучения эффективности применения

ССЭ у преддиализных пациентов, продемонстрировали,

что использование ССЭ способствует значительному по-

вышению уровня гемоглобина, а также снижению по-

требности в трансфузионной терапии [6, 9].

Целевые уровни гемоглобина

при лечении почечной анемии

Согласно большинству имеющихся рекомендаций,

целью лечения является повышение уровня Hb > 11 г/дл,

и это в равной степени относится к больным как в предди-

ализных стадиях ХБП, так и к больным на диализе и пос-

ле аллотрансплантации почки [6, 9, 10]. Нижняя граница

целевого уровня гемоглобина должна быть достигнута не

более чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения

верхней границы уровня гемоглобина установлены для

лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом и па-

циентов с высоким кардиоваскулярным риском, больных

с осложненным сосудистым доступом (сосудистыми про-

тезами) [9]. Такие же ограничения справедливы в отноше-

нии больных с онкологическими и гематологическими за-

болеваниями. Вместе с тем при сочетании ХБП с заболе-

ваниями, связанными с резко выраженной системной/ло-

кальной гипоксией (например, при хронической болезни

легких), с определенной осторожностью целесообразно

достижение более высоких значений гемоглобина. У боль-

ных на гемодиализе не рекомендуется превышать предди-

ализный уровень Hb>14,0 г/дл из-за рисков постдиализ-

ной гемоконцентрации вследствие ультрафильтрации в

ходе диализа [6].

Доза и способ введения ССЭ

Лечение анемии ССЭ обычно проводят в две фазы. В

фазу коррекции необходимо достичь нижней границы це-

левого уровня гемоглобина не более чем за 4 мес; за ней

следует фаза поддерживающей терапии. В фазу коррекции

применяют так называемые стартовые дозы рчЭПО, кото-

рые обычно на 30% (20—50%) выше поддерживающих доз.

Диапазон стартовых доз в нашей стране при подкожном

введении обычно составляет 50—100 ед/кг массы тела в не-

делю или в среднем 6000 ед/нед на 1 пациента. При внут-

ривенном способе введения пациентам, находящимся на

ГД, эпоэтин альфа или эпоэтин бета назначают с частотой

3 раза в неделю как в фазу коррекции, так и в фазу поддер-

живающей терапии. Доступные данные не подтверждают

целесообразность более редкого (1 раз в неделю) внутри-

венного назначения эпоэтина альфа или бета. Однако при

подкожном введении частота введения эпоэтина альфа

или бета может быть снижена до одного или двух раз в не-

делю у пациентов, получающих ГД. Учитывая индивиду-

альную чувствительность больных к действию ССЭ, необ-

ходимо тщательно следить за уровнем гемоглобина, осо-

бенно в фазу коррекции. Дозу ССЭ следует титровать в со-

ответствии с уровнем гемоглобина. Мониторирование

уровня гемоглобина в фазу коррекции проводят каждые 2

нед, в фазу поддерживающей терапии — 1 раз в месяц.

Скорость повышения концентрации гемоглобина на на-

чальном этапе терапии должна составлять 1—2 г/дл в ме-

сяц. Изменение уровня гемоглобина менее чем на 1 г/дл

или более чем на 2 г/л указывает на необходимость поэтап-

ной еженедельной коррекции дозы ССЭ на 25% в бо’льшую

или меньшую сторону. Скорость увеличения концентра-

ции Hb >2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необ-

ходимо снижение общей недельной дозы ССЭ на 25—50%.

На протяжении фазы поддерживающей терапии при ста-

билизации уровня гемоглобина его следует определять ка-

ждый месяц; у пациентов с ХБП, не получающих диализ,

вероятно, возможно и более редкое измерение уровня ге-

моглобина. Колебания концентрации Hb >1 г/дл указыва-

ют на необходимость поэтапной коррекции дозы на 25% в

большую или меньшую сторону и (или) изменения кратно-

сти введения соответственно типу ССЭ.

Способ введения ССЭ определяется категорией па-

циентов, а также зависит от типа используемого препа-

рата. Подкожный способ введения рчЭПО предпочтите-

лен, так как позволяет существенно экономить расход

дорогостоящих препаратов рчЭПО: средняя недельная

доза вводимого подкожно рчЭПО, необходимая в пери-

од поддерживающей терапии, примерно на 30% меньше

дозировки при внутривенном способе введения. Фарма-

кокинетические исследования подтверждают, что при

подкожном введении период полувыведения используе-

мых в нашей стране препаратов рчЭПО (эпоэтина альфа

и эпоэтина бета) значительно возрастает [11—13] (табл.

2). Хотя больным на ГД и удобно вводить препараты

рчЭПО внутривенно, по экономическим соображениям

их следует вводить подкожно; исключение — плохая пе-

реносимость подкожных инъекций. Интраперитонеаль-

ный путь введения при лечении анемии с использовани-

ем ССЭ используется редко. Результаты исследований

позволяют предположить, что этот способ введения ме-

нее предпочтителен по сравнению с подкожным или

внутривенным вследствие низкой биодоступности и вы-

сокого риска развития перитонита. Поэтому, исходя из

экономических и практических соображений, у пациен-

тов с ХБП, не получающим ГД, а также больным на по-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

7

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

стоянном амбулаторном перитонеальном диализе и пос-

ле трансплантации почки ЭПО рекомендуется вводить

подкожно [6, 9].

Одним из наиболее широко применяющихся препа-

ратов ЭПО в нашей стране является рекормон («Ф.

Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария). История при-

менения рекормона в клинике насчитывает более 15 лет.

Рекормон (международное непатентованное название

эпоэтин бета) синтезирован и выделен в эксперименте в

1986 г. Первые клинические испытания препарата нача-

лись в 1988 г., а с 1991 г. рекормон официально зарегист-

рирован в России. Нами проведен ретроспективный

анализ эффективности более чем 5-летнего применения

рекормона в коррекции анемии у 389 больных на про-

граммном ГД. На основании собственных и литератур-

ных данных мы пришли к заключению, что рекормон

является эффективным и безопасным препаратом в ле-

чении анемии почечного генеза у больных на программ-

ном ГД [14, 15]. Так как недельную дозу рекормона ста-

бильным пациентам в фазу поддерживающей терапии

можно вводить 1 раз в неделю, и даже 1 раз в 2 нед [16],

рекормон может быть препаратом выбора и для больных

на перитонеальном диализе и в лечении анемии на ран-

них стадиях ХБП. Для этой категории больных фирма

«Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» предлагает новую удоб-

ную форму препарата в виде шприц-ручки («Реко-

пен»), позволяющей более гибко и точно дозировать

введение препарата.

Резистентность к терапии ССЭ

Резистентность к ССЭ значительно чаще бывает от-

носительной, чем абсолютной, поэтому для определения

такой клинической ситуации, при которой необходимо

применение доз ССЭ, значительно превышающих тради-

ционные, чаще используется термин «недостаточная эф-

фективность». Согласно общепринятому определению,

под резистентностью к ССЭ подразумевают потребность в

использовании более 20 000 МЕ/нед (300 МЕ/кг/нед под-

кожно или 450 МЕ/кг/нед внутривенно) эпоэтина альфа

или бета или более 1,5 мкг/кг (около 100 мкг/нед) дарбе-

поэтина альфа. Это более чем в 2,5 раза превышает сред-

нюю эффективную дозу ССЭ, так как считается, что у по-

давляющего большинства (более 90%) пациентов без де-

фицита железа будут эффективны значительно меньшие

дозы ССЭ. Однако истинная частота развития резистент-

ности к терапии ССЭ неизвестна, так как в исследовани-

ях, посвященных использованию эффективности различ-

ных доз ССЭ, значительная часть больных имели уровень

гемоглобина ниже пороговых 11

г/дл. Наиболее частыми причинами

резистентности к ССЭ являются де-

фицит железа (абсолютный или

функциональный) [17] и воспали-

тельные заболевания. Для исключе-

ния последних контроль уровня

СРБ должен проводиться регуляр-

но, не реже чем каждые 3 мес. При

повышении содержания СРБ более

5 мг/л у пациентов, находящихся на

ГД, должна быть проверена биосовместимость диализных

мембран и качество воды для гемодиализа [4]. Наряду с

воспалением имеется множество второстепенных причин

резистентности; их частота колеблется в различных попу-

ляциях, что затрудняет разработку универсального лечеб-

ного алгоритма. В нашей стране недостаточная эффектив-

ность ССЭ нередко связана с неадекватностью диализа

либо неадекватно подобранной дозой препарата.

Спорные и нерешенные вопросы

коррекции нефрогенной анемии

Анемия — один из самых изученных факторов риска

сердечно-сосудистых заболеваний, которые, как извест-

но, являются основной причиной смертности больных

как на ЗПТ, так и с ХБП. Результаты исследований 1980—

1990-х годов, доказавшие, что частичная коррекция ане-

мии (>11 г/дл) препаратами рчЭПО предотвращает и да-

же вызывает обратное развитие ГМ ЛЖ, снижает заболе-

ваемость и смертность больных на ЗПТ, позволили пред-

положить, что полная коррекция анемии до нормальных

значений может принести дополнительный благоприят-

ный эффект. Несмотря на появлявшиеся отдельные со-

общения по результатам небольших интервенционных

исследований, в которых повышение уровня гемоглоби-

на до нормальных значений имело потенциальные преи-

мущества [18], требовались большие проспективные ин-

тервенционные многоцентровые исследования, чтобы

объективно судить о том, насколько потенциальная

польза от нормализации уровня гемоглобина может пе-

ревесить негативные аспекты повышения стоимости ле-

чения и возможные неблагоприятные побочные эффек-

ты. Кроме того, так как большинство работ было выпол-

нено у больных на ГД, оставался открытым вопрос о це-

левом уровне гемоглобина для преддиализных больных

на разных стадиях ХБП. Нормализация уровня гемогло-

бина на III—IV стадиях ХБП казалась привлекательной,

так как у пациентов, не находящихся на ГД, менее выра-

жена патология сердечно-сосудистой системы и отсутст-

вуют риски связанной с ультрафильтрацией гемоконцен-

трации и тромбоза сосудистого доступа. Даже небольшое

улучшение функции сердечно-сосудистой системы на

фоне полной коррекции анемии имело бы огромное зна-

чение, так как пациенты с терминальной ХПН на ЗПТ

имеют самый высокий кардиоваскулярный риск в совре-

менной медицине. Тем не менее ни одно из недавно про-

веденных крупных исследований не показало преиму-

ществ нормализации уровня гемоглобина по сравнению

с существующими рекомендациями частичной коррек-

8

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 2. Ф а р м а к о к и н е т и к а р а з л и ч н ы х С С Э ( M ± m )

ПрепаратПериод полувыведения, ч

внутривенное введение подкожное введение

CERA [12] 133,0±9,8 137,0±21,9

Эпоэтин альфа [13] 6,8±0,6 19,4±2,5

Эпоэтин бета [13] 8,8±0,5 24,2±2,6

Дарбопоэтин альфа [14] 25,3±2,2 48,8±5,2

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

ции анемии до субнормальных значений ни у пациентов

на ГД, ни на более ранних стадиях ХБП. Одним из пер-

вых «негативных» результатов в этом ряду стало Канад-

ское исследование (The Canadian Normalization of

Hemoglobin Trial) R. Foley и соавт. [19], в котором у паци-

ентов, уже находящихся на ГД, нормализация уровня ге-

моглобина не приводила к регрессии имеющейся ГМ ЛЖ

или обратному развитию его дилатации; тем не менее

предотвращалось развитие дилатации ЛЖ de novo. Кроме

того, у пациентов с более полной коррекцией уровня ге-

моглобина наблюдалось улучшение качества жизни. В

другом исследовании, в которое вошли около 600 паци-

ентов, начинающих ГД, из Канады и некоторых стран

Европы, не имеющих симптомов заболевания сердца ли-

бо дилатации ЛЖ, нормализация уровня гемоглобина не

оказывала влияния на параметры внутрисердечной гемо-

динамики, как и на развитие сердечной недостаточно-

сти. Частота смертей и побочных эффектов достоверно

не различалась, при этом больные группы с «нормаль-

ным» уровне гемоглобина (13,5—14,5 г/дл) оказались до-

стоверно старше. Качество жизни в группе с более высо-

ким уровнем гемоглобина оказалось выше по шкале «ви-

тальности» опросника SF-36 [20]. У преддиализных боль-

ных с IV стадией ХБП в недавно опубликованном Испан-

ском исследовании наблюдалось улучшение индексов

ЛЖ у больных с исходно очень низкими показателями

гемоглобина (<10 г/дл) на фоне частичной коррекции

анемии под влиянием терапии рчЭПО [21]. Было бы на-

ивно полагать, что анемия является единственным фак-

тором развития или прогрессирования ГМ ЛЖ на позд-

них стадиях ХБП либо на диализе. В небольшой, но хо-

рошо выполненной работе H. Hampl и соавт. [22] пред-

принята попытка комплексной патогенетической тера-

пии у 202 гемодиализных больных, вошедших в исследо-

вание без всякого отбора, включая полную нормализа-

цию гемоглобина эпоэтином бета (с 11,4±1,4 до 14,6±1,6

г/дл; p<0,001) в комбинации с приемом β-блокаторов,

ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и

блокаторов ангиотензиновых рецепторов для нормализа-

ции артериального давления, ликвидации отеков и конт-

роля междиализной прибавки массы тела. Примечатель-

но, что средний срок наблюдения составил 3,5 года. Ком-

бинация полной коррекции анемии и комплексной тера-

пии привела не только к регрессии ГМ ЛЖ, но и способ-

ствовала увеличению фракции выброса ЛЖ и уменьше-

нию выраженности симптомов сердечной недостаточно-

сти по шкале NYHA [22]. Трудно различить, какую роль в

этом сыграла полная коррекция анемии, тем не менее ре-

зультаты этого исследования убедительно продемонстри-

ровали возможность полной регрессии ГМ ЛЖ у 70 паци-

ентов (с 169±33 до 114±14 г/м2; p<0,001). Еще одним «не-

гативным» исследованием, не показавшим преимуществ

полной нормализации уровня гемоглобина по сравне-

нию с частичной, стало исследование CREATE

(Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment

with Epoetin Beta), в которое вошли 603 больных ХБП III

и IV стадии. В группе больных, имевших близкий к «нор-

мальному» уровень гемоглобина, число впервые возник-

ших сердечно-сосудистых осложнений достоверно не

различалось, более того, этим пациентам чаще потребо-

валось начинать диализ (127 против 111; p=0,03), и у них

чаще наблюдались гипертония и головная боль, хотя по

общему числу побочных эффектов группы достоверно не

различались. У больных с нормальным уровнем гемогло-

бина отмечено более высокое качество жизни [23]. Число

впервые зафиксированных сердечно-сосудистых собы-

тий оказалось меньше, чем ожидалось, примерно вдвое в

обеих группах, тем не менее авторы подчеркивают, что

отсутствие достоверных результатов объясняется не ма-

лым размером выборки, а отсутствием эффекта как тако-

вого. Недавно обнародованы обескураживающие резуль-

таты исследования CHOIR (Correction of hemoglobin and

outcomes In renal Insufficiency study), в которое вошли

1432 пациента с ХПН, не находящихся на ГД, из 130 цен-

тров на территории США, получавших эпоэтин альфа

(прокрит). Конечной точкой были либо смерть больного,

либо серьезные сердечно-сосудистые осложнения: ин-

сульт, инфаркт и госпитализация в связи с сердечной не-

достаточностью. К окончанию исследования зарегистри-

ровано 222 события: 125 в группе со средним уровнем ге-

моглобина 13,5 г/дл и 97 в группе 11,3 г/дл, и эта разни-

ца оказалась статистически значимой. Качество жизни

улучшилось в обеих группах и статистически не различа-

лось. Исследование было прекращено в мае 2005 г. по со-

ображениям безопасности [24]. В этой связи весьма убе-

дительно выглядят выводы авторов систематизированно-

го обзора Кокрановского сообщества, полностью посвя-

щенного проблеме целевого уровня гемоглобина при ле-

чении ренальной анемии [25]. Из множества публикаций

по качественным критериям были выбраны и проанали-

зированы результаты 22 рандомизированных контроли-

руемых исследований, выполненных с 1989 по 2005 г.

(всего 3707 пациентов), включая не законченные на тот

момент исследования. По результатам анализа уровень

Hb > 13,3 г/дл не приводит к достоверному снижению

смертности по сравнению с величиной 12,0 г/дл как на

ГД, так и у преддиализных пациентов. Риски развития

терминальной ХПН и более раннего начала диализа дос-

товерно не различались. Число побочных эффектов дос-

товерно не различалось, за исключением значительно

более высокого риска судорожных припадков (относи-

тельный риск [ОР] 5,25, 95% доверительный интервал

[ДИ] 1,13—24,34) и более низкого риска развития гипер-

тонии (ОР 0,50, 95% ДИ 0,33—0,76) в группе с субнор-

мальными уровнями гемоглобина (12,0 г/дл). Отсутству-

ет достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого

доступа между группами. Авторы обзора обращают вни-

мание, что качество исследований остается недостаточ-

ным, и рекомендуют продолжать исследования по этой

проблеме. Нужны большие, тщательно спланированные,

качественно выполненные исследования, сфокусирован-

ные как на конечных точках (смертность, необходимость

начала ГД, основные побочные эффекты), так и на исхо-

дах, которые исследованы недостаточно или неадекват-

но, по мнению авторов обзора (например, судорожные

припадки или качество жизни).

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

9

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

Отдельный интерес представляет проблема коррек-

ции анемии у пациентов с СД и поражением почек, у ко-

торых риск кардиоваскулярных осложнений еще выше,

чем у больных с ХБП без диабета. ДН сегодня вышла на

первое место в мире среди причин развития терминальной

ХПН [2]. Особое внимание привлекают публикации, в ко-

торых коррекция анемии препаратами рчЭПО способна

предотвратить и даже улучшить течение поздних осложне-

ний СД (ретинопатии, диабетической полинейропатии,

диабетической стопы) [3]. С другой стороны, для больных

СД установлены ограничения верхнего уровня коррекции

гемоглобина из-за риска гипертензии и других сердечно-

сосудистых осложнений. Идущие сегодня исследования

по ранней коррекции анемии у больных ДН эпоэтином

бета (ACORD — The Anaemia CORrection in Diabetes

study), дарбопоэтином альфа (TREAT — The trial to reduce

cardiovascular events with EPO therapy) должны дать ответ

на вопрос, насколько оправданы более высокие уровни ге-

моглобина у больных СД по сравнению с его субнормаль-

ными уровнями, рекомендуемыми сегодня. С неменьшим

интересом ожидаются результаты исследования IRI-

DIEM, в котором планируется сравнить различия в ре-

зультатах лечения между текущей практикой ведения

больных ДН и индивидуально подобранным планом лече-

ния, учитывающим факторы риска, выработанным на ос-

нове имеющихся рекомендаций по кардио- и ренопротек-

ции с позиции доказательной медицины. В исследование

планируется включить более 2500 пациентов с СД I и II

типа старше 60 лет с длительностью заболевания не менее

5 лет. На первом этапе планируется провести комплексное

фармако-эпидемиологическое исследование с определе-

нием факторов риска для каждого пациента [2].

Перспективы лечения анемии больных с ХПН

В последние 1—2 года в России зарегистрированы но-

вые генерические препараты эпоэтина альфа и эпоэтина

бета (табл. 3). В ближайшие годы, вероятно, эта тенденция

сохранится. Наряду с отдельными преимуществами появ-

ления генериков (низкая цена, доступность), медицин-

ских работников не могут не беспокоить вопросы безопас-

ности их применения. Проблема в том, что биотехноло-

гичные препараты крайне сложно воспроизвести полно-

стью биоэквивалентными. Неизбежные различия в техно-

логии их производства, малейшие нарушения в логистике

(транспортировка, хранение) могут изменить иммуноген-

ность препаратов ЭПО, что, как уже известно, чревато

развитием серьезных побочных эффектов и осложнений,

в том числе абсолютной аплазии эритроидного ростка

(pure red cell aplasia — PRCA) [6, 26]. Неслучайно, что в

странах Евросоюза с 2006 г. все генерические препараты

ЭПО должны проходить полный цикл клинических испы-

таний перед своей регистрацией, включая фармакокине-

тические исследования с участием добровольцев и как ми-

нимум 2 проспективных рандомизированных плацебо-

контролируемых исследований отдельно с внутривенным

и подкожным путями введения продолжительностью 6

мес и последующим анализом данных по иммуногенности

в течение 12 мес [27].

С целью разработки более удобных для больных схем

введения препаратов и повышения приверженности

больных лечению созданы и продолжают создаваться но-

вые ССЭ, позволяющие вводить их реже существующих

препаратов рчЭПО. Одним из таких препаратов является

препарат ЭПО II поколения аранесп (непатентованное

название дарбопоэтин альфа), регистрация которого в

10

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 3. З а р е г и с т р и р о в а н н ы е в Р о с с и и п р е п а р а т ы р ч ЭП О

Непатентованное название Торговое название Изготовитель Примечание

Эпоэтин альфа Эпрекс Янссен-Силаг, Швейцария Оригинальный препарат

Эпоэтин альфа Эпокрин ГНИИ ОЧБ, Россия Российский аналог, собственная субстанция

Эпоэтин альфа Рэпоэтин-СП ГНИИ ОЧБ, Россия Субстанция

Эпоэтин альфа Эпокомб Bio Sidus, Аргентина Генерик

Эпоэтин альфа*/ Эритростим Микроген НПО ФГУП Российский аналог, Эпоэтин бета** (МПБП), Россия собственная субстанция?

Эпоэтин бета Рекормон Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария Оригинальный препарат

Эпоэтин бета Веро-Эпоэтин Верофарм, ЛЭНС-Фарм, Россия Генерик, субстанция из Китая

Эпоэтин бета Эпостим Биопроцесс, группа компаний, Россия Генерик, собственная субстанция?

Эпоэтин бета Эритропоэтин Биопроцесс, группа Субстанциячеловека рекомбинантный компаний, Россия

Эпоэтин бета Эпоэтин Shandong Kexing Bioproducts Co., Китай Субстанция

Эпоэтин бета Эритропоэтин Медико-технологический Генерикхолдинг «МТХ», Россия

*Эритростим (эпоэтин альфа), рег. номер 97/91/6 (информация ФГУ НЦ ЭСМП, www.regmed.ru)

**Эритростим (эпоэтин бета), рег. номер 000525/01 (информация Регистра лекарственных средств России, www.rlsnet.ru)

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

России ожидается уже в текущем году. Молекула дарбо-

поэтина альфа содержит 2 дополнительные N-связанные

карбогидратные цепочки, которые придают его молекуле

большую метаболическую стабильность in vivo. Фармако-

кинетика препарата позволяет вводить его 1 раз в 2 нед

больным как на ЗПТ, так и в преддиализный период. Еще

более перспективно применение ССЭ третьего поколе-

ния — препарата CERA (Continuous Erythropoietin

Receptor Activator) — пролонгированного активатора ре-

цепторов ЭПО. CERA имеет большую полимерную це-

почку в структуре своей молекулы, что обусловливает

различия в фармакокинетике и ее взаимодействии с ре-

цепторами ЭПО. К преимуществам CERA относится не

только больший период полувыведения (см. табл. 2),

многократно превышающий все имеющиеся на сегод-

няшний день ССЭ, что позволяет вводить препарат не

чаще 1 раза в месяц, но и стабильность гемопоэтическо-

го эффекта, что в свою очередь дает возможность значи-

тельно реже корректировать его дозу как в фазу коррек-

ции, так и при поддерживающей терапии [11]. Регистра-

ция CERA в России (торговое название мирцера, компа-

ния «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) ожидает-

ся уже в следующем году. К новому классу ССЭ относят-

ся ЭПО-миметики, химически синтезированные пепти-

ды, обладающие способностью стимулировать эритроид-

ные рецепторы. Один из первых препаратов этого класса,

гематид (Hematid) успешно прошел II фазу клинических

исследований. Начаты клинические испытания стабили-

затора молекулы HIF в виде препарата для приема

внутрь. Механизм его действия заключается в ингибиро-

вании фермента пролилгидралазы, расщепляющего мо-

лекулу данного фактора, что в конечном итоге ведет к ак-

тивации экспрессии гена ЭПО.

Заключение

Анемия является независимым фактором риска раз-

вития сердечно-сосудистых, инфекционных и гнойно-

септических осложнений у больных с ХБП, особенно на-

ходящихся на ЗПТ. Препараты рчЭПО весьма эффектив-

ны в лечении нефрогенной анемии, хотя и не лишены по-

бочных эффектов. Своевременная коррекция анемии до

рекомендуемых целевых значений снижает заболевае-

мость и смертность больных и, что не менее важно, улуч-

шает качество их жизни и медико-социальную реабилита-

цию. На сегодняшний день нет убедительных доказа-

тельств, что полная нормализация уровня гемоглобина

имеет преимущества перед частичной коррекцией анемии

до рекомендованных безопасных значений. Создание На-

циональных рекомендаций по диагностике и лечению

анемии при ХБП и включение ряда препаратов ЭПО и же-

леза в Перечень лекарственных препаратов для обеспече-

ния льготных категорий больных впервые создают пред-

посылки для успешной коррекции почечной анемии на

всей территории России. В ближайшем будущем ожидает-

ся появление стимуляторов эритропоэза нового поколе-

ния, обладающих еще большими удобствами применения

для больных и медицинского персонала.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

11

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

1. Тареев Е.М. Анемия брайтиков. М.,

Издание Терапевтической клиники I

МГУ; 1929.

2. Ritz E. Managing anaemia and diabetes:

a future challenge for nephrologists.

Nephrol Dial Transplant 2005;20 (Suppl

6):vi21—5.

3. Thomas M.C. Anemia in diabetes:

marker or mediator of microvascular dis-

ease? Nat Clin Pract Nephrol

2007;3(1):20—30.

4. Оптимальное лечение нефрогенной

анемии. Повышение эффективности и

рациональности лечения анемии у па-

циентов, находящихся на гемодиализе

и получающих парентеральные препа-

раты эпоэтина (ОРТА). Анемия

2004;(2):21—6.

5. Ермоленко В.М., Иващенко М.А.

Уремия и эритропоэтин. М.; 2000.

6. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al.

Revised European Best Practice

Guidelines for the Management of Anemia

in Patients with Chronic Renal Failure.

Nephrol Dial Transplant 2004;19 (Suppl

2):ii1—47. Пересмотренные Европей-

ские Рекомендации по оптимальной

практике лечения анемии у пациентов

с хронической почечной недостаточно-

стью. REBPG for the Management of

Anemia in Patients with Chronic Renal

Failure (пер. с англ.). Анемия

2005;(3):1—60.

7. Шило В.Ю., Горин А.А., Денисов

А.Ю. Качество жизни больных на гемо-

диализе: связь с достижением целевого

уровня гемоглобина (Тезисы докладов

IV конференции РДО). Нефрология и

диализ 2005;7(7):303.

8. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состо-

янии заместительной терапии больных

с хронической почечной недостаточно-

стью в Российской Федерации в 1998—

2005 гг. (Отчет по данным регистра

Российского диализного общества).

Нефрология и диализ 2006;8(1):5—41.

Доступна по адресу:

http://www.nephro.ru/presentation/reg200

5.php

9. Российские национальные рекомен-

дации по диагностике и лечению ане-

мии при хронической болезни почек.

Анемия 2006;(3):3—19.

10. NKF-KDOQI Clinical Practice

Guidelines for anemia of chronic kidney

disease: update 2000. N Y; 2001.

11. de Francisco A.L., Sulowicz W.,

Klinger M. et al.; BA16260 Study

Invesigators. Continuous Erythropoietin

Receptor Activator (C.E.R.A.) adminis-

tered at extended administration intervals

corrects anaemia in patients with chronic

kidney disease on dialysis: a randomised,

multicentre, multiple-dose, phase II study.

Int J Clin Pract 2006;60(12):1687—96.

12. Halstenson C.E., Macres M. Katz S.A.

et al. Comparative pharmacokinetics and

pharmacodynamics of epoetin alfa and

epoetin beta. Clin Pharmacol Ther

1991;50(6):702—12.

13. Macdougall I.C., Gray S.J., Elston O.

et al. Pharmacokinetics of novel erythro-

poiesis stimulating protein compared with

epoetin alfa in dialysis patients. J Am Soc

Nephrol 1999;10(11):2392—5.

14. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Рекор-

мон (эпоэтин бета) в лечении анемии у

больных, находящихся на программ-

ном гемодиализе. Врач 2005;(2):37—40.

15. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Диагно-

стика и лечение нефрогенной анемии у

больных на программном гемодиализе:

многолетний опыт применения эпоэ-

тина бета. Клиницист 2006;(2):47—53.

16. Grzeszczak W., Sulowicz W.,

Rutkowski B. et al.; European

Collaborative Group. The efficacy and

safety of once-weekly and once-fortnightly

subcutaneous epoetin beta in peritoneal

dialysis patients with chronic renal

anaemia. Nephrol Dial Transplant

2005;20(5):936—44.

17. Шило В.Ю., Хасабов Н.Н. Анемия у

Л И Т Е Р А Т У Р А

12

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Формулы расчета СКФДля расчета СКФ могут использоваться следующие

методики.

Формула Кокрофта — Голта

Если сывороточный уровень креатинина измеряется в

мкмоль/л, то:

[140 — возраст пациента] масса (кг)СКФ =

_________________________________________0,81 × сывороточный уровень креатинина (мкмоль/л)

для мужчин,

[140 — возраст пациента] масса (кг)×0,85СКФ =

_________________________________________0,81 × сывороточный уровень креатинина (мкмоль/л)

для женщин.

Если сывороточный уровень креатинина измеряется в

мг/дл, то:

[140 — возраст пациента] масса (кг)СКФ =

_________________________________________72 × сывороточный уровень креатинина (мг/дл)

для мужчин,

[140 — возраст пациента] масса (кг)× 0,85СКФ =

_________________________________________72 × сывороточный уровень креатинина (мг/дл)

для женщин.

Формула MDRDДанная методика была представлена в исследовании

«Модификация диеты при почечной патологии»

(Modification of Diet in Renal Disease Trial).

СКФ = 170 × сывороточный уровень креатинина

(мг/дл)-0,999 × возраст-0,176 × 0,762 (у женщин) × 1,18

(у представителей негроидной расы) × (концентрация азо-

та мочевины в крови - 0,17) × (сывороточная концентра-

ция альбумина + 0,318).

Калькулятор СКФ, основанный на формуле MDRD,

можно найти на web-сайте NKF-DOQI www.kdoqi.org По-

сетителям сайта предоставляется возможность рассчитать

показатель СКФ после заполнения необходимых лабора-

торных или демографических данных.

Переводные коэффициенты для расчета концентрации гемоглобина

В рекомендациях концентрация гемоглобина выража-

ется в г/дл. Для перерасчета данного показателя в г/л его

значение в г/дл следует умножить на 10. В некоторых кли-

никах используются другие величины, такие как ммоль/л.

Для перевода г/дл в ммоль/л значение концентрации сле-

дует умножать на 0,62.

больных на диализе: дефицит железа,

методы его диагностики и коррекции.

Анемия 2004;(1):19—29.

18. Фишбейн С., Паганини Э.П. Гема-

тологические аномалии. В: Руководст-

во по диализу. Д. Даугирдас, П. Блейк,

Т. Инг. (ред.). 3-е изд. Пер. с англ. под

ред. А.Ю. Денисова и В. Ю. Шило.

Тверь; Триада, 2003. с. 528—46.

19. Foley R.N., Parfrey P.S., Morgan J. et

al. Effect of hemoglobin levels in

hemodialysis patients with asymptomatic

cardiomyopathy. Kidney Int

2000;58(3):1325—35.

20. Parfrey P.S., Foley R.N., Wittreich

B.H. et al. Double-blind comparison of

full and partial anemia correction in inci-

dent hemodialysis patients without symp-

tomatic heart disease. J Am Soc Nephrol

2005;16(7):2180—9.

21. Ayus J.C., Go A.S., Valderrabano F. et

al.; Spanish Group for the Study of the

Anemia and Left Ventricular Hypertrophy

in Pre-dialysis Patients. Effects of erythro-

poietin on left ventricular hypertrophy in

adults with severe chronic renal failure and

hemoglobin <10 g/dL. Kidney Int

2005;68(2):788—95.

22. Hampl H., Hennig L., Rosenberger C.

et al. Effects of optimized heart failure

therapy and anemia correction with epoet-

in beta on left ventricular mass in

hemodialysis patients. Am J Nephrol

2005;25(3):211—20.

23. Drueke T.B., Locatelli F., Clyne N. et

al.; CREATE Investigators. Normalization

of hemoglobin level in patients with chron-

ic kidney disease and anemia. N Engl J

Med 2006;355(20):2071—8.

24. Singh A.K., Szczech L., Tang K.L. et

al. CHOIR Investigators. Correction of

anemia with epoetin alfa in chronic kidney

disease. N Engl J Med

2006;355(20):2085—98.

25. Strippoli G.F., Navaneethan S.D.,

Craig J.C. Haemoglobin and haematocrit

targets for the anaemia of chronic kidney

disease. Cochrane Database Syst Rev 2006

18;(4):CD003967.

26. Vercammen E. Immunogenicity of bio-

pharmaceuticals: implications of PRCA for

anemia management [Иммуногенность

биофармацевтических препаратов: ос-

ложнение в виде парциальной красно-

клеточной аплазии, наблюдаемое при

лечении анемии]. Клиницист

2006;(3):63—4.

27. Guideline On Similar Biological

Medicinal Products Containing

Biotechnology-Derived Proteins As Active

Substance: Non-Clinical And Clinical

Issues. London, 22 February 2006;

EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005.

Available from URL:

http://www.emea.eu.int/pdfs/human/biosi

milar/4283205en.pdf

Приложение. О п р е д е л е н и е с т а д и и Х Б П ( К л а с с и ф и к а ц и я N K F - K / D O Q I ; о д о б р е н а и у т в е р ж д е н а н а с ъ е з д е О б щ е с т в а н е ф р о л о г о в Р о с с и и , М о с к в а , 2 0 0 5 )

Стадия Описание СКФ, мл/мин/1,73 м2

Высокий риск развития ХЗП ≥90 (при наличии факторов риска развития ХЗП)

I Нарушение функции почек с нормальной либо повышенной СКФ ≥90

II Нарушение функции почек с незначительным снижением СКФ 60—89

III Умеренное снижение СКФ 30—59

IV Значительное снижение СКФ 15—29

V Почечная недостаточность <15 или диализ

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

Введение

Одной из актуальных проблем современной кардио-

логии во всем мире является хроническая сердечная недо-

статочность (ХСН), которая в связи с высокой распро-

страненностью, прогрессирующим течением и необходи-

мостью частых госпитализаций представляет собой значи-

тельную статью расходов.

По оценке экспертов, распространенность ХСН в ев-

ропейской популяции колеблется от 0,4 до 2% [1,2]. В США

насчитывается более 5 млн больных ХСН, и ежегодно это

заболевание диагностируют у 550 000 новых пациентов [3].

Отмечается постоянный рост смертности от ХСН во всех

возрастных категориях [4]. Половина пациентов с ХСН

умирают в течение первых 4 лет с момента постановки ди-

агноза, а в случае тяжелого течения столько же пациентов

умирают в течение первого года [3, 5]. Несмотря на значи-

тельный прогресс в медикаментозном лечении ХСН за по-

следние годы, прогноз остается серьезным вне зависимости

от стадии заболевания. Поэтому закономерным является

поиск новых методов лечения больных с ХСН.

Электрическая диссинхрония при ХСН

У 15—47% пациентов с ХСН регистрируются наруше-

ния внутрижелудочковой проводимости, которые прояв-

ляются расширением комплекса QRS на ЭКГ, чаще за счет

блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) — от 25 до 36%,

реже — за счет блокады правой ножки пучка Гиса (4—6%)

[6]. Выраженность электрической диссинхронии при

ХСН тесно коррелирует со снижением фракции выброса

(ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и степенью митральной ре-

гургитации. Кроме того, ширина желудочкового комплек-

са на ЭКГ является важным прогностическим критерием:

при ее увеличении прогрессивно увеличиваются леталь-

ность и частота внезапной смерти при ХСН [6].

Электрическая диссинхрония, в первую очередь вслед-

ствие БЛНПГ, приводит к нарушению последовательности

возбуждения миокарда желудочков и к задержке начала со-

кращения правого и левого желудочков (межжелудочковая

диссинхрония). Внутрижелудочковая диссинхрония связа-

на с более поздней активацией задних и заднебоковых отде-

лов ЛЖ по отношению к межжелудочковой перегородке

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

13

Об

зо

р

КАРДИОРЕСИНХРОНИЗИРУЮЩАЯТЕРАПИЯ: НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

ЛЕЧЕНИЯ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙНЕДОСТАТОЧНОСТИ

О.П. Бычкова, О.В. Андропова Медицинский центр

Банка России, Москва

CARDIAC RESYNCHRONIZING THERAPY: NEW PROSPECTS FOR TREATING CONGESTIVE HEART FAILURE

O.P. Bychkova, O.V. AndropovaMedical Center, Bank of Russia, Moscow

Chronic heart failure (CHF) is a common disease with a progressive course and a poor prognosis. The treatment of

patients with left ventricular systolic dysfunction, intraventricular conduction disturbances, and unresponsiveness to

drug therapy remains an urgent problem. The review deals with a new direction in the treatment of CHF, namely car-

diac resynchronizing therapy (CRT) that is based on the use of pacemakers of special modification.

Echocardiographic evaluation of the synchronism of ventricular contraction plays an important role in the selection

of patients and in the prediction of the course of the disease and the efficiency of therapy. The review considers the

pathogenetic bases of CRT, its background, the state-of-the-art, formulated indications for its use, gives examples of

its efficiency, and analyzes possible reasons for in an inadequate response when CRT is employed.

Key words: cardiac resynchronizing therapy, chronic heart failure, left ventricular asynchronicity, TDI-echocardiography

Контакты: Оксана Владимировна Андропова ovandropova@mail.ru

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — широко распространенное заболевание с прогрессирующим

течением и неблагоприятным прогнозом. Актуальной проблемой остается лечение пациентов с систолической

дисфункцией левого желудочка, нарушениями внутрижелудочковой проводимости и рефрактерностью к меди-

каментозной терапии. Обзор посвящен новому направлению в лечении ХСН — кардиоресинхронизирующей те-

рапии (КРТ), основанной на использовании электрокардиостимуляторов специальной модификации. Важная

роль в отборе пациентов, прогнозировании течения заболевания и эффективности терапии принадлежит эхо-

кардиографической оценке синхронности желудочковых сокращений. В обзоре рассмотрены патогенетические

основы КРТ, история вопроса, современное состояние проблемы, сформулированы показания к применению,

приведены примеры эффективности и анализ возможных причин неадекватного ответа при использовании КРТ.

Ключевые слова: кардиоресинхронизирующая терапия, хроническая сердечная недостаточность, диссинхрония

левого желудочка, эхокардиография в режиме TDI

(МЖП) [7]. В результате дискордантных сокращений вме-

сто выброса в большой круг кровообращения значительная

часть крови в ЛЖ совершает колебательные движения меж-

ду отдельными участками с более ранней и более поздней

активацией. Увеличение конечно-диастолического давле-

ния в ЛЖ приводит к уменьшению его диастолического на-

полнения. В итоге снижается работоспособность сердца,

уменьшаются ударный объем, систолическое и пульсовое

давление [8]. Прогрессирующая дилатация и снижение со-

кратимости ЛЖ, увеличивая степень натяжения хордально-

го аппарата и снижая скорость закрытия створок митраль-

ного клапана, способствуют появлению или увеличению

митральной регургитации (МР) [9].

Кардиоресинхронизирующая терапия

как метод лечения ХСН

Учитывая важную роль диссинхронии в развитии и

прогрессировании ХСН у пациентов с нарушениями внут-

рижелудочковой проводимости, для коррекции электроме-

ханических нарушений были разработаны электрокардио-

стимуляторы (ЭКС) специальной модификации. При би-

вентрикулярной стимуляции левожелудочковый электрод

размещается в области свободной стенки ЛЖ и использует-

ся совместно с правожелудочковым электродом; при лево-

желудочковой стимуляции используется только левожелу-

дочковый электрод. Применение таких ЭКС получило на-

звание кардиоресинхронизирующей терапии (КРТ) [8].

В 1983 г. появилось первое сообщение о бивентрику-

лярном методе электрокардиостимуляции и результатах

его применения у 4 пациентов [10]. Однако для широкого

признания концепции КРТ понадобилось более 10 лет.

После того как несколько авторов [11, 12] опубликовали

данные о положительных результатах использования би-

вентрикулярной стимуляции в лечении пациентов с тер-

минальной стадией ХСН и БЛНПГ, был выполнен целый

ряд многоцентровых рандомизированных исследований,

доказавших эффективность нового метода (см. таблицу).

Основные критерии включения пациентов в эти ис-

следования:

• ХСН III—IV ФК по классификации NYHA;

• систолическая дисфункция ЛЖ;

• нарушение внутрижелудочковой проводимости с

расширением комплекса QRS >120 мс.

Сравнивались две стратегии лечения: оптимальная

лекарственная терапия и комбинация лекарственной те-

рапии с КРТ (или КРТ в сочетании с имплантируемым

кардиовертером-дефибриллятором). В исследовании

CARE-HF, кроме того, дополнительным критерием вклю-

чения было наличие диссинхронии ЛЖ.

В качестве первичных конечных точек наиболее часто

использовались показатели, отражающие функциональный

статус пациентов, такие как ТШХ, класс по NYHA, пиковое

потребление О2 при нагрузке и индекс КЖ. Как вторичные

конечные точки были использованы ЭхоКГ-данные, вклю-

чавшие показатели систолической функции ЛЖ (ФВ ЛЖ),

критерии обратного ремоделирования ЛЖ и степень МР.

Большинство исследований продемонстрировало по-

ложительное влияние КРТ на функциональный статус па-

циентов: отмечалось увеличение дистанции при 6-минут-

ной ходьбе, уменьшение функционального класса по

NYHA, увеличение индекса КЖ. В исследованиях, оцени-

вавших пиковое потребление О2 при нагрузке, также отме-

чалось значимое увеличение этого параметра.

Неоднозначные результаты были получены в исследо-

ваниях, изучавших влияние КРТ на частоту госпитализа-

ций при ХСН, заболеваемость и смертность. В исследова-

ниях PATH-CHF, MUSTIC, MIRACLE и COMPANION

необходимость в стационарном лечении уменьшалась в

группе КРТ, однако в исследованиях CONTAC-CD и MIR-

ACLE-ICD значимого изменения сроков госпитализаций

не отмечено. Исследование COMPANION продемонстри-

ровало снижение смертности от всех причин у пациентов с

ХСН после КРТ, исследования MIRACLE и CARE-HF —

снижение смертности от прогрессирующей ХСН, а также

частоты внезапной смерти при сравнении с пациентами,

получавшими только оптимальную лекарственную тера-

пию. Кроме того, в приведенных исследованиях была от-

мечена положительная динамика эхокардиографических

показателей систолической функции и обратного ремоде-

лирования ЛЖ, однако степень изменений значительно

варьировала от исследования к исследованию.

Результаты метаанализа рандомизированных иссле-

дований, посвященных КРТ [22, 23], показали улучшение

функционального статуса пациентов, снижение общей

смертности и смертности от кардиальных причин, а также

уменьшение количества госпитализаций по поводу ХСН.

Показания к КРТ

В 2001 г. КРТ была одобрена американским Управле-

нием по продуктам питания и лекарственным препаратам

(Food and Drug Administration), а в 2002 г. рекомендована

экспертами ACC/AHA и Северо-Американского общества

кардиостимуляции и электрофизиологии (North American

Society of Pacing and Electrophysiology) для использования

в лечении больных ХСН.

Согласно действующей редакции Рекомендаций

ACC/AHA по диагностике и лечению ХСН [24], проведе-

ние КРТ необходимо при сочетании у пациентов следую-

щих критериев:

• клинически выраженной, рефрактерной к опти-

мальной медикаментозной терапии сердечной не-

достаточности III—IV ФК по NYHA;

• систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ ≤ 35%);

• синусового ритма;

• продолжительности комплекса QRS>120 мс (I класс

показаний, уровень доказательности А).

Оценка механической желудочковой диссинхронии — основ-

ной метод прогнозирования эффективности КРТ

Хотя результаты КРТ в целом оказались очень обнаде-

живающими, было отмечено, что у 20—30% проопериро-

ванных пациентов улучшения не наступает [8, 16]. Несмо-

тря на то что преимущества КРТ были более выражены у

пациентов с QRS>150 мс (по сравнению с пациентами с

QRS от 120 до 150 мс) [17], дальнейшие исследования по-

казали, что наличие электрической диссинхронии не все-

гда сопровождается механической диссинхронией. Желу-

дочковая диссинхрония может возникать при нормальной

продолжительности QRS, в то время как при широком

14

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006О

бз

ор

комплексе QRS примерно у 30% пациентов ЛЖ может со-

кращаться синхронно [6, 8].

В ряде исследований [21, 25, 26] было продемонстри-

ровано, что именно механическая желудочковая диссин-

хрония служит предиктором эффективности КРТ. Пос-

кольку традиционные критерии отбора недостаточны для

выявления пациентов с ХСН для проведения КРТ, необхо-

дим поиск других, более точных параметров, позволяющих

прогнозировать положительный эффект вмешательства. С

этой целью в настоящее время широко используют ЭхоКГ,

которая помогает выявлять наличие механической дис-

синхронии, предсказывать эффект операции, оптимизиро-

вать параметры стимуляции после имплантации ЭКС.

Вначале был предложен метод одномерной ЭхоКГ для

определения задержки между сокращением МЖП и зад-

ней стенки ЛЖ [25]. Затем было показано, что воспроиз-

водимость результатов, а также чувствительность и специ-

фичность времени задержки для прогнозирования эффек-

тивности КРТ достаточно низки у пациентов как с ише-

мической, так и с дилатационной кардиомиопатией [27].

Спектральная допплерография оказалась достаточно

простым и точным методом диагностики межжелудочко-

вой диссинхронии. При этом регистрируется кровоток в

выходном тракте правого и левого желудочков и определя-

ется время начала механической систолы каждого из желу-

дочков. Разница между ними характеризует степень меж-

желудочковой задержки. Именно этот показатель исполь-

зовался в качестве критерия систолической диссинхронии

при отборе пациентов в исследовании CARE-HF [21].

Однако наибольшее распространение для прогнози-

рования результатов и оценки эффективности КРТ полу-

чил метод тканевой допплерографии — Tissue Doppler

Imaging (TDI). Метод позволяет измерять скорость про-

дольного движения стенок сердца и временное соотноше-

ние между электрической активацией (при одновремен-

ной регистрации ЭКГ) и началом сокращения миокарда

для количественной оценки желудочковой диссинхронии.

При TDI используются импульсно-волновой режим и ре-

жим цветового кодирования (color-coded TDI), который

предполагает наличие постпроцессинговой обработки

изображений [28—30].

В последнее время предлагаются и другие методы

оценки желудочковой диссинхронии, в частности сегмен-

тарное цветовое кодирование движения миокарда в тече-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

15

Об

зо

р

К РТ : р а н д о м и з и р о в а н н ы е к л и н и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я

ИсследованиеЧисло Конечные точки Результаты

пациентов первичные вторичные

CONTAK-CD [13] 490 ТШХ, ФВ ЛЖ, объемы ЛЖ, смертность, Улучшение ТШХ, ФК по NYHA,ФК по NYHA, частота госпитализаций, ЖТ/ФЖ индекса КЖ, ФВ ЛЖ, объемов ЛЖ

индекс КЖ

MUSTIC [14, 15] 131 ТШХ Индекс КЖ, ФК по NYHA, пиковое Улучшение ТШХ, ФК по NYHA,потребление О2 при нагрузке, пикового потребления О2 при нагрузке.

частота госпитализаций Снижение частоты госпитализаций

MIRACLE [16] 453 ТШХ, Пиковое потребление О2 при нагрузке, Улучшение ТШХ, индекса КЖ, ФК по NYHA, ФВ ЛЖ, КДО ЛЖ, степень МР, ФК по NYHA, клинического статуса.

индекс КЖ клинический статус, смертность, Увеличение ФВ ЛЖ, снижение КДО ЛЖчастота госпитализаций МР, смертности и частоты госпитализаций

PATH-CHF [17] 41 ТШХ, пиковое ФК по NYHA, Улучшение ТШХ, пикового потребленияпотребление индекс КЖ О2 при нагрузке, ФК по NYHA,

О2 при нагрузке индекса КЖ

MIRACLE-ICD [18] 369 ТШХ, Пиковое потребление О2 Улучшение ФК по NYHA, ФК по NYHA, при нагрузке, ФВ ЛЖ, КДО ЛЖ, индекса КЖ, пикового

индекс КЖ клинический статус, смертность, потребления О2 при нагрузкечастота госпитализаций

PATH-CHF II [19] 86 ТШХ, пиковое ФК по NYHA, Улучшение ТШХ, индекса КЖ,потребление индекс КЖ пикового потребления

О2 при нагрузке О2 при нагрузке

COMPANION [20] 1520 Смертность Смертность от всех причин, Снижение смертности от всех причинот всех причин смертность от кардиальных и госпитализаций (вместе взятых).

или госпитализации причин Снижение смертности от всех причин, (вместе взятые) в том числе — кардиоваскулярной

смертности (особенно в группе ICD)

CARE-HF [21] 813 Смертность ФК по NYHA, индекс КЖ, Снижение смертности от всех причинот всех причин ФВ ЛЖ, КСО ЛЖ, и госпитализаций (вместе взятых).

или госпитализации частота госпитализаций Улучшение ФК по NYHA, индекса КЖ, (вместе взятые) (прогрессирование ХСН) увеличение ФВ ЛЖ, снижение КСО ЛЖ

П р и м е ч а н и е . ТШХ — тест 6-минутной ходьбы; ФК по NYHA — функциональный класс по классификации Нью-Йоркской сердечной ассоциа-

ции; индекс КЖ — индекс качества жизни; ЖТ/ФЖ — желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков; КДО ЛЖ — конечно-диастолический объ-

ем ЛЖ; КСО ЛЖ — конечно-систолический объем ЛЖ.

ние сердечного цикла (Tissue tracking, технология GE) [31],

сегментарное цветовое кодирование времени достижения

пиковой скорости продольного движения миокарда (Tissue

synchronization imaging, технология GE) [32], трехмерная

эхокардиография [33]. Однако возможности этих методик

для выявления желудочковой диссинхронии и прогнози-

рования эффективности КРТ находятся в стадии изучения.

Дополнительные факторы, влияющие на успех КРТ

Оптимизация параметров стимуляции после импланта-

ции кардиостимулятора. Оптимизация настроек пейсме-

кера имеет большое значение для улучшения результатов

КРТ. Цель регуляции атриовентрикулярной (A-V) задерж-

ки — улучшение систолической функции ЛЖ путем опти-

мизации преднагрузки. Исследование A. Auricchio и соавт.

[34] продемонстрировало, что систолический выброс ЛЖ

во многом определяется качеством его диастолического

наполнения. Авторы, оценивая эффект различных вари-

антов A-V-задержки на ряд гемодинамических парамет-

ров, отметили улучшение показателей при оптимизации

A-V-интервала. Таким образом, была показана необходи-

мость индивидуального подбора значений A-V-задержки у

пациентов после КРТ, что также нашло подтверждение в

других исследованиях [35—37].

В настоящее время подбор оптимального A-V-интер-

вала проводится под контролем показателей допплер-

ЭхоКГ. В трехкамерных ЭКС последнего поколения мож-

но регулировать как A-V-, так и интервентрикулярный

(V-V) интервалы. Однако данные исследований, изучав-

ших влияние оптимизации V-V-интервала на результатив-

ность КРТ, оказались неоднозначными.

В исследованиях, включавших небольшое число па-

циентов [31, 38—40], было показано более выраженное

улучшение гемодинамических параметров, уменьшение

признаков меж- и внутрижелудочковой диссинхронии

при использовании последовательного режима стимуля-

ции желудочков с первичной активацией ЛЖ (по сравне-

нию с одновременной стимуляцией желудочков). Анало-

гичные данные получены и в многоцентровом исследова-

нии InSync III [41], включавшем 442 пациента с ХСН.

Однако исследование RHYTHM II ICD (The

Resynchronization for the HemodYnamic Treatment for Heart

failure Management II implantable cardioverter defibrillator

study) не выявило дополнительных преимуществ оптими-

зации V-V-интервала по сравнению с одновременной сти-

муляцией желудочков у пациентов с ХСН [42]. По данным

D. O’Donnell и соавт. [43], установленные ранее оптималь-

ные значения A-V- и V-V-интервалов со временем требу-

ют коррекции.

В настоящее время проводится большое многоцент-

ровое рандомизированное исследование DECREASE-HF

(Assessment of Safety and Effectiveness in Heart Failure), в ко-

тором сравниваются эффективность и безопасность раз-

личных режимов стимуляции: изолированной левожелу-

дочковой стимуляции, бивентрикулярной стимуляции с

одновременной активацией желудочков и бивентрикуляр-

ной стимуляции с последовательной активацией желудоч-

ков [44]. Возможно, его результаты смогут разрешить су-

ществующие противоречия.

Имплантация электродов при КРТ. Одним из важных

механизмов, определяющих эффективность КРТ, является

уменьшение диссинхронии и восстановление координиро-

ванного сокращения ЛЖ путем предшествующей стимуля-

ции сегментов, которые активируются с наибольшей за-

держкой. Ранее было показано [7], что при диссинхронии

наиболее поздняя активация характерна, как правило, для

задних и заднебоковых отделов ЛЖ. Современные методи-

ки ЭхоКГ, включая TDI и tissue synchronization imaging, поз-

воляют до операции выявить сегменты ЛЖ с максимальной

электромеханической задержкой и определить предпочти-

тельную локализацию левожелудочкового электрода. Опти-

мизация места имплантации электрода позволяет улучшить

гемодинамические показатели после операции и увеличить

число пациентов с положительным ответом на КРТ [45, 46].

Частота осложнений при трансвенозной импланта-

ции левожелудочкового электрода относительно невели-

ка. По данным разных авторов [14, 16, 20, 47, 48], диссек-

ция или перфорация коронарного синуса и его притоков

отмечались в 0,5—2% случаев, смещение электрода — в 4—

6% (до 12% — в исследовании MUSTIC), стимуляция

n. frencicus — в 1,6—5%.

При невозможности трансвенозной имплантации ле-

вожелудочкового электрода используется хирургический

метод, который предполагает проведение ограниченной

левосторонней торакотомии и прямой эпикардиальной

фиксации электрода [49].

КРТ и фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсер-

дий (ФП) встречается у многих пациентов с ХСН, частота

ее возрастает с увеличением степени тяжести ХСН: от 10—

15% среди пациентов с II—III ФК по NYHA до 50% и бо-

лее — у пациентов с IV ФК [50]. Поэтому результаты боль-

шинства исследований, посвященных КРТ и включавших

преимущественно пациентов с синусовым ритмом, не яв-

ляются репрезентативными для всей популяции больных

с ХСН. Число исследований, изучавших эффективность

КРТ у пациентов с ХСН и ФП, весьма ограничено.

Имеются данные нескольких одноцентровых неран-

домизированных исследований с относительно неболь-

шим количеством пациентов, показывающих улучшение

клинических и эхокардиографических параметров при ис-

пользовании КРТ у больных с ХСН и постоянной или

персистирующей ФП [51—53]. Тем не менее результаты

рандомизированных исследований не так однозначны.

В исследовании PAVE сравнивались результаты бивен-

трикулярной стимуляции и правожелудочковой стимуля-

ции [54]. Через 6 мес наблюдения выявлено значимое улуч-

шение функциональных показателей в группе КРТ по срав-

нению с традиционной электрокардиостимуляцией, хотя

индекс КЖ существенно не различался. В исследовании

OPSITE при наблюдении в течение 3 мес не было выявлено

значительных преимуществ бивентрикулярной или лево-

желудочковой стимуляции перед традиционной правоже-

лудочковой стимуляцией у пациентов с ХСН и ФП после

аблации А-V-соединения [55]. Учитывая значительное

улучшение индекса КЖ после процедуры аблации А-V-со-

единения при всех режимах стимуляции, авторы делают за-

ключение, что положительная динамика статуса пациентов

16

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006О

бз

ор

может быть обусловлена самой А-V-абляцией за счет дости-

жения устойчивого и адекватного контроля ЧСС.

Целью исследования HOBIPACE было определение оп-

тимального режима стимуляции (BiV или RV) у пациентов с

ЛЖ-дисфункцией и показаниями для имплантации посто-

янного ЭКС [56]. У трети больных регистрировалась посто-

янная форма ФП. Полученные данные показали, что BiV-

стимуляция имеет преимущества перед RV-стимуляцией и

ассоциируется с лучшим КЖ, лучшей переносимостью фи-

зических нагрузок и лучшей систолической функцией ЛЖ.

КРТ и рубцовая ткань. Имеются данные, свидетельст-

вующие об эффективности КРТ при выраженной ХСН

вне зависимости от ее этиологии [57, 58]. Однако более

выраженное гемодинамическое и клиническое улучшение

отмечается у пациентов с неишемической кардиомиопа-

тией (КМП) [59].

По мнению ряда исследователей [60, 61], независи-

мым предиктором эффективности КРТ является неише-

мический генез КМП, что, вероятно, обусловлено отсут-

ствием рубцовой ткани в миокарде. Это согласуется с дан-

ными других авторов [62], которые показали, что результа-

тивность КРТ напрямую связана с наличием рубцов в ми-

окарде. В их исследовании среди больных с трансмураль-

ными рубцами в заднебоковой области ЛЖ (наиболее час-

то используемой для позиционирования электрода) про-

цент адекватно ответивших на КРТ был значительно ни-

же, чем в контрольной группе.

КРТ и БПНПГ. Данные литературы об эффективности

КРТ у больных с ХСН и БПНПГ весьма скудны. J. Aranda

и соавт. [63], ретроспективно оценивая эффективность

КРТ у 43 пациентов с БПНПГ, включенных в исследова-

ние MIRACLE, отметили улучшение функциональных по-

казателей. Однако 82% пациентов с БПНПГ имели сопут-

ствующие нарушения проводимости по передней или зад-

ней ветвям левой ножки пучка Гиса, что могло повлиять на

результаты исследования.

Несколько позже C. Egoavil и соавт. [64] проанализи-

ровали данные двух рандомизированных исследований и

сравнили результаты КРТ и традиционной медикаментоз-

ной терапии у пациентов с ХСН и БПНПГ. За исключени-

ем улучшения ФК, в группе КРТ через 6 мес наблюдения

других значимых преимуществ выявлено не было.

Таким образом, вопрос применения КРТ у пациентов

с БПНПГ остается до конца не изученным, и в настоящее

время нет достаточных оснований для использования КРТ

у данной группы больных.

КРТ и умеренно выраженная ХСН. Можно предполо-

жить, что у пациентов с малосимптомной ХСН (имеющих

II ФК по NYHA) КРТ также будет эффективна, но не

столько в целях лечения сердечной недостаточности,

сколько в целях профилактики ее прогрессирования.

MIRACLE ICD II (Multicenter InSync ICD II study) было

первым большим многоцентровым рандомизированным

исследованием, в котором оценивался эффект КРТ у па-

циентов с ХСН II ФК, широким комплексом QRS, дис-

функцией ЛЖ и показаниями для установки кардиоверте-

ра-дефибриллятора [65]. В исследование включено 186 па-

циентов, из которых 85 составили группу КРТ и 101 —

контрольную группу. В результате между группами не бы-

ло выявлено существенных различий в функциональном

статусе и КЖ. Однако у пациентов группы КРТ отмечено

выраженное обратное ремоделирование ЛЖ.

В более позднем исследовании также отмечено значи-

мое улучшение клинических параметров у больных с ХСН

II ФК [66].

Для подтверждения и дальнейшего изучения полу-

ченных результатов в настоящее время проводится мно-

гоцентровое клиническое исследование REVERSE

(REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left

vEntricular dysfunction trial). Целью этого проспективного

двойного слепого рандомизированного контролируемого

исследования является оценка возможности КРТ в соче-

тании с оптимальной медикаментозной терапией замед-

лять прогрессирование сердечной недостаточности у па-

циентов с ХСН II ФК [67].

КРТ у пациентов с ХСН и нерасширенным QRS. Как отме-

чалось ранее, положительный ответ на КРТ в значительной

степени определяется наличием желудочковой диссинхро-

нии. В то же время было показано [68], что у 27—43% паци-

ентов с ХСН и нерасширенным комплексом QRS (≤ 120 мс)

по данным TDI имеется желудочковая диссинхрония. Та-

ким образом, у пациентов с выраженной ХСН, сниженной

ФВ ЛЖ, нерасширенным комплексом QRS и признаками

желудочковой диссинхронии можно прогнозировать хоро-

ший ответ на КРТ. Это предположение было подтверждено

в нескольких небольших исследованиях [69, 70], которые

продемонстрировали у таких больных улучшение ФК, уве-

личение ФВ ЛЖ и обратное ремоделирование ЛЖ после 6

мес КРТ. Однако необходимо дальнейшее изучение этого

вопроса в больших клинических исследованиях.

Заключение

Эффективность КРТ у больных с выраженной ХСН

была продемонстрирована в ряде многоцентровых рандо-

мизированных клинических исследований. Тем не менее

около 20—30% пациентов не отвечали адекватно на КРТ.

Эхокардиографические исследования показали, что важ-

нейшим фактором, детерминирующим положительный от-

вет на КРТ, является наличие желудочковой диссинхронии.

В настоящее время в качестве наилучшего метода выявле-

ния диссинхронии и прогнозирования результатов КРТ ис-

пользуется ЭхоКГ в режиме TDI. Левожелудочковый элек-

трод ЭКС позиционируется в область наиболее поздней

электрической активации, что позволяет улучшить гемоди-

намические и функциональные показатели после опера-

ции. У большинства пациентов имплантация электродов

проводится трансвенозным путем, однако у части больных

в качестве альтернативы может использоваться методика

малоинвазивной хирургической имплантации. После КРТ

необходимы тщательное наблюдение за пациентами и оп-

тимизация параметров стимуляции под контролем ЭхоКГ.

Несмотря на то что остаются вопросы, требующие

дальнейшего изучения, на сегодняшний день КРТ пред-

ставляет собой реальную возможность улучшить функци-

ональную способность, КЖ и прогноз у пациентов с выра-

женной ХСН, не поддающейся адекватной медикаментоз-

ной терапии.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

17

Об

зо

р

18

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006О

бз

ор

1. Remme W.J., Swedberg K.; Task Force

for the Diagnosis and Treatment of Chronic

Heart Failure, European Society of

Cardiology. Guidelines for the diagnosis and

treatment of chronic heart failure. Eur Heart

J 2001;22(17):1527—60.

2. Bleasdale R.A., Frenneaux M.P. Cardiac

resynchronization therapy: when the drugs

don’t work. Heart 2004;90(Suppl VI):vi2—

vi4.

3. Heart Disease and Stroke Statistics-2006

Update. A Report From the American

Heart Association Statistics Committee and

Stroke Statistics Subcommittee.

http://www.americanheart.org/download-

able/heart/11425416356752006%20Stat%20

charts%20Master%20Final%20v6.ppt

4. Zannad F., Briancon S., Juilliere Y. et al.

Incidence, clinical and etiologic features,

and outcomes of advanced chronic heart

failure: the EPICAL study. J Am Coll

Cardiol 1999;33:734—42.

5. Cowie M., Wood D., Coats A. et al.

Survival of patients with a new diagnosis of

heart failure: a population based study. Heart

2000;83:505—10.

6. Kashani A., Barold S. Significance of

QRS complex duration in patients with

heart failure. J Am Coll Cardiol

2005;46:2183—92.

7. Ansalone G., Giannantoni R., Ricci R. et

al. Doppler myocardial imaging to evaluate

the effectiveness of pacing sites in patients

receiving biventricular pacing. J Am Coll

Cardiol 2002;39:489—99.

8. Leclercg C., Kass D.A. Retiming the fail-

ing heart: principles and current clinical sta-

tus of cardiac resynchronization. J Am Coll

Cardiol 2002;39:194—201.

9. Nesser H.J., Breithardt O.A., Khandheria

B.K. Established and evolving indications

for cardiac resynchronisation. Heart 2004;90

(Suppl 6):vi5—9.

10. De Teresa P.A., Chamoro J.L. An even

more physiological pacing: changing the

sequence of ventricular activation. In: K.

Steinbach, D. Glogar, S. Laszkovics (eds).

Cardiac Pacing Proceedings of the VIIth

World Symposium on Cardiac Pacing.

Vienna, Darmstadt Steinkopff Verlag; 1983.

p. 95—100.

11. Bakker P., Mejburg H., Jonge N. et al.

Beneficial effects of biventricular pacing in

congestive heart failure [abstract]. Pacing

Clin Electrophysiol 1994;17(4):820.

12. Cazeau S., Ritter P., Bakdach S. et al.

Four chamber pacing in dilated cardiomy-

opathy. Pacing Clin Electrophysiol

1994;17:1974—9.

13. Lozano I., Bocchiardo M., Achtelik M.

et al. VENTAK CHF/ CONTAK CD

Investigators Study Group. Impact of biven-

tricular pacing on mortality in a randomized

crossover study of patients with heart failure

and ventricular arrhythmias. Pacing Clin

Electrophysiol 2000;23:1711—20.

14. Cazeau S., Leclercq C., Lavengne T.T. et

al.; Multisite Stimulation in

Cardiomyopathies (MUSTIC) Study

Investigators. Effects of multisite biventricu-

lar pacing in patients with heart failure and

intraventricular conduction delay. N Engl J

Med 2001;344:873—80.

15. Linde S., Leclercq C., Rex S. et al.

Long-term benefits of biventricular pacing

in congestive heart failure: results from the

Multisite stimulation in cardiomyopathies

(MUSTIC) study. J Am Coll Cardiol

2002;40:111—8.

16. Abraham W., Fisher W., Smith A. et al.;

MIRACLE study group. Multicenter

InSync randomized clinical evaluation.

Cardiac resynchronization in chronic heart

failure. N Engl J Med 2002;346:1845—53.

17. Auricchio A., Stellbrink C., Sack S. et

al., Pacing therapies in congestive heart fail-

ure (PATH-CHF) study group. Long-term

clinical effect of hemodynamically opti-

mized cardiac resynchronization therapy in

patients with heart failure and conduction

delay. J Am Coll Cardiol 2002;39:2026—33.

18. Young J., Abraham W., Smith A. et al.,

Multicenter InSync ICD randomized clini-

cal evaluation (MIRACLE ICD) trial inves-

tigators. Combined cardiac resynchroniza-

tion and implantable cardioversion defibril-

lation in advanced chronic heart failure: the

MIRACLE ICD trial. JAMA

2003;289:2685—94.

19. Auricchio A., Stellbrink C., Butter C. et

al.; Pacing Therapies in Congestive Heart

Failure II study group, Guidant Heart

Failure Research Group. Clinical efficacy of

cardiac resynchronization therapy using left

ventricular pacing in heart failure patients

stratified by severity of ventricular condac-

tion delay. J Am Coll Cardiol

2003;42:2109—16.

20. Bristow M., Saxon L., Boehmer J. et al.,

Comparison of medical therapy, pacing and

defibrillation in heart failure (COMPAN-

ION) investigators. Cardiac resynchroniza-

tion therapy with or without an implantable

defibrillator in advanced chronic heart fail-

ure. N Engl J Med 2004;350:2140—50.

21. Cleland J., Daubert J., Erdmann E. et

al.; Cardiac resynchronization — heart fail-

ure (CARE-HF) study investigators. The

effect of cardiac resynchronization on mor-

bidity and mortality in heart failure. N Engl

J Med 2005;352:1539—49.

22. Bradly D.J., Bradly E.A., Baughman

K.L. et al. Cardiac resynchronization and

death from progressive heart failure: a meta-

analysis of randomized controlled trials.

JAMA 2003;289:730—40.

23. Abdulla J., Haarbo J., Kober L. et al.

Impact of implantable defibrillators and

resynchronization therapy on outcome in

patients with left ventricular dysfunction — a

meta-analysis. Cardiology 2006;106:249—

55.

24. ACC/AHA 2005 Guideline Update for

the Diagnosis and Management of Chronic

Heart Failure in the Adult: a report of the

American College of Cardiology/American

Heart Association Task Force on Practice

Guidelines (Writing Committee to Update

the 2001 Guidelines for the Evaluation and

Management of Heart Failure): developed

in collaboration with the American College

of Chest Physicians and the International

Society for Heart and Lung Transplantation:

endorsed by the Heart Rhythm Society.

Circulation. 2005;112(12):e154—235.

25. Pitzalis M., Iacoviello M., Romito R. et

al. Cardiac resynchronization therapy tai-

lored by echocardiographic evaluation of

ventricular asynchrony. J Am Coll Cardiol

2002;40:1615—22.

26. Bax J., Bleeker G., Marwick T. et al.

Left ventricular dyssynchrony predicts

response and prognosis after cardiac resyn-

chronization therapy. J Am Coll Cardiol

2004;44:1834—40.

27. Marcus G., Rose E., Viloria E. et al.

Septal to posterior wall motion delay fails to

predict reverse remodeling or clinical

improvement in patients undergoing cardiac

resynchronization therapy. J Am Coll

Cardiol 2005;46:2208—14.

28. Sogaard P., Egeblad H., Kim W. et al.

Tissue Doppler imaging predicts improved

systolic performance and reversed left ven-

tricular remodeling during long-term car-

diac resynchronization therapy. J Am Coll

Cardiol 2002;40:723—30.

29. Penicka M. Bartunek J., De Bruyne B.

et al. Improvement of left ventricular func-

tion after cardiac resynchronization therapy

is predicted by tissue Doppler imaging

echocardiography. Circulation

2004;109:978—83.

30. Bax J., Abraham T., Barold S. et al.

Cardiac resynchronization therapy. J Am

Coll Cardiol 2005;46:2153—67.

31. Sogaard P., Egeblad H., Pedersen A. et

al. Sequential versus simultaneous biventric-

ular resynchronization for severe heart fail-

ure: evaluation by tissue Doppler imaging.

Circulation 2002;106:2078—84.

32. Yu C., Zhang Q., Fung J. et al. A novel

tool to assess systolic asynchrony and identi-

fy responders of cardiac resynchronization

therapy by tissue synchronization imaging. J

Am Coll Cardiol 2005;45:677—84.

33. Kapetenakis S., Kearney M., Siva A. et

al. Real-time three-dimensional echocar-

diography: a novel technique to quantify

global left ventricular mechanical dyssyn-

chrony. Circulation 2005;112:992—1000.

34. Auricchio A., Stellbrink C., Block M. et

al. Effect of pacing chamber and atrioven-

tricular delay on acute systolic function of

paced patients with congestive heart failure.

Circulation 1999;99:2993—3001.

35. Sawhney N., Waggoner A., Garhwal S.

et al. Randomized prospective trial of atri-

oventricular delay programming for cardiac

resynchronization therapy. Heart Rhythm

2004;1:562—7.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

19

Об

зо

р

36. Morales M., Startari U., Panchetti L. et

al. Atrioventricular delay optimization by

Doppler-derived ventricular dP/dT improves

6-month outcome of resynchronized

patients. Pacing Clin Electrophysiol

2006;29:564—8.

37. Melzer C., Knebel F., Ismer B. et al.

Influence of the atrio-ventricular delay opti-

mization on the intra left ventricular delay in

cardiac resynchronization therapy. Cardiac

Ultrasound 2006;4:5—7.

38. Bordachar P., Lafitte S., Reuter S. et al.

Echocardiographic parameters of ventricular

dyssynchrony validation in patients with heart

failure using sequential biventricular pacing. J

Am Coll Cardiol 2004;44:2157—65.

39. Vanderheyden M., De Backer T., Rivero-

Averza M. et al. Tailored echocardiographic

interventricular delay programming further

optimizes left ventricular performance after

cardiac resynchronization therapy. Heart

Rhythm 2005;2:1066—72.

40. Kurzidim K., Reinke H., Sperzel J. et al.

Invasive optimization of cardiac resynchro-

nization therapy: role of sequential biventric-

ular and left ventricular pacing. Pacing Clin

Electrophysiol 2005;28:754—61.

41. Leon A., Abraham W., Brozena S. et al.;

for the InSync III Clinical Study

Investigators. Cardiac resynchronization with

sequential biventricular pacing for the treat-

ment of moderate-to-severe heart failure. J

Am Coll Cardiol 2005;46:2298—304.

42. Boriani G., Muller C., Seidl K. et al.

Randomized comparison of simultaneous

biventricular stimulation versus optimized

interventricular delay in cardiac resynchro-

nization therapy. The Resynchronization for

the HemodYnamic Treatment for Heart fail-

ure Management II implantable cardioverter

defibrillator (RHYTHM II ISD) study. Am

Heart J 2006;151:1050—8.

43. O’Donnell D., Nadurata V., Hamer A. et

al. Long-term variations in optimal program-

ming of cardiac resynchronization therapy

devices. Pacing Clin Electrophysiol

2005;28(Suppl 1):S24—26.

44. De Lurgio D., Foster E., Higginbotham

M. et al. A comparison of cardiac resynchro-

nization by sequential biventricular pacing

and left ventricular pacing to simultaneous

pacing: rationale and design of the

DECREASE-HF clinical trial. J Card Fail

2005;11:233—9.

45. Butter C., Auricchio A., Stellbrink C. et

al. Effect of resynchronization therapy stimu-

lation site on the systolic function of heart

failure patients. Circulation 2001;104:3026—

9.

46. van Campen C.M., Visser F.C., de Cock

C.C. et al. Comparison of the haemodynam-

ics of different pacing sites in patients under-

going resynchronisation treatment: need for

individualisation of lead localisation. Heart

2006;92(12):1795—800.

47. Niu H., Hua F., Zhang S. et al.

Complications of cardiac resynchronization

therapy in patients with congestive heart fail-

ure. Chin Med J (Engl) 2006;119:449—53.

48. Leon A., Abraham W., Curtis A. et al.

Safety of transvenous cardiac resynchroniza-

tion system implantation in patients with

chronic heart failure: combined of over 2000

patients from a multicenter study program. J

Am Coll Cardiol 2005;46:2348—56.

49. Koos R., Sinha A., Markus K. et al.

Comparison of left ventricular lead place-

ment via the coronary venous approach ver-

sus lateral thoracotomy in patients receiving

cardiac resynchronization therapy. Am J

Cardiol 2004;94:59—63.

50. Maisel W., Stevenson L. Atrial fibrillation

in heart failure: epidemiology, pathophysiolo-

gy and rationale for therapy. Am J Cardiol

2003;91:2D—8D.

51. Leon A., Greenberg J., Kanuru N. et al.

Cardiac resynchronization in patients with

congestive heart failure and chronic atrial fib-

rillation. J Am Coll Cardiol 2002;39:1258—

63.

52. Molhoek S., Bax J., Bleeker G. et al.

Comparison of response to cardiac resyn-

chronization therapy in patients with sinus

rhythm versus chronic atrial fibrillation. Am J

Cardiol 2004;94:1506—9.

53. Leclercg C., Victor F., Alonso C. et al.

Comparative effects of permanent biventricu-

lar pacing for the refractory heart failure in

patients with stable sinus rhythm or chronic

atrial fibrillation. Am J Cardiol

2000;85:1154—6.

54. Doshi R., Daoud E., Fellows C. et al.;

PAVE study group. Left ventricular-based

cardiac stimulation post AV nodal ablation

evaluation (the PAVE study). J Cardiovasc

Electrophysiol 2005;16:1160—5.

55. Brignole M., Gammage M., Puggioni E.

et al.; on behalf of the Optimal Pacing SITE

(OPSITE) Study Investigators. Comparative

assessment of right, left, and biventricular

pacing in patients with permanent atrial fib-

rillation. Eur Heart J 2005;26:712—22.

56. Kindermann M., Hennen B., Jung J. et

al. Biventricular versus conventional right

ventricular stimulation for patients with stan-

dard pacing indication and left ventricular

dysfunction. The Homburg Biventricular

Pacing Evaluation (HOBIPACE). J Am Coll

Cardiol 2006;47:1927—37.

57. Leclercq C., Gras D., Tang A. et al.;

InSync Study Group. Comparative effects of

ventricular cardiac resynchronization therapy

in heart failure patients with or without coro-

nary artery disease. Ann Cardiol Angiol

2004;53:171—6.

58. Molhoek S., Bax J., Van Erven L. et al.

Comparison of benefits from cardiac resyn-

chronization therapy in patients with ischemic

cardiomyopathy versus idiopathic dilated car-

diomyopathy. Am J Cardiol 2004;93:860—3.

59. St John Sutton M., Plappert T., Hilpisch

K. et al. Sustained reverse left ventricular

structural remodeling with cardiac resynchro-

nization at one year is a function of etiology:

quantitative Doppler echocardiographic evi-

dence from the Multicenter InSync

Randomized Clinical Evaluation (MIRA-

CLE). Circulation 2006;17:266—72.

60. Mangiavacchi M., Gasparini M., Faletra

F. et al. Clinical predictors of marked

improvement in left ventricular performance

after cardiac resynchronization therapy in

patients with chronic heart failure. Am Heart

J 2006;151:477.e1—477.e6.

61. Diaz-Infante E., Mont L., Leal J. et al.

Predictors of lack of response to resynchro-

nization therapy. Am J Cardiol

2005;95:1436—40.

62. Bleeker G., Kaandorp T., Lamb H. et al.

Effect of posterolateral scar tissue on clinical

and echocardiographic improvement after

cardiac resynchronization therapy.

Circulation 2006;113:969—76.

63. Aranda J., Conti J., Johnson J. et al.

Cardiac resynchronization therapy in patients

with heart failure and conduction abnormali-

ties other than left bundle-branch block:

analysis of the Multicenter InSync

Randomized Clinical Evaluation (MIRA-

CLE). Clin Cardiol 2004;27:678—82.

64. Egoavil C., Ho R., Greenspon A., Pavri

B. Cardiac resynchronization therapy in

patients with right bundle branch block:

analysis of pooled data from the MIRACLE

and Contak CD trials. Heart Rhythm

2005;2:611—5.

65. Abraham W., Young J., Leon A. et al.;

Multicenter InSync ICD II Study Group.

Effects of cardiac resynchronization on dis-

ease progression in patients with left ventricu-

lar systolic dysfunction, an indication for an

implantable cardioverter-defibrillator, and

mildly symptomatic chronic heart failure.

Circulation 2004;110:2864—8.

66. Braunschweig E., Lawo T., Linde C. et al.

Monitoring of heart rate variability and daily

physical activity in patients with chronic

heart failure using sensors incorporated in a

cardiac resynchronization device. Am J

Cardiol 2004;44:1—9.

67. Linde C., Gold M., Aabraham W.,

Daubert J.; REVERSE Study Group.

Rationale and design of a randomized con-

trolled trial to assess the safety and efficacy of

cardiac resynchronization therapy in patients

with asymptomatic left ventricular dysfunc-

tion with previous symptoms or mild heart

failure- the REsynchronization reVErses

Remodeling in Systolic left vEntricular dys-

function (REVERSE) study. Am Heart J

2006;151:288—94.

68. Yu C., Lin H., Zhang Q., Sanderson J.

High prevalence of left ventricular systolic

and diastolic asynchrony in patients with

congestive heart failure and normal QRS

duration. Heart 2003;89:54—60.

69. Achilli A., Sassara M., Ficili S. et al.

Long-term effectiveness of cardiac resyn-

chronization therapy in patients with refrac-

tory heart failure and “narrow” QRS. J Am

Coll Cardiol 2003;42:2117—2124.

70. Turner M., Bleasdale R., Vinereanu D. et

al. Electrical and mechanical components of

dyssynchrony in heart failure patients with

normal QRS duration and left bundle-branch

block: impact of left and biventricular pacing.

Circulation 2004;109:2544—9.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

21

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ: РОЛЬ ОБЩЕГО И АБДОМИНАЛЬНОГО ОЖИРЕНИЯ

Д.А. Аничков, Н.А. Шостак,А.А. КопытоваКафедра факультетской терапии

им. акад. А.И. Нестерова ГОУ

ВПО РГМУ Росздрава, Москва

ARTERIAL HYPERTENSION IN WOMEN WITH METABOLIC SYNDROME: ROLE OF OVERALL AND ABDOMINAL OBESITY

D.A. Anichkov, N.A. Shostak, A.A. Kopytova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow

Objective. To assess the relationship of mean daily systolic and pulse blood pressures (BP) to the parameters of sys-

temic and abdominal obesity [body mass index (BMI)] and waist circumference (WC) in women with metabolic syn-

drome (MS). Methods. The authors examined 95 females aged 32 to 72 years (mean 53±8 years; postmenopausal

women 66%) who had at least two other signs of MS concurrent with arterial hypertension (AH) (by the 2004 ATP-

III criteria). Anthropometric measurements were made in the morning (from 8.00 to 10.00 a.m). All the patients

underwent 24-hour BP monitoring with mean daily values of systolic, diastolic, and pulse BP being recorded. For sta-

tistical analysis, all the patients were divided into the quartiles of BMI and WC. The quartile BP values were com-

pared by the single-factor analysis of variance and the analysis of covariance. Results. A nonlinear correlation was

established between MBI and mean daily systolic BP (quartiles I: 145±18; II: 139±16; III: 150±18; IV: 155±20 mm

Hg; p = 0.031), BMI, and pulse BP (quartiles I: 57±13; II: 51±14; III: 63±16; IV: 68±18 mm Hg; p = 0.002). The

similar correlations were found between WC and mean daily systolic BP (p = 0,017), as well as WC and pulse BP (p =

0.005). Relationships were not established between mean daily diastolic BP to BMI or WC. For adjustment for age

and other factors, the impact of BMI and WC on mean daily BP values remained statistically significant only for

mean daily pulse BP (p = 0.014 and p = 0.007, respectively). Conclusion. BMI and WC similarly affect the level of

mean daily systolic BP and pulse BP in females with MS. BMI, WC, and mean daily systolic and pulse BP values may

be used for the additional risk stratification and for the determination of management policy in females with MS.

Key words: metabolic syndrome, 24-hour blood pressure monitoring, body mass index, waist circumference

Контакты: Дмитрий Александрович Аничков dmitrii.anichkov@mtu-net.ru

Цель. Оценить зависимости среднесуточного систолического и пульсового артериального давления (АД) от

показателей общего и абдоминального ожирения (индекса массы тела — ИМТ и окружности талии — ОТ) у

женщин с метаболическим синдромом (МС). Материалы и методы. Обследованы 95 женщин (возраст от 32

до 72 лет, в среднем 53±8 года; 66% в постменопаузе) с сочетанием артериальной гипертензии (АГ) и как

минимум двух других признаков МС (по критериям ATP III 2004 г.). Антропометрические измерения прово-

дили в утренние часы (с 8.00 до 10.00). Всем больным проводили суточное мониторирование АД с регистра-

цией среднесуточных значений систолического, диастолического и пульсового АД. Для статистического

анализа все больные были разделены на квартили ИМТ и ОТ. Сравнение показателей АД по квартилям про-

водили с помощью однофакторного дисперсионного анализа и ковариационного анализа. Результаты. Вы-

явлена нелинейная взаимосвязь между ИМТ и среднесуточным систолическим АД (I квартиль — 145±18; II

— 139±16; III — 150±18; IV — 155±20 мм рт.ст.; p=0,031), ИМТ и пульсовым АД (I квартиль — 57±13; II —

51±14; III — 63±16; IV — 68±18 мм рт.ст.; p=0,002). Сходные взаимосвязи обнаружены между ОТ и средне-

суточным систолическим АД (p=0,017), а также ОТ и пульсовым АД (p=0,005). Зависимости среднесуточно-

го диастолического АД от ИМТ или ОТ не обнаружены. При учете возраста и других факторов влияние

ИМТ и ОТ на среднесуточные показатели АД осталось статистически значимым только для среднесуточно-

го пульсового АД (p=0,014 и p=0,007 соответственно). Заключение. ИМТ и ОТ сходным образом влияют на

уровень среднесуточного систолического АД и пульсового АД у женщин с МС. ИМТ, ОТ и среднесуточные

показатели систолического и пульсового АД могут использоваться для дополнительной стратификации рис-

ка и определения тактики ведения у женщин с МС.

Ключевые слова: метаболический синдром, суточное мониторирование артериального давления, индекс массы

тела, окружность талии

Введение

Известно, что ожирение способствует повышению ар-

териального давления (АД). Вместе с тем взаимосвязь ин-

декса массы тела (ИМТ), показателя общего ожирения и

АД является умеренной [1, 2]. Предполагается, что рас-

пределение жировой ткани имеет большее значение в

формировании артериальной гипертензии (АГ), чем ожи-

рение per se [3]. В нескольких исследованиях обнаружена

тесная корреляция окружности талии (ОТ), показателя

абдоминального ожирения и уровня АД [4, 5].

Абдоминальное ожирение — один из компонентов мета-

болического синдрома (МС) [6]. Широко применяемые кри-

терии ATP III позволяют выявить МС при наличии любых

трех компонентов из пяти — увеличенной ОТ, повышенного

АД, снижения уровня холестерина (ХС) липопротеидов вы-

сокой плотности (ЛПВП), гипертриглицеридемии и гиперг-

ликемии натощак [7]. Имеются модификации критериев

ATP III с заменой ОТ на ИМТ [8].

Больные МС имеют высокий риск сердечно-сосуди-

стых осложнений, причем у женщин риск выше, чем у

мужчин [9, 10]. Дополнительную информацию для страти-

фикации риска дает суточное мониторирование АД [11].

Так, повышение среднесуточного пульсового АД является

независимым предиктором неблагоприятного прогноза у

больных АГ [12, 13].

В единичных исследованиях оценивалась взаимосвязь

ИМТ и ОТ с показателями суточного мониторирования АД

[4, 14]. Однако эти работы выполнены только у больных АГ.

Цель исследования — оценить зависимость среднесу-

точного систолического и пульсового АД от показателей

общего и абдоминального ожирения (ИМТ и ОТ) у жен-

щин с МС.

Материалы и методы

Исследование проводилось в амбулаторных условиях в

период с 2001 по 2005 г. Критериями включения были: воз-

раст > 18 лет; женский пол; АГ (систолическое АД ≥140 мм

рт.ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст. при измерении

врачом); не менее двух из пяти дополнительных признаков

МС по критериям ATP III (2004) [7] — увеличение ОТ, повы-

шение уровня триглицеридов, снижение уровня ХС ЛПВП.

Критериями исключения служили: инсульт, инфаркт

миокарда или коронарная реваскуляризация в анамнезе;

вторичная АГ; неконтролируемый сахарный диабет; хрони-

ческая сердечная недостаточность, хроническая почечная

недостаточность. Все больные дали информированное сог-

ласие на участие в исследовании, которое осуществлялось в

соответствии с требованиями Хельсинкской декларации.

Проведено одномоментное исследование в произ-

вольно сформированной выборке.

Всем больным проводили тщательное клиническое

обследование, включая сбор жалоб и

анамнеза, физикальное обследова-

ние с антропометрическими измере-

ниями (рост, масса тела с расчетом

ИМТ, ОТ), измерение АД, исследо-

вания липидного профиля сыворот-

ки крови и глюкозы крови натощак

и суточное мониторирование АД.

Больным, ранее получавшим анти-

гипертензивную терапию, обследо-

вание проводилось после 7-дневного

периода отмены препаратов.

Антропометрические измере-

ния проводились натощак в утрен-

ние часы. ОТ измеряли мягкой сан-

тиметровой лентой на уровне сере-

дины расстояния между нижним

краем реберной дуги и верхним кра-

ем крыла подвздошной кости.

АД измеряли в положении сидя

с помощью калиброванного анеро-

идного сфигмоманометра. Фикси-

ровали среднее значение из 3 после-

довательных измерений (проводи-

мых с интервалом 2 мин).

Суточное мониторирование АД

проводили с помощью приборов

Meditech ABPM-04 (Meditech Ltd.,

Венгрия) и Schiller BR-102 (Schiller

AG, Швейцария), соответствующих

необходимым требованиям к точности

измерений [15, 16]. Пациентам реко-

мендовали соблюдать обычный режим

22

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 1. К л и н и ч е с к а я х а р а к т е р и с т и к а б о л ь н ы х ( n = 9 5 )

Показатель Значение (M±SD) Диапазон

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

Возраст, годы 53±8 32—72

Женщины в постменопаузе, % 66 —

Ранние ССЗ у ближайших родственников, % 57

Курящие, % 27 —

ИМТ, кг/м2 34,9±5,4 23,7—50,9

ОТ, см 105±12 80—132

Офисное САД, мм рт.ст. 168±19 130—220

Офисное ДАД, мм рт.ст. 97±8 80—120

Среднесуточное САД, мм рт.ст. 147±19 112—201

Среднесуточное ДАД, мм рт.ст. 88±9 65—107

Среднесуточное пульсовое АД, мм рт.ст. 60±16 29—113

Продолжительность АГ, годы 8±5 0,5—20

Нелеченая АГ, % 34 —

Общий ХС, ммоль/л 5,84±1,43 2,69—11,39

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,15±0,34 0,59—2,45

Триглицериды, ммоль/л 2,00±1,03 0,43—6,59

Глюкоза натощак, ммоль/л 6,49±2,45 3,10—13,20

Больные сахарным диабетом 2-го типа 31 —

П р и м е ч а н и е . САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; ССЗ — сердечно-сосуди-

стые заболевания.

активности и вести дневник с указанием происходивших со-

бытий и времени ночного сна. Измерения проводили с интер-

валом 15 мин днем и 30 мин ночью. Регистрировали средние

показатели систолического, диастолического и пульсового АД

за сутки. Значения среднесуточных показателей систоличе-

ского и диастолического АД ≥ 130 и ≥ 80 мм рт.ст. считали пре-

вышающими границу референтных значений [17].

Концентрации общего ХС, триглицеридов и ХС ЛПВП

определяли энзиматическим методом с помощью коммер-

ческих наборов DiaSys (Германия). Концентрацию глюкозы

сыворотки натощак исследовали глюкозоокидазным/перо-

ксидазным методом (BioSystems S.A., Испания).

Статистическую обработку данных проводили с по-

мощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft, Inc.,

США). Исходные данные представлены в виде средних

значений и стандартного отклонения (MSD), среднего и

95% доверительного интервала (ДИ) или долей. Для стати-

стического анализа все больные были разделены на квар-

тили ИМТ и квартили ОТ. Сравнение показателей средне-

суточного систолического и пульсового АД по квартилям

проводили с помощью однофакторного дисперсионного

анализа (ANOVA) с предварительной оценкой гомогенно-

сти переменных. Для учета влияния дополнительных фак-

торов (возраста, продолжительности АГ) применяли кор-

реляционный анализ Спирмена и ковариационный ана-

лиз (ANCOVA). Различия считали

статистически значимыми при

уровне p<0,05.

Результаты

Клиническая характеристика

обследованных больных (n=95)

представлена в табл. 1. Преобладали

женщины в постменопаузе, курили

27% больных, сахарный диабет

(впервые выявленный или диагно-

стированный ранее) наблюдался у

31% пациенток. 34% больных ранее

не получали антигипертензивную

терапию. Хотя у всех больных на-

блюдалось повышение АД при изме-

рении врачом, среднесуточное сис-

толическое АД≥130 мм рт.ст. зареги-

стрировано у 80%, диастолическое

АД ≥80 мм рт.ст. — у 83% больных.

Взаимосвязь среднесуточного си-столического и пульсового АД с показателями ожирения: од-нофакторный анализ. Распределение средних значений

среднесуточных показателей систолического и пульсового

АД по квартилям ИМТ и ОТ представлено на рисунке. Раз-

личия между квартилями ИМТ были статистически значи-

мыми: p=0,031 в случае систолического АД и p=0,002 в слу-

чае пульсового АД. Наблюдалась тенденция к более низ-

ким показателям АД во II квартиле распределения ИМТ

(по сравнению с I). Различия между квартилями ОТ также

были статистически значимыми (p=0,017 и p=0,005 соот-

ветственно), характер зависимости был сходным. Различия

среднесуточного диастолического АД между квартилями

ИМТ или ОТ не обнаружены (данные не представлены).

Зависимость среднесуточного систолического и пульсо-вого АД от показателей ожирения: анализ с учетом дополни-тельных факторов. Для оценки взаимосвязи систолическо-

го и пульсового АД с возрастом и другими факторами был

проведен корреляционный анализ (с вычислением коэф-

фициентов ранговой корреляции Спирмена). Результаты

анализа представлены в табл. 2. Статистически значимая

взаимосвязь выявлена для возраста, продолжительности

АГ, ИМТ, ОТ и глюкозы натощак.

С помощью ковариационного анализа мы оценили

зависимость среднесуточных показателей АД от ИМТ и

ОТ с учетом возраста, продолжительности АГ и уровня

глюкозы натощак (табл. 3 и 4). При учете возраста и дру-

гих факторов влияние ИМТ и ОТ осталось статистически

значимым только для среднесуточного пульсового АД.

Обсуждение

Мы обнаружили, что увеличение ИМТ и ОТ в группе

женщин с МС сопровождается повышением среднесуточ-

ных значений систолического и пульсового АД. Так как

была выявлена корреляция систолического и пульсового

АД с возрастом, продолжительностью АГ и уровнем глю-

козы натощак, при последующем анализе эти факторы

были учтены. В результате сохранилась взаимосвязь ИМТ

и ОТ только со среднесуточным пульсовым АД.

Полученные данные согласуются с результатами не-

которых ранее проведенных исследований. В популяци-

онном исследовании K.C. Sung и S.H. Ryu [18] среди

53 477 клинически здоровых лиц частота АГ нарастала от

второго к пятому квинтилю распределения ИМТ или ОТ.

В исследовании S. Doll и соавт. [19], проведенном в двух

популяциях, взаимосвязь ИМТ и ОТ с АД была линейной

и не зависела от других факторов.

В то же время есть исследования, в которых проде-

монстрированы преимущества ОТ при оценке относи-

тельного риска АГ. Так, M.T. Guagnano и соавт. [4] показа-

ли, что ОТ — лучший предиктор повышенного АД по дан-

ным суточного мониторирования у лиц с избытком массы

тела или ожирением. Сходные данные получены в иссле-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

23

Таблица 2. В з а и м о с в я з ь с р е д н е с у т о ч н ы х п о к а з а т е л е й с и с т о л и ч е с к о г о и п у л ь с о в о г о А Д с а н т р о п о м е т р и ч е с к и м и п о к а з а т е л я м и и д р у г и м и ф а к т о р а м и ( n = 9 5 )

Фактор 24-часовое систолическое АД 24-часовое пульсовое АДR p R p

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

Возраст 0,06 0,566 0,23 0,027

Продолжительность АГ 0,44 <0,001 0,39 <0,001

ИМТ 0,21 0,046 0,29 0,004

ОТ 0,29 0,004 0,36 <0,001

Общий ХС 0,11 0,316 0,11 0,303

Триглицериды -0,06 0,603 0,04 0,707

ХС ЛПВП 0,14 0,191 0,09 0,411

Глюкоза натощак 0,34 <0,001 0,36 <0,001

довании B.M. Yalcin и соавт. [5], проводившемся в услови-

ях общей практики с применением офисного (врачебного)

измерения АД.

Неполное соответствие полученных нами результатов

данным литературы можно частично объяснить различиями

обследованных выборок, прежде всего долей женщин. По-

казано, что корреляция среднесуточного пульсового АД с

ИМТ и ОТ среди 377 больных АГ наблюдается только у жен-

щин, но не у мужчин [14]. Недавно японские авторы на ма-

териале популяционного исследования продемонстрирова-

ли, что у женщин повышение ИМТ сопровождается ростом

АД и формированием АГ, в то время как у мужчин подобная

зависимость выявлена в отношении ОТ [20].

Клиническое значение. По данным проведенного ис-

следования, среднесуточное пульсовое АД может иметь

самостоятельное значение, как и среднесуточное систоли-

ческое АД, у женщин с АГ, ожирением и МС. Оба показа-

теля могут служить целевыми при назначении антигипер-

тензивной терапии.

Проблема терапии АГ в сочетании с ожирением и/или

другими компонентами МС остается актуальной. Имею-

щиеся нарушения липидного и углеводного обмена огра-

ничивают применение таких антигипертензивных препа-

ратов, как тиазидные диуретики и бета-блокаторы [21]. На

сегодняшний день препаратами выбора при АГ в сочета-

нии с ожирением могут быть ингибиторы ангиотензин-

превращающего фермента (АПФ) [22, 23]. Существуют

доказательства эффективности длительно действующего

ингибитора АПФ лизиноприла у больных с АГ и ожирени-

ем. В двойном слепом рандомизированном исследовании

TROPHY, продолжавшемся 12 нед и включавшем 232 па-

циента, лизиноприл в дозах 10, 20 и 40 мг продемонстри-

ровал бо’льшую эффективность при меньших дозировках,

более быстрый ответ на лечение и метаболическую нейт-

24

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 3. В з а и м о с в я з ь с и с т о л и ч е с к о г о и п у л ь с о в о г о А Д с И М Т с у ч е т о м д о п о л н и т е л ь н ы х ф а к т о р о в

Среднесуточное АД, Квартили ИМТмм рт. ст. I (23,7—31,2), n=27 II (31,5—34,6), n=21 III (35,1—38,5), n=24 IV (38,6—50,9), n=23

Систолическое* 147 (140—153) 141 (134—148) 150 (143—157) 151 (143—158)

Пульсовое** 58 (52—63) 53 (47—58) 62 (56—67) 66 (60—72)

П р и м е ч а н и е . Данные представлены как M (95% ДИ). Различия между квартилями: * p=0,196; ** p=0,014.

Таблица 4. В з а и м о с в я з ь с и с т о л и ч е с к о г о и п у л ь с о в о г о А Д с ОТ с у ч е т о м д о п о л н и т е л ь н ы х ф а к т о р о в

Среднесуточное АД, Квартили ОТмм рт. ст. I (23,7—31,2), n=24 II (31,5—34,6), n=27 III (35,1—38,5), n=22 IV (38,6—50,9), n=22

Систолическое* 144 (138—151) 144 (137—150) 147 (140—154) 155 (148—162)

Пульсовое** 56 (50—61) 56 (50—61) 60 (54—66) 69 (63—75)

П р и м е ч а н и е . Данные представлены как M (95% ДИ). Различия между квартилями: * p=0,101; ** p=0,007.

Распределение среднесуточных показателей систолического (а, в) и пульсового АД (б, г) в зависимости от квартилей ИМТ (а, б) или ОТ (в, г)

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

180170160150140130120110100

9080

мм рт.ст. мм рт.ст.

180170160150140130120110100

9080

мм рт.ст. мм рт.ст.90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

I (23,7—31,2) II (31,5—34,6) III (35,1—38,5) IV (38,6—50,9)

I (23,7—31,2) II (31,5—34,6) III (35,1—38,5) IV (38,6—50,9)

I (80—96) II (97—105) III (108—113) IV (114—132)

I (80—96) II (97—105) III (108—113) IV (114—132)

а

б

в

г

ральность по сравнению с гидрохлоротиазидом (дозы 12,5, 25

и 50 мг) [24]. Важно отметить, что в исследовании TROPHY

антигипертензивная эффективность оценивалась с помо-

щью суточного мониторирования АД. По собственным

данным, лизиноприл в дозе 10—20 мг эффективно снижа-

ет среднесуточное АД у женщин с МС [25]. Нами также

проводилось сравнение антигипертензивной эффектив-

ности лизиноприла (Синоприл, ЗАО «ФармФирма «Со-

текс», Россия, совместно с Eczacibasi Pharmaceuticals Co.,

Турция) и атенолола у больных МС и гиперурикемией.

Лизиноприл (Синоприл) дает достоверный антигипертен-

зивный эффект (частота ответа 79% по сравнению с 50%

для атенолола), характеризующийся нормализацией су-

точного профиля АД и увеличением степени ночного сни-

жения АД, и снижает уровень мочевой кислоты [26, 27].

Таким образом, одним из препаратов выбора для лечения

АГ у женщин с МС может быть лизиноприл.

Ограничения исследования. Проведенное нами исследо-

вание имеет определенные ограничения. Проведено одно-

моментное, а не проспективное исследование; отбор паци-

ентов был произвольным; тип ожирения оценивали только с

помощью антропометрических показателей (для оценки аб-

доминальной жировой ткани предпочтительно применять

компьютерную томографию брюшной полости). Требуются

дальнейшие исследования с применением указанных мето-

дов и вовлечением большего количества пациентов.

Заключение

Увеличение ИМТ (показателя общего ожирения) и ОТ

(показателя абдоминального ожирения) в группе женщин с

МС в равной степени сопровождается повышением средне-

суточных значений систолического и пульсового АД. ИМТ,

ОТ и среднесуточные показатели систолического и пульсово-

го АД могут использоваться для дополнительной стратифи-

кации риска и определения тактики ведения у женщин с МС.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

25

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я1. Gillum R.F. The association of body fat

distribution with hypertension, hypertensive

heart disease, coronary heart disease, dia-

betes and cardiovascular risk factors in men

and women aged 18—79 years. J Chronic

Dis 1987;40(5):421—8.

2. Brown C.D., Higgins M., Donato K.A. et

al. Body mass index and the prevalence of

hypertension and dyslipidemia. Obes Res

2000;8(9):605—19.

3. Harris M.M., Stevens J., Thomas N. et al.

Associations of fat distribution and obesity

with hypertension in a bi-ethnic population:

the ARIC study. Atherosclerosis Risk in

Communities Study. Obes Res

2000;8(7):516—24.

4. Guagnano M.T., Ballone E., Colagrande

V. et al. Large waist circumference and risk

of hypertension. Int J Obes Relat Metab

Disord 2001;25(9):1360—4.

5. Yalcin B.M., Sahin E.M., Yalcin E. et al.

Which anthropometric measurements is

most closely related to elevated blood pres-

sure? Fam Pract 2005;22(5):541—7.

6. Reaven G.M. Metabolic syndrome.

Pathophysiology and implications for man-

agement of cardiovascular disease.

Circulation 2002;106:286—8.

7. Grundy S.M., Brewer H.B. Jr, Cleeman

J.I. et al. Definition of metabolic syn-

drome: Report of the National Heart,

Lung, and Blood Institute/American

Heart Association conference on scientific

issues related to definition. Circulation

2004;109:433—8.

8. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka

T.A. et al. The metabolic syndrome and total

and cardiovascular disease mortality in mid-

dle-aged men. JAMA 2002; 288:2709—16.

9. Wilson P.W., Kannell W.B., Silbershatz

H., D’Agostino R.B. Clustering of metabol-

ic factors and coronary heart disease. Arch

Intern Med 1999;159:1104—9.

10. Schneider J.G., Tompkins C.,

Blumenthal R.S., Mora S. The metabolic

syndrome in women. Cardiol Rev

2006;14(6):286—91.

11. Pickering T.G., Shimbo D., Haas D.

Ambulatory blood-pressure monitoring. N

Engl J Med 2006;354(22):2368—74.

12. Staessen J.A., Thijs L., O'Brien E.T. et

al. Ambulatory pulse pressure as predictor of

outcome in older patients with systolic

hypertension. Am J Hypertens 2002;15(10

Pt 1):835—43.

13. Mannucci E., Lambertucci L., Monami

M. et al. Pulse pressure and mortality in

hypertensive type 2 diabetic patients. A

cohort study. Diabetes Metab Res Rev

2006;22(3):172—5.

14. Feldstein C.A., Akopian M., Olivieri

A.O. et al. A comparison of body mass index

and waist-to-hip ratio as indicators of

hypertension risk in an urban Argentine

population: a hospital-based study. Nutr

Metab Cardiovasc Dis 2005;15(4):310—5.

15. Barna I., Keszei A., Dunai A. Evaluation

of Meditech ABPM-04 ambulatory blood

pressure measuring device according to the

British Hypertension Society protocol.

Blood Press Monit 1998;3:363—8.

16. O'Brien E., Mee F., Atkins N.

Evaluation of the Schiller BR-102 ambula-

tory blood pressure system according to the

protocols of the British Hypertension

Society and the Association for the

Advancement of Medical Instrumentation.

Blood Press Monit 1999;4(1):35—43.

17. O'Brien E., Asmar R., Beilin L. et al.

Practice guidelines of the European Society

of Hypertension for clinic, ambulatory and

self blood pressure measurement. J

Hypertens 2005;23:697—701.

18. Sung K.C., Ryu S.H. Insulin resistance,

body mass index, waist circumference are

independent risk factor for high blood pres-

sure. Clin Exp Hypertens 2004;26(6):547—

56.

19. Doll S., Paccaud F., Bovet P. et al. Body

mass index, abdominal adiposity and blood

pressure: consistency of their association

across developing and developed countries.

Int J Obes Relat Metab Disord

2002;26(1):48—57.

20. Sakurai M., Miura K., Takamura T. et

al. Gender differences in the association

between anthropometric indices of obesity

and blood pressure in Japanese. Hypertens

Res 2006;29(2):75—80.

21. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метабо-

лический синдром: критерии диагности-

ки и возможности антигипертензивной

терапии. РМЖ 2002;10(27):1258—61.

22. Dentali F., Sharma A.M., Douketis J.D.

Management of hypertension in overweight

and obese patients: a practical guide for cli-

nicians. Curr Hypertens Rep

2005;7(5):330—6.

23. Chrostowska M., Szczech R.,

Narkiewicz K. Antihypertensive therapy in

the obese hypertensive patient. Curr Opin

Nephrol Hypertens 2006;15(5):487—92.

24. Reisin E., Weir M.R., Falkner B. et al.

Lisinopril versus hydrochlorothiazide in

obese hypertensive patients: a multicenter

placebo-controlled trial. Treatment in Obese

Patients With Hypertension (TROPHY)

Study Group. Hypertension 1997;30(1 Pt

1):140—5.

25. Anichkov D.A., Shostak N.A.,

Schastnaya O.V. Comparison of rilmenidine

and lisinopril on ambulatory blood pressure

and plasma lipid and glucose levels in hyper-

tensive women with metabolic syndrome.

Curr Med Res Opin 2005;21(1):113—9.

26. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метабо-

лический синдром и подагра — подходы

к антигипертензивной терапии. РМЖ

2005;13(27):1880—4.

27. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Рацио-

нальный выбор антигипертензивного

препарата у больных метаболическим

синдромом в сочетании с гиперурикеми-

ей или подагрой. Клиницист

2006;(1):39—43.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Введение

Проблема боли на сегодняшний день остается од-

ним из фундаментальных вопросов медицины. Боль —

это неприятное чувствительное или эмоциональное

ощущение, возникающее в момент или при угрозе по-

вреждения тканей либо описываемое в терминах такого

повреждения.

В современной медицине рефлекторная симпатиче-

ская дистрофия — РСД (альгонейродистрофия, синдром

Зудека) как составная часть этой проблемы приобретает

особое значение. По данным Американской ассоциации

по изучению pефлекторной симпатической дистрофии

(Reflex Sympathetic Dystrophy Association of America),

встречаемость РСД среди жителей США составляет от

200 тыс. до 1,2 млн случаев [1].

Определение

РСД — это болевой синдром, характеризующийся

гиперфункцией регионарной симпатической нервной

системы с поражением отдельных сегментов опорно-

двигательного аппарата с развитием нарушения функ-

ции, остеопороза, отека и дистрофии мягких тканей,

подкожной клетчатки и кожи [1].

Международная ассоциация изучения боли предло-

жила заменить термины РСД и каузалгии на «комплекс-

ный региональный болевой синдром I и II типов»

(КРБС) соответственно [2]. Новая классификация этого

нарушения и новое название были предложены, чтобы

точнее описать его клинические особенности: к I типу

относят случаи, индуцированные преимущественно по-

вреждением кости или мягких тканей и не связанные с

поражением периферического нерва, ко II типу — раз-

витие синдрома на фоне объективно определяемого ор-

ганического поражения нерва [2—4]. КРБС может раз-

виваться вследствие разнообразных этиологических фа-

кторов: травм центральной и периферической нервной

системы, артритов, туннельных невропатий, дегенера-

тивных и аутоиммунных заболеваний нервной системы.

Существенную роль в возникновении дистрофического

процесса играют дополнительные этиологические ком-

поненты, к которым относят дефекты лечения перело-

мов костей конечностей на этапах проведения репози-

ции и иммобилизации (недостаточная анестезия, непра-

вильная репозиция, тугая гипсовая повязка, продолжи-

тельная иммобилизация).

История вопроса и диагностические критерии

В 1851 г. C. Bernard (1813—1878) впервые описал бо-

левой синдром, вызванный дисфункцией симпатиче-

ской нервной системы [1]. Позже его ученик S. Wier-

Mitchell со своими коллегами G. Morchouse и W. Keen в

1864 г. в книге «Огнестрельные раны и другие поврежде-

ния нервов» классически и ярко изложили описание ра-

нее неизвестного симптомокомплекса (жгучая боль в

сочетании с гиперестезией, температурные и трофиче-

ские изменения в пораженной конечности), который

следовал за огнестрельным повреждением конечностей

у солдат во время гражданской войны в США, введя

термин «каузалгия» [5]. А в 1900 г. P. Sudeck на XXIX

конгрессе Немецкого общества хирургов в Берлине до-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

27

Ле

кц

ия

РЕФЛЕКТОРНАЯ СИМПАТИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ

В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ИНТЕРНИСТА

Н.А. ШостакКафедра факультетской терапии

им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО

РГМУ Росздрава, Москва

REFLEX SYMPATHETIC DYSTROPHY IN AN INTERNIST’S PRACTICE

N.A. ShostakAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow

The lecture presents the principal criteria for making a diagnosis of mixed regional pain syndromes, describes

the major links of pathogenesis and the specific features of the clinical picture of these conditions. Much atten-

tion is given to the treatments of reflex sympathetic dystrophy, including that utilizing nonsteroidal anti-inflam-

matory drugs.

Key words: mixed pain syndromes, reflectory sympathetic dystrophy, Sudeck’s syndrome, nonsteroidal anti-inflamma-

tory drugs.

Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru

В лекции представлены основные критерии постановки диагноза комплексных региональных болевых син-

дромов, описаны основные звенья патогенеза и особенности клинической картины данных состояний.

Большое внимание уделено способам лечения рефлекторной симпатической дистрофии, в том числе и не-

стероидными противовоспалительными препаратами.

Ключевые слова: комплексные болевые синдромы, рефлекторная симпатическая дистрофия, синдром Зудека, не-

стероидные противовоспалительные препараты

ложил о вторичных изменениях в дистальных отделах

верхней конечности в виде неоднородного прогресси-

рующего пятнистого остеопороза, обнаруженного им

рентгенологически [6]. P. Sudeck описал стадии заболе-

вания, дав ему название «острая костная атрофия»:

«Речь идет об остром воспалении суставов кисти с рано

появляющейся тугоподвижностью и болезненностью

суставов пальцев и очень часто — через несколько не-

дель — с сильно выраженной атрофией всей конечно-

сти». J. Evans (1946) впервые обнаружил сходство в кли-

нической картине синдрома Зудека и каузалгии, выде-

лил вазомоторные, вегетативные, трофические измене-

ния, впервые употребил термин «рефлекторная симпа-

тическая дистрофия» (reflex sympathetic dystrophy) [7].

В 1947 г. O. Steinbrocker описал особую форму заболева-

ния — рефлекторную дистрофию верхней конечности,

протекающую с одновременным поражением кисти и

плечевого сустава [8]. Эту форму заболевания он назвал

«синдром плечо — кисть» (shoulder — hand syndrome).

Лишь в 1988 г. на конференции в Schloss Rettershof и за-

тем в 1994 г. в Orlando был заключен международный

консенсус по диагностическим критериям (чувстви-

тельность 98%, специфичность 36%), необходимым для

правомочности установления клинического диагноза

КРБС [9]:

— наличие инициирующего повреждающего воздей-

ствия или иммобилизации;

— спонтанная боль, аллодиния, гипералгезия, не со-

ответствующие по выраженности интенсивности

начальному повреждению или другому вызываю-

щему ее фактору;

— наличие отека, нарушения кожного кровотока и

двигательной функции конечности в области бо-

левого синдрома.

Диагноз исключается в случае наличия состояний,

которые будут иначе описывать выраженность боли и

дисфункцию конечности.

Диагноз устанавливался при наличии двух из четы-

рех представленных критериев, при этом оказалось, что

чувствительность данных критериев для постановки ди-

агноза РСД составляет 94%, а специфичность 36% [9].

В 2004 г. были пересмотрены критерии КРБС согла-

сительной группой при Международной ассоциации

изучения боли, которая представила следующие клини-

ческие диагностические критерии (чувствительность ко-

торых уже составила 85% и специфичность 69% [10]).

• Боль, продолжительность которой находится в

диспропорции с этиологическим воздействием.

• Должен присутствовать как минимум один сим-

птом в трех из следующих четырех пунктов:

— сенсорные расстройства (гиперестезия и/или ал-

лодиния);

— вазомоторные расстройства (данные о наличии

асимметрии температуры и/или цвета кожных по-

кровов);

— судомоторные расстройства/отек (данные о нали-

чии отека и/или нарушенного потоотделения

и/или асимметричное потоотделение);

— двигательные/трофические нарушения (данные о

наличии признаков снижения объема движений

и/или двигательной дисфункции (скованности,

тремора, мышечной дистонии) и/или трофиче-

ских изменений (изменение роста волос, ногтей,

состояния кожных покровов).

Должен быть установлен врачом при обследовании

как минимум один симптом в следующих двух и более

категориях:

— чувствительные расстройства (выявление гипе-

ралгезии при проведении пробы на укол и/или

аллодинии при легком прикосновении и/или на-

давливании и/или движении в суставе);

— вазомоторные расстройства (выявление темпера-

турной асимметрии участков кожи и/или цвета

кожных покровов и/или асимметрии цвета кож-

ных покровов);

— судомоторные нарушения/отек (выявление отека

и/или нарушенного потоотделения и/или асим-

метричное потоотделение;

— двигательные/трофические изменения (выявле-

ние ограничения объема движений и/или двига-

тельной дисфункции (скованности, тремора, мы-

шечной дистонии) и/или трофических изменений

волос, ногтей, кожи.

• Отсутствие другого заболевания, которое бы луч-

ше объясняло наличие данных признаков.

Клинические проявления

Клинические проявления КРБС, лежащие в основе

диагностических критериев, заключаются в развитии в

пределах одной конечности (чаще в дистальных ее отде-

лах) болевого синдрома: ощущение жжения, ноющие

или ломящие боли в сочетании с чувствительными нару-

шениями (гипо- или анестезией, гиперпатией, аллоди-

нией, т.е. восприятием стимуляции любой модальности

как болевой), вегетативно-трофическими расстройства-

ми (отеком, изменением окраски кожных покровов, ло-

кальным изменением кожной температуры, нарушени-

ем потоотделения, изменением скорости роста ногтей и

волос, локальным остеопорозом) и расстройствами дви-

жений в форме различной степени выраженности паре-

за [1].

Болевой синдром при КРБС по своей природе явля-

ется нейропатической болью, которая представлена дву-

мя основными компонентами: спонтанной (стимулоне-

зависимой) болью и вызванной (стимулозависимой) ги-

пералгезией. Боль является абсолютным признаком для

диагностики КРБС. Она возникает вследствие повреж-

дающего воздействия, обычно вовлекающего ткани ко-

нечности, но по своему характеру, выраженности и рас-

пространенности превосходит инициирующее травма-

тическое воздействие. Болевой синдром может иметь две

основные характеристики: жгучая боль — ощущается в

виде жжения, чаще поверхностная, от средней до высо-

кой степени интенсивности, четко описывается пациен-

том; ноющая боль — ноющего, ломящего, тянущего ха-

рактера, чаще ощущается как глубинная, имеет средний

или ниже среднего уровень интенсивности, пациенты не

28

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Л

ек

ци

я

могут дать ее четкого описания.

Эти два типа боли различаются по

своей длительности: жгучие боли в

трети случаев сохраняются более 6

мес, иногда трансформируются в

ноющие; первично ноющие боли

после 6 мес от начала заболевания

не отмечены. Более чем 3/4 паци-

ентов имеют спонтанные постоян-

ные боли. Боль нередко следует

сразу за травмой, которая обычно

не связана со значительным повре-

ждением нерва. Она может наблю-

даться вслед за переломом костей,

повреждением мягких тканей или

иммобилизацией, обусловленной

висцеральной патологией. Боль

возникает обычно в течение 1-го

месяца после воздействия прово-

цирующего фактора.

Развитие симпатически обу-

словленной боли связано в основ-

ном с двумя механизмами [11—14].

Во-первых, после повреждения

периферического нерва на мемб-

ранах поврежденных и неповреж-

денных аксонов С-волокон начи-

нают появляться α-адренорецеп-

торы (в норме на этих волокнах от-

сутствуют), чувствительные к циркулирующим катехо-

ламинам, выделяющимся из окончаний постганглио-

нарных симпатических волокон. Во-вторых, поврежде-

ние нерва также вызывает прорастание симпатических

волокон в узел заднего корешка, где они оплетают в ви-

де корзинок тела чувствительных нейронов, и таким об-

разом активация симпатических окончаний провоциру-

ет активацию чувствительных волокон. Однако не вся

спонтанная боль развивается только вследствие актива-

ции первичных ноцицепторов. В развитии спонтанной

боли также участвуют механизмы, связанные с наруше-

нием процессов торможения на уровне заднего рога.

Нейроны заднего рога спинного мозга получают инфор-

мацию от первичных афферентов. Активность нейронов

задних рогов определяется не только возбуждающей пе-

риферической стимуляцией, но и тормозными влияни-

ями, которые могут быть спинальными или нисходящи-

ми центральными. Поражение периферического нерва

может снижать ингибирующий контроль нейронов зад-

них рогов различными путями. Повреждение нерва ве-

дет к снижению концентрации γ-аминомасляной кис-

лоты (ГАМК), которая оказывает тормозное влияние,

что вызывает нарушение регуляции ГАМКергических и

опиатных рецепторов, расположенных на пресинапти-

ческих мембранах первичных сенсорных нейронов и на

постсинаптических мембранах нейронов заднего рога.

В результате этих процессов вторичные чувствительные

афференты лишаются тормозных механизмов и начина-

ют генерировать патологическую импульсацию, переда-

ющуюся в ЦНС даже при отсутствии активности в пер-

вичных чувствительных афферентах.

Вторым компонентом нейропатической боли явля-

ется гипералгезия. По локализации выделяют первич-

ную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералге-

зия локализуется в зоне иннервации поврежденного

нерва или в зоне тканевого повреждения, вторичная

имеет более широкое распространение, далеко выходя за

зону тканевого повреждения или зону иннервации по-

врежденного нерва. Первичная гипералгезия связана с

местом повреждения тканей и возникает в основном в

ответ на раздражение сенсибилизированных в результа-

те повреждения периферических ноцицепторов. Ноци-

цепторы становятся чувствительными за счет биологи-

чески активных веществ, высвобождающихся или син-

тезирующихся в месте повреждения. Этими веществами

являются серотонин, гистамин, нейроактивные пепти-

ды, кинины, брадикинин, а также продукты метаболиз-

ма арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотри-

ены) и цитокины. В процесс вовлекается также катего-

рия ноцицепторов, которые в норме неактивны, но ак-

тивируются вслед за тканевым повреждением. Вследст-

вие такой активации увеличивается афферентная стиму-

ляция нейронов заднего рога спинного мозга, что и яв-

ляется основой развития вторичной гипералгезии.

Выделяют также два основных комплекса вегетатив-

но-трофических нарушений: первый — багровая или

красная окраска кожи, отек, гипертермия, гипергидроз,

ускорен рост ногтей, может быть ускорен рост волос,

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

29

Таблица 1. Ч а с т о т а в с т р е ч а е м о с т и ( % ) ж а л о б и в ы я в л е н н ы х п р и о б с л е д о в а н и и о б ъ е к т и в н ы хс и м п т о м о в п р и р е ф л е к т о р н о й с и м п а т и ч е с к о й д и с т р о ф и и [ 1 5 ]

Признак Симптом Жалобы

Ле

кц

ия

Аллодиния 74 —

Уменьшение объема движений в суставах 70 80

Изменение цвета кожных покровов 66 87

Гипералгезия 63 —

Температурная асимметрия кожных покровов 56 79

Отек 56 80

Утренняя скованность 56 75

Изменение потоотделения 24 53

Трофические изменения кожи 20 24

Повышение мышечного тонуса 14 20

Изменения ногтей 9 21

Изменение роста волос 9 24

Тремор 9 24

Жгучая боль — 81

контрактура наблюдается в среднем в 60% случаев; вто-

рой — окраска кожи белая или синюшная, гипотермия,

гипо- или ангидроз, гипотрофия мягких тканей, дисхро-

мия кожных покровов, замедлен рост ногтей и волос,

контрактура характерна для всех больных.

Первый комплекс встречается при длительности за-

болевания до 6 мес в среднем в 70% наблюдений, второй

может развиться как в ранние, так и в поздние сроки

(табл. 1).

Таким образом, как правило, травма является стар-

товым фактором, запускающим в действие дальнейший

механизм развития РСД [16—18]. При РСД происходит

нарушение функции вегетативных центров, желез внут-

ренней секреции и активности местных тканевых гормо-

нов. Это ведет к стойким расстройствам местного крово-

обращения, которые на ранней стадии заболевания со-

стоят в нейрогенной вазоконстрикции сосудов, а также в

дилатации прекапиллярных сфинктеров. На следующей

стадии, характеризующейся функциональным истоще-

нием симпатической нервной системы, происходит ней-

рогенное снижение тонуса микрососудов (в особенности

венул). Развивающаяся сосудистая дистония ведет к на-

рушению проницаемости стенок капилляров. В пора-

женном сегменте развиваются микроциркуляторные на-

рушения, тканевая гипоксия и ацидоз. Изменяется ион-

ное равновесие в экстрацеллюлярной жидкости, что в

свою очередь приводит к функциональным нарушениям

остеоцитарных агрегаций, усиленному распаду фосфор-

но-кальциевых соединений. Все это обусловливает лаку-

нарное рассасывание кости, что проявляется рентгено-

логически в виде пятнистого остеопороза, и раздраже-

ние чувствительных нервных окончаний с возникнове-

нием болевого синдрома.

В зависимости от распространенности РСД выделя-

ют 3 основных клинических варианта течения: дисталь-

ный (синдром Зудека), распространенный (синдром

плечо — кисть Штейнброккера) и проксимальный (шей-

но-плечевой).

Основные клинические характеристики синдрома

Зудека:

— боль, охватывающая всю кисть;

— боль постоянного характера;

— через несколько дней появляется отек кисти;

— вазомоторные нарушения (цианоз, гиперемия);

— трофические нарушения кожи;

— атрофия мышц;

— на рентгенограмме костей пораженной конечно-

сти — признаки остеопороза.

Клинические проявления РСД весьма демонстра-

тивны и характеризуются определенной фазностью, ко-

торую можно представить как начало болезни (болевой

синдром и вазомоторные нарушения), ее пик (дистро-

фическая стадия, или стадия трофических нарушений) и

исход (стадия устойчивой декомпенсации).

Единственным постоянным признаком начального

периода (длится до 2—3 мес от момента травмы) дистро-

фии является болевой синдром различной степени вы-

раженности. Вазомоторные нарушения сопровождаются

массивным отеком тыльной стороны кисти и часто ниж-

ней трети предплечья, гиперемией, повышением темпе-

ратуры кожи. Во второй стадии (3—6 мес от начала забо-

левания) боль постепенно уменьшается, характерны

комбинированные контрактуры с выраженным артрито-

генным компонентом, кожа истончается, бледнеет и ат-

рофируется, возникает ее глянцевитость, часто гипер-

трихоз и гиперкератоз. При проксимальных формах

РСД происходит вовлечение в процесс мышечно-сухо-

жильных структур с образованием очагов миоостеофиб-

роза. На третьей стадии (от полугода до нескольких лет)

наступает атрофия всех тканей с контрактурами в суста-

вах смешанного генеза. В тяжелых случаях и при отсут-

ствии соответствующего лечения это приводит к фиб-

розному анкилозу.

Диагностика РСД основывается на характерных

клинических проявлениях, типичной стадийности те-

чения заболевания и отчетливой тенденции к спонтан-

ному выздоровлению [1, 19—21]. Большое значение

придается применению довольно чувствительных и

специфичных методов диагностики: рентгенологиче-

скому исследованию, радиоизотопному сканированию

и магнитно-резонансной томографии. Последний ме-

тод полезен для демонстрации патологических измене-

ний в мягких тканях у пациентов с РСД, а получаемое

отображение может помочь в определении стадии про-

цесса. Для рентгенологической картины РСД весьма

характерен пятнистый остеопороз, выявляемый обыч-

но на 3—4-й неделе от начала заболевания у 80% боль-

ных. При этом в дистальных отделах предплечья (голе-

ни) и фаланг пальцев на фоне неизмененной костной

структуры появляются множественные просветления

без четких границ. При длительно протекающем про-

цессе очаговый остеопороз сменяется диффузным.

Существенную сложность для диагностики и лече-

ния представляет комбинация РСД с посттравматиче-

скими туннельными синдромами (компрессионно-ише-

мическими невропатиями). При таком сочетании харак-

терны выраженные вегетативные расстройства и строго

локальные (в зоне автономной иннервации) двигатель-

ные нарушения. В данном случае несомненную цен-

ность представляет ряд тестов: пальцевая компрессия

нерва, симптом Тинеля, манжеточный тест и др. Для

развития компрессионно-ишемических невропатий

большое значение имеют изменения нервов (рубцы

спайки с окружающими тканями), при которых они ста-

новятся менее подвижными и травмируются при движе-

ниях, рубцы также сами сдавливают нервы. Определен-

ный вклад вносит также ишемия нервных стволов, т.е.

при наличии атеросклероза сосудов конечностей, диабе-

тической ангиопатии эти синдромы развиваются чаще.

Клинические проявления компрессионно-ишемических

невропатий складываются из сенсорных, моторных, ве-

гетативных и трофических нарушений. В диагностике

туннельных синдромов принципиальное значение име-

ют анализ характера и локализации, распространения

боли, распределение чувствительных и двигательных на-

рушений, что будет отличать данные синдромы от РСД.

30

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Л

ек

ци

я

Лечение

Лечение РСД требует значительных усилий и терпе-

ния как от лечащего врача, так и от пациента. Оно скла-

дывается из двух составляющих: рекомендаций для

больных (психологической реабилитации) и фармаколо-

гических мероприятий. Первые включают практические

советы, позволяющие облегчить физические страдания

пациентов, снять психологическое напряжение, а также

комплекс рекомендуемых гимнастических упражнений.

Фармакологические мероприятия предусматривают

применение в комплексе инфильтрационной терапии

введения медикаментозных средств, физиотерапии и

психотерапии.

Учитывая участие комплекса разнообразных патоге-

нетических факторов, своеобразие клинической карти-

ны заболевания, выражающейся в упорном болевом

синдроме и ярких вегетативных проявлениях, лабиль-

ность психического состояния больных, определяющую

необходимость широкого применения психофармаколо-

гической коррекции, наличие практически у всех паци-

ентов сопутствующей соматической патологии, сужаю-

щей выбор физиотерапевтических методов воздействия,

лечение РСД должно быть обязательно комплексным,

выбор методик лечения основывается на стадии процес-

са, при этом главное значение имеет выраженность бо-

левого синдрома.

Лечение РСД, как правило, включает назначение

трициклических антидепрессантов, габапентина, карба-

мазепина, опиоидных анальгетиков, клонидина, нифе-

дипина, кальцитонина, бисфосфонатов, антагонистов

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

31

Таблица 2. Л е к а р с т в е н н ы е с р е д с т в а , и с п о л ь з у е м ы е д л я л е ч е н и я Р С Д

Группа Основные Уровень препаратов механизмы действия доказательности

Ле

кц

ия

Блокируют циклооксигеназу и синтез провоспалительных простагландинов, поддерживающих боль и воспаление, подавляют функции нейтрофилов

и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, угнетают активацию факторатранскрипции, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов

Являясь мощными противовоспалительными препаратами, угнетают экспрессиюантигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул

адгезии, провоспалительных цитокинов, рецепторов эндотелина, ингибируютфункции нейтрофилов, снижают миграцию в зону воспаления нейтрофилов,

эозинофилов, моноцитов, макрофагов, подавляют пролиферацию и синтез белка

Угнетение обратного захвата нейромедиаторных моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина) пресинаптическими нервными окончаниями, вызывая

постепенное снижение активности β-адренергических и серотониновых рецепторов головного мозга, обусловливая антидепрессивный эффект; снижаютактивность эндогенной опиоидной системы, вызывая анальгетический эффект

Тормозят активирующие нейроны через блокаду NMDA-рецепторов, активируютингибирующие нервные клетки, повышают чувствительность ГАМК-рецепторов,

а также усиливают образование ГАМК, блокируют кальциевые каналы Т-типа

Блокируя NMDA-рецепторы, угнетая активность ассоциативных зон коры и подкорковых образований, обладают общеанестезирующим, анальгетическим

и снотворным эффектами

Блокируя кальциевые каналы, тормозит трансмембранное поступление ионовкальция в клетки гладкой мускулатуры артериальных сосудов, расширяет

периферические, в основном артериальные сосуды

Проникая через гематоэнцефалический барьер, стимулируют пресинаптические α2-адренорецепторы сосудодвигательного центра головного мозга, снижают

выделение медиаторов в синаптическую щель, уменьшают поток симпатическихимпульсов из ЦНС

Активируют опиатные рецепторы на пре- и постсинаптической мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге

и периферических тканях, вызывают гиперполяризацию мембран и тормозят проведение нервного импульса

Уменьшает резорбцию костной ткани путем прямого торможения активности остеокластов, за счет подавления остеолиза вызывает снижение повышенной

концентрации кальция в крови, оказывает анальгетическое действие

Ингибируют костную резорбцию за счет снижения активности остеокластов, увеличивают минеральную плотность костей

Оказывают выраженное противовоспалительное действие

НПВП (диклофенак, кетопрофен, целекоксиб)

Глюкокортикостероиды (преднизолон)

Антидепрессанты/анксиолитики (имипрамин, амитриптилин, дезипрамин)

Антиконвульсанты (габапентин, карбамазепин)

Антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, амантадин)

Блокаторы медленных кальциевых каналов (нифедипин)

α-Адреномиметики (клонидин)

Наркотические анальгетики (налоксон, морфин, трамадол)

Кальцитонин

Бисфосфонаты (алендронат)

Капсаицин и диметилсульфоксид

4

1

4 (у детей 3)

4

2

4

1—3

2

1

2

2

α-адренорецепторов, инъекций 5% раствора лидокаина,

локального применения капсаицина (табл. 2) [1].

На первой стадии болевой синдром удается предот-

вратить только с использованием комбинированных ме-

тодик лечения:

— щадящий режим для больной конечности;

— медикаментозное лечение, блокады и инфильтра-

ционная терапия;

— физиотерапевтическое лечение;

— криотерапия;

— психофармакотерапия.

На втором этапе наиболее эффективны медикамен-

тозная терапия, рефлексотерапия, кинезо- и гидроки-

незотерапия. На конечной стадии терапия должна быть

направлена на устранение остаточной ригидности, уп-

лотнения ладонного апоневроза, грубой диффузной ги-

потрофии кожи, подкожной жировой клетчатки и

мышц и хотя бы частичное восстановление функции

кисти. В комплекс лечебного воздействия включаются

инфильтрационная терапия с применением протеоли-

тических ферментных препаратов, ультразвуковая тера-

пия, грязевые аппликации, радоновые ванны. Обосно-

вано применение оперативных вмешательств [1]. Слож-

ность лечения состоит в необходимости воздействия

как на основной, так и на собственно дистрофический

процесс (табл. 3).

В случае тяжелого болевого синдрома помимо

анальгетиков и транквилизаторов назначают витамины

группы В. Анальгетическая и противовоспалительная

терапия РСД включает назначение нестероидных проти-

вовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокорти-

коидов. Ряд авторов указывают на положительный ре-

зультат применения преднизолона в суточной дозе 30 мг

и более сроком на 2—12 нед у больных с ранней РСД с

последующим уменьшением дозы (общий срок лечения

2—4 мес) [1, 22]. Считается, что чем раньше начато лече-

ние, тем выраженнее его результат.

Парацетамол — один из наиболее безопасных аналь-

гетиков и антипиретиков, который используется в меди-

цине с 1893 г. Обезболивающий эффект парацетамола

реализуется за счет воздействия на центры боли посред-

ством блокирования циклооксигеназы (ЦОГ), в том чис-

ле и в ЦНС. Парацетамол оказывает также и противо-

воспалительное действие. Благодаря парацетамолу на-

ступает быстрое обезболивание, в то время как трамадол

обеспечивает пролонгированный эффект.

Среди множества медицинских методов лечения

значимая роль отводится НПВП, которые необходимо

включать в комплексную терапию РСД при наличии вы-

раженных признаков воспаления [1].

Большое значение в лечении РСД отводится именно

назначению традиционных НПВП, в частности лорнок-

сикаму (см. рисунок) [23].

Препарат Ксефокам (действующее вещество — лор-

ноксикам, «Nycomed Pharma») относится к классу окси-

камов, обладает обезболивающей и противовоспали-

тельной активностью, связанной с подавлением им

синтеза простагландинов посредством ингибирования

ЦОГ [24—28]. Эта способность Ксефокама в 100—200

раз превышает таковую других НПВП (диклофенак, пи-

роксикам и теноксикам), причем соотношение ингиби-

торных свойств препарата в отношении изоферментов

ЦОГ-1 и ЦОГ-2 занимает среднее положение по сравне-

нию с аналогичным показателем у других НПВП, что

обеспечивает оптимальное соотношение между аналь-

гетическим и противовоспалительным эффектами лор-

ноксикама. Предотвращение синтеза простагландинов

препятствует усилению болевых импульсов, ослабляет

аномально повышенное восприятие боли, наблюдаемое

при РСД. Кроме того, при изучении эффективности

препарата было показано, что его внутривенное введе-

ние сопровождается повышением уровня эндогенных

морфинов (динорфина и В-эндорфина). Активация си-

стемы нейропептидных опиоидов может быть одним из

путей реализации анальгетического эффекта Ксефока-

ма при КРБС.

Фармакокинетические исследования свидетельству-

ют о том, что при пероральном и парентеральном введе-

нии отмечается быстрая дозозависимая абсорбция пре-

парата. Связывание с белками плазмы составляет 97—

32

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 3. Р е к о м е н д а ц и и п о ф а р м а к о т е р а п и и Р С Д

Причина назначения Способ лечения

Ле

кц

ия

Легкая — средней степени боль Простые анальгетики и/или блокады анестетиками

Мучительная, непереносимая боль Опиоидные анальгетики и/или блокады анестетиками

Признаки воспаления/припухлость Глюкокортикостероиды (системно или локально) и НПВП (длительно), мягких тканей и отек иммуномодуляторы

Депрессия, нарушение сна и аппетита Седативные средства, антидепрессанты и/или психотерапия

Выраженная аллодиния/гипералгезия Антиконвульсанты и/или другие блокаторы натриевых каналов и/или блокаторы NMDA-рецепторов

Выраженная остеопения, трофические Кальцитонин или бисфосфонатырасстройства после иммобилизации

Выраженные вазомоторные расстройства Блокаторы медленных кальциевых каналов, симпатолитики и/или блокадысимпатических нервов

99%. Длительное (10—12 ч) сохранение препарата внут-

ри суставов и в других воспаленных тканях позволяет

принимать Ксефокам 2 раза в день. Концентрация в

плазме имеет два пика: через 30 мин и через 4 ч. Период

полувыведения лорноксикама составляет около 4 ч, что

значительно меньше, чем у других препаратов оксика-

мового ряда. Ксефокам полностью метаболизируется в

печени под действием цитохрома Р450 с образованием

фармакологически неактивных метаболитов, примерно

одна треть которых выводится почками с мочой, а две

трети — печенью и кишечником.

Ксефокам по своим свойствам принципиально от-

личается от традиционных оксикамов (его короткий пе-

риод полувыведения позволяет восстанавливать протек-

торный уровень простагландинов желудочно-кишечно-

го тракта — ЖКТ); препарат обладает высокой степенью

сродства к альбумину сыворотки, низким объемом рас-

пределения, в связи с чем он отличается значительно бо-

лее благоприятным профилем токсичности по сравне-

нию с другими НПВП группы оксикамов. При его на-

значении частота развития побочных эффектов со сто-

роны ЖКТ (диспепсия, боль в животе, тошнота, рвота,

диарея) составляет 16,4% [23].

Многочисленные клиниче-

ские исследования доказали высо-

кую эффективность Ксефокама

при ревматоидном и псориатиче-

ском артритах, остеоартрите, бо-

лях в пояснице, онкологических и

послеоперационных болях. Воз-

можно использование лорнокси-

кама при мигрени, болевом син-

дроме у больных опийной нарко-

манией и особенно костно-сустав-

ных болях, связанных с перелома-

ми, при КРБС.

При парентеральном примене-

нии лорноксикама при послеопе-

рационных болях его анальгетиче-

ский эффект не уступает таковому

средних доз опиоидов (морфин,

трамадол) [23]. Ксефокам может

использоваться в качестве моноте-

рапии, а при КРБС — совместно с

опиоидами (что позволяет снизить

дозу последних благодаря синер-

гизму) и инъекциями лидокаина [29]. Дополнительное

назначение лорноксикама при проведении внутривен-

ной региональной анестезии лидокаином сокращает

время наступления эффекта анестезии, значительно

уменьшает выраженность болевого синдрома.

Ксефокам выпускается в таблетках по 4 и 8 мг и в

ампулах по 8 мг в комплекте с растворителем по 2 мл.

Оптимальная доза Ксефокама при болевом синдроме со-

ставляет 8 мг 2 раза в день. При выраженном болевом

синдроме вначале необходим прием ударной дозы 16 мг,

далее по мере необходимости дозу увеличивают с шагом

8 мг, доводя ее в первые 24 ч до 32 мг, в дальнейшем при-

нимают по 8 мг 2 раза в сутки.

В обязательное лечение РСД включается длительная

блокада регионарных симпатических ганглиев с помо-

щью введения новокаина, лидокаина (см. схему) [1].

Лечение быстропрогрессирующего остеопороза

должно сочетать назначение кальция и витамина D3 с

бисфосфонатами или препаратами кальцитонина. По-

ложительное влияние в острой стадии РСД оказывает

местное охлаждение. Для этого используют проточную

воду, прокладки со льдом, криотерапию в виде ванн с

постепенным снижением температуры воды.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

33

Метаболизм лорноксикама под действием фермента CYP2C9 в активный метаболит 5’-гидроксилорноксикам

OHOHOH

Cl Cl

S

S

S

S

O

OO O O

O

NN

N

NN

N

H H

CYP2C9

Лорноксикам 5’-гидроксилорноксикам

Интервенционные методы лечения боли при комплексном региональном болевом синдроме

Малые инвазивные вмешательства

Местная блокада симпатических нервов

Внутривенная регионарная блокада нервов

Блокада периферических нервов

Более инвазивные методы

Эпидуральная анестезия и блокада симпатических сплетений

посредством установки катетера

Нейростимуляция

Интратекальное введение препаратов

Хирургические методы

Симпатэктомия

Стимуляция двигательного нейрона

Ле

кц

ия

Периферическая сенситизация проявляется первич-

ной гипералгезией, спонтанной болью, в основе которых

лежит активация кальциевых каналов, нечувствительных

к тетродотоксину, выделением нейрокинина-1 и реакци-

ей нейрогенного воспаления, связанного с выделением

субстанции Р. Действие на эти механизмы ограничивает-

ся только применением капсаицина, активного вещест-

ва, содержащегося в красном жгучем перце (чили), кото-

рый истощает запасы субстанции Р в терминалях сенсор-

ных волокон [1]. Блокаторы тетродоннечувствительных

кальциевых каналов и антагонистов нейрокинин-1-ре-

цепторов находятся в стадии разработки.

На функцию конечности при альгонейродистрофии

положительно влияет рано начатая двигательная тера-

пия [1]. Наряду с упражнениями на релаксацию мышц

больные выполняют упражнения, стимулирующие кро-

вообращение, улучшающие отток крови, мобилизующие

суставы, укрепляющие мышцы. Двигательная терапия

показана на всех стадиях заболевания, однако в остром

периоде воздействие осуществляется лишь на контрала-

теральную конечность. При переходе во вторую стадию

рекомендуются осторожная пассивная гимнастика для

суставов пальцев, вышивание и плетение, что способст-

вует восстановлению координации с отработкой быто-

вых движений рукой.

Таким образом, наиболее перспективным является

комплексный метод терапии болевых синдромов с уче-

том ведущих патогенетических механизмов, лежащих в

основе формирования заболевания, и современных ле-

карственных средств, позволяющих в короткий срок

значительно повлиять на патологический процесс и

уменьшить страдания пациента.

34

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Л

ек

ци

я

1. Reflex Sympathetic Dystrophy

Syndrome Association. Complex regional

pain syndrom: treatment guidelines. June

2006. Available from:

http://rsds.org/3/clinical_guidelines/index.

html

2. Bruehl S., Harden R.N., Galer B.S. et

al. External validation of IASP diagnostic

criteria for Complex Regional Pain

Syndrome and proposed research diagnos-

tic criteria. International Association for

the Study of Pain. Pain 1999;81:147—54.

3. Janig W., Baron R. Complex regional

pain syndrome is a disease of the central

nervous system. Clin Auton Res

2002;12:150—64.

4. Baron R., Janig W. Complex regional

pain syndromes — how do we escape the

diagnostic trap? Lancet 2004;364:1739—

41.

5. Mitchell S.W., Moorehouse G.R., Keen

W.W. Gunshot Wounds and Other Injuries

of Nerves. Philadelphia, J.B. Lippincott;

1864.

6. Sudeck P. Ueber die akute enzundiche

Knochenatrophie. Arch Klin Chir

1900;62:147.

7. Evans J.A. Reflex sympathetic dystrophy.

Surg Gynecol Obstet 1946;82:36.

8. Steinbrocker O. The shoulder-hand syn-

drome. Am J Med 1947;3:402.

9. Merskey H., Bogduk N. Classification of

Chronic Pain: Descriptions of Chronic

Pain Syndromes and Definitions of Pain

Terms. 2nd ed. Seattle, Wash, IASP Press;

1994.

10. Wasner G., Baron R. Factor II: vaso-

motor changes-pathophysiology and meas-

urement. In: Wilson P., Stanton-Hicks M.,

Harden R. (eds). CRPS: Current Diagnosis

and Therapy. Seattle, Wash, IASP Press;

2005. p. 81—106.

11. Birklein F., Riedl B., Neundorfer B.,

Handwerker H.O. Sympathetic vasocon-

strictor reflex pattern in patients with com-

plex regional pain syndrome. Pain

1998;75:93—100.

12. Wasner G., Heckmann K., Maier C.,

Baron R. Vascular abnormalities in acute

reflex sympathetic dystrophy (CRPS I):

complete inhibition of sympathetic nerve

activity with recovery. Arch Neurol

1999;56:613—20.

13. Birklein F., Schmelz M., Schifter S.,

Weber M. The important role of neuropep-

tides in complex regional pain syndrome.

Neurology 2001;57;2179-84.

14. Amadio P.C., Mackinnon S., Merrit

W.H. et al. Reflex sympathetic dystrophy

syndrome: Consensus report of an ad hoc

committee of the American Association for

Hand Surgery on the definition of reflex

sympathetic dystrophy syndrome. Plast

Reconst Surg 1991;87(2):371—5.

15. Harden R.N., Bruehl S., Galer B.S. et

al. Complex regional pain syndrome: are

the IASP diagnostic criteria valid and suffi-

ciently comprehensive? Pain 1999;83:211—

9.

16. Janig W. The puzzle of "reflex sympa-

thetic dystrophy": Mechanisms, hypothe-

ses, open questions. In: Janig W., Stanton-

Hicks M. (eds). Reflex sympathetic dystro-

phy: a reappraisal. Seattle, IASP Press;

1996. p. 1—24.

17. Marchettini P., Lacerenza M.,

Ieracitano D., Canal N. Sensitized noci-

ceptors in reflex sympathetic dystrophies.

Funct Neurol 1989;4:135—40.

18. Veldman P.H., Reynen H.M., Arntz

I.E., Goris R.J. Signs and symptoms of

reflex sympathetic dystrophy: Prospective

study of 829 patients. Lancet

1993;342:1012—6.

19. Gulevich S.J., Conwell T.D., Lane J. et

al. Stress infrared telethermography is use-

ful in the diagnosis of complex regional

pain syndrome, type I (formerly reflex

sympathetic dystrophy). Clin J Pain

1997;13:50—9.

20. Iwase S., Cui J., Wallin B.G. et al.

Effects of increased ambient temperature

on skin sympathetic nerve activity and core

temperature in humans. Neurosci Lett

2002;327:37—40.

21. Kline S.C., Holder L.E. Segmental

reflex sympathetic dystrophy: clinical and

scintigraphic criteria. J Hand Surg

1993;18(5):853—9.

22. Kozin F., Genant H.K., Bekerman C.,

McCarty D.J. The reflex sympathetic dys-

trophy syndrome. I. Clinical and histologi-

cal studies: evidence for bilaterality,

response to corticosteroids and articular

involvement. Am J Med 1976;60(3):321—

31.

23. Balfour J.A., Fitton A.,Barradell L.B.

Lornoxicam: A review of its pharmacology

and therapeutic potential in the manage-

ment of painful and inflammatory condi-

tions. Drugs 1996;51:639—57.

24. Bonnabry P., Leemann T., Dayer P.

Role of human liver microsomal CYP2C9

in the biotransformation of lornoxicam.

Eur J Clin Pharmacol 1996;49:305—8.

25. Iida I., Miyata A., Arai M. et al.

Catalytic roles of CYP2C9 and its variants

(CYP2C9*2 and CYP2C9*3) in lornoxi-

cam 5'-hydroxylation. Drug Metab Dispos

2004;32: 7—9.

26. Hitzenberger G., Radhofer-Welte S.,

Takacs F., Rosenow D. Pharmacokinetics

of lornoxicam in man. Postgrad Med J

1990;66(Suppl 4):22—7.

27. Skjodt N.M., Davies N.M. Clinical

pharmacokinetics of lornoxicam. Clin

Pharmacokinet 1998;34:421—8.

28. Zhang Y., Zhong D., Si D. et al.

Lornoxicam pharmacokinetics in relation

to cytochrome P450 2C9 genotype. Br J

Clin Pharmacol 2005;59:14—7.

29. Sen S., Ugur B., Aydin O.N. et al. The

analgesic effect of lornoxicam when added

to lidocaine for intravenous regional anaes-

thesia. Br J Anaesth 2006;97(3):408—13.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Определение

В настоящее время амилоидоз рассматривают как

группу заболеваний, характеризующихся отложением в

тканях и органах фибриллярного белка амилоида (ФБА).

Методы определения амилоида в тканях основаны на

свойстве давать положительную реакцию при окраске

конго красным, выявляющей способность амилоида к

двойному лучепреломлению в поляризованном свете,

что обусловлено специфическим структурным свойством

амилоидной фибриллы — кросс-β-складчатой конфор-

мацией.

Эпидемиология

Распространенность амилоидоза среди населения

существенно различается в зависимости от клинической

формы (локальный, системный), этнической принад-

лежности, географической зоны. Локальный старческий

неэндокринный амилоидоз (AANF) встречается повсе-

местно среди лиц старше 80 лет. Накоплено достаточно

фактов, свидетельствующих о том, что почти все случаи

диабета 2-го типа у людей пожилого возраста патогенети-

чески связаны с амилоидозом островкового аппарата;

амилоид при этом образуется из полипептида островко-

вых β-клеток (AIAPP). В последние годы широко изуча-

ется проблема Аβ-амилоидоза головного мозга — цент-

рального звена в патогенезе болезни Альцгеймера, самой

частой формы деменций пожилых. Частота болезни

Альцгеймера достигает 1% среди пожилых лиц в возрасте

60 лет, а к 85 годам — 30%. К типичным проявлениям бо-

лезни относятся нарушение памяти, интеллекта, ухудше-

ние речевой функции, поведенческие расстройства — от

неспособности пользоваться транспортом до утраты ба-

зовых навыков по самообслуживанию (прием пищи,

пользование туалетом). Характерны также неустойчи-

вость настроения, апатия.

Системные формы амилоидоза, по-видимому, менее

часты, хотя частично это может быть связано с по-преж-

нему плохой распознаваемостью заболевания из-за мно-

голикости его симптоматики. Так, системный AL-амило-

идоз ежегодно выявляется с частотой 8 больных на 1 млн

жителей США, заболеваемость АА-амилоидозом зависит

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

35

Ле

кц

ия

АМИЛОИДОЗ: ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ

И ЛЕЧЕНИЯ

В.В. Рамеев, Л.В. Козловская, И.А. Саркисова Кафедра терапии и профзаболеваний

ММА им. И.М. Сеченова

AMYLOIDOSIS: PROBLEMS OF ITS DIAGNOSIS AND TREATMENT

V.V. Rameyev, L.V. Kozlovskaya, I.A. SarkisovaDepartment of Therapy and Occupational Diseases, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow

Amyloidosis is a group of the diseases characterized by systemic or local lesions of organs due to the tissue deposition

of the protein amyloid. The major target organs are the heart, kidneys, nervous system, and liver; however, virtually

all tissues may be involved in the systemic forms of the disease. Amyloidogenesis is referred to as multifactorial

processes; however, the molecular biological studies conducted in the past decades have shown the leading role of

amyloid precursor proteins in the pathogenesis of the disease, which has enabled the authors to propose new, more

effective treatments, including to warrant liver transplantation to be used in ATTR-amyloidosis and autologous stem

cell transplantation in AL-amyloidosis.

Key words: amyloidosis, amyloid precursor proteins, SAA, light-chain immunoglobulins, transthyretin, plasma-cell dyscra-

sia, periodic peritonitis

Контакты: Вилен Вилевич Рамеев vvrameev@mtu-net.ru

Амилоидоз — группа заболеваний, характеризующихся системным или локальным поражением органов

вследствие депозиции в тканях белка амилоида. Основными органами-мишенями являются сердце, почки,

нервная система, печень, однако при системных формах могут поражаться практически все ткани. Амилои-

догенез относят к многофакторным процессам, однако результаты молекулярно-биологических исследова-

ний последних десятилетий показали ведущую роль белков-предшественников амилоида в патогенезе бо-

лезни, что позволило предложить новые, более эффективные методы лечения, в том числе обосновать при-

менение трансплантации печени при ATTR-амилоидозе и пересадку аутологичных стволовых клеток при

AL-амилоидозе.

Ключевые слова: амилоидоз, белки-предшественники амилоида, SAA, легкие цепи иммуноглобулинов, транстире-

тин, плазмоклеточная дискразия, периодическая болезнь

от распространенности и результатов лечения тех или

иных предлежащих амилоидозу заболеваний. В послед-

ние годы среди причин вторичного АА-амилоидоза повы-

шается роль ревматоидного артрита (РА), анкилозирую-

щего спондилоартрита, псориатического артрита и опу-

холей, в то время как хронические инфекции, гнойно-

воспалительные заболевания отступили на второй план в

условиях современной антибиотикотерапии. В странах

Европы амилоидоз развивается у 10% больных РА и юве-

нильным РА [1, 2]. По данным Н.А. Мухина [3], РА и

ювенильный РА занимают первое место в ряду предрас-

полагающих к АА-амилоидозу заболеваний, составляя

43%. Необходимо учитывать и возрастающее значение в

структуре причин АА-амилоидоза хронических заболева-

ний кишечника — неспецифического язвенного колита и

болезни Крона. Распространение семейных вариантов

системного амилоидоза изучено недостаточно. Можно

полагать, что внедрение в практику специальных элект-

рофоретических методов выявления в сыворотке мутант-

ных форм амилоидогенных белков и методов генетиче-

ского тестирования позволит определить истинную час-

тоту семейного амилоидоза в России.

Классификация

Современные классификации амилоидоза построе-

ны по принципу специфичности основного ФБА. В клас-

сификации ВОЗ 1993 г. [4] приведен тип амилоида, указа-

ны известный белок-предшественник и клинические

формы амилоидоза с перечислением преимущественных

органов-мишеней. Во всех названиях типов амилоида

первой буквой является прописная буква А, означающая

слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретно-

го ФБА — А (амилоидный А-протеин), L (легкие цепи

иммуноглобулинов), TTR (транстиретин), 2М (β2-микро-

глобулин), В (В-протеин), IAPP (островковый амилоид-

ный полипептид).

С клинических позиций целесообразно разделение

амилоидоза на системные (генерализованные) и локаль-

ные формы.

Среди системных форм амилоидоза выделяют АА-,

AL-, АТТR- и Аβ2М(диализный)-амилоидоз (табл. 1).

В группу АА-амилоидоза входит помимо вторичного

реактивного амилоидоза также амилоидоз в рамках пери-

одической болезни (средиземноморская лихорадка — за-

болевание с рецессивным типом наследования, наблюда-

ющееся у выходцев из района Средиземного моря, среди

армян и евреев, характеризующееся рецидивирующими

болями в животе, грудной клетке, суставах, с развитием

амилоидоза у 40% больных), а также амилоидоз при син-

дроме Макла — Уэльса (семейная нефропатия с крапив-

ницей и глухотой) и некоторых других редких заболева-

ниях — TRAPS, гипер-IgD-синдром и др. АА-амилоид об-

разуется из сывороточного предшественника — острофа-

зового белка SAA, продуцируемого при воспалении. SAA

является α-глобулином, по своим функциональным

свойствам близким С-реактивному белку.

Группа AL-амилоидоза включает первичный (идио-

патический) амилоидоз, амилоидоз при миеломной бо-

лезни и В-клеточных опухолях (болезнь Вальденстрема и

36

Таблица 1. К л а с с и ф и к а ц и я а м и л о и д о з а

Белок амилоида Белок-предшественник Клиническая форма амилоидоза

АА SAA Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла — Уэльса

AL λ-, κ-Легкие цепи иммуноглобулинов Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях — идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема

ATTR Транстиретин Семейные формы полинейропатического, кардиопатического и другого амилоидоза, системный старческий амилоидоз

Аβ2М β2-Микроглобулин Диализный амилоидоз

AGel Гелсолин Финская семейная амилоидная полинейропатия

AApoAI Аполипопротеин А-I Амилоидная полинейропатия (III тип, по van Allen, 1956)

AFib Фибриноген Амилоидная нефропатия

Aβ β-Белок Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Голландия)

APrPScr Прионовый белок Болезнь Крейтцфельдта — Якоба, болезнь Герстманна — Штраусслера — Шейнкера

AANF Предсердный натрийуретический фактор Изолированный амилоидоз предсердий

AIAPP Амилин Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете 2-го типа, инсулиноме

ACal Прокальцитонин При медуллярном раке щитовидной железы

ACys Цистатин С Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Л

ек

ци

я

др.), т.е. различных проявлениях В-лимфоцитарной дис-

кразии, при первичном AL-амилоидозе относительно бо-

лее доброкачественной. Полагают, что аномальный клон

плазматических или В-клеток в костном мозге продуци-

рует моноклональные иммуноглобулины, обладающие

амилоидогенностью. Предшественниками AL-амилоида

служат легкие цепи моноклонального иммуноглобулина —

чаще λ-, реже κ-типов (соотношение 3:1).

Группу наследственного ATTR-амилоидоза составля-

ют семейная амилоидная полинейропатия, реже кардио-

патия и нефропатия, наследуемые по аутосомно-доми-

нантному типу, и системный старческий амилоидоз. Сы-

вороточным белком-предшественником амилоидоза в

этой группе является компонент молекулы преальбумина

транстиретин (transthyretin — TTR) — транспортный бе-

лок для тироксина и ретинола, первично синтезируемый

в печени. Наследственный семейный амилоидоз является

результатом мутации в гене, ответственном за синтез мо-

лекулы транстиретина. Мутантный транстиретин имеет

точковую замену в молекуле: например, при наиболее ча-

сто встречающемся семейном полинейропатическом

амилоидозе метионин заменен на валин в 30-й позиции,

начиная с N-конца молекулы транстиретина (Met30); из-

вестно еще более 50 различных вариантов транстиретина

с единственной аминокислотной заменой в молекуле. В

основе семейного наследственного амилоидоза могут ле-

жать мутантные формы и других белков — аполипопроте-

ина A-I, гелсолина, фибриногена А, лизоцима.

К ATTR-амилоидозу относится также системный

старческий амилоидоз. Однако в отличие от наследствен-

ного семейного амилоидоза в его основе лежит нормаль-

ный транстиретин.

При Аβ2М(диализном)-амилоидозе белком-предше-

ственником является β2-микроглобулин (β2М), который

не фильтруется через большинство диализных мембран

современного типа и задерживается в организме. Уровень

в сыворотке β2-микроглобулина у больных на длительном

гемодиализе повышается в 20—70 раз, приводит в сред-

нем через 7 лет к амилоидозу.

Среди локальных форм амилоидоза предлагают вы-

делять старческий амилоидоз, встречающийся среди лю-

дей 70—80 лет, и нестарческий локальный амилоидоз,

среди старческого локального амилоидоза, в свою оче-

редь, — эндокринные и неэндокринные формы [5]. Сре-

ди эндокринных весьма интересен с теоретической точки

зрения старческий амилоидоз предсердий (AANF), при

котором предшественником амилоида является пред-

сердный натрийуретический фактор. Практическое зна-

чение имеет амилоидоз островков поджелудочной желе-

зы (AIAPP) у стариков. Среди неэндокринных старче-

ских амилоидозов важное значение имеет церебральный

амилоидоз (Aβ), который рассматривают как основу це-

ребральной деменции Альцгеймера. Предшественником

амилоида при болезни Альцгеймера считают сывороточ-

ный β-протеин, откладывающийся в старческих бляш-

ках, мозговых нейрофибриллярных сплетениях и сосу-

дах. Локальный амилоидоз наблюдается и у молодых лю-

дей. Выделяют нестарческий APUD-амилоидоз, т.е. ами-

лоидоз, возникающий в эндокринных опухолях, и ами-

лоидоз различных локализаций, в том числе развиваю-

щийся на деструктивной основе, в том числе на искусст-

венных клапанах и сосудах.

Этиология и патогенез

Амилоидоз полиэтиологичен. Основное значение

придают амилоидогенности основного белка-предшест-

венника амилоида, специфичного для каждой формы

амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменени-

ями в первичной структуре белков-предшественников,

закрепленными в генетическом коде или приобретенны-

ми в течение жизни вследствие мутаций. Для реализации

амилоидогенного потенциала белка-предшественника

необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспа-

ление, возраст, физико-химические условия in situ.

Несмотря на достигнутый прогресс в изучении ами-

лоида разных типов, конечный этап амилоидогенеза —

образование фибрилл амилоида в межклеточном матрик-

се из белков-предшественников — остается во многом не-

выясненным. По-видимому, это многофакторный про-

цесс, имеющий свои особые черты при разных формах

амилоидоза. Считают, что при образовании АА из SAA

имеют значение процесс неполного расщепления SAA

протеазами, связанными с поверхностной мембраной мо-

ноцитов-макрофагов, и полимеризация растворимого

АА-белка в фибриллы, происходящая, как предполагают,

также при участии мембранных ферментов. Интенсив-

ность образования АА-амилоида в тканях зависит от кон-

центрации SAA в крови. Количество SAA, синтезируемо-

го клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами,

фибробластами), повышается во много раз при воспали-

тельных процессах, опухолях. В последние годы получе-

ны доказательства существования у человека нескольких

молекулярных форм SAA-протеина; обнаружение в со-

ставе АА-амилоидных фибрилл фрагментов только неко-

торых из них, по-видимому, объясняет развитие амилои-

доза лишь у части больных с хроническими воспалитель-

ными заболеваниями, несмотря на повышенную выра-

ботку SAA.

Предполагают, что часто наблюдаемые замены от-

дельных аминокислот в вариабельных участках легких це-

пей иммуноглобулинов при AL-амилоидозе и в мономе-

рах мутантного транстиретина при ATTR-амилоидозе

обусловливают дестабилизацию этих молекул и повыша-

ют вероятность образования фибрилл амилоида. Так,

наиболее амилоидогенными считают λVI и I подгруппы

легких цепей. Влиянием локальных физических и хими-

ческих факторов (pH, электрического заряда, гидратаци-

онного напряжения клеточных мембран и др.) пытаются

объяснить органную специфичность амилоидных депо-

зитов. Важную роль в амилоидогенезе играют, по-види-

мому, «возрастные» триггеры, о чем свидетельствует воз-

можность развития старческого амилоидоза на основе

нормального (немутантного) транстиретина.

Клиническая картина

Клиническая картина при разных формах амилоидо-

за различна. К основным органам-мишеням при AL-ами-

лоидозе относят сердце, желудочно-кишечный тракт, а

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

37

Ле

кц

ия

также почки. Среди органов-мишеней АА-амилоидоза

первое место отводят почкам, часто также поражаются

печень, селезенка, кишечник.

При семейном, в частности ATTR-амилоидозе, наи-

более часто поражается периферическая нервная система

в виде сенсорно-моторной нейропатии и отмечается на-

рушение автономных (вегетативных) функций. Кроме пе-

риферической нервной системы могут быть вовлечены

сердце, желудочно-кишечный тракт, почки.

Системный старческий транстиретиновый амилои-

доз является болезнью исключительно пожилых людей

(старше 70 лет), по своим клиническим проявлениям он

сходен с AL-амилоидозом, имеет в качестве основных ор-

ганов-мишеней сердце, сосуды, но в отличие от AL-ами-

лоидоза характеризуется в целом меньшей тяжестью по-

ражения, нередким сочетанием с атеросклерозом.

Основными органами-мишенями диализного амило-

идоза являются кости, суставы, периартикулярные ткани.

Могут возникать переломы костей, требующие ортопеди-

ческих мероприятий вплоть до протезирования. Часто на-

блюдается синдром карпального канала (онемение и боль

в средних трех пальцах кисти, распространяющиеся на

предплечье) из-за сдавления срединного нерва отложени-

ями амилоидных масс в области карпальной связки.

Клиническая картина при наиболее практически зна-

чимых AL- и AA-амилоидозах представлена в табл. 2 и 3.

При дифференциальной диагностике АА- и AL-ти-

пов системного амилоидоза важно учитывать следующее.

АА-тип более «молодой», средний возраст заболевших со-

ставляет менее 40 лет, при AL-амилоидозе — 65 лет, при

обоих типах отмечают преобладание мужчин (1,8:1). Та-

кой клинический симптом, как макроглоссия, свойствен

только AL-амилоидозу и не встречается при АА-типе (как

и при ATTR-амилоидозе). Дефицит Х фактора коагуля-

ции, параорбитальные геморрагии, синдром карпального

канала также не характерны для АА-амилоидоза, но син-

дром карпального канала наблюдается у больных ATTR и

диализным амилоидозом. При AL-амилоидозе чаще, чем

при АА, наблюдается ортостатическая гипотония.

Сердце — орган, часто вовлекаемый при AL-амилоидо-

зе, при АА-типе клинически значимое поражение сердца

наблюдается редко. Амилоидоз сердца характеризуется в

первую очередь поражением мио-

карда; в результате замещения ами-

лоидом нарастает ригидность сер-

дечной стенки, страдает функция ди-

астолического расслабления. Кли-

нически это проявляется кардиоме-

галией (вплоть до cor bovinum), глухо-

стью тонов сердца, застойной сер-

дечной недостаточностью. В зависи-

мости от локализации депозитов

амилоида в миокарде могут наблю-

даться синдром слабости синусового

узла, атриовентрикулярная блокада,

разнообразные аритмии, очаговые

поражения миокарда (псевдоин-

фаркт). Наиболее типичным измене-

нием на ЭКГ является снижение вольтажа зубцов, при

ЭхоКГ — симметричное утолщение стенок желудочков в

отсутствие артериальной гипертензии, картина рестрик-

тивной кардиопатии, с признаками диастолической дис-

функции, которая лучше диагностируется по изменению

трансмитрального кровотока при допплер-ЭхоКГ. Рефрак-

терная к лечению застойная сердечная недостаточность у

23% больных с AL-амилоидозом диагностируется уже в де-

бюте болезни и затем быстро прогрессирует, являясь при-

чиной смерти у 40% больных. При вторичном АА-амилои-

дозе она также может развиться в условиях продления жиз-

ни больных на гемодиализе.

Поражение почек служит основным проявлением АА-

амилоидоза, при AL-амилоидозе нефропатия отмечается не

менее часто, чем поражение сердца, что показано на боль-

шом материале Клиники Мауо и Бостонского университета

и совпадает с нашими собственными наблюдениями [6].

В клубочках почек амилоид откладывается вначале в

мезангии, потом вдоль базальной мембраны, причем нет

полного параллелизма (как вообще при амилоидозе) ме-

жду клиническими проявлениями, величиной протеи-

нурии и массивностью отложений амилоида в клубоч-

ках. Считают, что белок проникает в те места, где амило-

ид пенетрирует базальную мембрану и вскрывает подэ-

пителиальное пространство и камеру Боумена — Шум-

лянского. При этом величина протеинурии зависит от

степени деструкции ножек и самих клеток подоцитов.

Отложения амилоида обнаруживаются также в стенках

крупных сосудов, строме пирамид, капсуле почки.

Особенностью амилоидной нефропатии является сохра-

нение нефротического синдрома и больших размеров почек

(не всегда!) при развитии почечной недостаточности. Гемату-

рия редка, могут отмечаться тубулярные дисфункции, арте-

риальная гипертония при прогрессировании почечной недо-

статочности. Однако при AL-амилоидозе прогрессирующая

почечная недостаточность наблюдается реже, чем при АА-

амилоидозе, и системная артериальная гипертония, как пра-

вило, не развивается даже при значительном повышении

уровня креатинина крови.

Поражение печени, характеризующееся гепатомега-

лией, нередко в сочетании с увеличением селезенки, и

развитием внутрипеченочного холестаза, часто выявляют

38

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 2. Ч а с т о т а о с н о в н ы х с и н д р о м о в п р и AL - а м и л о и д о з е

Синдром Частота, % [7] (n=229)

Нефротический синдром 32

Хроническая почечная недостаточность 57

Застойная сердечная недостаточность 23

Ортостатическая гипотензия 14

Синдром карпального канала 24

Периферическая нейропатия 17

Синдром мальабсорбции 4

Ле

кц

ия

при системном AL-амилоидозе.

Обычно менее выражено печеноч-

ное поражение в рамках АА-амило-

идоза, при котором увеличение пе-

чени и холестаз обычно выявляют

только при лабораторно-инстру-

ментальном обследовании. Так, сре-

ди наших больных АА-амилоидозом

печень поддавалась пальпации у

44%. При AL-амилоидозе печень

пальпировалась у 80% больных,

нижний край печени нередко опре-

делялся ниже пупка и имел высокую

плотность. У одного нашего паци-

ента на аутопсии масса печени дос-

тигала 5 кг (в норме 1,8 кг). Прибли-

зительно у 1/3 больных AL-типом

амилоидоза уровень γ -глутамил-

транспептидазы и щелочной фосфа-

тазы (ЩФ) в крови в 3 раза превы-

шал верхнюю границу нормы, при

этом отмечались кожный зуд и, реже, желтуха. При АА-

амилоидозе мы не наблюдали значительного увеличения в

крови ферментных маркеров холестаза, так же как кожно-

го зуда и желтухи.

Эти данные согласуются с данными M.A. Gertz,

R.A. Kyle [7], проанализировавшими 474 наблюдения AL-

и 61 наблюдение АА-амилоидоза. Исследователи выявля-

ли гепатомегалию (на 5 см и более ниже края реберной ду-

ги) у каждого четвертого больного AL-амилоидозом уже

на этапе начальных проявлений. Спленомегалия (не более

5 см ниже края реберной дуги) в этот период отмечалась

только у 5% больных, у единственного больного со значи-

тельной спленомегалией в качестве дебютного симптома

наблюдался разрыв селезенки. У 26% больных выявляли

повышение уровня ЩФ, у 31% в крови был повышен уро-

вень аспартатаминотрансферазы менее 3 норм, а у 3% —

более 3 норм, гипербилирубинемия выявлялась только у

11% больных. При АА-амилоидозе гепатоспленомегалия

была первым проявлением только у 10% больных.

Таким образом, основным проявлением амилоидоза

печени является ее увеличение, нередко одновременно с

увеличением селезенки и признаками холестаза. Гепато-

цитолиз и желтуха обычно мало выражены.

Изменения лабораторных показателей неспецифич-

ны — увеличение СОЭ, являющееся нередко ранним

признаком, гиперглобулинемия, тромбоцитоз, который

наряду с малыми размерами тромбоцитов и появлением в

циркуляции эритроцитов с тельцами Жолли рассматри-

вают как свидетельство функционального гипосплениз-

ма, дефицит Х фактора свертывания при AL-амилоидозе

(как и с поражением сосудов его считают причиной раз-

вития геморрагий). У больных с AL-амилоидозом выяв-

ляется плазматизация костного мозга.

Для системного амилоидоза, особенно первичного,

характерно последовательное присоединение новых сим-

птомов, что создает полиморфную клиническую картину

с многоорганными проявлениями. Диагноз амилоидоза

ставится чаще на развернутой стадии, когда могут быть

уже значительно увеличены печень, селезенка, лимфати-

ческие узлы, выявляются нефротический синдром, при-

знаки сердечной недостаточности.

Диагноз амилоидоза, предполагаемый по клиниче-

ским признакам, должен быть подтвержден морфологи-

чески при изучении материала, полученного при биопсии

тканей.

При подозрении на AL-амилоидоз рекомендуют про-

водить биопсию прежде всего костного мозга. Выявление

плазматизации костного мозга (более 30%) с полным ос-

нованием позволяет думать об AL-амилоидозе в рамках

множественной миеломы. Важными диагностическими

признаками миеломы являются уровень парапротеина в

крови более 25 г/л (в моче более 2,5 г/сут), лизис костей,

анемия. При первичном AL-амилоидозе плазматические

клетки в миелограмме составляют в среднем 5%, иногда

их количество достигает 10% и даже более, но никогда не

обнаруживается характерное для миеломы пазушное рас-

сасывание кости, уровень моноклонального иммуногло-

булина в сыворотке крови и моче остается низким.

Наиболее достоверным методом выявления AL- и АА-

амилоидоза является исследование биоптатов пораженных

органов — почки, печени, селезенки и др. Частота выявле-

ния амилоидоза в этом случае достигает 90—100%. Доста-

точно информативной является биопсия слизистой обо-

лочки прямой кишки, при которой вероятность выявления

амилоидоза составляет 50—70%. При подозрении на AL-

амилоидоз считают более предпочтительной аспирацион-

ную биопсию подкожной жировой клетчатки из передней

брюшной стенки. С учетом собственного материала био-

псий нами сделан вывод, что чем более распространен

процесс, тем больше вероятность выявления амилоида в

разных местах, например в слизистой оболочке десны.

Для определения амилоидных масс в гистологиче-

ских препаратах применяют окраску щелочным конго

красным (розовое окрашивание) с дальнейшим изучени-

ем в поляризованном свете для выявления специфиче-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

39

Таблица 3. Ч а с т о т а о с н о в н ы х к л и н и ч е с к и х п р о я в л е н и й AL - а м и л о и д о з а

Синдром Частота, %(В.В.Рамеев и соавт.; 2006, n=40)

Протеинурия (поражение почек) 100

Гепатолиенальный синдром 88,2

Поражение сердца 82,4

Дисфункция вегетативной нервной системы 64,7

в том числе• ортостатическая гипотензия 64,7

• моторная диарея 35,3

Внутрипеченочный холестаз 52,9

Кожный геморрагический синдром 41,2

Макроглоссия 41,2

Ле

кц

ия

ского отличительного свойства амилоида — способности

к двойному лучепреломлению (зеленое свечение). Наибо-

лее точным методом определения типа амилоида являет-

ся иммуногистохимический анализ с моноклональными

антителами к белкам-предшественникам амилоида, од-

нако он в настоящее время мало доступен. Для типирова-

ния АL- и АА-амилоида можно использовать метод с до-

бавлением к окрашенным конго красным препаратам ще-

лочного гуанидина: при исчезновении розовой окраски в

течение первого часа предполагают АА-, при задержке

окрашивания более 1—2 ч — AL-амилоидоз.

Для контроля за динамикой тканевых отложений

амилоида в процессе лечения особенно полезен метод

сцинтиграфии с меченным 123I сывороточным Р-компо-

нентом (SAP). Р-компонент содержится в небольшом ко-

личестве (5—10%) в амилоиде всех типов; радиоактивный

SAP, введенный больному амилоидозом, специфически и

обратимо связывается с амилоидными депозитами и мо-

жет быть визуализирован и количественно оценен на се-

рии сцинтиграмм.

Течение системного амилоидоза прогрессирующее,

прогноз различается в зависимости от формы амилоидо-

за, сроков диагностики и степени вовлечения жизненно

важных органов. Наиболее плохой прогноз при естест-

венном течении AL-амилоидоза. Самая низкая выжива-

емость, по данным Клиники Мауо [9], проанализировав-

ших большой клинический материал, отмечена у боль-

ных AL-амилоидозом с развитием застойной сердечной

недостаточности (в среднем 6 мес), синдрома мальаб-

сорбции (7,7 мес), ортостатической гипотонии (9 мес).

Более высокие показатели выживаемости оказались в

группе больных с нефротическим синдромом (17 мес),

синдромом карпального канала (31 мес) и перифериче-

ской полинейропатией (56 мес). При семейной амило-

идной полинейропатии больные живут достаточно долго

(до 15 лет), однако за это время обычно развиваются не-

обратимые дегенеративные изменения в нервных ство-

лах и других нервных образованиях, даже в случае ус-

пешной трансплантации печени. Прогноз при АА-ами-

лоидозе во многом зависит от природы предрасполагаю-

щего заболевания и возможности его контролирования.

При естественной эволюции АА-амилоидоза терминаль-

ная почечная недостаточность у 33% больных наступает

в течение 5 лет от момента выявления протеинурии и у

56% — в течение 10 лет, у больных с АА-амилоидозом

при периодической болезни — у 52 и 76% больных соот-

ветственно. По данным нашей клиники, средняя про-

должительность жизни при вторичном АА-амилоидозе

составила 13,3 года, тогда как при периодической болез-

ни — 6,7 года. В течение первого года болезни при отсут-

ствии лечения умирали 40% больных, 2-летняя выжива-

емость составила 50%, к 5-му году болезни — 25%. У 20%

больных терминальная почечная недостаточность раз-

вивалась в течение 3—6 мес.

Лечение

Лечение амилоидоза — и первичного, и вторичного —

должно быть направлено на уменьшение синтеза и дос-

тавки предшественников, из которых строится белок

амилоида. Если при АА-амилоидозе причинный фактор

(стимул) продолжает существовать или при AL-амилои-

дозе сохраняется пролиферация клона плазматических

клеток, вырабатывающих амилоидогенные легкие цепи

иммуноглобулинов, прогрессирование амилоидоза про-

должается. Все случаи улучшения при амилоидозе сопро-

вождались снижением уровня сывороточных предшест-

венников амилоида — это в настоящее время признанный

факт, подтвержденный и в эксперименте, и в клиниче-

ских исследованиях.

Лечение АА-амилоидоза включает обязательное уда-

ление очага — источника продукции SAA — опухоли

(иногда просто иссечение опухоли приводит к уменьше-

нию выраженности амилоидоза), секвестров (при остео-

миелите), резекцию кишки (при тяжелых осложненных

формах неспецифического язвенного колита или болезни

Крона), излечение туберкулеза, других хронических ин-

фекций. Достаточно хорошо сейчас прослежена в мире

роль активного лечения РА, который, как было указано,

выходит на первое место в ряду причин вторичного ами-

лоидоза. Проведенные в последние годы исследования

дают основание считать, что при лечении РА более года

цитостатиками (метотрексатом, циклофосфаном, хло-

рамбуцилом) амилоидоз возникает реже, а при уже раз-

вившемся амилоидозе наблюдается уменьшение его кли-

нических проявлений. Перспективной тактикой профи-

лактики и лечения АА-амилоидоза при РА является также

применение селективных ингибиторов фактора некроза

опухоли-α (инфликсимаб и др.) в виде монотерапии или

в сочетании с метотрексатом.

При лечении АА-амилоидоза в рамках периодиче-

ской болезни препаратом выбора является колхицин в до-

зе 1,8—2 мг/сут.

Возможна также попытка резорбции (растворения)

фибрилл АА-амилоида, ранее с этой целью использовали

димексид, в настоящее время более перспективно приме-

нение фибриллекса.

Поскольку AL-амилоидоз рассматривают в рамках

моноклональной пролиферации плазматических и В-кле-

ток, то в лечении AL-амилоидоза, как и миеломной болез-

ни, применяют различные схемы полихимиотерапии с це-

лью уменьшить продукцию предшественников — легких

цепей иммуноглобулинов. В лечении этого варианта ами-

лоидоза наиболее хорошо проанализирована схема мел-

фалан + преднизолон. Применяются интермиттирующие

схемы, так как мелфалан является токсичным препаратом

и среди отдаленных последствий его применения возмож-

но развитие второй опухоли (острый лейкоз или другие, в

частности миелодиспластический синдром). Считается,

что наиболее щадящей схемой является применение пре-

парата через каждые 4—6 нед 7-дневными курсами из рас-

чета 0,15 мг/кг массы тела в сочетании с преднизолоном в

дозе 0,8 мг/кг. Лечение должно быть длительным, не менее

1 года. Однако не всегда удается провести длительные кур-

сы, так как прогрессирование амилоидоза происходит

иногда в более короткие сроки, чем те, которые необходи-

мы для проявления положительного действия мелфалана

и других химиопрепаратов. В последнее время при AL-

40

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Л

ек

ци

я

амилоидозе (не только в рамках миеломной болезни, но и

при первичном) все чаще применяют более агрессивные

схемы полихимиотерапии, например VAD — винкристин,

адриамицин (доксорубицин), дексаметазон в разных ком-

бинациях. Такие схемы лечения считают потенциально

более эффективными, однако низкие показатели выжива-

емости больных AL-амилоидозом не позволяют с опреде-

ленностью оценить эффективность этих схем. В 1996 г.

опубликованы предварительные результаты лечения 5

больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями

мелфалана в высокой дозе (200 мг/м2 поверхности тела) с

последующим введением аутологичных стволовых клеток

(CD34+) крови [8]. Аутологичные стволовые клетки полу-

чают методом лейкафереза крови больного после предва-

рительной их мобилизации из костного мозга под влияни-

ем введенного внутривенно гранулоцитарного колоние-

стимулирующего фактора. Последние исследования сви-

детельствуют о большей эффективности этой схемы по

сравнению с традиционной, однако ее применение сопря-

жено с тяжелыми осложнениями и требует тщательной

оценки риска этих осложнений.

Стратегия лечения диализного амилоидоза состоит в

усилении клиренса β2-микроглобулина с помощью высо-

копоточного метода гемодиализа в сочетании с гемо-

фильтрацией и иммуносорбцией (предпочтительно ис-

пользование полиакрилнитриловой и полисульфоновой

мембран). Благодаря этому методу удается снизить уро-

вень сывороточного β2-микроглобулина примерно в 3

раза, что создает условия для торможения дальнейшего

прогрессирования диализного амилоидоза. Транспланта-

ция почки дает хороший эффект при диализном амилои-

дозе: очень быстро исчезают клинические признаки ами-

лоидоза, однако отложения амилоида прослеживаются

долго — более 10 лет.

В настоящее время основным направлением в лече-

нии семейного ATTR-амилоидоза является трансплан-

тация печени, органа, в котором происходит синтез

транстиретина; на сегодняшний день уже сообщено бо-

лее чем о 200 таких трансплантациях. Трансплантация

печени приводит к улучшению (восстановлению) авто-

номных (вегетативных) функций — сфинктерных нару-

шений, кишечных расстройств, ортостатической гипо-

тонии. Что касается периферической нейропатии, то

корригировать ее удается при отсутствии развития не-

обратимых дегенеративных изменений нервных ство-

лов. Кроме того, трансплантация печени оказывается

менее эффективной, когда имеется одновременное по-

ражение сердца и гипотония.

При Аβ-амилоидозе в рамках болезни Альцгеймера

разрабатывается метод конкурентной блокады центров

связывания SAP с помощью синтетических аналогов SAP

(СРНРС), что предотвращает стабилизацию амилоидных

фибрилл, разрыхляет их и способствует их резорбции.

Этот метод является перспективным для лечения и других

форм амилоидоза.

Эффект лечения обычно оценивают по клиниче-

ским показателям спустя 6 мес—1 год после его начала.

Клиническая стабилизация процесса у больных AL-

амилоидозом позволяет констатировать существенный

эффект терапии, так как при естественной эволюции

болезни показатели выживаемости больных к этому

времени не превышают 50%. Уровень продукции легких

цепей иммуноглобулинов, так же как и показатель плаз-

матизации костного мозга, может использоваться для

оценки эффекта терапии.

При АА-амилоидозе важным показателем контроля

активности воспаления и эффективности терапии явля-

ется уровень SAA и С-реактивного белка в сыворотке

крови больного. Считают, что риск прогрессирования

амилоидоза существенно снижается при достижении

концентрации SAA менее 10 мг/л.

При мониторировании течения амилоидной нефро-

патии, в том числе под влиянием лечения, исследуют

уровень протеинурии, сывороточного альбумина, креа-

тинина. Для оценки прогрессирования амилоидоза

сердца необходим регулярный контроль параметров

ЭКГ и ЭхоКГ.

Заключение

Амилоидоз остается сложным для диагностики и ле-

чения. Традиционное представление об амилоидозе как о

редком и, следовательно, малоактуальном заболевании в

клинической практике в настоящее время пересматрива-

ется, что связано с частым осложнением амилоидозом

хронических воспалительных ревматологических заболе-

ваний, опухолей, высокой частотой старческих форм

амилоидоза. Актуальность проблемы амилоидоза связана

также с ее значением в изучении молекулярно-генетиче-

ских основ воспаления, дегенеративных процессов в

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

41

Ле

кц

ия

1. Ahlmen M., Ahlmen J., Svalander C.,

Bucht H. Cytotoxic drug treatment of

reactive amyloidosis in rheumatoid arthri-

tis with special reference to renal insuffi-

ciency. Clin Rheumatol 1987;6(1):27—38.

2. Berglund K., Thysell H., Keller C.

Results, principles and pitfalls in the

management of renal AA-amyloidosis; a

10—21 year followup of 16 patients with

rheumatic disease treated with alkylating

cytostatics. J Rheumatol

1993;20(12):2051—7.

3. Мухин Н.А. Клинические проблемы

амилоидоза почек. Клин мед

1983;61(10):12—7.

4. Nomenclature of amyloid and amyloi-

dosis. WHO-IUIS Nomenclature Sub-

Committee. Bull World Health Organ

1993;71(1):105—12.

5. Серов В.В. Старческий амилоидоз:

от тетрады Швартца до наших дней.

Арх патол 1998;60(1):23—7.

6. Kyle R.A., Greipp P.R. Amyloidosis

(AL). Clinical and laboratory features in

229 cases. Mayo Clin Proc

1983;58(10):665—83.

7. Kyle R.A, Gertz M.A. Primary sys-

temic amyloidosis: clinical and laboratory

features in 474 cases. Semin Hematol

1995;32(1):45—59.

8. Comenzo R.L., Vosburgh E., Simms

R.W. et al. Dose-intensive melphalan with

blood stem cell support for the treatment

of AL amyloidosis: one-year follow-up in

five patients. Blood 1996;88:2801—6.

9. Gertz M.A., Kyle R.A. Secondary sys-

temic amyloidosis: response and survival

in 64 patients. Medicine (Baltimore)

1991;70(4):246—56.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Муковисцидоз — МВ (mucus — слизь, viscidus — вязкий) —

наиболее частое моногенное заболевание с полиорганной

манифестацией, имеет большую медико-социальную зна-

чимость в ряде развитых стран, включая Россию [1—3].

История вопроса

В 1938 г. D. Andersen, патологоанатом из Нью-Йорк-

ской детской больницы, опубликовала первое подробное

описание МВ. В своей работе «Cystic fibrosis of the pancreas

and its relation to celiac disease: a clinical and pathological

study» она описала характерные патологические измене-

ния поджелудочной железы. В те годы полагали, что брон-

холегочные нарушения — это следствие выраженной маль-

абсорбции, особенно витамина А. Но довольно скоро бы-

ло доказано, что МВ — болезнь генерализованного харак-

тера с аутосомно-рецессивным типом наследования [4].

С началом эры антибиотиков (середина 1940-х го-

дов) связывают ошеломляющие результаты в лечении

МВ, когда впервые Paul di Sant’Agnese применил пени-

циллин. Наиболее распространенным бактериальным

патогеном на тот момент был пенициллинчувствитель-

ный S. aureus [4].

Важным открытием пятидесятых явилось обнаруже-

ние P. di Sant’Agnese повышенного содержания хлоридов в

поте больных МВ во время жары в Нью-Йорке (тепловой

коллапс у грудничков). Потовый тест стал «золотым стан-

дартом» прижизненной диагностики МВ [4]. В 1989 г.

группа под руководством L.-C. Tsui, F. Collins и J. Riordan

идентифицировала ген МВ, кодирующий белок транс-

мембранного регулятора проводимости (МВТР), что спо-

собствовало точной диагностике, определению носителей

гена, а также дало возможность дородовой диагностики и

скрининга (табл. 1) [4, 5].

В последние годы отмечен значительный рост количе-

ства больных МВ подросткового, юношеского возраста и

взрослых, что свидетельствует о его трансформации из,

безусловно, фатального заболевания детского возраста в

хроническую патологию взрослых.

Эпидемиология МВ

Частота МВ значительно варьирует в зависимости от

этнической принадлежности и/или географической зоны

(табл. 2); в России она составляет 1 случай на 4900 новоро-

жденных.

42

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Л

ек

ци

я

МУКОВИСЦИДОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Н.И. Капранов, А.М. Радионович, Н.Ю. Каширская,

В.Д. ТолстоваНаучно-клинический отдел

муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН,

Москва

CYSTIC FIBROSIS: CURRENT ASPECTS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT

N.I. Kapranov, A.M. Radionovich, N.Yu. Kashirskaya, V.D. TolstovaResearch Clinical Department of Mucoviscidosis, Medicogenetic Research Center,

Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Mucoviscidosis (cystic fibrosis) is one of the commonest monogenically inherited diseases with the manifestation of

multiple organ dysfunctions. In the Russian Federation, this pathology is an important sociomedical problem, which

is associated with early disability, a need for continuous treatment and follow-ups, and the problem of its early diag-

nosis. In addition to the background, epidemiology, etiology, clinical picture, and complications of mucoviscidosis,

the aspects of its basic therapy, current treatment policy, and the problems of early diagnosis and management are

outlined in the paper.

Key words: cystic fibrosis, transmembranous transport regulator of cystic fibrosis gene mutations, sweat test, neonatal

screening, anti-inflammatory and antibacterial therapy

Контакты: Николай Иванович Капранов russia-cf@mtu-net.ru

Муковисцидоз — одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганной манифе-

стацией. В РФ данная патология является важной медико-социальной проблемой, что связано с ранней ин-

валидизацией, необходимостью постоянного лечения и активного диспансерного наблюдения, а также с

проблемой ранней диагностики. В статье кроме исторического очерка, эпидемиологии, этиологии, клини-

ческой картины и осложнений муковисцидоза освещены вопросы базовой терапии больных муковисцидо-

зом, современные терапевтические стратегии, проблемы ранней диагностики и ведения больных.

Ключевые слова: муковисцидоз, мутации гена МВТР, потовый тест, скрининг новорожденных, противовоспа-

лительная и антибактериальная терапия

МВ традиционно рассматривается как детская пато-

логия, однако в России в 2005 г. доля взрослых выросла на

40% и составила 26,4% (рис. 1).

В Великобритании средний возраст 1246 взрослых

(старше 18 лет) больных МВ составил 25,5 года, 30% имеют

партнеров; по тяжести заболевания: 29% — легкая, средняя

— 64% и тяжелая — 7%. 47% из опрошенных работают и

получают зарплату, 13% — на добровольных началах. Из-за

состояния здоровья 42% не работают, 40% — студенты [4].

Данные литературы и наши собственные наблюдения

(рис. 2) свидетельствуют о замедлении темпов роста средней

продолжительности жизни больных МВ, что диктует необ-

ходимость пересмотра стратегии и тактики оказания меди-

ко-социальной помощи данному контингенту больных.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

43

Таблица 1. О с н о в н ы е э т а п ы в п р о б л е м е и з у ч е н и я м у к о в и с ц и д о з а [ 4 ]

Год Исследователи Вклад в проблему изучения муковисцидоза

1938 D. Andersen Первая монография по МВ, где патология впервые выделена в самостоятельную нозологическую единицу

под названием «кистозный фиброз поджелудочной железы»

1944—1946 S. Farber Предложен термин «муковисцидоз»

1953 P. di Sant’Agnese Открыт потовый тест

1959 P. di Sant’Agnese Первое описание взрослых с МВ

1982—1983 M. Knowles, P. Quinton Описана непроницаемость для натрия и хлора

1989 L.-Ch. Tsui, F. Collins, J. Riordan Открытие гена МВ

1993 R. Crystal Разработка методов генной терапии

1998 V. Baranov Разработка методов генной терапии в РФ

2001 Три ведущие исследовательские группы Клинические исследования новых этиопатогенетических средствв Великобритании (London Imperial College,

Oxford University и Edinburgh University)

Таблица 2. Ч а с т о т а М В в р а з н ы х с т р а н а х

Страна Частота случаев (на количество Страна Частота (на количествоноворожденных) новорожденных)

Report of a Joint Meeting. The molecular Genetic Epidemiology of Cyctic Fibrosis//WHO/HGN/CF/WG/04.02

Финляндия 1:25 000

Турция 1:10 000

Швеция 1:7300

Польша 1:6000

Северная Ирландия (Великобритания) 1:5350

Россия 1:4900

Дания 1:4700

Эстония 1:4500

Норвегия 1:4500

Нидерланды 1:3650

Греция 1:3500

Испания 1:3500

Германия 1:3300

Чешская Республика 1:2833

Великобритания 1:2600

Италия 1:2438

Франция 1:2350

Швейцария 1:2000

Шотландия (Великобритания) 1:1984

Ирландия 1:1800

Мексика 1:8500

Бразилия 1:6902

Чили 1:4000

Куба 1:3900

ОАЭ 1:15 876

Бахрейн 1:5800

Индия 1:40 000—100 000

Япония 1:1 000 000—350 000

США 1:3500

Австралия 1:2500

Южная Африка (африканское население) 1:7056

Ле

кц

ия

Этиология

В настоящее время выявлено более 1300 мутаций гена,

ответственного за многообразие клинической картины МВ

[1, 6]. Многоцентровые исследования, проведенные в 17

странах Центральной и Восточной Европы (с участием рос-

сийских ученых), определили 33 частые мутации, имеющие

важное диагностическое значение для этих стран. Класси-

фикация мутаций и их последствия представлены на рис. 3.

В РФ наиболее часто встречаются следующие мута-

ции: F508 del (52,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) — 6,08%,

N1303K (2,24%), W1282X (2,16%), 2143 delT (1,9%), 2184

ins A (1,54%), G542X (1,65%), 3849+10kb C→T (1,98%),

R334W (0,89%), 1677 delTT (0,74%), L138ins (0,66%), 394

delTT (0,64%); всего на их долю приходится около 75%

исследованных мутантных хромосом.

Достижения в области генетики МВ очень важны не

только для диагностики и изучения особенностей клини-

ческой картины заболевания, но и для разработки генной

терапии, новых фармакологических биотехнологических

препаратов. Возможна также первичная профилактика —

дородовая диагностика в семьях, уже имеющих детей с

МВ, что в настоящее время проводится в ряде региональ-

ных центров МВ (Москва, Санкт-Петербург, Томск, Уфа,

Новосибирск, Ростов-на-Дону, Краснодар, Красноярск,

Владивосток и др.).

Клиническая картина

При МВ поражаются все жизненно важные органы и

системы, прежде всего слизеобразующие: бронхолегоч-

ная, гепатобилиарная, желудочно-кишечный тракт, под-

желудочная железа, урогенитальный тракт, где вязкость

секретов затрудняет их эвакуацию (рис. 4).

Бронхолегочные нарушенияВ клинической картине доминируют бронхолегоч-

ные изменения, определяя течение болезни и прогноз у

95% больных. Обычно уже в первые недели у большей ча-

сти больных МВ наблюдаются кашель, приступы удушья,

одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается но-

чью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиар-

ного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно

вязкой мокроты с нарушением кли-

ренса бронхов ведет к мукоцилиар-

ной недостаточности, застою мок-

роты в мелких дыхательных путях.

Как правило, воспалительному про-

цессу в бронхах предшествует вирус-

ное (респираторно-синцитиальные

вирусы, адено- и риновирусы, виру-

сы гриппа, парагриппа) поражение

носоглотки, гортани, трахеи, неиз-

бежно ведущее к гибели клеток мер-

цательного эпителия, что открывает

путь бактериальной флоре. Развива-

ется порочный круг: обструкция —

воспаление — чрезмерная секреция

мокроты. Мукостаз и хроническая

бронхиальная инфекция становятся

фоном для повторных респиратор-

ных эпизодов: бронхиолитов, брон-

хитов, пневмоний.

Особенности микробиологическо-

го пейзажа бронхиального секрета у

больных муковисцидозом. Наиболее

44

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Рис. 1. МВ — распространенность в прошлом,

настоящем и ближайшем будущем

4000

3000

2000

1000

0

1950 1970 1990 2010

Годы

Дети

Взрослые

рождается 150/год

погибает 100/год

Рис. 2. Средняя продолжительность жизни больных МВ в Москве

30

25

20

15

10

5

01993—1994 1998—1999 2003—2004

16

27,127,9

Выживаемость, годы

Рис. 3. Мутации МВТР и их последствия

Отсутствие синтеза G542X, W1282X, R553X,

2143delT, 1677delTA

Нарушение созреванияdF508, N1303K,

S541I, S549R

Норма

Нарушение проводимостиR117H, R334W, R347P

Нарушение регуляцииG551D, G1223E, S1255P

Снижение синтезаA455E, 3849+10kbC→T

Ле

кц

ия

характерными микробными агентами бронхиального сек-

рета являются S. aureus, H. influenzae и P. aeruginosa (муко-

идная и немукоидная форма). В последнее время возросла

роль Burkholderia cepacia, характеризующейся полирези-

стентностью к антибиотикам, E. coli, Klebsiella pneumonia,

Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter anitratus и ряда

других микробных агентов [2, 3, 7, 8].

Патогенез хронической легочной инфекции P. aerugi-

nosa при МВ классифицируется как III тип реакции гипер-

чувствительности, характеризующийся продукцией анти-

тел против большого числа бактериальных антигенов, им-

мунных комплексов и большого числа нейтрофилов [9, 10].

Колонизация P. aeruginosa вызывает выраженный воспали-

тельный ответ, сопровождающийся высвобождением боль-

шого числа цитокинов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8),

который является хемоаттрактантом

нейтрофилов. Изначально немуко-

идные штаммы вскоре трансформи-

руются в мукоидные с формирова-

нием биофильма вокруг микроколо-

ний, что делает их резистентными к

фагоцитам и ограничивает пенетра-

цию антибиотиков [10].

P. aeruginosa встречается повсю-

ду, где обитает человек, окруженный

водными резервуарами, и является

оппортунистическим патогеном.

Редко она изолируется от здоровых

людей. При МВ P. aeruginosa часто

высевается из мокроты и/или жид-

кости бронхоальвеолярного лаважа

во всех возрастных группах [11—14].

Регистр США показал, что у 1/3

больных в возрасте 2—5 лет и у 82%

в возрасте 26—30 лет в бронхиаль-

ном секрете обнаруживается P.

aeruginosa [11].

Хронической инфекции P.

aeruginosa предшествуют месяцы и

даже годы интермиттирующей или

низкой степени колонизации, когда

симптоматики бактериальной ин-

фекции нижних дыхательных путей

либо совсем нет, либо она слабо вы-

ражена. Повышение уровня специ-

фических антител может отражать

антигенную нагрузку из-за проли-

феративного роста микроколоний P.

aeruginosa.

P. aeruginosa при МВ существен-

но ухудшает функцию легких; ее

эрадикация возможна только на ста-

дии ранней колонизации; P. aerugi-

nosa обладает гипермутабельностью,

которая чрезвычайно улучшает ее

адаптацию к легочной среде, облег-

чает хронизацию процесса, способ-

ствует ранней трансформации глад-

кой формы в мукоидную, что, в свою очередь, повышает

резистентность к антибиотикам. Все это приводит к необ-

ходимости прервать процесс на стадии начальной колони-

зации (рис. 5).

Клинические исследования по влиянию агрессивной

антибиотикотерапии (АТ) при инфицировании P. aerugi-

nosa, начатые в 1980-е годы, показали, что АТ может бло-

кировать или по крайней мере замедлить переход от ран-

ней колонизации к хронической инфекции. Она ведет к

значительному уменьшению частоты высеваемости P.

aeruginosa у больных МВ, большая часть которых длитель-

ное время может оставаться свободной от инфекции P.

aeruginosa. Есть данные о том, что макролиды эффектив-

но угнетают способность P. aeruginosa продуцировать аль-

гинат [14].

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

45

Рис. 4. Клинические проявления МВ

Синуситы

Гастроэзофагеальный

рефлюкс

Легочное сердце

Билиарный

цирроз печени

Эквивалент

мекониального илеуса

Барабанные палочки

Мужское бесплодие

Полипы носа

Выпадение

прямой кишки

МВ-зависимый

сахарный диабет

Недостаточность

поджелудочной железы

Повторные

респираторные

эпизоды

(ОРВИ, бронхиты,

пневмонии),

приводящие

к хроническому

бронхолегочному

процессу

Рис. 5. Эволюция инфекции P. aeruginosa при МВ

Рождение

ребенка

I посев

P. aeruginosa

II посев

P. aeruginosa

Отрицательный

посев

Последовательные положительные

посевы P. aeruginosa

Интермиттирующая

колонизация

Хроническая

инфекция

Антитела против P. aeruginosa (?)

Мукоидность (?) P. aeruginosa

Ле

кц

ия

Нутритивный статус больных МВОценке физического статуса при МВ придается ог-

ромное значение. Снижение темпов роста или потеря мас-

сы тела является индикатором неблагополучия при этом

заболевании. Многими авторами была выявлена тесная

связь между продолжительностью жизни и массой тела.

Отставание физического развития при МВ определяется

многими факторами. Главными среди них можно считать

хроническую панкреатическую недостаточность, ведущую

к энергетическим потерям со стулом, а также повышен-

ные энергетические потребности, постоянно увеличиваю-

щиеся с ухудшением легочной функции.

Недостаточность питания неблагоприятно сказывает-

ся на течении бронхолегочного процесса. Показано, что

недоедание приводит к ослаблению дыхательных мышц,

нарушает репарацию дыхательных путей и сопровождает-

ся дисфункцией иммунной системы [15].

Попытки улучшить нутритивный статус вплоть до по-

стоянного добавления сывороточного гидролизата белка го-

вядины, полимеров глюкозы и среднецепочечных триглице-

ридов (так называемая диета Allan) не давали желаемого ре-

зультата. Только с разработкой и внедрением кислотоустой-

чивых панкреатических ферментов у многих больных были

получены впечатляющие результаты, и это позволило даже

рекомендовать больным нормальную (по содержанию жи-

ров) пищу. Отмечено улучшение по уровню эссенциальных

жирных кислот, хотя их точная роль еще не определена [4].

Проведенные нами клинические наблюдения свидетель-

ствуют о снижении массы тела у 70% обследованных больных

МВ, роста — у 38%, уменьшении мышечной силы у 86%.

Средние показатели физического развития у 365 больных в

возрасте от 2 мес до 18 лет, наблюдающихся в Российском

центре муковисцидоза (Москва), в 2002 г. по всей группе со-

ставили 83,4±4,2% по массе и 97,3±1,8% по росту относи-

тельно средних показателей здоровых детей того же возраста

и пола. Массо-ростовой индекс (фактическая масса / иде-

альная масса по росту и полу × 100%) был снижен и составил

в среднем 87,5±2,6%. Лучшие значения массо-ростового ин-

декса отмечались у детей в возрасте 4—6 лет (90,31±2,20%), а

также у мальчиков по сравнению с девочками.

По нашим данным, у 95% больных встречается экзо-

кринная недостаточность поджелудочной железы, кото-

рая проявляется в основном нарушением ассимиляции

жира и стеатореей той или иной степени. Нарушение сту-

ла встречается уже с первых дней жизни у 47%, а к году —

у 77% больных МВ [15].

Поражение гепатобилиарной системыПоражение гепатобилиарной системы является пря-

мым следствием основного дефекта при МВ. Признаки

фиброза в печени той или иной степени встречаются пра-

ктически у всех больных МВ, а у 5—10% больных приво-

дят к развитию билиарного цирроза печени с синдромом

портальной гипертензии, требующего хирургического

лечения [8, 16]. Эхографические изменения гепатобили-

арной системы выявлены нами у 92% больных. Желчно-

каменная болезнь отмечалась у 1,9% больных, причем ча-

стота холелитиаза не зависела от пола, но нарастала с уве-

личением возраста пациентов. Так, до 6 лет желчнока-

менная болезнь не встречалась ни у одного ребенка, в воз-

расте от 7 до 14 лет — у 2,3%, старше 15 лет — у 4,1%. Из

423 детей, больных МВ, у 9,5% по данным комплексного

клинико-функционального обследования был выявлен

билиарный цирроз печени, осложнившийся синдромом

портальной гипертензии у 54% пациентов. Средний воз-

раст установления диагноза цирроза печени по всей груп-

пе составил 8,5 года (от 3 лет 3 мес до 14 лет 7 мес) (рис. 6).

Возраст развития синдрома портальной гипертензии

колебался от 4 лет 1 мес до 14 лет 6 мес.

Цирроз печени осложнился печеночной недостаточ-

ностью только у 3 наблюдаемых больных. Частота инфи-

цирования вирусами гепатита В и С составила 3%, что ди-

ктует необходимость их специфической профилактики.

При развитии синдрома портальной гипертензии и вари-

козного расширения вен пищевода III—IV степени пока-

зана частичная резекция селезенки (рис. 7).

Интестинальные нарушения при МВ представляют

собой комбинацию нарушенной хлоридной секреции, ко-

торая ведет к дегидратации кишечного содержимого, и

повышения слизеобразования. Повышенное выделение

желудочного сока (имеющееся у 70% больных МВ) на фо-

не сниженного количества бикарбонатов в соке поджелу-

дочной железы обусловливает низкий pH в двенадцати-

перстной кишке (рис. 8).

Избыток вязких гликопротеинов и бокаловидных кле-

ток в тонкой кишке приводит к снижению всасывания пи-

тательных веществ. Кроме того, наблюдается снижение

скорости продвижения содержимого по тонкой кишке,

возможно, из-за наличия непереваренных жиров и амино-

кислот в нижнем отделе, что может приводить к усиленно-

му росту патологических бактерий, усугубляющему мальаб-

сорбцию [8].

46

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Рис. 6. Билиарный цирроз печени у ребенка, больного МВ

(указаны границы увеличенных печени и селезенки)

Ле

кц

ия

Проблемы диагностики МВ в России

Диагностика МВ в нашей стра-

не значительно отстает от развитых

стран, несмотря на раннюю мани-

фестацию. По данным Российского

центра муковисцидоза, в котором

наблюдаются дети до 18 лет, возраст,

в котором впервые был установлен

диагноз МВ, в среднем по группе

составил 2,5±0,6 года, тогда как в

странах Западной Европы и Север-

ной Америки — 11 мес. При разви-

тии у большинства больных клини-

ческой картины заболевания уже на

первом году жизни (кишечного син-

дрома у 76,6% и респираторного у

80,2%) диагноз в этом возрасте уста-

навливался только у трети из них.

Диагноз МВ до последнего вре-

мени ставился, если обнаруживали:

• хронический бронхолегоч-

ный процесс;

• кишечный синдром;

• положительный потовый тест;

• МВ у сибсов.

Для постановки диагноза МВ

достаточно сочетания любых двух из

этих четырех признаков.

Успехи в области генетики позво-

лили разработать новые критерии МВ:

• один из характерных клини-

ческих симптомов или случай МВ в семье, или

• положительный результат неонатального скринин-

га в семье в сочетании с повышенной концентраци-

ей хлоридов пота (>60 ммоль/л), или

• 2 идентифицированные мутации, или

• значение разности назальных потенциалов в преде-

лах от -40 до -90 мВ.

Однако практическое применение данных критериев

в РФ по ряду причин было отложено.

В 2006 г. МВ включен в перечень заболеваний, подле-

жащих обязательному скринингу новорожденных (При-

каз МЗ и СР РФ №185 от 22.03.2006). Следует отметить,

что в странах Запада массовый скрининг новорожденных

не только применяется уже более 20 лет, но и дает ощути-

мые результаты по сокращению количества больных с

этой патологией.

Скрининг имеет ряд положительных сторон, в част-

ности:

• ранняя диагностика МВ у детей позволяет осуще-

ствлять своевременные адекватные лечебно-реа-

билитационные мероприятия;

• раннее выявление больных МВ способствует свое-

временному медико-генетическому консультиро-

ванию их семей и дородовой ДНК-диагностике;

• дает возможность определить частоту МВ в разных

регионах страны, что важно для планирования

объема лечебно-профилактической помощи этой

категории больных.

Однако в условиях нашей страны скрининг новорож-

денных может встретиться с рядом сложностей:

• отсутствие инфраструктуры помощи больным МВ в

подавляющем большинстве субъектов Федерации

[отсутствие региональных центров МВ, сертифици-

рованных лабораторий для проведения потового те-

ста и потовых анализаторов типа «Нанодакт», «Ма-

кродакт» (Вескор, США) или «Санасол» (Санасол

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

47

Рис. 7. Парциальная спленэктомия у пациента с МВ,

осложненным циррозом печени, портальной гипертензией и спленомегалией

Рис. 8. Кислотность желудочного сока у больных МВ,

получающих высокие дозы панкреатических ферментов (n=26)

100

80

60

40

20

0

% больных93,8

6,20

Повышенная Пониженная Норма

Ле

кц

ия

Медтехника, Венгрия)];

• невозможность использования имеющихся в мире

протоколов скрининга на МВ без существенных мо-

дификаций в России;

• объективная трудность и многоступенчатость скри-

нинга на МВ по сравнению с другими заболевания-

ми, для которых ведется неонатальный скрининг.

Эти проблемы можно преодолеть, однако для этого не-

обходимо организовать центры МВ во всех субъектах Феде-

рации. Центры должны быть оснащены следующим обору-

дованием: потовые анализаторы типа «Нанодакт», «Макро-

дакт» или «Санасол» с достаточным количеством расходных

материалов; современные аппараты по исследованию функ-

ции внешнего дыхания (ФВД); микробиологическая лабо-

ратория для определения патогенов бронхиального секрета;

аппарат для определения концентраций антибиотиков в

крови, индивидуальные ингаляторы (в нашей клинике при-

меняются ингаляторы фирмы «Пари», Германия). Кроме то-

го, необходимо систематическое обучение специалистов.

Известно, что в настоящее время в России по ряду

причин невозможно проводить ДНК-анализ с целью диаг-

ностики МВ по Всероссийской программе скрининга. В

то же время ДНК-диагностика может успешно использо-

ваться для дородовой диагностики в семьях, где есть боль-

ной МВ. В этой связи целесообразно организовать серти-

фицированные молекулярно-генетические лаборатории

при ряде крупных межрегиональных центров МВ.

Без решения этих проблем проведение неонатального

скрининга на МВ, на наш взгляд, может оказаться мало-

эффективным.

Лечение МВ

Обязательными составляющими комплексного лечения

больных МВ являются лечебная физкультура (физиотерапия,

кинезитерапия), муколитическая терапия, антимикробная

терапия, терапия панкреатическими ферментами, витамино-

терапия, диетотерапия, лечение осложнений МВ [3, 17].

Муколитическая терапия рекомбинантной человеческойДНКазой (дорназой альфа)

В основе современной муколитической терапии му-

ковисцидоза лежит регулярное применение рекомбинант-

ной человеческой ДНКазы (дорназы альфа). Наши много-

летние наблюдения за 108 больными, ежедневно получаю-

48

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 3. А н т и б и о т и к и , п р и м е н я е м ы е у б о л ь н ы х М В п р и п о с е в е б р о н х и а л ь н о г о с е к р е т а S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s и H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e

АнтибиотикДоза

Путь введения Кратность приема (в день)для детей для взрослых

Амоксициллин 50—1000 мг/кг/сут 1 г Per os 3—4 раза

Цефаклор <1 года 125 мг 500 мг Per os 3 раза1—7 лет 250 мг>7 лет 500 мг

Цефиксим 6 мес—1 год 75 мг 400 мг Per os 1—2 раза1—4 года 100 мг5—10 лет 200 мг

11—12 лет 300 мг

Азитромицин >6 мес 10 мг/кг 500 мг Per os 1 раз в 3—5 дней15—25 кг — 200 мг26—35 кг — 300 мг36—45 кг — 400 мг

Кларитромицин <8 кг — 7,5 мг 500 мг Per os 2 раза1—2 года — 62,5 мг3—6 лет — 125 мг

7—9 лет — 187,5 мг> 10 лет — 250 мг

Клиндамицин 20—30 мг/кг/сут 600 мг Per os 3—4 раза

Ко-тримоксазол 6 нед—5 мес 120 мг 960 мг Per os 2 раза6 мес—5 лет — 240 мг

6—12 лет — 480 мгПри тяжелой инфекции

возможно увеличение дозы на 50%

Оксациллин 100 мг/кг/сут 2 г Per os 2—4 раза

Рифампицин 10—20 мг/кг/сут 0,6—1,2 г/сут Per os 2—4 раза

Ванкомицин 40 мг/кг/сут 1 г В/в 2—4 раза

Цефтриаксон (Роцефин) 50—80 мг/кг/сут 4 г/сут В/в, в/м 1—2 раза

П р и м е ч а н и е . Цефалоспориновые антибиотики I—II поколения для внутримышечного (в/м) и внутривенного (в/в) введения в максимальных воз-

растных дозировках.

Ле

кц

ия

щими препарат дорназа альфа (Пульмозим, «Ф.Хофф-

манн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) в дозе 2,5 мг/сут, доказа-

ли его высокую эффективность. У них снизилась частота

респираторных эпизодов (на 29%), уменьшились тяжесть

течения бронхолегочных обострений, частота и длитель-

ность госпитализаций и курсов АТ (рис. 9).

Наряду с этим отмечено клинически значимое увели-

чение массо-ростового индекса на 7% (рис. 10). У больных,

получавших Пульмозим, наблюдалось улучшение показа-

телей ФВД: форсированной жизненной емкости легких

(ФЖЕЛ) и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду

(ОФВ1) на 4 и 3% соответственно при их ежегодном естест-

венном снижении на 4—6% в контрольной группе (рис.

11). На фоне терапии Пульмозимом снизилась степень об-

семенения мокроты S. aureus и P. aeruginosa [3, 8, 22].

С января 2005 г. все больные муковисцидозом могут

получать Пульмозим по программе ДЛО.

Антибактериальная терапияКак указывалось выше, причиной неблагоприятного

исхода у 95% больных МВ является бронхолегочная пато-

логия, в борьбе с которой очень важна АТ.

По нашим данным, микробный пейзаж бронхиально-

го секрета при МВ на ранних этапах заболевания предста-

влен стафилококком (61%) и гемофильной палочкой

(46%), что определяет выбор антибиотика (табл. 3). Обыч-

но в возрасте старше 3 лет начинает доминировать сине-

гнойная палочка (77%), при этом антибиотикочувстви-

тельность возбудителя варьирует [3].

В последние годы чувствительность P. aeruginosa к

цефтазидиму снизилась из-за его длительного непрерыв-

ного применения, поэтому мы стали использовать новые

антибактериальные препараты цефалоспоринового ряда и

других групп (карбапенемы, пенициллины, активные по

отношению к P. aeruginosa) в сочетании с аминогликози-

дами (табл. 4).

Определенные надежды на более успешную борьбу с

P. aeruginosa появились при длитель-

ном назначении малых доз макро-

лидов, подавляющих продукцию

альгината, а также разрушающих

биофильм, защищающий микроко-

лонии P. aeruginosa [2, 20, 21].

Терапия панкреатическими фер-ментами

Основой терапии в настоящее

время являются микросферические

панкреатические ферменты с рН-

чувствительной оболочкой, позво-

ляющие скорректировать имею-

щийся у больных МВ синдром

мальабсорбции и нормализовать

физический статус [15]. В 1958 г.

Shwachman и Kulczycki опублико-

вали результаты наблюдения 105

больных МВ, впервые показав ис-

ключительную эффективность пан-

креатических ферментов у больных

МВ. Однако даже ферментотерапия

в то время не позволяла добиться у многих пациентов

адекватной переносимости жирной пищи. Несомненно,

что разработка и внедрение в 1980-х годах ферментов с

рН-чувствительной оболочкой в виде микрогранул стала

важным шагом вперед, так как они существенно улучши-

ли нутритивный статус и качество жизни многих пациен-

тов с симптомами тяжелого поражения желудочно-ки-

шечного тракта.

В настоящее время очень важно участие диетоло-

гов в оценке и коррекции нутритивного статуса с

повышением калоража и жирового компонента при ус-

ловии применении высокоактивных ферментов типа

Креон и т.д. [4].

Панкреатические ферменты принимают во время

еды: либо всю доза непосредственно перед приемом

пищи, либо в 2 приема — перед едой и между первым и

вторым блюдом. Панкреатические ферменты не следу-

ет назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие,

покрытые оболочкой (мини) микросферы, можно

вскрывать и принимать их содержимое одновременно с

небольшим количеством пищи или принимать цели-

ком, не вскрывая, если ребенок уже достаточно боль-

шой [3]. О достаточности дозы можно судить по клини-

ческим (нормализация стула) и лабораторным показа-

телям (исчезновение стеатореи и креатореи в копро-

грамме, нормализация концентрации триглицеридов в

липидограмме стула).

Предупреждение осложнений цирроза печениДо настоящего времени не существует методов лече-

ния, способных предотвратить развитие цирроза печени у

больных МВ. В последние годы внимание ученых привле-

кает урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая оказы-

вает холеретическое, холекинетическое, цитопротектив-

ное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие

[8, 17, 18]. УДХК в Российском центре муковисцидоза с

1994 г. назначается всем больным МВ с гепатомегалией,

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

49

Таблица 4. А н т и б и о т и к и , п р и м е н я е м ы е у б о л ь н ы х М В п р и в ы д е л е н и и P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s a и з б р о н х и а л ь н о г о с е к р е т а

Антибиотик Доза, мг/кг/сут Путь введения Число приемов в день

Тобрамицин 10—20 Внутривенно 1—2

Ципрофлоксацин 20—40 Внутрь 2

Цефтазидим 150—300 Внутривенно 2

Пиперациллин 300 -"- 4

Тикарциллин 200—400 -"- 4

Азлоциллин 300 -"- 4

Азтреонам 150—250 -"- 4

Имипенем 50—75 -"- 3—4

Тиенамицин 50—75 -"- 4

Меропенем 50 -"- 2

Цефепим 150 -"- 2

Ле

кц

ия

синдромом холестаза, циррозом печени с и без синдрома

портальной гипертензии (с цитолизом и без). Около 30%

больных МВ из различных регионов России и 80% детей из

Москвы получают УДХК в дозе 15—30 мг/кг/сут постоянно

(длительность непрерывной терапии у некоторых больных

превышает 6 лет).

Для предотвращения кровотечений из варикозно-

расширенных вен пищевода при синдроме порталь-

ной гипертензии на фоне цирроза печени целесооб-

разны эндоскопическое склерозирование или лигиро-

вание, трансъюгулярное интрапеченочное портоси-

стемное шунтирование с последующей транспланта-

цией печени. В настоящее время в России возможно

проведение частичной трансплантации печени от жи-

вых доноров. Операции портосистемного шунтирова-

ния, несмотря на их эффективность в предотвраще-

нии гастроэзофагеальных кровотечений, не показаны

из-за высокого риска развития печеночной недоста-

точности. При развитии синдрома гиперспленизма

альтернативой может быть проведение частичной

спленэктомии [8, 16, 18, 19].

Противовоспалительная терапияВ последние годы больше внимания уделяется про-

тивовоспалительным препаратам. Основными являются

глюкокортикостероиды (ГКС) местного и системного

действия, нестероидные противовоспалительные препа-

раты (НПВП), а в последнее время и макролиды. Единое

мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ

еще не сформировано.

В настоящее время в нашем центре более 50 детей с

МВ в возрасте от 2 до 18 лет получают альтернирующие

курсы преднизолона (0,3—0,5 мг/кг/сут через день). Как

показывает наш многолетний опыт, длительная гормоно-

терапия (ряд детей получают преднизолон более 12 лет)

позволяет стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить

функциональные и клинические показатели больных.

Однако пероральное применение ГКС даже в низких до-

зах может приводить к побочным эффектам, поэтому по-

нятен интерес к ингаляционному введению стероидов.

При ингаляционном введении ГКС не происходит изме-

нения уровней кортизола и АКТГ, что свидетельствует об

отсутствии или незначительном его влиянии на гипота-

ламо-гипофизарную систему. На фоне лечения ингаля-

ционными стероидами выброс нейтрофилов в бронхо-

альвеолярную жидкость был меньше, снижался уровень

маркеров воспаления (нейтрофильной эластазы, ИЛ-8).

Наш клинический опыт и специальные исследования

эффективности и безопасности ряда ингаляционных

ГКС (пульмикорт-суспензия, пульмикорт-турбохалер), а

также комбинированного препарата для ингаляционного

введения серетид, содержащего флютиказон и сальмете-

рол, свидетельствуют об их положительном влиянии на

течение хронического бронхолегочного процесса [3].

Макролиды, в частности полусинтетические 14-

членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-член-

ные (азитромицин) производные эритромицина А, в сов-

ременных исследованиях рассматриваются как потенци-

альные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное

и иммуномодулирующее действие связывают со способ-

ностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздейство-

вать на выработку провоспалительных цитокинов, увели-

чивать эндогенную продукцию ГКС, а также с их антиок-

сидантной активностью [23].

В нашем центре МВ 55 больным в возрасте 6—17 лет

наряду с базисной терапией были назначены макролиды

в субтерапевтических дозах. Контрольную группу соста-

вили больные того же возраста и тяжести состояния. Они

получали только базисную терапию МВ, а больные ос-

50

Рис. 9. Динамика средней частоты респираторных эпизодов

на фоне терапии Пульмозимом и в контроле

Число эпизодов в год

3,5

3

2,5

2

1,5

1

0,5

012 мес до лечения 12 мес лечения 24 мес лечения

Пульмозим Контроль

Рис. 11. Динамика ФЖЕЛ и ОФВ1 на фоне лечения

Пульмозимом у больных МВ

% от должного

84

80

76

72

68

64-12 мес Старт 3 мес 6 мес 12 мес 24 мес

ФЖЕЛ ОФВ1

Рис. 10. Динамика массо-ростового индекса (МРИ)

на фоне лечения Пульмозимом и в контроле

МРИ, % от должного

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76-12 мес Старт 12 мес 24 мес

Пульмозим Контроль

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Л

ек

ци

я

новной группы — еще и кларитромицин в дозе 250 мг че-

рез день в течение 12 мес или азитромицин в дозе 250 мг

через 2 дня на 3-й в течение 18 мес.

До начала исследования у большинства пациентов от-

мечалось прогрессирующее снижение показателей ФВД:

среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ составило -3,3+2% в

целом по группе, а ОФВ1 — -2,0±1,5%. Через 6 мес исследо-

вания среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 дос-

товерно улучшились (7,0±2,1 и 7,1±2,1% соответственно;

р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выражен-

ным у пациентов с ФВД < 70%. Положительная динамика

выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и

крови. При сравнении средних показателей через 3 и 6 мес

получено достоверное снижение уровня фактора некроза

опухоли-α в мокроте (15,38 и 11,8 соответственно; р=0,02).

Результаты проведенных исследований показали, что

длительный прием малых доз макролидов замедляет про-

грессирование хронического бронхолегочного процесса у

больных МВ, что позволяет рекомендовать их больным

МВ с хронической колонизацией синегнойной палочкой.

Перспективы генной терапии

МВ стал одним из первых заболеваний, для которого

начались разработки в области генной терапии. К пробле-

мам, связанным с генной терапией, относятся слишком

низкий уровень переноса конструкции в эпителиальные

клетки, низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий

характер, развитие иммунного ответа на белок вектора как

антителами, так и фагоцитами, развитие местных и сис-

темных воспалительных реакций [1, 24, 25].

Восстановление функции белка МВТР

Терапевтическая стратегия, альтернативная генной

терапии, заключается в выявлении веществ, способных

стимулировать синтез, транспорт или функции неполно-

ценного МВТР. В настоящее время исследуется ряд ве-

ществ: аминогликозидные антибиотики (при мутациях 1-

го типа), фенилбутират натрия, циклопентилксантин, ги-

нестин (при мутациях 2-го типа) и др. [14, 25].

Заключение

На примере МВ легко проследить становление и раз-

витие молекулярной медицины, ее огромные возможно-

сти и поистине блестящие перспективы. Рассмотрение

проблемы МВ с позиции базового дефекта может иметь не

только узкоспециальный интерес. Проблема МВ полисис-

темна, и лечение не ограничивается только комплексной

базовой терапией, но включает противовоспалительную

терапию, лечение осложнений. Все вышеизложенное под-

тверждает общую тенденцию — МВ становится актуаль-

ной проблемой как врачей общей практики, так и, особен-

но, пульмонологов и гастроэнтерологов, перестав быть су-

губо педиатрической проблемой [16, 21].

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

51

Ле

кц

ия

1. Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохи-

мические и молекулярно-генетические

основы патогенеза муковисцидоза.

СПб., Интермедика; 2002.

2. Капранов Н.И. Фармакотерапия при

бронхолегочных поражениях у детей,

больных муковисцидозом. А.Д. Царего-

родцев, В.А. Таболин (ред.). Пульмоно-

логия: Руководство по фармакотерапии

в педиатрии и детской хирургии. Т. 1.

М., Мед Масс Медиа; 2002. с. 187—201.

3. Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Ка-

ширская Н.Ю. и др. Муковисцидоз.

Современные достижения и проблемы.

Методические рекомендации. М., Мед-

практика; 2001.

4. Littlewood J. Looking back over 40 years

(part I). CFW Newsletter 2004;4(2):39—50.

Available from:

http://www.cfww.org/pub/edition_4/Frenc

h/14_Looking_back_Littlewood.asp#top

5. Tsui L.C. The spectrum of cystic fibrosis

mutations. Trends Genet 1992;8(11):392—8.

6. Witt M. Chronic pancreatitis and cystic

fibrosis. Gut 2003;52 (Suppl 2):31—41.

7. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугу-

цидзе Е.Н., Чучалин А.Г. Микробиоло-

гические аспекты этиологии и антими-

кробной терапии бронхолегочной ин-

фекции при муковисцидозе у взрослых.

Пульмонология 2001;11(3):38—41.

8. Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic

Fibrosis. London, Arnold; 2000.

9. Morlin M.E., Hedges G.L., Smith A.L.,

Burns J.L. Accuracy and cost of antibiotic

susceptibility testing of mixed morphotypes

of pseudomonas aeruginosa. J Clin

Microbiol 1994;32(4):1027—30.

10. Hoiby N. Microbiology of lung infec-

tions in cystic fibrosis patients. Acta

Paediatr Scand 1982;(Suppl 301):33—54.

11. Patient registry. In: 1997 Annual data

report. Bethesda, Cystic Fibrosis

Foundation; 1998.

12. Armstrong D.S., Grimwood K., Carlin

J.B. et al. Lower airway inflammation in

infants and young children with cystic

fibrosis. Am J Respir Crit Care Med

1997;156(4 Pt1):1197—204.

13. Doring G., Conway S.P., Heijerman

H.G.M. et al. Antibiotic therapy against

Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis:

a European consensus. Eur Respir J

2000;16:585—7.

14. Koch C. Early infection and progres-

sion of cystic fibrosis lung disease. Pediatric

Pulmonol 2002;34(3):232—6.

15. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood

J. et al. Nutrition in patients with cystic

fibrosis: a European Consecsus. J Cystic

Fibrosis 2002;1:51—75.

16. Kelly D.A. Disease of the liver and bil-

iary system in children. Oxford, Blackwell

Science Ltd; 1999.

17. Zielenski J., Corey M., Rozmahel R. et

al. Multipoint marker analysis for the pres-

ence of a cystic fibrosis modifier gene locus

on chromosome 19. Pediatr Pulmonol

1997;(Suppl 14):246.

18. Louis D., Chazalette J.P. Cystic fibrosis

and portal hypertension interest of partial

splenectomy. Eur J Pediatr Surg

1993;3:22—4.

19. Thalhammer G.H., Eber E., Uranus E.

et al. Partial splenectomy in cystic fibrosis

patients with hypersplenism. Arch Dis

Child 2003;88:143—6.

20. Wolter J., Seeney S., Bell S. et al. Effect

of long term treatment with azithromycin on

disease parameters in cystic fibrosis: a ran-

domised trial. Thorax 2002;57(3):212—6.

21. Nquyen T., Louie S.G., Beringer P.M.,

Gill M.A. Potential role of macrolide

antibiotics in the management of cystic

fibrosis lung disease. Curr Opin Pulm Med

2002;8(6):521—8.

22. Воронкова А.Ю., Шeмарина Г.В.,

Дубовик Л.Г. и др. Дорназа альфа: кли-

нические и лабораторные эффекты.

Пульмонология 2006;(Прил):25—9.

23. Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев

А.Л. Муковисцидоз: определение про-

должительности жизни. Пульмоноло-

гия 2001;11(3):61—4.

24. Ostedgaard L.S., Zabner J., Vermeer

D.W. et al. CFTR with a partially deleted R

domain corrects the cystic fibrosis chloride

transport defect in human airway epithelia

in vitro and in mouse nasal mucosa in vivo.

Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:3093—8.

25. Equi A., Balfour-Lynn I.M., Bush A.,

Rosenthal M. Long term azitromycin in

children with cystic fibrosis: a randomised,

placebo-controlled crossover trial. Lancet

2002;360(9338):978—84.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) — это суправент-

рикулярная тахиаритмия, характеризующаяся некоор-

динированными сокращениями предсердий с ухудше-

нием их сократительной функции.

Для возникновения ФП существуют анатомиче-

ские предпосылки, вызванные наличием основного за-

болевания сердца, а также специфическими структур-

ными изменениями [1]. При гистологическом исследо-

вании выявляются неоднородные участки фиброза, ги-

пертрофия волокон предсердий, потеря миофибрилл,

агрегация органелл и др. Гипертрофия и дилатация

предсердий могут быть как причиной, так и следстви-

ем персистирующей ФП [2]. Выраженный интерстици-

альный фиброз, развивающийся при сердечной недос-

таточности (СН), способствует развитию постоянной

формы ФП [3]. Изучается роль ренин-ангиотензино-

вой системы в возникновении и поддержании ФП.

Так, было показано, что подавление активации ангио-

тензина может предотвратить развитие ФП посредст-

вом уменьшения фиброза, снижения артериального

давления, уменьшения повреждения стенок сосудов,

предотвращения структурного ремоделирования (фиб-

роз, дилатация, гипертрофия) в обоих предсердиях и

левом желудочке, подавления нейрогуморальной акти-

вации, гипокалиемии, улучшения течения СН [4].

ФП является наиболее часто встречающимся нару-

шением ритма сердца (до 40% среди всех случаев нару-

шения ритма) [5]. В отличие от желудочковых аритмий

собственно ФП не является фатальным нарушением

ритма, однако ее последствия часто являются роковы-

ми. Смертность среди пациентов с ФП приблизитель-

но в 2 раза выше, чем среди больных с синусовым рит-

мом (СР), и зависит от степени тяжести основного за-

болевания сердца.

Классификация

Выделяют впервые выявленный эпизод ФП (first

detected episode) вне зависимости, сопровождался он

какими-либо клиническими симптомами или купиро-

вался самостоятельно. Следует учитывать, что дли-

тельность приступа ФП может быть неопределенной, а

предыдущие пароксизмы могли быть недиагностиро-

ванными.

Если у пациента было 2 или более приступов, то

ФП считается рецидивирующей (recurrent), которую

подразделяют на:

• пароксизмальную (paroxysmal) форму ФП — при-

ступ купируется самостоятельно, его продолжи-

тельность составляет менее 7 дней, чаще менее

24 ч;

• персистирующую (persistent) — приступ длится

более 7 дней.

Следует отметить, что способ кардиоверсии не

влияет на название аритмии.

Впервые возникшая ФП может быть как пароксиз-

мальной, так и персистирующей. Категория персисти-

рующей ФП включает также случаи длительно сущест-

вующей ФП, обычно переходящей в постоянную фор-

52

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006К

ли

ни

че

ск

ие

р

ек

ом

ен

да

ци

и

—

пр

ак

ти

че

ск

ом

ув

ра

чу

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ(ПО МАТЕРИАЛАМ ACC/AHA/ESC2006 GUIDELINES). ЧАСТЬ 1

А.А. Клименко, Н.А. Твердова

Кафедра факультетской терапии

им. акад. А.И. Нестерова

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION (IN ACCORDANCE WITH THE ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). PART 1

A.A. Klimenko, N.A. Tverdova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow

The paper describes the basic principles in therapy for atrial fibrillation according to the ACC/AHA/ESC 2006

Guidelines. The 2001 and 2006 guidelines are comparatively analyzed. It also considers the major risk factors of

thromboembolic events in the presence of atrial fibrillation, as well as the procedures of its prevention.

Key words: atrial fibrillation, antiarrhythmics, cardioversion, thromboembolic events

Контакты: Алеся Александровна Клименко alexales@gcnet.ru

В представленных материалах освещаются основные принципы терапии фибрилляции предсердий по мате-

риалам ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines. Проводится сравнительный анализ данных рекомендаций 2001 и

2006 гг. В статье рассмотрены основные факторы риска тромбоэмболических осложнений при фибрилляции

предсердий, а также способы ее профилактики.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, антиаритмические препараты, кардиоверсия, тромбоэмболические

осложнения

му (более чем 1 год), при которой кардиоверсия была

неэффективна или не проводилась.

Данная терминология относится к эпизодам ФП

длительностью более 30 с и не связанным с обратимой

причиной. Идиопатической ФП называют аритмию,

возникающую у людей до 60 лет, без клинических эхо-

кардиографических признаков сердечно-сосудистого

заболевания. Вторичная ФП, возникающая во время

острого инфаркта миокарда (ОИМ), операций на серд-

це, при перикардите, миокардите, гипертиреозе, тром-

боэмболии легочной артерии, пневмонии или другом

остром заболевании легких, рассматривается отдель-

но, поскольку при устранении причинного фактора ве-

роятность рецидива пароксизма очень мала.

Обязательные методы обследования [1]

Сбор анамнеза и данные объективного обследования,

целями которого являются определение наличия и

природы симптомов, ассоциированных с ФП, опреде-

ление формы ФП (впервые выявленная, пароксиз-

мальная, персистирующая или постоянная), провоци-

рующих факторов, наличия органических заболеваний

сердца и обратимых состояний (например, гипертире-

оза, прием алкоголя), выяснение частоты, длительно-

сти приступов, способов купирования пароксизма и

эффективности фармакологических препаратов.

Электрокардиография (ЭКГ) используется для оп-

ределения: ритма (подтверждение ФП), частоты желу-

дочковых сокращений (ЧЖС), гипертрофии левого

желудочка (ГЛЖ), длительности зубца P и морфологии

волн фибрилляции, предвозбуждения, блокады ветвей

пучка Гиса, предшествующего ОИМ, наличия других

аритмий, длительности интервала R—R, QRS, Q—T в

динамике для оценки действия антиаритмических пре-

паратов (ААП).

Трансторакальная ЭхоКГ проводится для иденти-

фикации заболеваний клапанов сердца, определения

размеров левого (ЛП) и правого предсердия (ПП), пи-

кового давления в правом желудочке (легочная гипер-

тензия), ГЛЖ, тромбов ЛП (низкая чувствительность),

заболеваний перикарда.

Исследование крови: определение функции щито-

видной железы, почек, печени. При первом эпизоде

ФП, при сложностях контроля ЧЖС.

Дополнительные методы обследования:

— тест с 6-минутной ходьбой — при сомнительной

адекватности контроля ЧЖС;

— тест с физической нагрузкой — при сомнитель-

ной адекватности контроля ЧЖС (постоянная

форма ФП), для провоцирования ФП, связан-

ной с физической нагрузкой, для исключения

ишемии миокарда перед началом лечения пре-

паратами группы IC;

— холтеровское мониторирование ЭКГ — при сом-

нении в определении формы ФП, для оценки

контроля ритма;

— чреспищеводная ЭхоКГ — для выявления тром-

ба в ЛП или ушке ЛП, при решении вопроса о

кардиоверсии;

— электрофизиологическое исследование — для

прояснения механизма тахикардии с широкими

комплексами QRS, для диагностики аритмии,

предрасполагающей к ФП, для определения уча-

стков аблации или блокады атриовентрикуляр-

ного проведения;

— рентгенография органов грудной клетки — для

определения состояния легочной паренхимы,

легочного сосудистого русла.

Обращает на себя внимание, что рентгенография

органов грудной клетки, ранее относившаяся к обяза-

тельным диагностическим методам, в новых рекоменда-

циях в связи с невысокой информативностью перешла в

раздел дополнительных. Также, в связи с накопленным

опытом, теперь рекомендуется исследовать кровь паци-

ентов с впервые выявленной ФП не только на предмет

выявления патологии щитовидной железы, но и для ис-

ключения наличия нарушений функции печени и почек.

Лечение

В основу данного раздела положены рекомендации

по диагностике и лечению ФП Американской ассоци-

ации сердца, Американской коллегии кардиологов,

Европейского общества кардиологов 2006 г. Рекомен-

дации основаны на принципах доказательной медици-

ны [1]. Доказанность считается наивысшей (уровень

А) при наличии результатов большого количества ран-

домизированных клинических исследований, средней

(уровень В) — при ограниченном количестве рандоми-

зированных и нерандомизированных исследований

или данных регистров наблюдений. Низший уровень

(С) доказанности относится к рекомендациям, основа-

нием для которых послужило мнение экспертов.

В зависимости от условий доказанности все реко-

мендации разделены на классы.

Класс I — условия, для которых имеются доказа-

тельства и/или общее мнение о полезности и эффек-

тивности диагностической процедуры или метода ле-

чения.

Класс II — условия, для которых имеются противо-

речивые свидетельства и/или расхождение мнений от-

носительно полезности/эффективности диагностиче-

ской процедуры или метода лечения.

Класс IIа — доказательства или мнения в пользу

процедуры или метода лечения.

Класс IIb — меньше данных о полезности/эффек-

тивности.

Класс III — условия, для которых имеются доказа-

тельства и/или общее согласие о том, что данная про-

цедура или метод лечения не является полезным/эффе-

ктивным, а в некоторых случаях может приносить вред.

Выбор тактики лечения ФП является решающим в

терапии данного нарушения ритма. Преимущества та-

ктики восстановления и поддержания СР и тактики

контроля желудочкового ритма при сохранении ФП в

настоящее время продолжают изучаться в клинических

исследованиях. Однако исследование AFFIRM (The

Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm

Management Study) не обнаружило разницы между

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

53

Кл

ин

ич

ес

ки

е

ре

ко

ме

нд

ац

ии

—

п

ра

кт

ич

ес

ко

му

вр

ач

у

уровнем смертности или частоты инсульта у пациентов

в зависимости от тактики лечения [6].

В лечении пациентов с ФП существуют два различ-

ных пути:

— rate control — контроль ЧСЖ с обязательной

антиагрегантной или антикоагулянтной тера-

пией;

— rhythm control — восстановление СР посредст-

вом медикаментозной или электрической кар-

диоверсии (ЭКВ) с дальнейшей профилактикой

пароксизмов ФП.

Выбор той или иной стратегии лечения зависит от

многих факторов, наиболее важную роль при этом иг-

рает форма ФП.

Восстановление СР может быть фармакологиче-

ским и электрическим. Часто восстановление СР про-

изводят при персистирующей ФП в плановом порядке.

Однако если аритмия вызывает гипотензию или усу-

губляет течение основного заболевания, СР следует

восстанавливать немедленно. При кардиоверсии все-

гда существует риск тромбоэмболических осложнений

(ТЭО), который существенно повышается при дли-

тельности ФП более 48 ч и снижается при применении

антикоагулянтной терапии до процедуры.

Восстановление СР с помощью лекарственных

препаратов проще, но менее эффективно, кроме того,

многие ААП токсичны.

Фармакологические

и немедикаментозные методы лечения ФП

Наиболее эффективна лекарственная терапия при

ее начале в течение 7 дней после возникновения при-

ступа ФП. У большой части больных с недавно развив-

шейся ФП в течение 24—48 ч происходит спонтанное

восстановление СР. У больных с длительностью ФП

более 7 дней СР спонтанно восстанавливается реже,

эффективность терапии у больных с персистирующей

формой ФП значительно ниже.

Рекомендации по применению фармакологиче-

ских препаратов для восстановления СР при ФП пред-

ставлены в табл. 1 и 2 [1, 7].

В России для восстановления СР при ФП наиболее

часто используют пропафенон, реже амиодарон. Другие

препараты с I классом рекомендаций (дофетилид, флека-

инамид, ибутилид) в России не зарегистрированы. Откры-

тое мультицентровое пилотное исследование «ПРОМЕ-

ТЕЙ», проведенное в России в 2005 г., показало высокую

эффективность и безопасность пропафенона при перо-

ральном приеме нагрузочной дозы 600 мг для купирова-

ния пароксизма ФП у 84% пациентов [8].

Пропафенон (ритмонорм, пропанорм, пропастад) —

ААП IС класса, блокирует натриевые каналы. Облада-

ет антиаритмическим действием, оказывает отрица-

тельное инотропное действие, проявляющееся при

54

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 1. Ф а р м а к о л о г и ч е с к о е в о с с т а н о в л е н и е С Р п р и Ф П в с р о к д о 7 д н е й ( Р е к о м е н д а ц и и A C C / A HA / E S C 2 0 0 1 и 2 0 0 6 г г . )

Рекомендации ACC/AHA/ESC 2001 г. Рекомендации ACC/AHA/ESC 2006 г.препарат способ назначения КР/УД препарат способ назначения КР/УД

Кл

ин

ич

ес

ки

е

ре

ко

ме

нд

ац

ии

—

п

ра

кт

ич

ес

ко

му

вр

ач

у

Препараты с доказанной эффективностью

Дофетилид Внутрь I/А Дофетилид Внутрь I/А

Флекаинид Внутрь или в/в I/А Флекаинид Внутрь или в/в I/А

Ибутилид В/в I/А Ибутилид В/в I/А

Пропафенон Внутрь или в/в I/А Пропафенон Внутрь или в/в I/B

Амиодарон Внутрь или в/в IIа/А Амиодарон Внутрь или в/в IIа/B

Хинидин Внутрь IIb/В — — —

Менее эффективные или менее изученные

Прокаинамид В/в IIb/С Прокаинамид В/в IIb/В

Соталол Внутрь или в/в III/А — — —

Дигоксин Внутрь или в/в III/А — — —

— — — Хинидин Внутрь IIb/В

— — — Дизопирамид В/в IIb/С

Не должны назначаться

— — — Соталол Внутрь или в/в III/В

— — — Дигоксин Внутрь или в/в III/В

Примечание. Здесь и в табл. 2, 6: КР — класс рекомендаций, УД — уровень доказанности.

снижении фракции выброса менее 40%. Действие на-

чинается через 1 ч после приема внутрь, достигая мак-

симума через 2—3 ч, и длится 8—12 ч [9].

Амиодарон (кордарон, амиокордин, кардиодарон) —

ААП III класса, обладает наряду с антиаритмическим,

антиангинальным, коронародилатирующим, гипотен-

зивным, α- и β-адреноблокирующим свойствами. Об-

ладает эффектами антиаритмиков I (блокирует «быст-

рые» натриевые каналы) и IV (угнетает атриовентрику-

лярную проводимость) классов. Начало действия от

2—3 дней до 2—3 нед. Длительность действия варьиру-

ет от нескольких недель до месяцев. Следует также

сказать, что амиодарон хорошо переносится пациента-

ми в малых дозах — количество побочных эффектов со

стороны легких, щитовидной железы, органа зрения,

кожи, печени минимально. У амиодарона нет синдро-

ма «отмены», его можно безопасно использовать по-

жилым людям, препарат легко дозируется. Это наибо-

лее исследуемый, интересный и перспективный ААП.

Результаты исследования CTAF, в котором больным с

частыми пароксизмами ФП рандомизированно назна-

чали кордарон в малых дозах (средняя доза через 12

мес после начала исследования составила 186 мг/сут,

это менее одной таблетки препарата), пациентам груп-

пы сравнения — соталол либо пропафенон в обычных

терапевтических дозах, показало, что применение кор-

дарона в малых дозах позволяет более эффективно

предотвращать новые пароксизмы ФП через 3, 6 и 12

мес наблюдения [10].

Флекаинид — ААП IC класса. При приеме внутрь

или внутривенно эффективен при недавно развившей-

ся ФП и менее эффективен при постоянной форме.

Действие проявляется через 3 ч после приема внутрь и

1 ч после внутривенного введения. Частые побочные

эффекты — нарушения ритма (трепетание предсердий

с быстрым желудочковым ритмом и брадикардия после

восстановления СР). Частота побочных эффектов у

флекаинида несколько больше, чем у пропафенона,

поэтому у больных с органическими заболеваниями

сердца оба этих препарата следует использовать с осто-

рожностью или избегать их применения [11].

Ибутилид — ААП III класса [12]. Вызывает увели-

чение продолжительности потенциала действия и эф-

фективного рефрактерного периода кардиомиоцитов

во всех отделах сердца. Механизм действия оконча-

тельно не выяснен. Полагают, что ибутилид замедляет

реполяризацию не столько за счет блокады калиевых

каналов и замедления выхода ионов калия (характер-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

55

Таблица 2. Ф а р м а к о л о г и ч е с к о е в о с с т а н о в л е н и е С Р п р и Ф П в с р о к б о л е е 7 д н е й ( Р е к о м е н д а ц и и A C C / A HA / E S C 2 0 0 1 и 2 0 0 6 г г . )

Рекомендации ACC/AHA/ESC 2001 г. Рекомендации ACC/AHA/ESC 2006 г.препарат способ назначения КР/УД препарат способ назначения КР/УД

Препараты с доказанной эффективностью

Дофетилид Внутрь I/А Дофетилид Внутрь I/А

Амиодарон Внутрь или в/в IIa/А Амиодарон Внутрь или в/в IIa/А

Ибутилид В/в IIa/А Ибутилид В/в IIa/А

Флекаинид Внутрь или в/в IIb/В — — —

Пропафенон Внутрь или в/в IIb/В — — —

Хинидин Внутрь IIb/В — — —

Менее эффективные или менее изученные

Прокаинамид В/в IIb/С Прокаинамид В/в IIb/С

Соталол Внутрь или в/в III/В — — —

Дигоксин Внутрь или в/в III/В — — —

— — — Пропафенон Внутрь или в/в IIb/В

— — — Хинидин Внутрь IIb/В

— — — Дизопирамид В/в IIb/В

— — — Флекаинид Внутрь или в/в IIb/В

Не должны назначаться

— — — Соталол Внутрь или в/в III/В

— — — Дигоксин Внутрь или в/в III/В

Кл

ин

ич

ес

ки

е

ре

ко

ме

нд

ац

ии

—

п

ра

кт

ич

ес

ко

му

вр

ач

у

ный механизм действия препаратов III класса), сколь-

ко за счет активации медленного входящего тока — по-

ступления ионов внутрь клетки, преимущественно ио-

нов натрия. Внутривенная форма эффективна в тече-

ние нескольких недель после начала приступа. Нет

данных об эффективности препарата при лечении

аритмии большей длительности. Существует неболь-

шой риск развития желудочковой тахикардии, поэтому

перед назначением препарата следует определить кон-

центрацию калия и магния в сыворотке.

Эффективность сердечных гликозидов при восста-

новлении СР у пациентов с недавно возникшей ФП не

превышает эффекта плацебо. У некоторых пациентов

дигоксин может увеличивать длительность пароксиз-

мов ФП. Сердечные гликозиды показаны больным с

ФП, тахисистолической формой и хронической СН

для контроля ЧЖС при ее постоянной форме — в ком-

плексе с β-адреноблокаторами (БАБ) или антагониста-

ми кальция [1].

Дизопирамид (Корапейс, Палпитин, Пальпитин, Рит-

милен, Ритмодан) относится к ААП I группы: уменьшает

прохождение через клеточные мембраны ионов натрия,

увеличивает рефрактерный период в предсердиях, замед-

ляет проводимость по пучку Гиса. Это весьма эффектив-

ный ААП, однако при его применении могут наблюдаться

различные побочные явления. Одни из них связаны с при-

сущим препарату выраженным антихолинергическим

действием: сухость во рту, нарушение аккомодации, за-

труднение мочеиспускания и др., другие — с возможно-

стью угнетения сократимости миокарда, снижением (при

больших дозах) АД.

Прокаинамид. Внутривенная форма широко исполь-

зуется для восстановления СР в течение 24 ч с момента

начала приступа ФП. Основной побочный эффект после

внутривенного введения — снижение АД [13].

Хинидин, широко применяемый в России, в реко-

мендациях ACC/AHA/ESC 2006 г. наряду с прокаина-

мидом и дизопирамидом отнесен к группе менее эф-

фективных или менее изученных. Длительное приме-

нение хинидина в последние годы не практикуется,

поскольку в одном из метаанализов было показано,

что это увеличивает вероятность смерти больных с па-

роксизмальной ФП [1]. У хинидина описаны кардио-

токсическое действие (снижает сократимость миокар-

да, обладает проаритмогенным эффектом), тромбоци-

топения, побочные действия на желудочно-кишечный

тракт (у 27—30% больных). При кардиоверсии хини-

дином СР восстанавливается, как правило, лишь на

56

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 3. Р е к о м е н д о в а н н ы е д о з ы п р е п а р а т о в с д о к а з а н н о й э ф ф е к т и в н о с т ь ю д л я ф а р м а к о л о г и ч е с к о й к а р д и о в е р с и и п р и Ф П ( Р е к о м е н д а ц и и A C C / A HA / E S C 2 0 0 6 г . )

ПрепаратСпособ

ДозировкаВозможные

назначения* побочные эффекты

Амиодарон Внутрь В стационаре: 1,2—1,8 г в день в несколько приемов Гипотензия, брадикардия,до общей дозы 10 г, затем 200—400 мг/сут — удлинение Q—T,

поддерживающая доза или 30 мг/кг однократно. тахикардия типаАмбулаторно: 600—800 мг в день в несколько приемов до общей «пируэт» (редко),дозы 10 г, затем 200—400 мг ежедневно — поддерживающая доза диспепсические

В/в / внутрь 5—7 мг/кг в течение 30—60 мин, затем 1,2—1,8 г/сут медленно явления, запор,в/в или в несколько приемов внутрь до общей дозы 10 мг, флебит при в/в

затем 200—400 мг ежедневно — поддерживающая доза применении

Дофетилид Внутрь Клиренс креатинина (мл/ч) Доза (мкг, 2 раза в сутки) Удлинение Q—T,60 500 тахикардия типа «пируэт»,

40—60 250 в зависимости от функции20—40 125 почек необходима

< 20 Противопоказан коррекция дозы

Флекаинид Внутрь, в/в 200—300 мг** Гипотензия, трепетание В/в 1,5—3,0 мг/кг в течение 10—20 мин** предсердий с быстрым

проведением

Ибутилид В/в 1 мг в течение 10 мин, при необходимости 1 мг повторно Удлинение Q—T,тахикардия типа «пируэт»

Пропафенон Внутрь 600 мг Гипотензия, трепетаниеВ/в 1,5—2 мг/кг в течение 10—20 мин предсердий с быстрым

проведением

Хинидин*** Внутрь 0,75—1,5 г в несколько приемов в течение 6—12 ч, Удлинение Q—T,обычно в сочетании с препаратом, уменьшающим ЧЖС тахикардия типа «пируэт»,

диспепсические явления, гипотония

* Дозы препаратов, описанных в рекомендациях ACC/AHA/ESC за 2006 г., могут отличаться от данных фирм-производителей.

** Эти данные недостаточны для того, чтобы стать основой для рекомендаций к использованию одного или другого режима введения для пациентов с ИБС

и у пациентов с нарушением функции левого желудочка. Этот препарат должен применяться осторожно или вообще не применяться у данных пациентов.

*** Использование введения хинидина для купирования ФП сомнительно.

Кл

ин

ич

ес

ки

е

ре

ко

ме

нд

ац

ии

—

п

ра

кт

ич

ес

ко

му

вр

ач

у

2—3-е сутки, что требует длительного и тщательного

наблюдения за больными. Также при применении хи-

нидина часты случаи смены ФП трепетанием предсер-

дий (1:1), что сопровождается гемодинамическими

нарушениями.

Обращает на себя внимание, что соталол и особен-

но дигоксин, которые и в настоящее время широко ис-

пользуются в клиниках для купирования пароксизма

ФП, не рекомендуются к применению.

Если ФП длится более 7 сут, то для купирования

пароксизма рекомендуется использовать препараты с

доказанной эффективностью: дофетилид, амиодарон,

ибутилид (см. табл. 2). Препаратом выбора из доступ-

ных в России остается амиодарон. Пропафенон и хи-

нидин (ранее находившиеся в группе препаратов выбо-

ра) теперь относятся к менее эффективным или менее

изученным (табл. 3). Также не рекомендуется при пер-

систирующей ФП для восстановления СР назначать

соталол и дигоксин.

Восстановление СР с помощью ЭКВ

ЭКВ представляет собой нанесение электрическо-

го разряда, синхронизированного с электрической ак-

тивностью сердца, обычно с зубцом R на ЭКГ.

Немедленная ЭКВ показана пациентам с паро-

ксизмальной ФП и высокой ЧЖС, с ЭКГ-признаками

ОИМ или наличием гипотензии, стенокардии, СН, ме-

дикаментозное лечение которых малоэффективно, а

также пациентам со стабильной гемодинамикой при

выраженной симптоматике.

ЭКВ выполняется натощак и под кратковремен-

ным наркозом во избежание болевых ощущений при

нанесении разряда. При ФП, в отличие от трепетания

предсердий, требуется более высокая мощность разря-

да. Начинают с 200 Дж до достижения максимума в 400

Дж. Интервал между двумя последовательными разря-

дами должен быть более 1 мин во избежание поврежде-

ния миокарда.

Существует методика внутреннего нанесения раз-

ряда постоянного тока высокой мощности (200—300

Дж) с помощью катетера, введенного в ПП, и сигналь-

ного электрода (трансвенозная электрическая кардио-

версия). Для внутренней ЭКВ разрядом низкой мощ-

ности не требуется наркоза, используются лишь седа-

тивные препараты. Основными показаниями к прове-

дению трансвенозной ЭКВ являются наличие имплан-

тированных искусственных водителей ритма, дефиб-

рилляторов или устройств для дозированного введения

лекарственных препаратов.

Перед ЭКВ для каждого пациента следует рассмот-

реть возможность назначения медикаментозной тера-

пии с целью профилактики ранних рецидивов ФП.

При рецидиве, особенно раннем, помимо повторной

попытки ЭКВ рекомендована антиаритмическая тера-

пия. После проведенной кардиоверсии вне зависимо-

сти от метода восстановления СР (электрического или

фармакологического) показана антикоагулянтная те-

рапия.

У пациентов с ФП длительностью более 48 ч или

неизвестной продолжительности антикоагулянтная те-

рапия проводится в течение по меньшей мере 3—4 нед

до и такого же периода после кардиоверсии (целевое

MHO 2—3).

Если необходимо проводить немедленную ЭКВ у

пациентов с недавно развившимся пароксизмом ФП,

как правило, на фоне ОИМ, шока или отека легких,

нестабильной гемодинамики, то одновременно назна-

чают гепарин: вначале внутривенно болюсно, затем —

капельно в дозе, скорригированной так, чтобы увели-

чить активированное частичное тромбопластиновое

время (АЧТВ) в 1,5—2 раза по сравнению с контроль-

ным значением. Затем следует проводить терапию

оральными антикоагулянтами (ОАК; целевое MHO 2—

3) в течение 3—4 нед.

Поддержание СР необходимо у пациентов с паро-

ксизмальной формой ФП, у которых приступы купи-

руются самостоятельно, и персистирующей ФП, у ко-

торых электрическая или фармакологическая кардио-

версия необходимы для восстановления СР. Наиболее

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

57

Таблица 4. О б ы ч н ы е д о з ы п р е п а р а т о в , п р и м е н я е м ы х д л я п о д д е р ж а н и я С Р у б о л ь н ы х с Ф П *

Препарат Ежедневная Возможные дозировка побочные эффекты

Амиодарон** 100—400 мг Фоточувствительность, токсическое воздействие на легкие, печень, глаза, полинейропатия,диспепсия, брадикардия, тахикардия типа «пируэт» (редко), дисфункция щитовидной железы

Дизопирамид 400—750 мг Тахикардия типа «пируэт», СН, глаукома, задержка мочи, сухость во рту

Дофетилид*** 500—1000 мкг Тахикардия типа «пируэт»

Флекаинид 200—300 мг Желудочковая тахикардия (ЖТ), СН, переход в трепетание предсердий с усилением проводимости через АВ-узел

Пропафенон 450—900 мг ЖТ, СН, переход в трепетание предсердий с усилением проводимости через АВ-узел

Соталол 160—320 мг Тахикардия типа «пируэт», СН, брадикардия, обострение хронических заболеваний легких

* Препараты и их дозы определены консенсусом на основании результатов опубликованных исследований.

** Нагрузочная доза 600 мг в день обычно дается в течение 1 мес, 1000 мг/сут — в течение 1 нед.

*** Дозу следует корригировать с учетом функции почек и изменения интервала Q—Т в начале антиаритмической терапии в стационаре.

Кл

ин

ич

ес

ки

е

ре

ко

ме

нд

ац

ии

—

п

ра

кт

ич

ес

ко

му

вр

ач

у

часто используемые ААП для профилактики рециди-

вов ФП представлены в табл. 4.

Цель поддерживающей терапии — уменьшение

симптоматики и профилактика кардиомиопатии, вы-

званной тахикардией. Неизвестно, способствует ли

поддержание СР профилактике ТЭО, СН или смерти.

У большинства больных с ФП, за исключением па-

циентов с послеоперационной ФП, рано или поздно

происходит рецидив. Основными факторами риска

(ФР) частого рецидивирования пароксизмов ФП назы-

вают женский пол, органические поражения сердца, а

также увеличение размеров предсердий и наличие по-

роков сердца, причем некоторые из вышеуказанных

факторов взаимосвязаны (например, длительность ФП

и размер предсердий).

До начала приема любого ААП проводится лечение

основного сердечно-сосудистого заболевания (ишеми-

ческой болезни сердца — ИБС, артериальной гипер-

тензии — АГ, СН) и других заболеваний, способствую-

щих развитию ФП (табл. 5).

Продолжение в № 1/07

58

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

1. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et

al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for

the management of patients with atrial

fibrillation-executive summary: a report of

the American College of

Cardiology/American Heart Association

Task Force on practice guidelines and the

European Society of Cardiology

Committee for Practice Guidelines

(Writing Committee to Revise the 2001

Guidelines for the Management of

Patients with Atrial Fibrillation). Eur

Heart J 2006;27:1979—2030.

2. Dittrich H.C., Pearce L.A., Asinger

R.W. et al. Left atrial diameter in nonva-

lvular atrial fibrillation: An echocardio-

graphic study. Stroke Prevention in Atrial

Fibrillation Investigators. Am Heart J

1999;137:494—9.

3. Li D., Fareh S., Leung T.K., Nattel S.

Promotion of atrial fibrillation by heart

failure in dogs: atrial remodeling of a dif-

ferent sort. Circulation 1999;100:87—95.

4. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E.

et al. Prevention of atrial fibrillation with

angiotensin-converting enzyme inhibitors

and angiotensin receptor blockers: a meta-

analysis. J Am Coll Cardiol 2005;

45:1832—9.

5. Kannel W.B., Abbott R.D., Savage

D.D., McNamara P.M. Epidemiologic

features of chronic atrial fibrillation: the

Framingham study. N Engl J Med

1982;306(17):1018—22.

6. Sherman D.G., Kim S.G., Boop B.S. et

al. Occurrence and characteristics of

stroke eventsin the Atrial Fibrillation

Follow-up Investigation of Sinus Rhythm

Management (AFFIRM) Study. Arch

Intern Med 2005;165:1185—91.

7. Fuster V., Ryden L.E., Asinger R.W. et

al. ACC/AHA/ESC guidelines for the

management of patients with atrial fibril-

lation: executive summary. A Report of the

American College of Cardiology/

American Heart Association Task Force

on Practice Guidelines and the European

Society of Cardiology Committee for

Practice Guidelines and Policy

Conferences (Committee to Develop

Guidelines for the Management of

Patients With Atrial Fibrillation): devel-

oped in Collaboration With the North

American Society of Pacing and

Electrophysiology. J Am Coll Cardiol

2001;38:1231—66.

8. Фомина И.Г., Тарзиманова А.И.,

Ветлужский А.В., Абрамова А.А. Про-

пафенон при восстановлении синусо-

вого ритма у больных с персистирую-

щей формой фибрилляции предсер-

дий. «ПРОМЕТЕЙ» — открытое, муль-

тицентровое, пилотное исследование в

Российской Федерацию (часть II).

Кардиоваскулярная терапия и профи-

лактика 2005;4(5):62—5.

9. Stroobandt R., Stiels B., Hoebrechts R.

et al. Propafenone for conversion and pro-

phylaxis of atrial fibrillation. Propafenone

Atrial Fibrillation Trial Investigators. Am J

Cardiol 1997;79:418—23.

10. Peuhkurinen K., Niemela M., Ylitalo

A. et al. Effectiveness of amiodarone as a

single oral dose for recent-onset atrial fib-

rillation. Am J Cardiol 2000;85:462—5.

11. Donovan K.D., Power B.M.,

Hockings B.E. et al. Intravenous fle-

cainide versus amiodarone for recent-

onset atrial fibrillation. Am J Cardiol

1995;75:693—7.

12. Volgman A.S., Carberry P.A., Stambler

B. et al. Conversion efficacy and safety of

intravenous ibutilide compared with intra-

venous procainamide in patients with atri-

al flutter or fibrillation. J Am Coll Cardiol

1998;31:1414—9.

13. Stambler B.S., Wood M.A.,

Ellenbogen K.A. Antiarrhythmic actions

of intravenous ibutilide compared with

procainamide during human atrial flutter

and fibrillation: electrophysiological

determinants of enhanced conversion effi-

cacy. Circulation 1997;96:4298—306.

14. Coumel P., Thomas O., Leenhardt A.

Drug therapy for prevention of atrial fib-

rillation. Am J Cardiol 1996;77:3A—9A.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Таблица 5. В ы б о р а н т и а р и т м и ч е с к о й т е р а п и и д л я к о н т р о л я с и н у с о в о г о р и т м а у п а ц и е н т о в с р е ц и д и в и р у ю щ е й п а р о к с и з м а л ь н о й и л и п е р с и с т и р у ю щ е й Ф П в з а в и с и м о с т и о т с о п у т с т в у ю щ и х з а б о л е в а н и й

Отсутствие АГ(минимально выраженные) ИБС

ГЛЖ нет ГЛЖ естьСН

заболевания сердца

1-я линия лечения

Флекаинид Дофетилид Флекаинид Амиодарон АмиодаронПропафенон Соталол Пропафенон ДофетилидСоталол Соталол

2-я линия лечения

Амиодарон Амиодарон Амиодарон Катетерная КатетернаяДофетилид или катетерная Дофетилид аблация аблацияили катетерная аблация или катетернаяаблация аблация

Кл

ин

ич

ес

ки

е

ре

ко

ме

нд

ац

ии

—

п

ра

кт

ич

ес

ко

му

вр

ач

у

Введение

Медицина как одна из древнейших отраслей челове-

ческого знания за годы своего развития прошла самые

различные этапы. Менялись теории, методы, появля-

лись новые лекарства, которые считались чудодействен-

ными, но со временем многие из них исчезали из клини-

ческой практики, подобно ипекакуане или порошку

черных тараканов, который еще в начале XX в. вполне

серьезно рекомендовался в качестве мочегонного сред-

ства. Однако есть несколько лекарств, которые на про-

тяжении многих лет, а то и столетий остаются в арсенале

врача. Такие препараты, как нитроглицерин, сердечные

60

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА: НЕСТАРЕЮЩИЙ ВЕТЕРАН

М.Ю. ГиляровКафедра профилактической

и неотложной кардиологии

ММА им. И.М. Сеченова

ACETYLSALICYLIC ACID: NON-AGING VETERAN

M.Yu. GilyarovDepartment of Preventive and Emergency Cardiology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Today acetylsalicylic acid (ASA) remains the most widely used antiaggregant the clinical efficacy and safety of which has

been confirmed by numerous controlled studies and meta-analyses in virtually all groups of patients with cardiovascular

diseases. At the same time, what optimum dose of ASA is required to treat and prevent various cardiovascular diseases

remains open. ASA is currently the only antiaggregant recommended for the treatment of ischemic stroke. It is also

effective as an agent of secondary prevention in persons who have sustained stroke or transient ischemic attack. ASA is a

beneficial drug for the treatment and prevention of all forms of coronary heart disease (CHD). The most pronounced

effect of ASA is observed when used in patients with unstable angina pectoris and acute coronary syndrome with ST-seg-

ment elevation and in those with transmural myocardial infarction. The use of ASA is compulsory in patients to be to

undergo angioplasty and/or coronary stenting. ASA is the drug of choice in treating patients with peripheral arterial ath-

erosclerosis. Based on the available results of the studies dealing with primary prevention, the European Society of

Cardiology has recommended that aspirin be given to patients in whom the annual risk of coronary events is 1.5% or

more. At the same time it is inadvisable to prescribe aspirin to persons at ≤1% risk for CHD. ASA should be currently

prescribed to practically any patient at risk for cardiovascular or thrombotic events if there are no contraindications.

Key words: acetylsalicylic acid, primary prevention, secondary prevention, ischemic stroke, coronary heart disease, acute

coronary syndrome, myocardial infarction

Контакты: Михаил Юрьевич Гиляров gilarov@rambler.ru

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в настоящее время остается наиболее широко применяемым антиагре-

гантом, клиническая эффективность и безопасность которого подтверждены многочисленными контроли-

руемыми исследованиями и метаанализами практически у всех групп пациентов с сердечно-сосудистыми

заболеваниями. В то же время остается открытым вопрос определения оптимальной дозы АСК для лечения

и профилактики различной сердечно-сосудистой патологии. На сегодняшний день АСК является единст-

венным антиагрегантным препаратом, рекомендованным для лечения ишемического инсульта. Также АСК

эффективна в качестве средства вторичной профилактики у лиц, перенесших инсульт или транзиторную

ишемическую атаку. Назначение АСК в качестве средства лечения и профилактики эффективно при всех

формах ишемической болезни сердца. Наиболее выраженный эффект наблюдается при назначении АСК у

пациентов с нестабильной стенокардией и острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, а так-

же у больных с трансмуральным инфарктом миокарда. Обязательным является использование АСК и у па-

циентов, которым планируется проведение ангиопластики и/или стентирования коронарных артерий. АСК

является препаратом выбора также у пациентов с атеросклерозом периферических артерий. На основании

имеющихся результатов исследований по первичной профилактике Европейское общество кардиологов ре-

комендовало прием аспирина пациентам, у которых ежегодный риск развития коронарных событий состав-

ляет 1,5% и более. В то же время назначение аспирина лицам с риском развития ИБС <1% нецелесообраз-

но. При отсутствии противопоказаний АСК должна быть назначена практически любому пациенту с повы-

шенным риском развития сердечно-сосудистых или тромботических осложнений.

Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, первичная профилактика, вторичная профилактика, ишемиче-

ский инсульт, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда

гликозиды и ацетилсалициловая кислота (АСК), оста-

ются востребованными в течение длительного времени

с момента их изобретения. Конечно, за это время суще-

ственно изменились показания к их назначению, ка-

кие-то из них ушли в прошлое, но появились и новые.

АСК — яркий тому пример.

История этого препарата уходит корнями в глубо-

кую древность. Еще Гиппократ и Диоскорид назначали

своим пациентам экстракт листьев и коры ивы, содержа-

щий алкалоид салицин, в качестве жаропонижающего и

болеутоляющего средства. В 1832 г. из салицина была вы-

делена салициловая кислота, в 1897 г. Феликс Хоффманн

синтезировал АСК, а в 1899 г. компания «Байер» выпус-

тила препарат аспирин на рынок и он начал свое побед-

ное шествие по всему миру. Изначально АСК использо-

валась в качестве противовоспалительного препарата, но

в середине XX в. американский врач Лоуренс Крейвен

обратил внимание на то, что у мужчин, принимавших

аспирин, снижается частота приступов стенокардии.

Механизм этого эффекта долго оставался непонятным,

пока не была открыта система простациклин/тромбоксан

и не была выявлена ее роль в работе тромбоцитарного

звена гемостаза. В 1982 г. британский фармаколог Джон

Вейн получил Нобелевскую премию за объяснение меха-

низмов действия аспирина за счет его влияния на синтез

простагландинов. АСК стала настолько широко исполь-

зоваться для профилактики тромботических осложнений,

лежащих в основе многих сердечно-сосудистых заболева-

ний (ССЗ), что на сегодняшний день уже трудно сказать,

что больше привлекает врачей — ее противовоспалитель-

ный или антиагрегационный эффект.

Фармакодинамика

В 1971 г. Вейн с сотрудниками разработали гипотезу,

обеспечившую прорыв в понимании механизма действия

АСК. Они предположили, что АСК и аналогичные родст-

венные вещества ингибируют синтез простагландинов.

Smith и Willis в том же году показали, что АСК ингибирует

синтез простагландинов в тромбоцитах, таким образом

объяснив ее антитромбоцитарное действие [1—3].

В дальнейшем было выяснено, что АСК избиратель-

но и необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ;

PGH-синтетазу) — широко распространенный связан-

ный с мембранами фермент, действующий как катали-

затор биосинтеза простагландинов и других эйкозанои-

дов. Ингибирование происходит за счет ацетилирова-

ния серинового остатка фермента, что ведет к блокиро-

ванию доступа арахидоновой кислоты к каталитическо-

му центру ЦОГ (см. схему).

Снижение активности ЦОГ приводит к уменьшению

концентрации тромбоксана А2(ТХА2) в тромбоцитах. Ос-

новное действие TXA2 оказывает во второй фазе агрегации

тромбоцитов, которая характеризуется высвобождением

медиаторов тромбоцитов (таких как серотонин, аденозин

дифосфат и различные тромбоцитарные факторы). Это

делает возможным слипание и агрегацию тромбоцитов, а

затем их аутокаталитическую активацию. Кроме того,

TXA2 за счет инициации тромбов способствует развитию

атеросклеротических бляшек и увеличению размеров по-

ражения, усиливаемого тромбоцитарным фактором роста

[4]. TXA2 может также играть роль медиатора ишемии, ко-

торая связана с агрегацией тромбоцитов. ТХA2 нестабилен

и характеризуется коротким временем полужизни в плаз-

ме крови — примерно 30 с. Таким образом, его действие,

по-видимому, имеет преимущественно местный характер

[1]. Клетки эндотелия сосудов синтезируют большое ко-

личество простациклина (PGI2) и очень мало тромбокса-

на. В отличие от тромбоксана простациклин подавляет аг-

регацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов.

Клиническое применение АСК при сердечно-сосудистых

расстройствах определяется преимущественно этим пря-

мым физиологическим антагонизмом между тромбокса-

ном и простациклином [2, 3].

АСК подавляет как синтез тромбоксана в тромбоци-

тах, так и синтез простациклина в клетках эндотелия кро-

веносных сосудов, однако в разной степени и с различны-

ми последствиями. С одной стороны, АСК более эффек-

тивно ингибирует синтез тромбоксана, чем синтез проста-

циклина, потому что ЦОГ тромбоцитов, по-видимому, бо-

лее чувствительна к ингибирующему воздействию АСК,

чем фермент клеток эндотелия [5]. Однако фундаменталь-

ное значение имеет тот факт, что безъядерные тромбоци-

ты теряют способность синтезировать белки и, таким об-

разом, не могут заменять необратимо подавляемую ЦОГ

путем компенсационного ресинтеза. Это означает, что они

более не способны продуцировать тромбоксан в течение

всего оставшегося времени их существования, которое в

целом составляет приблизительно 10 дней. Только ново-

образующиеся тромбоциты являются функционально

полноценными. Таким образом, синтез тромбоксана чело-

веческими тромбоцитами остается подавленным пример-

но на 90% в течение 3 дней после однократного перораль-

ного приема 200 мг АСК. После употребления последней

дозы АСК проходит в среднем 7—10 дней до нормализа-

ции содержания тромбоксана [6].

Клетки эндотелия кровеносных сосудов, имеющие, в

отличие от тромбоцитов, ядра, способны ресинтезировать

ЦОГ, инактивированную АСК. Поэтому недостаток про-

стациклина полностью и быстро компенсируется. Таким

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

61

Схема метаболизма арахидоновой кислоты

ПростагландиныGD2GE2GF2αα

ПростациклинGL2

(эндотелий сосудов)

Тромбоксан A2

TXA2(тромбоциты)

Фосфолипиды клеточной мембраны

Арахидоновая кислота

Фосфолипазы

ЦОГ

Салициловая кислота

Ацетилсалициловая

кислота

Эндопероксиды (простагландины G2 и H2)

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

образом, подавляющее действие АСК на эндотелиальные

клетки менее продолжительно, чем соответствующее дей-

ствие на тромбоциты, и даже при употреблении высоких

доз АСК активность ЦОГ полностью восстанавливается в

течение 3—6 ч после приема дозы препарата.

Клиническая эффективность

Успехи, которые были достигнуты в лечении и про-

филактике ССЗ за последние десятилетия, во многом

связаны с применением различных групп антиагрегант-

ных препаратов, в частности АСК. В настоящее время

общепризнанно, что назначение антиагрегантов при

отсутствии противопоказаний является обязательным

звеном терапии и профилактики клинических проявле-

ний атеротромбоза.

Вместе с тем расширение при-

менения антитромбоцитарных пре-

паратов, а также использование их

комбинаций вызывает вопросы от-

носительно режимов дозирования,

целесообразности совместного при-

менения с другими группами лекар-

ственных средств, наличия индиви-

дуальной чувствительности к дейст-

вию антиагрегантов, включая рези-

стентность к антитромбоцитарным

эффектам препаратов, соотношение

пользы и риска при первичной про-

филактике ССЗ.

АСК на сегодняшний день оста-

ется наиболее широко применяемым антиагрегантом,

клиническая эффективность и безопасность которого

подтверждены многочисленными контролируемыми ис-

следованиями и метаанализами практически у всех групп

пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (табл.

1) [7, 8]. В то же время остается открытым вопрос опреде-

ления оптимальной дозы АСК для лечения и профилакти-

ки различных ССЗ. Сложилось исторически, что в США

используется АСК в дозе 325 мг в таблетке, и соответст-

венно многие исследования проведены именно с этой до-

зировкой или в кратной ей (162 мг). В нашей стране тра-

диционно используется АСК в дозе 500 мг в таблетке и в

дозах, кратных этой (125 и 250 мг), но в последнее время

появились формы АСК в дозах 50, 75, 100 мг.

Эффективность аспирина в ле-

чении и профилактике ССЗ была

установлена для широкого диапа-

зона доз от 30 до 1500 мг/сут (табл.

2) [7, 8]. При этом считается, что

минимально эффективной являет-

ся доза 75 мг/сут, а верхний предел

составляет 325 мг/сут. Дальнейшее

увеличение дозы не приводит к по-

вышению эффективности, но уве-

личивает риск развития побочных

эффектов, прежде всего со стороны

желудочно-кишечного тракта. В то

62

Таблица 1. С н и ж е н и е р и с к а в о з н и к н о в е н и я И М , и н с у л ь т а и с е р д е ч н о - с о с у д и с т о й с м е р т и у р а з л и ч н ы х г р у п п п а ц и е н т о в н а ф о н е т е р а п и и а н т и т р о м б о ц и т а р н ы м и п р е п а р а т а м и( A n t i t h r o m b o t i c T r i a l i s t s C o l l a b o r a t i o n 2 0 0 2 )

Группа Количество Число Средняя продолжительность Среднее снижение риска ±SD рпациентов исследований больных лечения, мес относительное, % абс. на 1000 больных

ИМ в анамнезе 12 20 006 27 25±4 36±5 0,0001

Острый ИМ 15 19 302 1 30±4 38±5 0,0001

ОНМК или ТИА в анамнезе 21 23 020 29 22±4 36±6 0,0001

ОНМК 7 40 821 0,7 11±3 9±3 0,0009

Другие группы 140 40 902 22 26±3 22±3 0,0001высокого риска*

П р и м е ч а н и е . ТИА — транзиторная ишемическая атака, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.

* Больные со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, фибрилляцией предсердий.

Таблица 2. Р е з у л ь т а т ы н е п р я м о г о с р а в н е н и я э ф ф е к т и в н о с т ир а з л и ч н ы х д о з А С К у п а ц и е н т о в с в ы с о к и м р и с к о мр а з в и т и я с е р д е ч н о - с о с у д и с т ы х о с л о ж н е н и й( A n t i t h r o m b o t i c T r i a l i s t s C o l l a b o r a t i o n 2 0 0 2 )

Доза АСК, Количество Число Среднее снижение относительного риска мг/сут исследований больных сосудистых событий ±SD, %

500—1500 34 22 451 19±3

160—325 19 26 513 26±3

75—150 12 6776 32±6

<75 3 3655 13±8

Всего... 65 59 395 23±2

Рис. 1. Частота сердечно-сосудистых событий при различных режимах дозирования АСК

(Antithrombotic Trialists Collaboration 2002, с изменениями)

Доза АСК% сосудистых событий

режим 1 режим 2

500—1500 мг против 75—325 мг 14,1 14,5

< 75 мг против > 75 мг 14,2 13,2

Всего... 14,1 13,8

Отношение шансов

(режим 1: режим 2)

0 0,5 1,0 1,5 2,0

Режим 1 лучше Режим 2 лучше

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

же время в ряде исследований была доказана эффектив-

ность АСК в дозах меньше 75 мг (рис. 1). Но АСК в такой

дозе является малораспространенной лекарственной

формой, поэтому данные по эффективности сверхмалых

доз препарата ограничены.

Ишемический инсульт

На сегодняшний день АСК является единственным

антиагрегантным препаратом, рекомендованным для

лечения ишемического инсульта (ИИ). Данные об эф-

фективности АСК при ИИ получены в двух крупных

исследованиях — International Stroke Trial (IST) и

Chinese Acute Stroke Trial (CAST) [9, 10]. В этих иссле-

дованиях было показано, что назначение АСК в дозе

160—300 мг при ИИ в течение первых 48 ч позволяет

снизить смертность и частоту возникновения повтор-

ного ИИ. В исследовании CAST, включавшем 21 106

пациентов, смертность в группе АСК составила 3,3%, а

в группе плацебо — 3,9% (р=0,04), частота повторных

ИИ — 1,6 и 2,1% соответственно (р=0,01). При этом

незначительно возрастала частота геморрагических

инсультов — 0,8% в группе АСК и 0,6% в группе плаце-

бо (р=0,02).

Похожие данные были получены в исследовании IST,

включавшем 19 435 больных. В группе пациентов, полу-

чавших АСК, смертность составила 9,0%, в группе плаце-

бо — 9,4% (различия недостоверны), частота повторных

ИИ составила 2,8 и 3,9% соответственно (р=0,001). Часто-

та возникновения геморрагического инсульта достоверно

не различалась (0,9 и 0,8% соответственно).

Данные этих и других исследований были обобщены в

метаанализе (41 325 пациентов). Было обнаружено, что

назначение АСК предотвращает 7 повторных ИИ и 13

смертей на 1000 пациентов с инсультом в течение 6 мес

[11]. Абсолютная эффективность АСК при ИИ невелика,

но она статистически достоверна, а с учетом широкой рас-

пространенности ИИ и дешевизны АСК позволяет реко-

мендовать назначение препарата всем пациентам с ИИ

(кроме получавших тромболитическую терапию) в тече-

ние 48 ч с момента возникновения инсульта. Пациентам,

которым был проведен тромболизис, АСК назначается

через 24 ч после него [12].

Также АСК эффективна в качестве средства вторич-

ной профилактики у лиц, перенесших ИИ или транзи-

торную ишемическую атаку (ТИА). По данным метаана-

лиза [7], назначение антиагрегантной терапии (в основ-

ном — АСК) у этой группы пациентов предупреждает 9

ИМ (р=0,0009), 25 повторных инсультов (р<0,0001), 15

смертей (р=0,002) и 7 смертей от сердечно-сосудистых

причин (р=0,04) на 1000 пациентов при средней продол-

жительности лечения 3 года (рис. 2). Учитывая невысо-

кую стоимость препарата и его безопасность, АСК может

быть рекомендована всем пациентам, перенесшим

ИИ/ТИА, при отсутствии противопоказаний.

Ишемическая болезнь сердца

Назначение АСК в качестве средства лечения и про-

филактики эффективно при всех формах ИБС. У пациен-

тов со стабильной стенокардией на фоне применения

АСК в дозе 75 мг/сут риск развития ИМ и внезапной

смерти снижается на 34%, а сосудистой смерти, инсульта и

общей смертности — на 22—32% [13—15].

Еще более выраженный эффект наблюдается при

назначении АСК у пациентов с нестабильной стенокар-

дией и ИМ без подъема сегмента ST (рис. 3). Частота

ИМ и смертность больных, получавших АСК, снижа-

лись почти вдвое. Исследований, посвященных сравне-

нию различных дозировок АСК, не проводилось, одна-

ко, по мнению экспертов, оптимальной является доза

75—325 мг. Начинать терапию АСК следует как можно

раньше. Первую дозу 160—325 мг рекомендуется разже-

вать. В дальнейшем АСК назначается на длительный

срок в вышеуказанной дозе [16, 17].

Столь же эффективно и назначение АСК при трансму-

ральном ИМ. По данным исследования ISIS-2, назначение

АСК снижало относительный риск смерти на 23%, а в со-

четании с тромболитической терапией стрептокиназой —

на 42% [18]. Следует отметить, что эффективность АСК и

стрептокиназы при их назначении по отдельности была

одинаковой (рис. 4). На сегодняшний день можно считать

доказанным (и это нашло отражение в рекомендациях по

лечению ИМ), что АСК следует назначать всем пациентам

с ИМ, не имеющим противопоказаний. Первую дозу АСК

(160—325 мг) рекомендуется разжевать. В дальнейшем пре-

парат назначается в дозе 75—325 мг/сут [19].

Отдельно следует упомянуть применение АСК у паци-

ентов после реваскуляризирующих вмешательств.

Назначение аспирина больным, перенесшим аортоко-

ронарное шунтирование (АКШ), позволяет снизить часто-

ту развития тромбозов шунтов на 50% [20]. Однако до не-

давнего времени не было получено доказательств положи-

тельного влияния антиагрегантной терапии на риск разви-

тия сосудистых событий у данных больных [7]. Большин-

ство больных, подвергающихся АКШ, составляют в насто-

ящее время пациенты группы высокого риска, у которых

частота развития послеоперационных осложнений превы-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

63

Рис. 2. Частота нефатального ИМ, повторного инсульта,

общей и сердечно-сосудистой смертности в течение

3 лет наблюдения у пациентов, перенесших ИИ/ТИА

(Antithrombotic Trialists Collaboration 2002, с изменениями)

% больных

14

12

10

8

6

4

2

0

1,72,3

8,3

10,8

12,8

11,3

8,78

АСК Контроль

Нефатальный Повторный Сердечно- Общая

ИМ нефатальный сосудистая смертность

инсульт смертность

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

шает 15% [21]. Причем эти осложнения связаны не только

с нарушением функции сердца, но и с ишемией головного

мозга, почек, кишечника. Ограничением к использованию

антиагрегантных препаратов в послеоперационный пери-

од может служить повышенный риск геморрагических ос-

ложнений. В 2002 г. были опубликованы результаты круп-

ного многоцентрового проспективного исследования [22],

посвященного изучению влияния аспирина на частоту раз-

вития сосудистых событий более чем у 5000 больных, пере-

несших АКШ. В группе пациентов, получавших аспирин в

дозе 75—650 мг/сут в течение 48 ч от проведения реваску-

ляризации, наблюдалось достоверное снижение числа слу-

чаев послеоперационной смерти в сравнении с теми, кому

аспирин не назначался (1,3 и 4% соответственно, р<0,001).

Прием аспирина сопровождался статистически значимым

снижением риска развития ИМ на 48%, инсульта — на

50%, почечной недостаточности — на 74%, инфаркта ки-

шечника — на 62%. Следует отметить, что достоверное

снижение числа фатальных и нефатальных осложнений

наблюдалось только среди пациентов, получавших аспи-

рин в первые 48 ч от проведения операции. Назначение

препарата после 48 ч сопровождалось недостоверным сни-

жением послеоперационной смертности на 27%. Не было

также отмечено дозозависимого антиагрегантного эффек-

та аспирина. Таким образом, всем пациентам, перенесшим

АКШ и не имеющим противопоказаний, следует назначать

АСК в дозе 100—325 мг в течение первых 48 ч после опера-

ции на неопределенно долгий срок [23, 24].

Обязательным является использование АСК и у паци-

ентов, которым планируется проведение ангиопластики

и/или стентирования коронарных артерий. Больные, ис-

ходно получавшие АСК, до проведения процедуры долж-

ны принять 75—325 мг АСК. Если пациент ранее не полу-

чал АСК, препарат назначается в дозе 325 мг не менее чем

за 2 ч (предпочтительнее за 24 ч) до проведения стентиро-

вания. В дальнейшем пациенты, перенесшие стентирова-

ние, должны принимать АСК в дозе 325 мг/сут. После им-

плантации непокрытого стента АСК в дозе 325 мг/сут на-

значается на 1 мес, после имплантации стента, покрыто-

го сиролимусом, — на 3 мес, а после имплантации стен-

та, покрытого паклитакселом, — на 6 мес. По истечении

указанных сроков все пациенты, подвергшиеся стенти-

рованию, должны принимать АСК в дозе 75—162 мг в те-

чение неопределенно долгого времени [24, 25].

Фибрилляция предсердий

В настоящее время АСК рекомендована для первич-

ной профилактики инсульта больным с фибрилляцией

предсердий (ФП) моложе 65 лет при отсутствии ССЗ. На-

значение АСК возможно также пациентам со средним

риском развития инсульта (2—5% в год), если имеется не

более одного из следующих факторов: возраст 65—75 лет,

сахарный диабет, ИБС, тиреотоксикоз. При наличии бо-

лее одного из вышеперечисленных факторов среднего

риска, а также дисфункции левого желудочка, артериаль-

ной гипертонии, инсульта или эмболии в анамнезе, мит-

рального порока сердца либо в возрасте 75 лет и старше

показано назначение непрямых антикоагулянтов. Если

назначение непрямых антикоагулянтов по какой-либо

64

Рис. 3. Эффективность АСК у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST ([14], с изменениями)

Исследование nСмерть или ИМ, %АСК плацебо

Lewis et al. 1266 5,0 10,1

Cairns et al. 555 10,5 14,7

Theroux et al. 239 3,3 11,9

RISC group 388 7,4 17,6

Всего... 2448 6,4 12,5

p

0,005

0,137

0,012

0,003

0,0005

Относительный риск (95% ДИ)

0,2 0,6 1,0 1,4 1,8 2,2 2,6

Рис. 4. Эффективность АСК и стрептокиназы (СК)

при ИМ по данным исследования ISIS-2 [18]

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

14

12

10

8

6

4

2

0

Смертность, %

Терапия Плацебо

9,2

12

8

13,2

11,8

9,4

Снижение 25% 23% 42%

риска p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001

СК Плацебо АСК Плацебо АСК+СК Плацебо

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

причине невозможно, таким пациентам также рекоменду-

ется принимать АСК. При этом рекомендуемая доза АСК

у больных ФП составляет 325 мг/сут [26—28].

Атеросклероз периферических артерий

Больные с атеросклеротическим поражением перифе-

рических артерий (АПА) представляют собой группу вы-

сокого риска развития тромботических осложнений. Ре-

зультаты проспективных исследований показали, что

смертность больных с АПА в 2—4 раза выше, чем в соот-

ветствующей по возрасту и полу популяции [28]. Сочетан-

ное поражение коронарных, брахиоцефальных артерий и

артерий нижних конечностей, по данным разных исследо-

ваний, наблюдается в 20—50% случаев. Атеросклеротиче-

ское поражение коронарных артерий сердца по результа-

там коронароангиографии отмечено у 90% больных с

АПА, при этом гемодинамически значимое стенозирова-

ние — почти у 60% [29].

При объединенном анализе результатов 42 исследова-

ний, включавших 9214 больных с АПА (в том числе пере-

несших ангиопластику или шунтирование артерий ниж-

них конечностей), назначение антитромбоцитарных пре-

паратов снижало суммарный риск развития сосудистых

событий на 23% (р=0,004) [7].

В ходе исследования CAPRIE [30], где сравнивалась

эффективность длительного приема клопидогрела и аспи-

рина у пациентов высокого риска, наибольшего снижения

числа сосудистых событий среди получавших клопидог-

рел удалось достичь у пациентов с АПА (23,8% против

8,7% в общей группе больных). Более высокую в сравне-

нии с другими антиагрегантами эффективность тиенопи-

ридинов (тиклопидина и клопидогрела) у больных с АПА,

вероятно, можно объяснить тем, что вследствие большой

протяженности атеросклеротического поражения и нару-

шения реологических свойств крови содержание АДФ,

высвобождающегося из эритроцитов, оказывается значи-

тельно увеличено. Таким образом, блокада этого пути ак-

тивации тромбоцитов может выражаться в более значи-

мом снижении риска тромбообразования.

Тем не менее, несмотря на результаты этого исследо-

вания, АСК остается препаратом выбора у пациентов с

АПА. Всем пациентам с данной патологией рекомендова-

но назначение АСК в дозе 75—325 мг/сут при отсутствии

противопоказаний [31, 32].

Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Данные о применении АСК с целью первичной про-

филактики ССЗ были получены по завершении пяти

крупных контролируемых исследований: Physicians Health

Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial

(TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) и

Primary Prevention Project (РРР).

Physicians Health Study включало 22 000 врачей-муж-

чин в возрасте от 40 до 80 лет в течение 5 лет [33]. Не было

отмечено статистически значимого влияния АСК в дозе

325 мг/сут на общую и сердечно-сосудистую смертность, в

то же время риск развития нефатального ИМ снизился на

44% (р<0,00001). Частота инсульта, в том числе и геморра-

гического, была несколько выше у принимавших АСК в

сравнении с плацебо. Следует отметить, что риск развития

ИМ среди мужчин моложе 50 лет был низким и составлял

всего 0,1% в год, в то время как в группе от 60 лет и стар-

ше — 0,82% в год. В старшей возрастной группе назначе-

ние аспирина позволило избежать развития 4,4 ИМ на

1000 получивших лечение пациентов в год, тогда как в це-

лом это снижение составило 1,9 на 1000 в год. Эффект

АСК также был выше у лиц с сахарным диабетом, артери-

альной гипертонией, среди курящих и ведущих малопод-

вижный образ жизни, т. е. у лиц с более высоким риском

развития сердечно-сосудистых осложнений.

British Doctors Study включало более 5000 врачей-

мужчин в возрасте 50—78 лет, период наблюдения соста-

вил 6 лет, а доза АСК — 500 мг/сут [34]. В данном исследо-

вании АСК не оказала достоверного влияния на общую и

сердечно-сосудистую смертность, а также на количество

ИМ. ТИА у получавших аспирин было достоверно мень-

ше, однако, как и в Physicians Health Study, наблюдали тен-

денцию к увеличению числа нефатальных инсультов.

В исследованиях TPT и HOT АСК назначали в значи-

тельно меньших дозах — 75 мг/сут. В TPT [35] были вклю-

чены мужчин в возрасте от 45 до 69 лет с сочетанием не-

скольких факторов риска ИБС, средний период наблюде-

ния составил 6,3 года. Следует отметить, что в TPT риск

развития сердечно-сосудистых событий был выше, чем в

других исследованиях по первичной профилактике, и со-

ставлял 1,71% в год (в сравнении с Physicians Health Study

и British Doctors Study, в которых значения ежегодного ри-

ска составляли 0,67 и 1,34% соответственно). Общее коли-

чество фатальных и нефатальных ИМ + случаев коронар-

ной смерти на фоне терапии АСК снизилось на 20%. АСК

не оказывала влияния на количество инсультов. Эффект

АСК был значительно выше у лиц с исходным систоличе-

ским АД ≤130 мм рт. ст. (снижение риска на 45%) и прак-

тически не отмечался при АД ≥145 мм рт. ст. (-6%). В ис-

следование НОТ [36] были включены более 19 000 боль-

ных с АГ в возрасте от 50 до 80 лет. Пациенты были рандо-

мизированы двойным слепым методом для приема АСК

75 мг/сут или плацебо. Средняя продолжительность на-

блюдения составила 3,8 года. АСК уменьшала риск разви-

тия ИМ на 36%, а общее число сердечно-сосудистых ос-

ложнений (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) на

15%. При этом самая низкая частота сердечно-сосудистых

событий отмечена при достижении среднего диастоличе-

ского АД 82,6 мм рт. ст. Как и в TPT, в исследовании HOT

не отмечено увеличения общего числа инсультов, в том

числе геморрагических, при терапии АСК.

В исследование РРР [37], в котором АСК назначали в

дозе 100 мг/сут лицам с наличием одного фактора риска

ИБС и более, были включены 4500 пациентов, средний

период наблюдения составил 3,6 года. Риск развития ИМ

и инсульта на фоне терапии АСК снизился недостоверно,

но было отмечено статистически значимое уменьшение

сердечно-сосудистой смертности на 44%.

В 2002 г. были опубликованы результаты метаанализа

всех пяти контролируемых исследований по первичной

профилактике сердечно-сосудистых событий, в который

были включены около 60 000 пациентов [38]. В нем было

показано, что назначение АСК достоверно снижает риск

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

65

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

развития первого ИМ на 32%, а общее число сосудистых

событий — на 15%. Статистически значимого влияния

АСК на общую смертность и общее число инсультов об-

наружено не было, вероятнее всего в связи с незначи-

тельным количеством этих событий в каждом из объеди-

ненных в метаанализ исследований. Результаты этого ме-

таанализа показали, что назначение аспирина дает воз-

можность избежать от 6 до 20 ИМ у 1000 пациентов с 5%

риском развития сосудистых событий в течение 5 лет, но в

то же время может вызвать от 0 до 2 геморрагических ин-

сультов и от 2 до 4 желудочно-кишечных кровотечений

(табл. 3). В то же время у лиц с 1% риском сосудистых ос-

ложнений в течение 5 лет назначение аспирина позволяет

избежать всего от 1 до 4 случаев ИМ при аналогичном ри-

ске возникновения геморрагических инсультов и желу-

дочно-кишечных кровотечений.

В течение длительного времени не было получено

убедительных доказательств пользы применения аспи-

рина в первичной профилактике у женщин. В большин-

стве исследований по первичной профилактике прини-

мали участие мужчины и только в два из них (HOT и

PPP) включены женщины. В исследовании HOT поло-

жительный эффект аспирина (снижение числа сердеч-

но-сосудистых событий) был отмечен только у мужчин,

в то время как преимущества назначения аспирина у

женщин выявлены не были.

Поэтому было организовано проспективное иссле-

дование Nurses Health Study, в котором АСК назначали

женщинам-медсестрам без предшествующего анамнеза

ИБС, инсульта или онкологического заболевания [39].

Риск развития нефатального ИМ и коронарной смерти у

женщин, регулярно принимавших от 1 до 6 таблеток ас-

пирина в неделю, достоверно снизился на 25%. Кроме

того, наблюдали тенденцию к уменьшению смертности

от сосудистых причин и числа основных сосудистых ос-

ложнений (на 11 и 15% соответственно). Не было отмече-

но влияния аспирина на частоту развития инсульта. Ин-

тересно отметить, что положительное влияние аспирина

не было выраженным у женщин моложе 50 лет. В то же

время в более старших возрастных группах эффектив-

ность аспирина была существенно выше.

Недавно завершилось крупное

рандомизированное исследование

Women’s Health Study в котором

участвовали почти 40 000 здоровых

женщин в возрасте 45 лет и старше,

принимавших АСК в дозе 100 мг

через день или плацебо на протя-

жении 10 лет наблюдения. Его ре-

зультаты позволили по-новому

оценить возможности первичной

профилактики сосудистых собы-

тий у женщин [40]. У принимавших

АСК отмечено недостоверное сни-

жение риска комбинированной

первичной конечной точки (нефа-

тальные ИМ и инсульт, смерть от

сердечно-сосудистых причин) на -

9% (р=0,13). В то же время назначение АСК привело к

снижению риска развития первого инсульта на 17%

(р=0,04) в основном за счет ишемического (24%,

р=0,009), а транзиторных ишемических атак — на 22%

(р=0,01). АСК не влияла на риск развития ИМ, а также

на смертность от сердечно-сосудистых причин в целом.

Так же как и в Nurses Health Study, эффективность АСК

была существенно выше в старшей возрастной группе.

Отдельный анализ результатов первичной профилак-

тики у женщин (данные исследований HOT, PPP, Women’s

Health Study) показал, что прием АСК приводит к досто-

верному (на 19%) снижению риска инсульта при отсутст-

вии влияния на частоту ИМ. Вместе с тем у мужчин назна-

чение аспирина сопровождается снижением риска ИМ на

32% при незначительном увеличении риска инсульта. Раз-

личия в снижении риска ИМ и инсульта на фоне приема

аспирина между мужчинами и женщинами, по данным

метаанализа, были достоверными (р=0,01 и р=0,05 соот-

ветственно). Эти результаты согласуются с данными эпи-

демиологических исследований, в которых установлено,

что соотношение перенесенных инсультов к ИМ у жен-

щин выше, чем у мужчин.

На основании имеющихся результатов исследова-

ний по первичной профилактике Европейское общество

кардиологов рекомендовало прием АСК пациентам, у

которых ежегодный риск развития коронарных событий

составляет 1,5% и более [41]. Назначение аспирина ли-

цам с риском развития ИБС≤1% нецелесообразно. Эф-

фективной для первичной профилактики считается доза

АСК 75 мг/сут. При назначении аспирина больным АГ

необходима коррекция АД (с поддержанием уровня диа-

столического АД ≤85 мм рт. ст.).

Заключение

АСК на сегодняшний день остается наиболее доступ-

ным и широко распространенным антиагрегантным пре-

паратом, использующимся с целью как вторичной, так и

первичной профилактики ССЗ. Клиническая эффектив-

ность АСК в отношении снижения частоты ИМ, инсуль-

та и сосудистой смерти в группах высокого риска под-

тверждена результатами многочисленных контролируе-

мых исследований и метаанализов, тем не менее и в наши

66

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 3. С о о т н о ш е н и е в р е д а и п о л ь з ы ( ч и с л о и с х о д о в н а 1 0 0 0 п а ц и е н т о в ) н а з н а ч е н и я А С К в к а ч е с т в е с р е д с т в а п е р в и ч н о й п р о ф и л а к т и к и с о с у д и с т ы х о с л о ж н е н и йу б о л ь н ы х с р а з л и ч н ы м р и с к о м р а з в и т и я И Б С [ 3 8 ]

Исход Априорный пятилетний риск развития ИБС, %1 3 5

Общая смертность Не меняется Не меняется Не меняется

ИБС (95% ДИ) 3 (1—4) 8 (4—12) 14 (6—20)

Ишемический инсульт Не меняется Не меняется Не меняется

Геморрагический инсульт (95% ДИ) 1 (0—2) 1 (0—2) 1 (0—2)

Желудочно-кишечные 3 (2—4) 3 (2—4) 3 (2—4)кровотечения (95% ДИ)

Примечание. ДИ — доверительный интервал.

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

67

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

1. Антитромбоцитарная терапия аце-

тилсалициловой кислотой (пер. с англ.).

М.Я. Руда (ред.). М.; 1998.

2. Moncada S., Vane J.R. The role of

prostacyclin in vascular tissue. Fed Proc

1979;38:66—71.

3. Moncada S., Vane J. R. Arachidonic

acid metabolites and the interactions

between platelets and blood vessel walls. N

Engl J Med 1979;300:1142—7.

4. Reilly I.A., FitzGerald G.A. Aspirin in

cardiovascular disease. Drugs

1988;35:154—76.

5. Ritter J.M., Cockcroft J.R., Doktor H.S.

et al. Differential effect of aspirin on

thromboxane and prostaglandin biosynthe-

sis in man. Br J Clin Pharmacol

1989;28:573—9.

6. Patrono C., Ciabattoni G., Pinca E. et

al. Low dose aspirin and inhibition of

thromboxane B2 production in healthy

subjects. Thromb Res 1980;17:317—27.

7. Antithrombotic Trialists' Collaboration.

Collaborative meta-analysis of randomised

trials of antiplatelet therapy for prevention

of death, myocardial infarction, and stroke

in high risk patients. BMJ 2002;324:71—

86.

8. Лагута П.С., Панченко Е.П. Актуаль-

ные вопросы терапии аспирином.

Сердце 2005;4(1):17—23.

9. CAST: randomised placebo-controlled

trial of early aspirin use in 20,000 patients

with acute ischaemic stroke. CAST

(Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative

Group. Lancet 1997;349:1641—9.

10. The International Stroke Trial (IST): a

randomised trial of aspirin, subcutaneous

heparin, both, or neither among 19435

patients with acute ischaemic stroke.

International Stroke Trial Collaborative

Group. Lancet 1997;349:1569—81.

11. Gubitz G., Sandercock P., Counsell C.

Antiplatelet therapy for acute ischaemic

stroke. Cochrane Database Syst Rev.

2000;(2):CD000029.

12. Albers G.W., Amarenco P., Easton J.D.

et al. Antithrombotic and thrombolytic

therapy for ischemic stroke: the Seventh

ACCP Conference on Antithrombotic and

Thrombolytic Therapy. Chest,

2004;126:483S—512S.

13. Juul-Moller S., Edvardsson N.,

Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of

aspirin in primary prevention of myocardial

infarction in patients with stable chronic

angina pectoris. The Swedish Angina

Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group.

Lancet 1992;340:1421—5.

14. ACC/AHA 2002 guideline update for

the management of patients with chronic

stable angina--summary article: a report of

the American College of

Cardiology/American Heart Association

Task Force on Practice Guidelines

(Committee on the Management of

Patients With Chronic Stable Angina).

Circulation 2003;107:149—58.

15. Guidelines on the management of sta-

ble angina pectoris: executive summary: the

Task Force on the Management of Stable

Angina Pectoris of the European Society of

Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341—81.

16. ACC/AHA guideline update for the

management of patients with unstable

angina and non-ST-segment elevation

myocardial infarction-2002: summary arti-

cle: a report of the American College of

Cardiology/American Heart Association

Task Force on Practice Guidelines

(Committee on the Management of

Patients With Unstable Angina).

Circulation 2002;106(14):1893—900.

17. Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox

K.A. et al. The Task Force on the

Management of Acute Coronary

Syndromes of the European Society of

Cardiology. Management of acute coronary

syndromes in patients presenting without

persistent ST-segment elevation. Eur Heart

J 2002;23(23):1809—40.

18. Randomised trial of intravenous strep-

tokinase, oral aspirin, both, or neither

among 17,187 cases of suspected acute

myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2

(Second International Study of Infarct

Survival) Collaborative Group. Lancet

1988;2(8607):349—60.

19. ACC/AHA guidelines for the manage-

ment of patients with ST-elevation

myocardial infarction-executive summary:

a report of the American College of

Cardiology/American Heart Association

Task Force on Practice Guidelines (Writing

Committee to Revise the 1999 Guidelines

for the Management of Patients With Acute

Myocardial Infarction). Circulation

2004;110(5):588—636.

20. Collaborative overview of randomised

trials of antiplatelet therapy-II:

Maintenance of vascular graft or arterial

patency by antiplatelet therapy. Antiplatelet

Trialists' Collaboration. BMJ

1994;308(6922):159—68.

21. Mangano D.T. Cardiovascular morbidi-

ty and CABG surgery-a perspective: epi-

demiology, costs, and potential therapeutic

solutions. J Card Surg 1995;10(4

Suppl):366—8.

22. Mangano DT; Multicenter Study of

Perioperative Ischemia Research Group.

Aspirin and mortality from coronary bypass

surgery. N Engl J Med

2002;347(17):1309—17.

23. ACC/AHA 2004 guideline update for

coronary artery bypass graft surgery: sum-

mary article: a report of the American

College of Cardiology/American Heart

Association Task Force on Practice

Guidelines (Committee to Update the 1999

Guidelines for Coronary Artery Bypass

Graft Surgery). Circulation

2004;110(9):1168—76.

24. AHA/ACC Guidelines for Secondary

Prevention for Patients With Coronary and

Other Atherosclerotic Vascular Disease:

2006 Update. J Am Coll Cardiol

2006:47:2130—9.

25. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline

Update for Percutaneous Coronary

Intervention-summary article: a report of

the American College of

Cardiology/American Heart Association

Task Force on Practice Guidelines

(ACC/AHA/SCAI Writing Committee to

Update the 2001 Guidelines for

Percutaneous Coronary Intervention).

Circulation 2006;113(1):156—75.

26. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E.

et al. Antithrombotic therapy in atrial fib-

Л И Т Е Р А Т У Р А

дни появляются новые данные о применении препарата.

В основном исследования касаются определения опти-

мальной дозы АСК, а также ее взаимодействия с другими

лекарственными средствами. В настоящее время доста-

точной для длительного применения у пациентов высоко-

го риска сосудистых осложнений признана доза АСК 75—

160 мг/сут. Однако в ряде острых клинических ситуаций,

когда необходимо быстрое и полное ингибирование агре-

гации тромбоцитов, показано использование нагрузоч-

ной дозы аспирина 160—320 мг. В ряде случаев (ФП, им-

плантация стента) столь же высокой остается и поддержи-

вающая доза препарата.

На сегодняшний день при отсутствии противопоказа-

ний АСК должна быть назначена практически любому па-

циенту с повышенным риском развития сердечно-сосуди-

стых или тромботических осложнений. В ряде случаев у

пациентов, относящихся к группе высокого риска, тера-

пия АСК может быть усилена за счет препаратов других

групп, в частности клопидогрела.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых ос-

ложнений должна осуществляться при наличии у пациен-

тов множественных факторов риска, когда польза от пре-

дотвращения тяжелых заболеваний явственно превышает

риск такой терапии.

68

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

rillation: the Seventh ACCP Conference

on Antithrombotic and Thrombolytic

Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):429S—

456S.

27. ACC/AHA/ESC guidelines for the

management of patients with atrial fibrilla-

tion. A report of the American College of

Cardiology/American Heart Association

Task Force on Practice Guidelines and the

European Society of Cardiology

Committee for Practice Guidelines and

Policy Conferences (Committee to develop

guidelines for the management of patients

with atrial fibrillation) developed in collab-

oration with the North American Society

of Pacing and Electrophysiology. Eur

Heart J 2001;22(20):1852—923.

28. Smith G.D., Shipley M.J., Rose G. I

Intermittent claudication, heart disease

risk factors, and mortality. The Whitehall

Study. Circulation 1990;82(6):1925—31.

29. Лагута П.С, Панченко Е.П. Аспи-

рин. Устойчивые позиции и новые воз-

можности после 100-летнего юбилея.

Лечащий Врач 2003;(6):22—7.

http://old.osp.ru/doctore/2003/06/022_pr

int.htm

30. A randomised, blinded, trial of clopi-

dogrel versus aspirin in patients at risk of

ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE

Steering Committee. Lancet

1996;348(9038):1329—39.

31. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline

update for percutaneous coronary inter-

vention: a report of the American College

of Cardiology/American Heart Association

Task Force on Practice Guidelines

(ACC/AHA/SCAI Writing Committee to

Update the 2001 Guidelines for

Percutaneous Coronary Intervention). J

Am Coll Cardiol 2006;47(1):e1—121.

32. Clagett G.P., Sobel M., Jackson M.R.

et al. Antithrombotic therapy in peripheral

arterial occlusive disease: the Seventh

ACCP Conference on Antithrombotic and

Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3

Suppl):609S—626S.

33. Final report on the aspirin component

of the ongoing Physicians' Health Study.

Steering Committee of the Physicians'

Health Study Research Group. N Engl J

Med 1989;321(3):129—35.

34. Peto R., Gray R., Collins R. et al.

Randomized trial of prophylactic daily

aspirin in British male doctors. Br Med J

(Clin Res Ed). 1988;296:313—6.

35. Thrombosis prevention trial: ran-

domised trial of low-intensity oral antico-

agulation with warfarin and low-dose

aspirin in the primary prevention of

ischaemic heart disease in men at

increased risk. The Medical Research

Council's General Practice Research

Framework. Lancet 1998;351(9098):233—

41.

36. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers

S.G. et al. Effects of intensive blood-pres-

sure lowering and low dose aspirin in

patients with hypertension: principal

results of Hypertension Optimal Treatment

(HOT) randomized trial. Lancet

1988;351:1766—72.

37. de Gaetano G; Collaborative Group of

the Primary Prevention Project. Low-dose

aspirin and vitamin E in people at cardio-

vascular risk: a randomised trial in general

practice. Lancet 2001;357:89—95.

38. Hayden M., Pignone M., Phillips C.,

Mulrow C. Aspirin for the primary preven-

tion of cardiovascular events: A summary

of the evidence for the US Preventive

Services Task Force. Ann Intern Med

2002;136:161—72.

39. Manson J.E., Stampfer M.J., Colditz

G.A. et al. A prospective study of aspirin

use and primary prevention of cardiovascu-

lar disease in women. JAMA

1991;266:521—7.

40. Ridker P.M., Cook N.R., Lee I.M. et

al. A randomized trial of low-dose aspirin

in the primary prevention of cardiovascular

disease in women. N Engl J Med

2005;352:1293—304.

41. Expert consensus document on the use

of antiplatelet agents. The task force on the

use of antiplatelet agents in patients with

atherosclerotic cardiovascular disease of

the European society of cardiology. Eur

Heart J 2004;25(2):166—81.

СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

П.О. Богомолов1, А.О. Буеверов2,

О.С. Кузьмина1, М.Н. Трофимова1

1МОНИКИ; 2ММА им. И.М. Сеченова

BILIARY CIRRHOSIS: STRATEGY OF TREATMENT

P.O. Bogomolov, A.O. Buyeverov, O.S. Kuzmina, M.N. Trofimova1Moscow Regional Clinical Research Institut; 2I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Adequate up-to-date therapy allows to prevent progression and control the course of biliary cirrhosis, if not to treat

the disease completely. In the article the principles of etiotropic (including antiviral) and pathogenetic therapy of bil-

liary cirrhosis are discussed, as well as the correction of its complications.

Key words: biliary cirrhosis, HBV and HCV infection, non-alcoholic steatohepatitis, interferon-α , synthetic nucleosides,

granulocyte colony-stimulating factor, fibrosis, hereditary hemochromatosis

Современная адекватная терапия позволяет если не излечить цирроз печени, то во всяком случае предупре-

ждать его прогрессирование и контролировать течение. В статье рассматриваются вопросы этиотропной

(в том числе противовирусной) и патогенетической терапии и коррекции осложнений цирроза печени.

Ключевые слова: цирроз печени, HCV- и HBV-инфекция, неалкогольный стеатогепатит, интерферон-α , синте-

тические нуклеозиды, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста, фиброз, наследственный гемо-

хроматоз

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

69

Цирроз печени (ЦП) вне зависимости от причин,

его вызвавших, представляет собой финальную стадию

всех прогрессирующих заболеваний, протекающих с

поражением печени. При этом важной особенностью

ЦП является его клинико-лабораторная вариабель-

ность, что позволяет верифицировать этот диагноз как у

пациентов без клинических проявлений (10—20%), так

и у больных с жизнеугрожающими осложнениями.

Диагностика ЦП в клинической практике основы-

вается на сочетании у больных гепатомегалии, сплено-

мегалии, портальной гипертензии, проявлений гипер-

спленизма, печеночной недостаточности и гистологи-

ческих данных, свидетельствующих о выраженном фи-

брозе и перестройке структуры печени. Показатели

цитолиза и иммунного воспаления имеют вспомога-

тельное значение, отражая скорее активность и иногда

(например, в случае аутоиммунного гепатита) этиоло-

гию заболевания.

Нередко именно гистологическое исследование пе-

чени позволяет верифицировать ЦП у больных со стер-

той клинической картиной или отсутствием классиче-

ских клинических признаков цирроза. Тем не менее гис-

тологические изменения ткани печени на стадии цирро-

за в гораздо меньшей степени, чем на стадии гепатита,

зависят от этиологического фактора заболевания, что

серьезно ограничивает ценность гистологического ис-

следования печени для выявления причины заболева-

ния. Это особенно ярко проявляется у больных неалко-

гольной жировой болезнью печени. При циррозе в исхо-

де неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) значительно

снижается выраженность стеатоза гепатоцитов вплоть

до его исчезновения; изменяется классическое для

НАСГ соотношение лобулярного и портального воспа-

ления; возможно выявление неспецифической пере-

грузки железом (см. рисунок).

Клинико-лабораторная вариабельность ЦП нашла

свое отражение в самой востребованной на сегодня про-

гностической классификации этого заболевания по

Child — Turcotte (1964) в модификации Pugh (1973; см.

таблицу). Использование шкалы позволяет в соответ-

ствии с прогнозом заболевания осуществить выбор тех

или иных методов лечения больных. Очевидно, что

больному HCV-вирусным ЦП с суммой баллов по Child

— Pugh 5 и ориентировочной продолжительностью

жизни 6,4 года целесообразно применение современ-

ной противовирусной терапии, но аналогичному паци-

енту с суммой баллов более 12 и ориентировочной про-

должительностью жизни около 2 мес проведение по-

добной терапии, как правило, бесперспективно.

Тем не менее диагноз ЦП ни в коем случае нельзя

считать приговором для пациента, поскольку на сегод-

няшний день существуют весьма эффективные методы

лечения. Своевременная адекватная терапия нередко

позволяет если не излечить таких больных, то предупре-

ждать прогрессирование заболевания и контролировать

его течение. В этой связи необходимо очертить страте-

гические направления лечения больных ЦП: этиологи-

ческое, патогенетическое и коррекцию осложнений.

ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ

В первую очередь следует рассматривать возмож-

ность осуществления этиотропного лечения больных

ЦП. В данном контексте можно обсуждать лишь абсти-

ненцию у больных алкогольным ЦП и противовирус-

ную терапию (ПВТ) у пациентов с HCV- или HBV-ин-

фекцией.

Обсуждение ПВТ у больных вирусными циррозами

необходимо предварить весьма весомыми аргументами

в пользу обратимости ЦП. В 2002 г. T. Poynard убеди-

тельно продемонстрировал, что проведение в течение 48

нед комбинированной ПВТ у больных HCV-циррозом

(n=153) приводит к значительному регрессу фиброза (до

0—II стадии по METAVIR) у 34% больных (2, 15 и 17%

соответственно) и некоторому уменьшению фиброза

(до III стадии по METAVIR) у 15% больных, т.е. у 49%

больных циррозом ПВТ позволяет значительно улуч-

шить гистологическое строение печени. Иными слова-

ми — цирроз печени может быть обратим!

Противовирусная терапия больных ЦП HCV-этиологии

Проведение ПВТ в рамках стратегии этиологиче-

ского лечения возможно у больных компенсированным

ЦП, что соответствует классу А по Child — Pugh. Схема

назначения ПВТ у больных ЦП класса А не отличается

от стандартной и представляет собой комбинацию ин-

терферона-α2 (ИФН-α2) и рибавирина в течение 48

нед. Естественно, наиболее велики шансы на достиже-

ние устойчивого вирусологического ответа у больных,

получающих пегилированные интерфероны (пегасис

180 мкг/нед; пегинтрон 1,5 мкг/кг/нед). При отсутст-

вии возможности использования пегилированных ин-

терферонов применимы «короткие» ИФН-α2 (рофе-

рон, реальдирон), в том числе отечественного произ-

водства (интераль) в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю в

комбинации с рибавирином (рибапег, ребетол, триво-

рин). Чрезвычайно важным является отсутствие редук-

ции доз противовирусных препаратов во время лече-

ЦП в исходе НАСГ

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ния, причем наибольший вклад в

достижение вирусологического

ответа на терапию вносит стабиль-

но высокая доза рибавирина (15

мг/кг/сут). Следует признать не-

целесообразной редукцию доз

противовирусных препаратов при

развитии гематологических ос-

ложнений, так как это неминуемо

влечет за собой минимизацию

шансов на достижение устойчиво-

го вирусологического ответа на те-

рапию, к тому же в арсенале врача

есть практически все необходи-

мые средства, позволяющие кор-

ригировать эти осложнения.

ПВТ у больных ЦП HCV-

этиологии класса В по Child—

Pugh проводится редуцированны-

ми дозами, отражением чего стало широкое примене-

ние LADR-технологии (low accelerated dose regimen —

режим постепенного повышения дозы). Медленное,

под контролем лабораторных данных, повышение до-

зы «короткого» интерферона (с «шагом» в 1 млн МЕ) и

возможное в последующем присоединение рибавирина

значительно пролонгирует ПВТ, однако при удовле-

творительной переносимости это позволяет значитель-

но снизить частоту декомпенсации цирроза и умень-

шить риск формирования гепатоцеллюлярной карци-

номы. ПВТ пегилированными интерферонами подра-

зумевает использование редуцировнных доз (пегасис

90 мкг/нед; пегинтрон 0,75—1 мкг/кг/нед). Следует от-

метить, что проведение ПВТ больным ЦП класса В

должно осуществляться только в специализированных

учреждениях, имеющих опыт лечения подобной кате-

гории больных. Декомпенсированный ЦП класса С по

Child — Pugh в большинстве случаев является противо-

показанием для ПВТ.

Противовирусная терапия больных циррозом печени

HBV-этиологии

Длительное время при обсуждении возможности

этиологического лечения у больных HBV-циррозом в

качестве единственного варианта лечения рассматри-

вался длительный (до 5 лет) прием синтетического нук-

леозида ламивудина (зеффикса) в дозе 100 мг/сут. От-

личный профиль безопасности и невысокая стоимость

долгое время перевешивали очевидный недостаток этой

терапии — высокую частоту формирования ламивудин-

резистентных штаммов HBV с риском вирусологическо-

го и биохимического рецидива. В ближайшее время в

России будет зарегистрирован новый препарат из клас-

са синтетических нуклеозидов энтекавир (бараклюд),

который позволит значительно упростить ведение по-

добных пациентов. Применение синтетических нуклео-

зидов возможно практически на любой стадии ЦП и,

несмотря на невозможность достижения эрадикации

HBV, позволяет успешно контролировать течение болез-

ни и улучшать ее прогноз. В последние годы благодаря

применению пегилированного ИФН-α2 с мол. массой

40 кД (пегасис 180 мкг) возродился интерес к примене-

нию интерферонов при ЦП HBV-этиологии. Интерфе-

ронотерапия целесообразна только у больных ЦП клас-

са А при тщательном мониторинге возможных побоч-

ных эффектов.

Коррекция гематологических осложнений ПВТ

К особенностям ПВТ больных ЦП относится более

частое развитие гематологических осложнений: рибави-

рининдуцированной анемии (до 60% против 10—20%

при хроническом гепатите), интерферониндуцирован-

ных лейкопении (до 45% против 20%) и тромбоцитопе-

нии (до 23% против 5%). Сохранение стандартных доз

противовирусных препаратов в течение всего курса ле-

чения у таких пациентов достигается своевременной

коррекцией этих осложнений.

Рибавирининдуцированная анемия корригируется

назначением препаратов эритропоэтина (рекормон,

эпокрин, эпокомб). Обсуждаются различные режимы

дозирования эритропоэтина: от 30 МЕ/кг через день до

145 МЕ/кг 1 раз в неделю.

Снижение числа нейтрофилов на фоне ПВТ дос-

товерно чаще встречается при применении пегилиро-

ванных интерферонов. Несмотря на отсутствие корре-

ляции между степенью нейтропении и частотой ин-

фекционных осложнений при снижении количества

нейтрофилов менее 750×109/л с целью коррекции это-

го состояния применяется гранулоцитарный колоние-

стимулирующий фактор роста (ГКСФ) филграстим

(нейпоген, грасальва). Стандартная доза ГКСФ — 30

млн МЕ 3 раза в неделю, при выраженной нейтропе-

нии (менее 500 × 109/л) возможно увеличение дозы до

48 млн МЕ 3 раза в неделю. Особенность применения

ГКСФ для коррекции нейтропении у таких пациентов —

нередкое усугубление сопутствующей тромбоцитопе-

нии. Заслуживают внимания попытки использования

с целью коррекции нейтропении препарата рекомби-

нантного интерлейкина-1β (беталейкин) в дозе

500 нг/нед.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

71

П р о г н о с т и ч е с к а я к л а с с и ф и к а ц и я ц и р р о з о в п е ч е н и C h i l d — Tu r c o t t e ( 1 9 6 4 ) в м о д и ф и к а ц и и P u g h ( 1 9 7 3 )

Показатель О ц е н к а в б а л л а х1 2 3

Билирубин, мкмоль/л < 35 35—51 >51

Альбумин, г/л >35 28—35 < 28

Асцит Нет Контролируемый Резистентный

Энцефалопатия Нет I—II стадия III—IV стадия

МНО* <1,7 1,8—2,3 >2,3

Выживаемость, %1 год 100 80 452 года 85 60 35

П р и м е ч а н и е . * МНО — международное нормализованное отношение.

Сумма баллов 5—6 соответствует классу А, 7—9 — B, 10—15 — С.

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Тромбоцитопения — единственное гематологиче-

ское осложнение, традиционным подходом к лечению

которого остается редукция дозы интерферона. Однако

в настоящее время проводятся клинические исследова-

ния эффективности и безопасности перорального пре-

парата фактора роста тромбоцитов (тромбопак) у боль-

ных интерферониндуцированной тромбоцитопенией,

предварительные результаты которых весьма оптими-

стичны.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Патогенетическое лечение представляет собой

средство улучшения клинико-биохимической картины

болезни и направлена на недопущение прогрессирова-

ния заболевания. Эта терапия основывается на синдро-

мальном подходе. Так, коррекция холестаза при ЦП

традиционно осуществляется препаратами урсодезок-

сихолевой кислоты; иммуносупрессия при ЦП в исходе

аутоиммунного гепатита — глюкокортикоидами и им-

муносупрессорами; коррекция перегрузки железом при

наследственном гемохроматозе и синдроме перегрузки

железом — эксфузиями крови. К патогенетическому ле-

чению относятся также недопущение солнечной инсо-

ляции при поздней кожной порфирии, коррекция инсу-

линорезистентности при НАСГ и т.д.

Профилактика и лечение фиброза печени

Антифибротическая терапия — наиболее распро-

страненный вариант лечения больных ЦП. Традици-

онное применение препаратов силимарина (гепабене)

основывается на экспериментальных данных о поло-

жительном влиянии препаратов, содержащих расто-

ропшу, на перекисное окисление липидов, экспресси-

ию гена коллаген-α1 и продукцию коллагена в печени.

Фумария, содержащаяся в гепабене наряду с силима-

рином, позволяет использовать этот препарат и для

коррекции часто сопутствующих ЦП дискинезий жел-

чевыводящих путей.

Продолжается поиск специфических ингибиторов

активности звездчатых клеток печени: изучается анти-

фибротическая активность лигандов PPAR-рецепторов

(росиглитазон, неглитазоновые инсулиновые сенситай-

зеры), пентоксифиллина.

Антифибротической, по сути, является интерферо-

нотерапия больных вирусным ЦП малыми дозами ин-

терферонов (роферон, реальдирон, интераль 1 млн

МЕ/сут). В данной ситуации, однако, терапия перестает

быть лимитированной по времени.

Адекватная патогенетическая терапия больных ЦП

позволяет предупреждать прогрессирование фиброза

печени.

Наследственный гемохроматоз

Несмотря на высочайшую распространенность му-

таций гена гемохроматоза в популяции (гомозиготное

наследование 1:300 человек, гетерозиготное — 1:7 че-

ловек), это заболевание незаслуженно относят к так

называемым редким болезням печени. Скрининговые

исследования в специализированных гепатологиче-

ских центрах демонстрируют чрезвычайно высокую

распространенность этого заболевания, преимущест-

венно за счет минорных (H63D, S65С) мутаций. По

данным гепатологического отделения КДО МОНИКИ

им. М.Ф. Владимирского, выявление при обследова-

нии у больных заболеваниями печени уровня сыворо-

точного ферритина выше 135 нг/мл в 68% случаев со-

провождается наличием минорных мутаций (в основ-

ном гетерозиготных) в гене наследственного гемохро-

матоза. Анализ историй болезней пациентов с хрони-

ческим гепатитом С и минорными мутациями в гене

наследственного гемохроматоза выявил значительно

более часто встречающиеся продвинутые стадии фиб-

роза печени и низкую эффективность противовирус-

ной терапии. Основой лечения традиционно являются

адекватные эксфузии крови.

Долгое время постулировавшееся положение о не-

обходимости достижения анемии как критерия адек-

ватности эксфузий крови при лечении больных на-

следственным гемохроматозом с современных пози-

ций вызывает возражения. И дело даже не только в

значительном ухудшении качества жизни больных при

наличии анемии и значительной опасности, грозящей

пациентам с анемией и, например, с ИБС. Эффектив-

ный мониторинг лечения может осуществляться путем

оценки уровня железа запасов (ферритин, насыщение

трансферрина железом) при сохраняемом на фоне кро-

вопусканий благодаря использованию эритропоэтинов

(рекормон, эпокрин, эпокомб) нормальном уровне ге-

моглобина.

Неалкогольный стеатогепатит

Краеугольный камень развития и прогрессирования

НАСГ — инсулинорезистентность — представляет со-

бой мишень для терапии у больных НАСГ с исходом в

ЦП. Единственным классом препаратов, влияющим на

это состояние, являются инсулиновые сенситайзеры,

представленные двумя группами препаратов, — бигуа-

ниды и тиазолидиндионы (глитазоны). Исследования

применения метформина (сиофор) в дозе 20 мг/кг/сут в

течение 6—12 мес подтвердили его эффективность и

безопасность у пациентов с НАСГ. Особое внимание за-

служивают данные о возможности применения метфор-

мина (сиофора) у больных без сахарного диабета 2-го

типа. Относительно новая группа инсулиновых сенси-

тайзеров — глитазоны II поколения росиглитазона

(авандия) и пиоглитазона (актос) также продемонстри-

ровали обнадеживающие результаты у больных НАСГ, в

том числе у больных без сахарного диабета 2-го типа.

Теоретическое обоснование применения инсулиновых

сенситайзеров при ЦП базируется на данных, свиде-

тельствующих о влиянии глитазонов на активность

звездчатых клеток и редукции фиброза печени у боль-

ных НАСГ и хроническим гепатитом С.

КОРРЕКЦИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ЦП

Осложнения ЦП многообразны, но на финальных

стадиях ЦП мы сталкиваемся с двумя основными жиз-

неугрожающими проблемами — кровотечением или пе-

ченочной энцефалопатией (ПЭ). Остальные осложне-

ния так или иначе приводят к указанным фатальным ос-

ложнениям.

72

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

Печеночная энцефалопатия

ПЭ — синдром, объединяющий комплекс потенци-

ально обратимых психических и неврологических нару-

шений, возникающих в результате острой или хрониче-

ской печеночной недостаточности и/или портосистем-

ного шунтирования крови. Расстройства психики про-

являются изменением сознания, поведения, снижением

интеллекта, нарушением речи, а неврологические — па-

тологическими нервно-мышечными и нейрофизиоло-

гическими сдвигами.

Потенциально обратимые нарушения варьируют по

интенсивности и могут наблюдаться в разных комбина-

циях, что позволяет выделить 5 стадий ПЭ — от латент-

ной (0) до печеночной комы (IV).

У пациентов с компенсированным ЦП ПЭ предста-

вляет собой бессимптомное состояние, выявляемое

только специальными методиками (например, тестом

связи чисел) — это так называемая латентная ПЭ. Ла-

тентную ПЭ выявляют у 30—80% больных ЦП. Прогно-

стическая значимость ПЭ нашла свое отражение в ос-

новных классификациях оценки компенсации заболе-

ваний печени, в частности степень ПЭ является одним

из базисных элементов шкалы Child — Pugh. Согласно

данной шкале, латентная ПЭ или ее отсутствие свиде-

тельствует о компенсации заболевания (Child A), ПЭ I—

II стадии соответствуют субкомпенсации цирроза пече-

ни (Child B), а III и IV стадии ПЭ отражают декомпен-

сацию основного заболевания (Child C).

ПЭ развивается преимущественно на фоне дейст-

вия так называемых разрешающих факторов: диетиче-

ские погрешности (пищевой белок), желудочно-ки-

шечное кровотечение, инфекционные заболевания

(пиелонефрит, пневмония, спонтанный бактериаль-

ный перитонит и т.д.), ятрогении (прием психотроп-

ных препаратов, неадекватная диуретическая терапия,

установка TIPS, лапароцентез с эвакуацией большого

количества асцитической жидкости без коррекции по-

терь белка).

Современные взгляды на патогенез ПЭ нашли от-

ражение в развитии соответствующих терапевтических

подходов: диетические мероприятия (растительная ди-

ета с ограничением животного белка), а также приме-

нение препаратов двух классов — активирующих мета-

болизм аммиака и пребиотиков. Точкой приложения

орнитин-аспартата (гепа-мерц) служит орнитиновый

цикл метаболизма мочевины. Действие пребиотика ла-

ктулозы (дюфалак) менее выражено, но более много-

факторно: регуляция продукции аммиака микрофло-

рой кишечника вследствие коррекции микробиоцено-

за, а также коррекция моторики кишечника (за счет

снижения активности кишечной глутаминазы). При-

менение антибактериальных препаратов с целью кор-

рекции ПЭ возможно лишь в составе комбинирован-

ной терапии.

На ранних стадиях ПЭ при компенсированном ЦП

наиболее широко применяется лактулоза. Однако из-

вестно, что продолжительное применение лактулозы

характеризуется возможным изменением электролит-

ного баланса — препарат провоцирует секреторную ди-

арею. Посему длительное, на протяжении 3—5 мес на-

значение лактулозы может сопровождаться изменени-

ями минерального обмена, что небезразлично для

больных ЦП. В таких ситуациях возможно использова-

ние пребиотиков (хилак форте), закисляющих энте-

ральную среду и за счет влияния на микробиоценоз ки-

шечника ограничивающих поток ксенобиотиков из

кишечника в печень.

Кровотечения у больных ЦП

Источниками кровотечения у больных ЦП являют-

ся варикозные вены пищевода, желудка, портальная

гипертензионная гастропатия (ПГГ), эрозивно-язвен-

ные изменения гастродуоденальной зоны, варикозные

вены прямой кишки и эктопические вариксы. ПГГ —

второй по значимости источник кровотечения после

вен пищевода, развивается у 50—55% больных ЦП.

Профузное капиллярное кровотечение из слизистой

оболочки тела и дна желудка встречается у 1/3 боль-

ных, чаще ПГГ проявляется хронической железодефи-

цитной анемией или резким снижением уровня гемо-

глобина. Необходимо помнить о рецидивирующем ха-

рактере кровотечений при ПГГ — частота рецидивов

кровотечения достигает 70% и значительно увеличива-

ется при склеротерапии варикозно-расширенных вен

пищевода.

Первичная профилактика кровотечений из вари-

козных вен пищевода базируется на применении

β-блокаторов и склерозировании варикозных вен,

что позволяет достоверно снизить частоту кровоте-

чений из варикозных вен и уменьшить смертность

больных. Наиболее эффективным вариантом вто-

ричной профилактики кровотечений является ком-

бинация перевязки варикозных вен и постоянного

приема β-блокаторов.

Итак, лечение больных ЦП в зависимости от степе-

ни компенсации заболевания предопределяет необхо-

димость выбора стратегии лечения, что позволяет адек-

ватно контролировать течение заболевания, предупреж-

дать развитие жизнеугрожающих осложнений.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

73

1. Болезни печени и желчевыводящих

путей. 2-е изд. В.Т. Ивашкин (ред.).

2005.

2. Буеверов А.О., Маевская М.В.

Некоторые патогенетические и

клинические вопросы неалкогольного

стеатогепатита. Клин перспект

гастроэнтерол гепатол 2003;

(3):2—7.

3. Caldwell S.H. Oelsner D.H.,

Ierroni J.C. et al. Cryptogenic cirrhosis:

clinical characterization and risk factors

for underlying disease. Hepatology

1999;29(3):664—9.

4. Clark J.M. The prevalence and etiology

of elevated aminotransferase levels in the

United States. Am J Gastroenterol

2003;98;955—6.

5. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology.

Principles and practice. Heidelberg,

Springer-Verlag Berlin; 2006. p. 520—40.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я Л И Т Е Р А Т У Р А

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Мочекаменная болезнь (МКБ; почечно-каменная бо-

лезнь, нефролитиаз, уролитиаз) является одним из наиболее

древних и распространенных страданий человека. При изу-

чении захоронений в Древнем Египте были обнаружены

камни почек и мочевого пузыря у погребенных мумий. В те-

чение тысячелетий количество страдающих МКБ неуклонно

росло. Также изменилось соотношение больных с камнями

мочевого пузыря и почек. Если в средние века преобладали

пациенты с камнями мочевого пузыря, и это было связано с

особенностями сельского образа жизни и питания большин-

ства людей, то в настоящее время заметно преобладают боль-

ные с камнями почек, что определяется индустриализацией

и изменением питания большинства населения планеты.

МКБ полиэтиологична. Конечное звено камнеобразо-

вания — кристаллизация солей в пересыщенном растворе

мочи. Но прежде чем это произойдет, в патогенезе примут

участие разнообразные механизмы. Это и нарушения по-

чечного кровообращения, и расстройства уродинамики мо-

чевых путей, и наличие в них воспалительных изменений.

Важнейшее значение принадлежит свойствам мочи: ее кис-

лотности, концентрации солей, биохимическому составу —

гиперкальциурии, гипероксалурии, гиперурикозурии, сни-

жению концентрации фосфата и цитрата. Изменения мочи

могут быть как следствием почечных нарушений, так и от-

ражать те нарушения метаболизма, которые происходят на

уровне организма. Регуляция обмена кальция, оксалата,

мочевой кислоты, фосфора и других веществ, составляю-

щих основу мочевых камней, начиная от их поступления в

организм с пищей и последующего метаболизма, осущест-

вляется различными гормональными факторами.

Частота МКБ в России (по данным с 1997 по 2002 г.;

НИИ урологии, 2005) составляет 17,8—21,1 на 100 тыс. на-

селения в младшей группе, 68,7—84,7 — в подростковой

группе и 405,2—498,3 — у взрослых. По химическому со-

ставу преобладают смешанные кальцийоксалатные (73%)

и уратные (15%) камни. Значительно реже диагностиру-

ются фосфатные и цистиновые камни.

Современная урология обладает значительным арсе-

налом методов избавления большинства больных от кам-

ней почек и мочевыводящих путей. Постепенно уходят в

прошлое открытые оперативные вмешательства, состав-

ляя лишь 2—5% всех операций, направленных на удаление

камней. Они уступают место дистанционной ударно-вол-

новой литотрипсии и эндоскопическим методам лечения:

контактному эндоскопическому и чрескожному удалению

камней почек и мочевых путей.

Однако удаление камня не означает избавления от

МКБ. Именно поэтому проблемы метафилактики (про-

филактики рецидива) мочекаменной болезни являются

крайне актуальными. Проводимые исследования направ-

лены на выяснение и, соответственно, поиск методов ис-

ключения тех факторов риска — диетических, лекарствен-

ных, поведенческих и других, которые могут привести к

рецидиву болезни. Изучение и понимание этих факторов

риска, безусловно, важны и с точки зрения профилактики

возможного образования камней у пациентов, которые

подвержены их воздействию.

Обмен кальция и его потреблениеОдним из факторов риска возникновения и рециди-

вирования МКБ являются нарушения кальциевого обме-

на, регуляция которого в организме человека представля-

ет собой сложный процесс.

Жизненно необходимый кальций поступает в челове-

ческий организм с пищей и в последующем метаболизиру-

ется для формирования и поддержания костного скелета,

сокращения гладких и соматических мышечных клеток,

возникновения и проведения импульса в нервном оконча-

нии, поддержания гемостаза и множества других важных

функций клеток и тканей органов человека. Количество

ионов кальция (Ca2+), которое должно поступать в сутки —

в среднем 1 г, но всего лишь около 30% всасывается в желу-

дочно-кишечном тракте. Общее количество кальция во

внеклеточных жидкостях организма около 1 г. Поскольку

0,19 г поступает обратно в просвет кишечника с продукта-

ми его секреции, желчью и слущенными эпителиальными

клетками, «чистое» всасывание составляет 0,17 г. Именно

такое количество экскретируется за сутки с мочой.

Необходимо учитывать, что реальное потребление каль-

ция с пищей в последние годы снижается. В США оно

уменьшилось с 840 мг в 1977 г. до 634 мг в 1992 г. Особенно

тревожной оказалась ситуация среди девушек 15—18 лет, у

которых поступление кальция с пищей составило 602 мг в

день, и только 2% лиц из этой группы получали достаточное

количество кальция [1]. Следует отметить, что именно среди

молодежи наиболее распространено употребление таких на-

питков, как пепси-кола и кока-кола, которые содержат мно-

го фосфора и за счет этого снижают усвоение кальция [2].

Концентрация кальция в плазме — 10 мг/100 г, или 5

мЭкв/л. Немногим более половины этого количества нахо-

дится в ионизированном состоянии; остальная часть связа-

на с белками и растворенными в крови веществами. Кон-

центрация Ca2+ в плазме регулируется с высокой точностью:

изменение ее всего на 1% приводит в действие гомеостати-

ческие механизмы, восстанавливающие равновесие.

Скелет человека массой 70 кг содержит примерно

1000 г кальция, но за сутки с жидкостями организма под

контролем гормонов обменивается всего около 0,55 г.

В равновесных условиях количество кальция, откладыва-

ющегося в костях и резорбирующегося из них, одинаково.

Понятно, что у растущих детей должна происходить за-

держка кальция, пропорциональная росту костей. После

30—40-летнего возраста костная масса прогрессивно

уменьшается, так что с годами происходит небольшая по-

стоянная потеря кальция [3].

В поддержании гомеостаза кальция принимают участие

три основных гормона: паратгормон (ПТГ), кальцитонин и

наиболее важный метаболит витамина D 1,25-дигидрокси-

холекальциферол — 1,25 (ОН)2D3. Действие ПТГ направле-

74

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Д

ис

ку

сс

ия

ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ВИТАМИНА D И МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, Ю.Л. Демидко

Кафедра урологии

ММА им. И.М. Сеченова

но на сохранение кальция в организме и увеличение его

концентрации в жидкостях организма. Эти эффекты обу-

словлены стимуляцией резорбции кальция из костей, извле-

чения кальция из клубочкового фильтрата и ускорения об-

разования 1,25 (ОН)2D3 в почках. Витамин D повышает ско-

рость всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте.

Многие исследования указывают, что повышение продук-

ции 1,25 (ОН)2D3 связано с увеличением поглощения каль-

ция в кишечнике и является главной причиной идиопатиче-

ской гиперкальцийурии [4]. Кроме того, витамин D способ-

ствует реализации эффекта ПТГ в костях (и, возможно, в

почках). Механизм действия кальцитриола сходен с тако-

вым стероидных и тиреоидных гормонов: образующийся

путем связывания с внутриклеточными рецепторами кле-

ток-мишеней гормонрецепторный комплекс взаимодейст-

вует с ДНК, изменяя транскрипцию генов. Кальцитриоло-

вые рецепторы принадлежат к тому же суперсемейству, что

и рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов [5]. Меха-

низмы стимулирующего влияния кальцитриола на обновле-

ние костной ткани изучены недостаточно. Кальцитонин ин-

гибирует резорбцию костей и оказывает другие биологиче-

ские эффекты. Помимо основных гормонов, поддерживаю-

щих кальциевый гомеостаз, прямое или опосредованное

воздействие на костную ткань оказывают и многие другие

гормоны. К ним относятся гормон роста и соматомедин, ти-

реоидные гормоны, эстрогены, андрогены и инсулин. Кро-

ме того, в регуляции кальцитонина могут принимать уча-

стие некоторые гормоны желудочно-кишечного тракта.

Концентрация кальция в сыворотке крови регулируется

с высокой точностью и меняется в очень узких пределах.

При ее снижении паращитовидные железы увеличивают се-

крецию ПТГ, в то время как активность парафолликулярных

клеток щитовидной железы, продуцирующих кальцитонин,

ингибируется. Напротив, при повышении концентрации

кальция секретируется кальцитонин, а активность паращи-

товидных желез снижается. ПТГ повышает концентрацию

кальция в крови, действуя на кости, кишечник и почки.

Кальцитонин снижает ее, действуя главным образом на ко-

сти. При нормальной концентрации кальция крови проду-

цируется небольшое количество гормонов, но с повышени-

ем уровня кальция выявляется линейная зависимость меж-

ду концентрацией и скоростью секреции кальцитонина. С

падением уровня кальция возникает обратная зависимость

между его концентрацией и скоростью секреции ПТГ, т.е.

чем ниже концентрация кальция, тем выше секреция ПТГ.

Сам кальций, являющийся объектом контроля, вы-

ступает в роли положительного (кальцитонин) или отри-

цательного (ПТГ) сигнала собственной регуляции. Желе-

зы, контролирующие гомеостаз кальция, получают ин-

формацию об изменениях его концентрации и соответст-

вующим образом на нее реагируют. Иными словами, когда

избыточный уровень кальция нормализуется, исчезает

стимул, активирующий кальцитонинсекретирующие

клетки и тормозящий активность клеток паращитовидных

желез. Когда же корригируется гипокальциемия, секре-

торные клетки получают противоположные сигналы.

Потребление кальция и МКББольшинство (от 60 до 85%) всех мочевых камней со-

ставляют кальциевые камни, при которых зачастую обна-

руживают гиперкальциурию [6]. В то же время у трети боль-

ных биохимическое исследование мочи не выявляет изме-

нений [7]. Гиперкальциурия как единственное изменение

при биохимическом исследовании мочи наблюдается лишь

у 12% больных, в сочетании с другими изменениями — у

18%. Гиперкальциемия была отмечена у 20—27% пациентов

с гиперпаратиреоидизмом и нефролитиазом и у 9—10 % па-

циентов с нефролитиазом без гиперпаратиреоидизма [8].

Следовательно, гиперкальциемия и гиперкальциурия

не являются единственными факторами риска образова-

ния и рецидивирования мочевых камней.

Так, многочисленные работы показали, что высокое

потребление кальция с пищей предотвращает образование

камней в почках [9]. Наоборот, низкое потребление каль-

ция женщинами в постменопаузе является фактором рис-

ка образования камней в почках [10].

Среди мужчин моложе 60 лет риск образования кам-

ней ниже при высоком потреблении кальция по сравне-

нию с мужчинами, которые получают мало кальция с пи-

щей. У мужчин старше 60 лет количество пищевого каль-

ция не влияет на образование камней [11].

В исследованиях на добровольцах определяли дозу каль-

ция, вызывающую побочные эффекты у здоровых людей.

Оказалось, что при ежедневном приеме даже 20 г карбоната

кальция (8000 мг элементарного кальция) побочные эффек-

ты возникают очень редко [12]. Ни в одном из проводимых

исследований с использованием 1500—2500 мг кальция не

отмечено образования камней в почках и других осложнений

[1, 13]. Более того, в нескольких популяционных исследова-

ниях выявлена обратная зависимость между количеством

потребляемого кальция и риском образования камней, а так-

же уровнем артериального давления у мужчин. Так, по дан-

ным проспективного исследования G.C. Curhan и соавт. [14],

включавшего 45 000 мужчин, низкое потребление кальция

(менее 850 мг/сут) достоверно повышало риск образования

камней в почках. Защитный эффект кальция, по мнению ав-

торов, обусловлен тем, что он связывает оксалаты и фосфаты

в кишечнике, предотвращая их избыточную экскрецию с

мочой, способствующую формированию конкрементов.

При этом было показано, что низкое потребление поварен-

ной соли и животного белка на фоне достаточного приема

жидкости снижает частоту образования камней в почках и

усиливает защитный эффект повышенного потребления

кальция. С этим согласуются данные о профилактике реци-

дива камнеобразования путем низкого потребления соли у

больных нефролитиазом, имеющих низкую плотность кости

и гиперкальциурию [15]. Анализ результатов 12-летнего на-

блюдения женщин, участвовавших в исследовании Nurses

Health Study [16], подтвердил, что при более высоком по-

треблении кальция (или дополнительном приеме кальция)

снижается частота камнеобразования в почках. При этом

было показано, что для реализации защитного действия в от-

ношении оксалатных камней принимать добавки кальция

следует во время еды, а не между приемами пищи. Еще одно

подтверждение получено в исследовании [4]: установлено,

что употребление малых доз кальция и большого количества

животного белка — независимый стимул для повышения вы-

работки витамина D. В протоколе конференции в Мюнхене

от 23 января 1999 г., касающейся превентивного лечения ре-

цидивных кальциевых камней, указано, что снижение прие-

ма кальция негативно воздействует на образование комплек-

сов с оксалатами в кишечнике и уменьшение их абсорбции.

Рецидивные оксалатные камни являются показанием для

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

75

Ди

ск

ус

си

я

применения препаратов кальция. Прием кальция в максималь-

ных дозах приводит к минимальной экскреции оксалатов. Упот-

ребление кальция в дозе менее 800 мг/день приводит к кальцие-

вому дисбалансу.

ЗаключениеНет ни одного четко установленного патогенетического

фактора, которым можно было бы объяснить случаи кальцие-

вого нефролитиаза. Основные факторы риска камнеобразова-

ния включают гиперкальциурию, гипероксалурию, гиперури-

козурию, дефицит ингибиторов камнеобразования и измене-

ние pH мочи. Каждый из них или их сочетание в совокупности

с другими патогенетическими механизмами — нарушениями

уродинамики, расстройствами кровообращения в почечной па-

ренхиме, воспалительными процессами в мочевых путях — мо-

жет обусловить образование камней. Ограничение приема

кальция с пищей или дополнительного поступления кальция в

организм человека в виде препаратов кальция и витамина D

может играть отрицательную роль в патогенетических механиз-

мах профилактики и метафилактики камнеобразования в моче-

вых путях.

76

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

1. NIH Consensus conference. Optimal calcium intake. NIH Consensus

Development Panel on Optimal Calcium Intake. JAMA

1994;272(24):1942—8.

2. Руководство по остеопорозу. Л.И. Беневоленская (ред.). М., Би-

ном, Лаборатория знаний; 2003.

3. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эн-

докринной системы. Пер. с англ. М., Мир, 1989.

4. Hess B. Low calcium diet in hypercalciuric calcium nephrolithiasis: first

do no harm. Scanning Microsc 1996;10(2):547—54; discussion 554-6.

5. Cheskis B.J., Freedman L.P., Nagpal S. Vitamin D receptor ligands

for osteoporosis. Curr Opin Investig Drugs 2006;7(10):906—11.

6. Caudarella R., Vescini F., Buffa A. et al. Osteoporosis and urolithiasis.

Urol Int 2004;72 (Suppl 1):17—9.

7. Урология по Дональду Смиту. Э. Танахо и Дж. Мак-Анинча.

(ред.). Пер. с англ. М., Практика; 2005.

8. Исмаилов С.И., Узбеков К.К., Гайбуллаев А.А. и др. Сравнитель-

ная характеристика методов диагностики первичного гиперпарати-

реоза у больных мочекаменной болезнью. Урология 2002;(6):8—11.

9. Heller H.J. The role of calcium in the prevention of kidney stones. J Am

Coll Nutr 1999;18(5 Suppl):373S—378S.

10. Hall W.D., Pettinger M., Oberman A. et al. Risk factors for kidney

stones in older women in the southern United States. Am J Med Sci

2001;322(1):12—8.

11. Taylor E.N., Stampfer M.J., Curhan G.C. Dietary factors and the risk

of incident kidney stones in men: new insights after 14 years of follow-up.

J Am Soc Nephrol 2004;15(12):3225—32.

12. American Pharmaceutical Association. Handbook of nonprescription

drugs. 10th ed. Washington DC, American Pharmaceutical Association;

1993.

13. Compston J.E. The role of vitamin D and calcium supplementation in

the prevention of osteoporotic fractures in the elderly. Clin Endocrinol

(Oxf) 1995;43(4):393—405.

14. Curhan G.C., Willett W.C., Rimm E.B., Stampfer MJ. A prospective

study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic

kidney stones. N Engl J Med 1993;328(12):833—8.

15. Martini L.A., Cuppari L., Colugnati F.A. et al. High sodium chloride

intake is associated with low bone density in calcium stone-forming

patients. Clin Nephrol 2000;54(2):85—93.

16. Curhan G.C., Willett W.C., Speizer F.E. et al. Comparison of dietary

calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affect-

ing the risk for kidney stones in women. Ann Intern Med

1997;126(7):497—504.

Л И Т Е Р А Т У Р А

«Маленький волшебник», которым

любовалась и восхищалась вся Евро-

па, Вольфганг Амадей Моцарт ро-

дился 27 января 1756 г. в бедной

семье придворного органиста и

капельмейстера г. Зальцбурга

Леопольда Моцарта. Смерть

настигла его внезапно и не-

ожиданно для всех 5 декаб-

ря 1791 г., когда музыканту

было 35 лет. Его смерть

превратилась в еще одну

загадку истории, которая с

тех пор продолжает волно-

вать не только исследовате-

лей, но и любителей музыки

гениального композитора.

В свидетельстве о смерти в

качестве причины указано «am

hitzigen Frieselfieber gestorben», что

означает «острая лихорадка, сопровож-

дающаяся неспецифиче-

ской милиарной сыпью».

Для начала посмот-

рим, какие же заболева-

ния Моцарт перенес за свою короткую жизнь (см. табли-

цу). Возможно, его последнее заболевание и не было столь

внезапным.

В 6 лет, через 2—3 недели после катара, возникла ли-

хорадка, сопровождавшаяся высыпанием ярко-красных

болезненных мягких, выступающих пятен размером 2—3

см, локализовавшихся на голенях, локтях, ягодицах. В те-

чение некоторого времени пятна увеличивались в разме-

ре, но их число не изменялось. Доктор Bernhard, осмотрев

больного, диагностировал «разновидность скарлатины».

Но с позиций сегодняшнего дня нет сомнений, что это

была узловатая эритема. Узловатая эритема возникает ча-

ще всего на фоне стрептококковой инфекции, туберкуле-

за или саркоидоза.

В возрасте 7 и 10 лет — лихорадка с выраженной бо-

лью в коленях и ступнях. Боль была столь сильна, что ком-

позитор не мог ходить. Предполагалась ревматическая ли-

хорадка, хотя продолжительность болезни составляла 7—

10 дней, что недостаточно для постанов-

ки такого диагноза. Без лечения ти-

пичная ревматическая лихорадка

длится от 6 нед до 6 мес. Возмож-

но, артралгии были связаны с

каким-либо вирусным забо-

леванием, например адено-

вирусной инфекцией, крас-

нухой. В 1765 г. — тиф, 1767

г. — натуральная оспа, пос-

ле чего все лицо Моцарта

было в оспяных рубчиках.

В 16 лет — желтуха, что

могло быть вследствие

многих причин: гепатита,

инфекционного мононук-

леоза, малярии и т.д. Далее до

28 лет — ничего заслуживающе-

го упоминания. Исследователи

подсчитали, что между 5 и 21 годами

в среднем Моцарт имел 3,1 эпизода не-

здоровья в год, включая

1,3 заболевания респира-

торного тракта. В 1784 г.

(28 лет) в течение 4 дней

— лихорадка с профузным потом, абдоминальной коли-

кой, неукротимой рвотой. Доктор диагностировал «a chill

on the kidneys», симптомы, похожие на почечную колику.

За 2 года до смерти стали беспокоить частая головная

боль, депрессия, недомогание.

Что касается последнего года жизни Моцарта, то он был

многообещающим и не было и малейшего предчувствия

ранней его смерти. Действительно, если обратиться к одним

из последних писем Моцарта, то в них прослеживаются бод-

рость и жизнерадостность. Последняя болезнь Моцарта на-

чалась 20 ноября 1791 г., длилась 15 дней и проявлялась рас-

пуханием ног и рук, лихорадкой с присоединением рвоты и

диареи. Сын Моцарта, которому в то время было 7 лет, отме-

тил, что тело его отца распухло так, что он не мог сделать ни

одного движения, более того, от тела исходил неприятный

запах. Моцарта ежедневно навещала сестра жены, однажды

он встретил ее со словами: «Слава Богу, что Вы пришли;

этой ночью останьтесь здесь, Вы должны видеть, как я ум-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

77

Бу

ду

ще

му

к

ли

ни

ци

ст

у

Уходящий 2006 г. был годом Моцарта. Это год 250-летия со дня его рождения. Но мы склоняем голову, вспоминая, что 5 декабря исполнилось 215 лет со дня смерти великого

композитора. Тайну его загадочной кончины мы постараемся немного осветить в последнем в 2006 г., четвертом номере журнала.

С уважением, редактор рубрики А.С. ПоскребышеваКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва asp2000@online.ru

Р Е К В И Е М П О М О Ц А Р Т У

Вольфганг Амадей Моцарт

(27.01.1756 — 05.12.1791). Barbara Kraft, 1819

Моцарт — это молодость музыки, это вечно юный родник, несущий

человечеству радость весеннего обновления и душевной гармонии.

Д.Д. Шостакович

ру». В этот же вечер врач объявил Моцарта безнадежным и

велел положить к его пылающей голове холодный компресс,

после чего композитор потерял сознание и больше не при-

шел в себя. Он скончался в час ночи 5 декабря 1791 г.

Что же могло быть последней болезнью Моцарта? Ес-

ли обратиться к огромному количеству источников, где

упоминается «финальная болезнь Моцарта», то можно на-

считать около 118 причин смерти. Всех их можно разделить

на 4 группы: заболевание почек, заболевания сердца, ка-

кое-либо инфекционное заболевание, отравление. Версии

диагноза, связанные с сердечной патологией, включают

бактериальный эндокардит, миокардит, ревматизм. Но нет

никаких указаний на какие-либо жалобы со стороны серд-

ца. Многие авторы придерживаются версии, связанной с

заболеванием почек. К примеру, это могли быть хрониче-

ский пиелонефрит, поликистоз почек, амилоидоз почек. В

те далекие времена был широко распростанен туберкулез.

Однако указаний на легочную форму туберкулеза (наличие

кровохарканья, кашля) мы не находим. А если предполо-

жить туберкулез почек, то это может многое объяснить. Ту-

беркулез мочеполового тракта мог протекать в виде реак-

тивации инфекции. Симптомы могут не проявляться в те-

чение 5—20 лет от первичного процесса. Причиной эпизо-

да почечной колики в 28 лет мог быть туберкулез почек.

Тем более это было спустя 21 год от момента узловатой

эритемы, которая могла соответствовать первичному про-

явлению инфекции. При туберкулезе почек характерные

симптомы туберкулеза могут отсутствовать, но хрониче-

ская почечная недостаточность (ХПН) с проявлениями

уремии могла иметь место. Но все же этим диагнозом нель-

зя объяснить все особенности течения последней болезни

Моцарта. Есть предположение, что подсказка кроется во

внешности композитора. Моцарт и его младший сын, надо

полагать, имели врожденную одностороннюю аномалию

развития глаз. Было проанализировано 23 случая аномаль-

ного развития глаз, ассоциированных с аномалией разви-

тия мочеполового тракта. Выводы были следующими —

аномалия развития глаз, похожая на таковую у Моцарта,

часто сочетается с врожденной аномалией развития моче-

полового тракта, как правило, порок совместим с жизнью.

Пороки развития могут быть в виде отсутствия одной поч-

ки, удвоенной уретры, гидронефроза, поликистоза почек.

С учетом вышеуказанной аномалии развития глаз Моцарт

мог иметь порок развития мочеполового тракта с последу-

78

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Таблица 1. З а б о л е в а н и я М о ц а р т а ( п о [ 5 ] )

Дата Симптомы Предположительный заболевания диагноз

Бу

ду

ще

му

к

ли

ни

ци

ст

у

14 октября 1762 г. Катар Стрептококковая инфекция верхних дыхательных путей

21 октября 1762 г. Лихорадка и наличие узелков Узловатая эритема

19 ноября 1762 г. Недомогание Инфекция верхних дыхательных путей

31 декабря 1762 г. Лихорадка, боли в суставах Ревматическая лихорадка ?

Февраль 1764 г. Лихорадка, боль в горле, приступы удушья Паратонзиллярный абсцесс

20 мая 1764 г. Недомогание в течение 10 дней Тонзиллит

Август 1765 г. Паратонзиллярный абсцесс ?

15 ноября 1765 г. Высокая лихорадка, Тифоидная лихорадкажизнеугрожающее состояние

12 ноября 1766 г. Лихорадка, боль в суставах Ревматическая лихорадка ?

26 октября 1767 г. Натуральная оспа

30 марта 1770 г. Переохлаждение Инфекция верхнего респираторного тракта

Январь 1772 г. Желтуха Вирусный гепатит? Инфекционный мононуклеоз? Малярия?

20 февраля 1778 г. Недомогание Инфекция верхнего респираторного тракта

10 мая 1781 г. Лихорадка и недомогание Инфекция верхнего респираторного тракта

Май — июнь 1783 г. Переохлаждение Тонзиллит?

Август 1784 г. Лихорадка, суставные боли, Синдром Шенлейна — Генохатошнота, боли в животе

Апрель 1787 г. Возможно, повторение симптомов 1784 г. Синдром Шенлейна — Геноха

Апрель — август 1790 г. Головная боль, Синдром Шенлейна — Генохасуставные боли, недомогание

ющей обструктивной нефропатией. В исследованиях

EUROCAT было показано, что риск врожденной аномалии

развития мочеполового тракта в 100 раз выше у людей с

аномальным развитием глаз, чем в общей популяции.

Есть версия, что Моцарт умер от трихинеллеза, основ-

ным путем заражения которым является недостаточно тер-

мически обработанное мясо, содержащее живые инкапсу-

лированные личинки трихинелл. Это предположение воз-

никло на основании одного из писем, написанного за ме-

сяц до смерти, в котором Моцарт благодарит свою жену

Констанцию за любимые свиные котлеты. Инкубацион-

ный период составляет от 10 до 25 дней. Действительно, на

ранних стадиях заболевания наблюдаются тошнота, рвота,

боли в животе, диарея. При тяжелой форме трихинеллеза

характерны выраженная интоксикация, лихорадка, распро-

страненные отеки, генерализованные мышечные боли.

Также часты осложнения: поражения печени, почек, ме-

нингоэнцефалит и т.д. Схожие симптомы описываются и

при последней болезни Моцарта. Существует мнение, что

смерть наступила вследствие возможной эпидемии. В 1824

г. доктор Guldener написал, что осенью 1791 г. была эпиде-

мия заболевания с похожими симптомами и с последую-

щим летальным исходом. Действительно, смертность с но-

ября по декабрь 1791 г. увеличилась на 17% по сравнению с

предыдущими месяцами. Но лишь у единиц посмертный

диагноз был «острая лихорадка, сопровождающаяся неспе-

цифической милиарной сыпью». Следовательно, нет дока-

зательств, что Моцарт умер от заболевания, обусловленно-

го эпидемией. Слухи об отравлении Моцарта появились

сразу после его смерти. Об этом писали уже 31 декабря 1791

г. в «Берлинском музыкальном еженедельнике». В выходив-

шей в Лейпциге «Всеобщей музыкальной газете» в 1825 г.

появились сообщения о предсмертной исповеди Сальери,

который якобы признался, что отравил Моцарта. Хотя убе-

дительных данных об отравлении Моцарта нет, исследова-

тели не оставляют эту версию без внимания, может быть,

потому что процесс похорон был несколько необычен для

такого выдающегося человека. Похороны были назначены

самые бедные. Отпевание проходило в часовне при церкви

св. Стефана, погода была плохая, шел снег и дождь, идущие

за гробом разбрелись домой. Таким образом, никто не со-

провождал тело Моцарта на кладбище и не присутствовал

при погребении. Тело Моцарта было опущено в общую яму,

куда зарывали 10—15 гробов сразу и которая возобновля-

лась каждые 10 лет. Так до сих пор неизвестно место его по-

следнего упокоения. Но ныне установлено, что погода в тот

день в Вене была хорошая. Это лишний раз свидетельству-

ет о том, что легенда о плохой погоде (как оправдание от-

сутствия сопровождения праха) кому-то была на руку. За-

чем? К сожалению, этот вопрос останется без ответа. Здесь

были приведены некоторые догадки и предположения, ко-

торые, увы, так и остаются догадками и предположениями.

Большинство современных авторов все же склоняют-

ся в пользу заболевания почек, из которых наиболее воз-

можны хронический гломерулонефрит, туберкулез почек,

обструктивная уропатия или врожденная аномалия разви-

тия мочеполового тракта.

Подготовила Е.В. Царева,

кафедра факультетской терапии

им. акад. А.И. Нестерова

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

79

1. Бах. Моцарт. Бетховен. Шуман. Ваг-

нер: биографические очерки. М., Рес-

публика, 1999.

2. Вольфганг Амадей Моцарт. Письма.

Пер. с нем., франц., итал., лат. М., Аг-

раф, 2000.

3. Камаева О.И. Последняя болезнь

Моцарта. Тер арх 1996;68(6):84—7.

4. Руководство по инфекционным бо-

лезням. Ю.В. Лобзина (ред.). СПб.,

Фолиант, 2003.

5. Davies P.J. Mozart's illnesses and death.

J R Soc Med 1983;76:776-85.

6. Karhausen L.R. Contra Davies:

Mozart's terminal illness. J R Soc Med

1991;84:734—6.

7. Karhausen L.R. Weeding Mozart's med-

ical history. J R Soc Med 1998;91:546—50.

8. Wheater M. Mozart's last illness — a

medical diagnosis. J R Soc Med

1990;83:586—9.

И С П О Л Ь З О В А Н Н А Я Л И Т Е Р А Т У Р А

Бу

ду

ще

му

к

ли

ни

ци

ст

у

У в а ж а е м ы е к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 7 г .

м о ж н о о ф о р м и т ь в л ю б о м о т д е л е н и и с в я з и .

П о д п и с н о й и н д е к с в к а т а л о г е « П о ч т а Р о с с и и » — 1 2 2 9 4 .

VI. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И СУБКЛИНИЧЕСКИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ

Влияние антагонистов эндотелиновых рецепторов на эндотелин-1-индуцированную вазоконстрикцию в капиллярном кровотоке у больных атеросклерозом с сопутствующим ожирениемУ.Ю. Руженцова

Отделение нефрологии и гипертензиологии Медицинского уни-

верситета, Эссен, Германия

Актуальность. Ожирение рассматривают как один из фак-

торов патогенеза атеросклероза. В свою очередь дисфункция

эндотелия является одним из основных патогенетических меха-

низмов развития атеросклероза. Эндотелин-1 (ЭТ-1) как самый

мощный вазоконстриктор, продуцируемый сосудистым эндоте-

лием, реализует свои физиологические эффекты путем связы-

вания со специфическими рецепторами ЭТА и ЭТВ. Меньшая

часть ЭТ-1, взаимодействуя с ЭТВ-рецепторами, вызывает вазо-

дилатацию.

Цель исследования — изучить эффект блокады ЭТА- и ЭТВ-

рецепторов на ЭТ-1-индуцированную вазоконстрикцию в капил-

лярном кровотоке у больных атеросклерозом с сопутствующим

ожирением.

Методы. В слепое рандомизированное плацебо-контроли-

руемое исследование были включены 10 пациентов с избыточ-

ной массой тела (1-я группа) и 9 — с ожирением I степени (2-я

группа) с коронарным или периферическим атеросклерозом

(индекс массы тела — ИМТ — 27±0,5 и 34±1,7 кг/м2 соответст-

венно). Оценку капиллярного кровотока проводили с помощью

лазерной допплерографии (MoorLDIV 3.0, Великобритания) и

двойной инъекционной техники до и после внутрикожного вве-

дения в предплечье обследуемого ЭT-1 (10-12, 10-14, 10-16 мoль)

в комбинации с изотоническим раствором (плацебо), селектив-

ного антагониста ЭТА-рецепторов BQ123 (10-8 мoль) и селектив-

ного антагониста ЭТВ-рецепторов BQ788 (10-8 мoль). За едини-

цу перфузии принимали величину потока эритроцитов в едини-

цу времени через единицу объема ткани (PU, M±m) с последую-

щей оценкой перфузии тканей до и после введения вазоактив-

ных субстанций. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты. ЭТ-1 вызывает вазоконстрикцию в перифериче-

ском кровообращении в сравнении с плацебо (193±74 PU и

200±81 PU в 1-й и 2-й группах соответственно; р=0,77). BQ123

ингибирует в большей степени, а BQ788 статистически достовер-

но снижает ЭТ-1-опосредованную вазоконстрикцию у пациентов

с избыточной массой тела (16±32 и 68±19 PU в 1-й и 2-й группах

соответственно; р=0,016). В группе больных с ожирением влия-

ния BQ788 на вазоконстрикцию, индуцированную ЭТ-1 в капил-

лярном кровотоке, не регистрировалось (-134±60 и -159±76 PU в

1-й и 2-й группах соответственно; р=0,024; р=0,13 по сравнению

с плацебо).

Выводы. У больных с ожирением активация ЭТА- и ЭТВ-ре-

цепторов имеет, на наш взгляд, другие фармакологические пути

влияния на ЭТ-1-индуцированную вазоконстрикцию в капил-

лярном кровотоке.

Ранние признаки атеросклероза и коронарный риск у молодых курящих мужчин с метаболическим синдромом

Г.Е. Ройтберг, М.А. Ангелина, Т.И. Ушакова

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Актуальность. В последнее время считается, что утолщение

комплекса интима—медиа общих сонных артерий (ТКИМ ОСА)

является еще одним независимым фактором риска развития сер-

дечно-сосудистых осложнений и служит маркером атеросклеро-

тического процесса, имеющим существенное прогностическое

значение. Установлено, что метаболический синдром (МС) ассо-

циируется с повышенным сердечно-сосудистым риском у паци-

ентов среднего и старшего возраста, однако эти взаимосвязи не

определены среди молодых курящих мужчин.

Цель исследования — определить ТКИМ ОСА с помощью

высокоразрешающей ультрасонографии и оценить коронарный

риск у молодых курящих мужчин с МС.

Методы. Обследовано 60 соматически здоровых курящих муж-

чин в возрасте 25—35 лет, сопоставимых по количеству выкуривае-

мых сигарет в день, крепости сигарет и продолжительности куре-

ния. Определяли окружность талии, артериальное давление, кон-

центрацию глюкозы плазмы крови натощак, уровень триглицери-

дов и холестерина липопротеинов высокой плотности. МС был ус-

тановлен согласно критериям NCEP-ATP III (2001) у 14 (23,3%) па-

циентов, у 46 (76,7%) пациентов МС не было. ТКИМ ОСА опреде-

ляли с помощью цветового дуплексного сканирования внечереп-

ных отделов брахиоцефальных артерий по методике, предложенной

P. Pignoli (1986). Стандартизованное измерение ТКИМ ОСА прово-

дили в 3 точках на 1 см проксимальнее ее бифуркации как на пра-

вой, так и на левой сонной артерии, затем вычисляли среднюю ве-

личину для правой стороны, для левой стороны и для двух сторон

вместе с учетом максимальной величины по 6 точкам справа и сле-

ва. Коронарный риск оценивали с помощью Фрамингемской шка-

лы риска развития инфаркта миокарда или смерти от ИБС в после-

дующие 10 лет. Учитывались такие факторы риска ИБС, как пол,

возраст, уровень ОХ, ЛПВП, значения АД и факт курения.

Результаты. У пациентов с МС ТКИМср ОСА была достовер-

но больше по сравнению с контрольной группой (0,730,04 против

0,660,01 мм; р=0,017), также как и ТКИМmax (0,860,05 против

0,740,02 мм; р=0,006). Установлена достоверная прямая корреля-

ция между ТКИМmax и числом компонентов МС (r=0,36,

р=0,005). Выявлена положительная корреляция между количест-

вом факторов МС риска у молодых курящих мужчин и коронар-

ным риском (r=0,477, р<0,001). 10-летний коронарный риск у мо-

лодых курящих мужчин был в 2 раза выше в группе пациентов с

МС по сравнению с контрольной группой: 8,000,81 балла против

4,070,57 балла (р<0,001) или 4,80,9% против 2,50,5% (р=0,05).

Выводы. В группе молодых курящих мужчин с МС ТКИМ до-

стоверно выше таковой в контрольной группе и коррелирует с чис-

лом компонентов МС. Коронарный риск в группе пациентов с МС

достоверно выше, чем в группе без МС. Поэтому для выявления

повышенного коронарного риска у пациентов с метаболическими

факторами риска можно использовать достаточно простой крите-

рий раннего атеросклеротического поражения артерий — ТКИМ

ОСА и предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Продолжение в следующих номерах

80

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006Т

ез

ис

ы

ТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ

«СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГОСИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ»

(Москва, 20 сентября 2006 г.)(Часть 2)