病因与病因推断 cause of disease & causal inference

一、前言 有助于指导临床治疗 有助于预防与消灭疾病 对病因的探索需要多学科的综合研究 流行病学在病因研究中，起着重要的作用 ……最终的病因的确定，必须由流行病学的实验研究结果来验证

变异性： variability研究结果包括描述性和分析性数据 ( 指标 ) 的变动活波动 , 称为研究结果的变异性 .生物学变异和测量变异随机变异和系统变异

Random ： Fluctuations around a true value because of sampling variability

Systematic ( bias)个体水平的变异：个体生物学变异、测量误差群体水平的变异：个体间遗传学变异、环境变异、测量误差样本水平的变异：抽样方式、样本大小、测量误差

研究真实性 Validity issues是指研究收集的数据、分析结果和所得的结论与实际的符合程度。内部真实性： Internal validity 指研究结果与实际研究对象真实情况的符合程度

do these results represent what is really happening in the study population.

外部真实性： External validity 指研究结果与推论对象真实情况的符合程度。

偏倚： BIAS研究误差中的系统误差。systematic errors in collecting or interpreting data such that there is deviation of results or inferences from the truth. Bias results from systematic flaws in:

study designdata collectionanalysisinterpretation

选择性偏倚： selection bias:•在流行病学研究中，由于选择研究对象的方法存在问题而使得研究结果偏离真实情况。•noncomparable criteria used to enroll

participants.常见类型：入院率偏倚 现患病例 - 新病例偏倚 检出症候偏倚 易感性偏倚 无应答偏倚

信息偏倚(Information Bias)又称：观察偏倚 (Observation Bias)

错分偏倚 (Misclassification Bias) 指在流行病学调查收集资料阶段，由于测量暴露或测量结局的方法有缺陷，使各比较组所获得的信息产生的系统误差。

•noncomparable information is obtained due to interviewer bias or due to recall bias

随机错分和非随机性错分随机错分和非随机性错分随机性错分：随机性错分： Random Misclassification Random Misclassification

andand随机错分是指研究组与比较组错分的几率是相同的。一般情况使研究效应的估计值偏低。非随机错分： Nonrandom Misclassification非随机错分是指研究组与比较组错分的几率不相同。造成高估和低估效应值。

常见信息偏倚常见信息偏倚诊断怀疑偏倚诊断怀疑偏倚 ((diagnostic diagnostic suspicion bias)suspicion bias)暴露怀疑偏倚暴露怀疑偏倚 ((exposure suspicion exposure suspicion bias)bias)回忆偏倚回忆偏倚 ((Recall Bias)Recall Bias)报告偏倚 报告偏倚 ((reporting bias)reporting bias)

混杂的概念混杂的概念 混杂因素混杂因素 ((confounder)confounder) 亦称混杂因子亦称混杂因子

((confounding factor)confounding factor) 或外来因素或外来因素((extraneous factor)extraneous factor) 。。 是指与研究因素和研究疾病均有关是指与研究因素和研究疾病均有关 , , 若在比较的人若在比较的人群组中分布不匀群组中分布不匀 ,, 可以歪曲可以歪曲 (( 掩盖或夸大掩盖或夸大 )) 因素与疾因素与疾病之间真正联系的因素病之间真正联系的因素。

Confounding results when the effect of an exposure on the disease (or outcome) is distorted because of the association of exposure with other factor(s) that influence the outcome under study.

Confounding [Biomedical Bestiary: Michael, Boyce & Wilcox, Little Brown. 1984]

Gambling Cancer

Smoking, Alcohol, other Factors

Observed association, presumed causation

Unobserved associationTrue association

Kuru 病20 世纪 50 年代，在太平洋新几内亚岛 Fore族人居住的一些原始村落中，发现流行一种以运动失调、震颤、共济失调和痴呆为早起临床表现的怪病，称 Kuru 病。流行区局限于 Fore人和邻近少数居民居住的 160 多个村庄。到 1957 年，该病流行 25 年以上，以女性和儿童发病最多，年龄越大，女性发病比例越高。病程 4 个月至 2 年，预后绝对不良，病人 100 ％死亡。发病死亡无明显季节高发。

Gajdusek 对 Kuru 病因进行调查，检验并推翻以下 4 种病因假说：1 、一般传播方式传染或传染后的病因假

说 ?2 、中毒性病因假说3 、营养缺乏病因假说4 、遗传病因假说

经过调查论证，确定当地的食人葬俗为本病的病因 ? ：1 、参加死者葬礼的主要是妇女儿童。分布 一致2 、取缔食人葬俗，本病发病逐年明显下降3 、获得黑猩猩实验室感染 Kuru 病动物模 型，分离到病毒 ? 。

二、病因的概念 （一）因果观的发展（二）病因的历史演变 （三）病因模型 （四）充分病因和必要病因 （五）因果联系的形式

（一）因果观的发展 亚里士多德：四原因学说，质料因、形式因、作用（动力）因、目的因。培根：四原因学说非科学伽利略和牛顿：机械决定论休谟：经验论量子力学：概率论的因果观或广义因果律

（二）病因的历史演变古代：鬼神作祟、上帝公元前 5 世纪：与水、土、风等有关阴阳五行：金、木、水、火、土Fracastoro: 特异的疾病与特异的传染物有关(1478-1553)Carclano: 疾病的种子是能繁殖其本身的微小动物19 世纪： 瘴气学说（miasma theory ） Hele-Koch条件： 1840L. Pasteur 和 R. Koch: 不同的微生物引起不同的疾病。特异病因学说：单一病因论

（三）病因模型 生态学模型

流行病学三角 ：病因、宿主、环境 宿主（人 )

病原物 环境

轮状模型 外环：生物因素、理化因素、社会环境 内环：宿主（遗传内核）

－现代生态学病因模式： 生态大众健康观念

病因因素模型社会经济因素－ 生物学因素－ 医学 环境因素－ 生物学 疾病心理行为因素－ （机制）卫生保健因素－

病因网络模型

（四）病因的定义 Lilienfeld ：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。MacMahon ：因果关联可定义为：事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别（ X）的频率或特性，就会引起另一类别（ Y）的频率或特性的改变，这样 X 就是 Y 的原因。流行病学层次的病因一般称为危险因素（ risk factor ），它的含义就是使疾病发生概率或风险（ risk）升高的因素。

寻找病因的指南清单 A. 宿主病因

1．先天的2．后天的

基因、染色体年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史

B. 环境因素

1．生物的2．化学的3．物理的4．社会的

病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物 营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属 气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪音、振动 社会人口 (密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害 ) 、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（工种、场所、条件、福利劳保设施）、政治、宗教、风俗

（五）病因的逻辑分类 充分且必要病因

• 几乎不存在 必要但不充分病因 • 传染病 - 病原体，维生素缺乏症 - 维生素不足 充分但不必要病因 •充分病因是有附加条件的 不充分且不必要病因 •常见的病因形式

（六）因果联系的形式 单因单果

X Y( 不存在）单因多果

Y1 X Y2

Yn

多因单果X1X2 Y

X3多因多果X1 Y1X2 Y2

Xn Yn

直接病因：所有与疾病发生直接相关的病因间接病因：其他与疾病间接相关的致病因素

X1 X2 Y

三、病因推断 （一）病因推断的步骤

通过描述性研究寻找病因线索，建立病因假设 通过分析性和实验性研究检验和验证病因假设 利用病因判断的标准做出因果判断

（二）建立病因假设的逻辑思维方法 假设演绎法 • 得到假设 H , 并且如果 H 则证据 E；所以推出证据 E 。•获得证据 E , 并且如果 H则证据 E；所以假

设 H成立。 • 假设演绎法的推论过程为：从假设演绎地导出具体的证据，然后用观察或实验检验这个证据。如果证据成立，则假设就可能成立。

Mill准则 •求同法、求异法、同异并用法、共变法、剩余法（ 1）求异法（method of difference ） 又称差异法、“同中求异法”。这是指在相似的事件（或事物）之间找不同点（重要的差异）。（ 2）求同法（ method of agreement ） 又称“异中求同法”。对不同的场合或事物，找它们的共同点—共性。

（ 3）同异并用法 (joint method of agreement and difference)

即求同法和求异法并用，是辨别某类事物或属性的必要且充分的条件。（ 4 ） 共 变 法 （ method of concomitant variation ） 某因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率的变化，则此因素为可能的致病因素。是求同法的特例。

（ 5）剩余法（method of residues ） 对某复合结局事件（ A,B,C ），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（ a,b,c ），通过归纳又知道 b说明

B ， c说明 C ，那么剩余的 a必定说明A 。剩余法可以看成是差异法的特例此。

（三）统计推断 偶然关联（随机误差） 关联 非因果关联（偏倚）

有统计学意义上的关联 间接因果关联（间接病因） 因果关联 （有时间先后）

直接因果关联（直接病因）

暴露 E与疾病 D→ 有统计学关联否 → 有偏倚否 → 有时间先后否（提出假设） ( 排除偶然） （排除虚假）（前因后果）

（四）病因判断的标准 Henle-Koch 标准（ 1880 年）： 4条，主要适用于传染病的病因研究 before a causative relationship can be accepted between a disease agent and the disease in question

• The agent must be shown to be present in every case of the disease by isolation in a pure culture.

• The agent must not be found in cases of other disease.

• Once isolated, the agent must be capable of reproducing the disease in experimental animals.

• The agent must be recovered from the experimental disease produced美国“吸烟与健康报告”委员会标准（ 1964 年）： 5条

Hill补充至 9条（ 1965 年）

病因推断原则 Causal Criteria

时间顺序时间顺序 (temporality)(temporality) * * 暴露因素出现在前，发病或死亡或其暴露因素出现在前，发病或死亡或其它结局出现在后，这是判断因果关联的它结局出现在后，这是判断因果关联的一个必要条件。一个必要条件。 Exposure must precede disease.

Only criterion which is fundamental to postulating cause and effect relationship

关联强度常以相对危险度或比值比来表示。当关联强度常以相对危险度或比值比来表示。当相对危险度越大时，该关联有因果关系的可能相对危险度越大时，该关联有因果关系的可能性越大。性越大。 Strong associations are more likely to be

causal than weak ones.

Smoking > 20 cigarettes/d laryngeal cancer (RR 20)

Not all strong associations are causalDowns syndrome and birth rank (confounder)

Weak associations do not rule out causalitypassive smoking and lung cancer (RR 1.4)

关联强度关联强度 (Strength) (Strength) **

关联的可重复性关联的可重复性 (consistency)(consistency) * *同一暴露因素与疾病的关联，在不同时间、不同地同一暴露因素与疾病的关联，在不同时间、不同地区以及不同的人群中由不同的研究者获得同样的或区以及不同的人群中由不同的研究者获得同样的或类似的结果。类似的结果。

Repeated observations of an association in different populations under different circumstances.

Smoking and lung cancer> 100 studies over last 30 years demonstrate increased risk

Lack of consistency does not rule out causalityblood transfusion not always a risk for HIV: virus must be

present Consistency may only be apparent when all

relevant details of cause are understood (seldom the case)

研究中的病因因子的分布，应与疾病的研究中的病因因子的分布，应与疾病的地理分布及其他分布符合或基本符合地理分布及其他分布符合或基本符合 Interpretation of cause-effect

relationship does not conflict with what is known of the natural history and biology of disease.

Smoking and lung cancer Histopathological effects of smoking on

epitheliumDifference in lung cancer incidence by sex

Absence of coherence cannot be taken as evidence against causality

分布的一致性分布的一致性 coherencecoherence

剂量反应关系 剂量反应关系 (biologic (biologic gradient)gradient)疾病发生的频率随暴露因素的剂量、强度和持续疾病发生的频率随暴露因素的剂量、强度和持续时间的变化而变化，则此二者之间有因果关系的时间的变化而变化，则此二者之间有因果关系的可能性较大。可能性较大。 Risk of outcome increases with

increasing exposure to the suspected risk factor

linear relationship supports causality: more cigarettes smoked, greater the risk of lung cancer

linear relationship not always causal: Downs syndrome and birth rank

疾病与暴露因素的关联能够用现有的医疾病与暴露因素的关联能够用现有的医学和其他自然科学知识进行合理的解释。学和其他自然科学知识进行合理的解释。 Consistency with current biological

knowledge about the disease. but based on prior beliefs or knowledge:

John Snow and cholera epidemic in London (Vibrio cholerae not yet discovered)

关联的合理性关联的合理性 (plausibility)*(plausibility)*

终止效应终止效应 **experimental effectexperimental effect减少或去除暴露因素，疾病频率下降，减少或去除暴露因素，疾病频率下降，可进一步支持因果关联。 可进一步支持因果关联。 human experiments animal experiments does removing exposure

lead to fall in outcome?

关联的特异性关联的特异性 ??One cause leads to one effect, not multiple

effects.

Main argument of those seeking to exonerate smoking as cause of lung cancer

Specificity strengthens evidence for causality, but lack of specificity does not rule out causality

SMOKING AND LUNG CANCER1. Strength of Association:

• The relative risks for the association of smoking and lung cancer are in the order of

2. Biologic Credibility: • The burning of tobacco produces

carcinogenic compounds which are inhaled and come into contact with pulmonary tissue.

SMOKING AND LUNG CANCER3. Replication of findings:

• The association of cigarette smoke and lung cancer is found in both sexes in all races, in all socioeconomic classes, etc.

4. Temporal Sequence: • Cohort studies clearly demonstrate that

smoking precedes lung cancer and that lung cancer does not cause an individual to become a cigarette smoker.

SMOKING AND LUNG CANCER

5. Dose-Response: • The more cigarette smoke an individual

inhales, over a life-time, the greater the risk of developing lung cancer.

6. Dynamics (cessation of exposure):

• Reduction in cigarette smoking reduces the risk of developing lung cancer.

谢谢大家！