1

ความผดปกตของเมตาบอลสม

SCPA202-Metabolic Disorders

Associate Professor Dr. Wannee Jiraungkoorskul

Department of Pathobiology, Faculty of Science, Mahidol University

Tel: 02-201-5563, E-mail: wannee.jir@mahidol.ac.th

2

วตถประสงค

• 1. อธบายค าจ ากดความของความผดปกตของเมตาบอลสม

• 2. จ าแนกชนดตางๆของความผดปกตของเมตาบอลสม ไดแก

– โรคพนธกรรมเมตาบอลก (inherited metabolic disorders หรอ inborn

errors of metabolism)

– ความผดปกตของเมตาบอลสม ทเปนภายหลง (Acquired metabolic

disorders)

• 3. อธบายความผดปกตในขบวนการเมตาบอลสม ชนดตางๆตามขอท 2ในดาน

– ความหมาย - ความส าคญและอาการทางคลนก - ชนดและรปแบบตางๆ

• 4. ตระหนกความส าคญของโรคตางๆทเกยวของกบความผดปกตของเมตาบอลสม

ซงพบมากขนในปจจบน

3

Substrate Enzyme Product

Quantity

Quality

ภาพรวมของความผดปกตของเมตาบอลสม

4

• ค าวา inborn error of metabolism ถกเสนอ

ขนครงแรกโดยแพทยชาวองกฤษ Archibald

Garrod ใน ค.ศ. 1908 ซงเปนทรจกในฐานะ

ผเสนอทฤษฎ “หนงยน หนงเอนไซม” จาก

การศกษาวจยวาดวยการถายทอดพนธกรรม

ของโรค alkaptonuria และมผลงานตพมพ

หนงสอ Inborn Errors of Metabolism ใน

ค.ศ. 1923

ความผดปกตของเมตาบอลสม

Sir Archibald E. Garrod

English Physician

1857-1936 http://classconnection.s3.amazonaws.com/694/flashca

rds/597694/png/alkaptonuria1310706691016.png

5

• 1.ความผดปกตของเมตาบอลสมแตก าเนด Congenital metabolic

disorders or Inborn errors of metabolism (IEM) are single-

gene defects resulting in the absence or deficiency of an

enzyme or the synthesis of a defective protein.

• 2. ความผดปกตของเมตาบอลสม ทเปนภายหลง Acquired

metabolic disorders

ชนดของความผดปกตของเมตาบอลสม

6

LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS

• Lysosomal storage diseases are a group of

approximately 50 inherited metabolic disorders that

result from defects in lysosomal function.

http://img2.imagesbn.com/p/9780470670873_p0_v1_s260x420.JPG https://images.springer.com/sgw/books/medium/9780387709086.jpg

7

8https://igm.jhmi.edu/personal/lysosomal-storage-diseases

9https://igm.jhmi.edu/personal/lysosomal-storage-diseases

10

• โรคโกเชร (Gaucher's disease) เปนโรคความผดปกตของการ

สะสมไขมน (lysosomal storage disease) เปนโรคทางพนธกรรม

ทถายทอดทางออโตโซมลกษณะดอย มลกษณะเฉพาะคอมการ

สะสมของ glucocerebroside ในเซลลแมคโครฟาจและโมโนซยต

• โรคนเปนผลจากภาวะพรองเอนไซม lysosomal hydrolase หรอ

glucocerebrosidase

GAUCHER DISEASE

Philippe Charles Ernest Gaucher

French dermatologist

1854-1919

11

GAUCHER DISEASE: Classification

• Type 1 is the most common and is non-neuronopathic, Type 2 and 3

are rare and neuronopathic.

http://www.childrensgaucher.com/wp-content/uploads/gaucher-types002.gif

12http://www.cttr.org/large/0308table1.jpg

13http://www.makethediagnosis.com/hem/mtd_hem_opportunities.asp

14

• Gaucher disease is caused by a deficiency of glucocerebrosidase that

is located within the lysosomes and is responsible for breaking down

glucocerebroside into glucose and a fat called ceramide.

GAUCHER DISEASE

http://www.japi.org/may_2009/images/cr_fig_04.jpg

15

• In people with Gaucher disease, as a result of

glucocerebrosidase deficiency, glucosylceramide

collects in macrophages.

• Cells containing this undigested lipid become

swollen. These cells, called Gaucher cells, most

commonly accumulate in the liver, spleen and bone

marrow.

GAUCHER DISEASE

16

• Gaucher cells (macrophages) are enlarged with pink "tissue-paper like"

cytoplasm.

http://moon.ouhsc.edu/kfung/JTY1/OUMC/OUMC-Images/OUMC-H-004-02.jpg

17

• Gaucher cells are characterized as large, pale, polyhedral shaped cells

possessing a single, relatively small, eccentric nucleus and weakly

eosinophilic cytoplasm containing indistinct striations which impart a

"wrinked tissue paper" appearance.

http://www.medpath.info/MainContent/Skeletal/842.GIF

18

Gaucher disease involving the bone marrow:A. Gaucher cells with abundant lipid-laden granular cytoplasmB. Electron micrograph of Gaucher cells with elongated distended lysosomes.

GAUCHER DISEASE

19

• Upper leg and knee - Radiograph

Erlenmeyer flask deformity of the distal femur.

• Widening of the distal femur and thinning of cortical bone,

especially in the long bones and vertebrae, are

characteristic of Gaucher disease.

• The bony abnormalities are considered to be related to the

large numbers of lipid-laden macrophages (Gaucher cells) in

the bone marrow, but the mechanism of bone deformation

and destruction in this disease remains unclear.

GAUCHER DISEASE

20http://bjr.birjournals.org/content/85/1015/905/F1.large.jpg

• Upper leg and knee – Radiograph Erlenmeyer flask deformity of the distal femur.

21

• Glycogen storage disorder (GSD) เปนโรคทมการ

สะสม glycogen ทตบและกลามเนอมากกวาปกต

เนองจากขาดเอนไซมทเกยวของกบ glycogen

metabolism ผปวยไมสามารถเปลยน glycogen เปน

glucose ท าใหมภาวะ hypoglycemia ม hepatomegaly

และ growth retardation ม hyperlipidemia

GLYCOGEN STORAGE DISEASES

22

GLYCOGEN STORAGE DISEASESType I - von Gierke's Disease

Type II - Pompe’s Disease

Type III - Cori’s Disease

Type IV - Andersen’s Disease

Type V - McArdle’s Disease

Type VI - Hers’ Disease

Type VII - Tarui’s Disease

Type VIII

Type IX

Type X

Type XI - Fanconi-Bickel

Edgar von Gierke

1877-1945

Joannes Pompe

1901-1945

Gerty Cori

1896-1957

Dorothy

Andersen

1901-1963

Guido

Fanconi

1892- 1979

23

Normal Heart

Glycogen

storage

disease

GLYCOGEN STORAGE DISEASE

24

25http://openwetware.org/images/7/73/Tableofgsd.jpg

26

Liver with a pale, bulging surface. This time the liver is filled with

glycogen in von Gierke's disease, the glycogen storage disease of

children.

GLYCOGEN STORAGE DISEASES

27

The pale, greatly enlarged heart with thick walls is from an

infant with Pompe disease

http://www.brown.edu/Courses/Digital_Path/systemic_path/cardio/13.jpg

28

• GSDs are usually first diagnosed in babies and children. The common

features, particularly for type I, include:

• Abnormally slow growth

• Low blood sugar levels which can cause symptoms such as sweating,

tremor, drowsiness, confusion and sometimes convulsions.

• Enlarged liver

• Noticeably weaker muscles

• Obesity

• Problems with bleeding and blood clotting

• Kidney problems

GLYCOGEN STORAGE DISEASES

29

• Phenylketonuria (PKU) is the first metabolic disorder which

has been shown to be treatable through dietary restriction

with a great measure of success.

• PKU occurs in approximately 1 in every 20,000 live births in

North America.

DISORDERS OF AMINO ACID METABOLISM

30

• Phynylketonuria is a disease very similar to alkaptonuria in

that an enzyme is non-functional, in the same metabolic

pathway, but there the similarity ends.

• Whereas alkaptonuria is not life threatening, PKU is.

• PKU is defined by a mutation in the enzyme Phenylalanine

PHENYLKETONURIA

31

• Without this enzyme Phenylananine will build up in the

blood stream.

• Phenylalanine is non-polar, and so is not easily excreted in

the urine, one of the minor derivatives of phenylalanine -

phenylpyruvic acid - is toxic to the cells of the Central

Nervous System (CNS).

PHENYLKETONURIA

32

• Symptoms of PKU can range from mild to severe that can appear

normal for the first few months of the life. If the child is not treated

for PKU during this time, he or she will begin to develop symptoms as:

• Intellectual disabilities or mental retardation

• Seizures, tremors or jerky hand and leg movements

• Hyperactivity

• Stunted growth

• A distinct odor in breath, skin, or urine that is often described as

musty

• Eczema, lighter skin, hair, and eye color than their family members

PHENYLKETONURIA

33

PHENYLALANINE METABOLISM

https://www.mun.ca/biology/scarr/Fg13_01_PKU.gif

34

It is very important

to avoid the sugar

substitute aspartame

(Equal, Sweetmate).

Aspartame contains

high amounts of Phe.

It can quickly raise

the blood levels of

Phe in people with

PKU.

http://www.newbornscreening.info/Parents/aminoaciddisorders/Images/phenylketonuria.gif

35http://newenglandconsortium.org/wp-content/uploads/2009/12/PKU-Food-Diagram-copy.jpg

36

PHENYLKETONURIA

• In 1965 an American doctor, Dr. Robert Guthrie, created a

relatively simple procedure to test for phenylketonuria in

newborns.

• The Guthrie test has been in use worldwide since then, with

many children born with PKU growing up to lead normal,

healthy adult lives.

Robert Guthrie(1916-1995)

American microbiologist

37

38http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Metabolism/graphics/guthrie-pic-ead5a.png

39

• เปนโรคพนธกรรมทกอใหเกดความผดปกตของเซลลเยอบ

epithelial cells ทตอมเหงอในผวหนง เยอบทางเดนระบบทางเดน

หายใจ ตบ ตบออน ทางเดนอาหาร และระบบสบพนธ โดยสราง

โปรตนผดปกตชอ CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane

Conductance Regulator) ท าใหรางกายไมสามารถควบคมปรมาณ

chloride ทผานเขาออกเซลล เยอเมอกจงหนาตว เหนยว และ

เกาะตดแนน

• เยอเมอกททางเดนหายใจทเหนยวหนดท าใหเกดการตดเชอไดงาย

ในระบบทางเดนหายใจ สวนทตบออน เยอเมอกท าใหเอนซยมยอย

ไขมนจากตบออนผดปกต

CYSTIC FIBROSIS

40

• ปจจบนพบวายนทเกยวของกบการเกดโรคนคอ CF gene อยบน

โครโมโซมคท 7 ผปวยไดรบยนจากทงพอและแม สวนผทเปน

พาหะจะไดรบจากพอหรอแมคนใดคนหนง

• อาการของเดกเกดขนกอนอาย 3 ป พบวาเอนซยมจากตบออนซง

ท าหนาทยอยสารอาหารไขมนลดนอยลง เรยกภาวะนวา

pancreatic insufficiency ท าใหเกดปญหาการดดซมไขมนจาก

ล าไสบกพรอง เดกจงขาดวตามนทละลายในไขมน ไดแก วตามนเอ

ด อ เค สงเกตเหนไดวาอจจาระของเดกจะมนเยม ปรมาณกาซใน

ทองเพมมากขน มองเหนลกษณะทองโปงขน ผปวยมอาการปวด

ทองหรอจกแนนทอง

CYSTIC FIBROSIS

41

The sweat electrolyte test is performed to determine the amount of chloride that is excreted in sweat from the body during a certain period of time. The test may be performed on infants to determine if cystic fibrosis is present. Children with cystic fibrosis have increased sodium and chloride concentrations in their sweat.

Gibson-cooke sweat test

CYSTIC FIBROSIS

42

•โรค CF ยงมผลตอตอมเหงอทผวหนง ท าใหเกดลกษณะเฉพาะ เชน ผวหนงเคม

และในวนทอากาศรอน เดกเหงอออกมากจะสญเสยเกลอแรไปทางเหงอมากผดปกต

• Sweat test ใชกระแสไฟฟาปรมาณนอยมากผานยา pilocarpine ท าใหเหงอออกท

ผวหนงบรเวณทดสอบ จากนน 30-60 นาท เกบเหงอไปตรวจหาปรมาณคลอไรด

CYSTIC FIBROSIS

43http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e1/Cystic_fibrosis_manifestations.png

44

Lung tissue from a cystic

fibrosis patient, showing

extensive destruction as a

result of obstruction and

infection.

CYSTIC FIBROSIS

45https://c1.staticflickr.com/7/6062/6076192489_780647bc9e_b.jpg

Cystic fibrosis honeycomb lung

46

• เปนโรคทางพนธกรรมทพบนอย ในประชากรพบได 1 ตอ 10,000

โรคนมการถาย ทอดแบบ autosomal dominant โดยทสาเหต

ความผดปกตเกดขนกบยน fibrillin 1 (FBN1) บนโครโมโซม 15q

ซงมผลท าใหมการสราง microfibrillar fiber ลดลง เปนผลท าให

การสราง elastin ลดลงดวย ท าใหปรมาณเนอเยอเกยวพนใน

อวยวะตาง ๆ ลดลง เปนผลใหเนอเยอตางๆ ขาดความแขงแรง

DISORDERS OF CONNECTIVE TISSUE METABOLISM

Dr. Antoine Bernard-Jean Marfan1858-1942

47

• เมอกางแขนออก ความยาวของชวงแขน

จะมากกวาความสง

• สายตาสน เลนสตาเลอนหลด

• มความผดปกตของหนาอก

• เทาแบน กระดกสนหลงคด

• หนาผอมยาว (Dolichocephaly)

• ขากรรไกรสน

MARFAN SYNDROME

4848

•Tall stature, long legs, kyphoscoliosis

•Dolicocephaly: long head and face

MARFAN SYNDROME

49

•Arachnodactyly: long fingers & toes (spider like)

•Long, double-jointed fingers, including an elongated thumb

MARFAN SYNDROME

50

•Arm span may exceed height

MARFAN SYNDROME

51

•Mitral valve prolapse with hooded parachute like appearance

MARFAN SYNDROME

52

•Intimal tear above aortic root due to cystic medial necrosis

MARFAN SYNDROME

53

•Aortic dissection blood in false lumen obstructs right carotid artery

MARFAN SYNDROME

54

MARFAN SYNDROME

55

MARFAN SYNDROME

56

57

Giant stature Lincoln’s greatness in political stature was underscored by his unusual height, which may have been a result of MFS.

MARFAN SYNDROME

Based on the

physicial

characteristics of

the paintings and

statues of

Akhenaten, it is

believed he

suffered from a

genetic defect

called "Marfan's

syndrome"

58

ACQUIRED METABOLIC DISORDERS

• Gout (also known as podagra when it involves the big

toe) is a medical condition usually characterized by

recurrent attacks of acute inflammatory arthritis—a red,

tender, hot, swollen joint.

• The metatarsal-phalangeal joint at the base of the big toe is

the most commonly affected (approximately 50% of cases).

The Gout (James Gillray, 1799) depicts the pain

of the artist's gout as a demon or dragon.

http://en.wikipedia.org/wiki/Gout#mediaviewer/File:The_gout_james_gillray.jpg

59

Gout

• Iit may also present as tophi, kidney stones, or urate

nephropathy. It is caused by elevated levels of uric acid in

the blood. The uric acid crystallizes, and the crystals deposit

in joints, tendons, and surrounding tissues. characterized by

deposition of urate crystals in joints and other tissues.

• Transient acute episodes of arthritis may progress to chronic

gouty arthritis.

60

The deposition of monosodium urate crystals in joints in patients with gout

61

The pathogenesis of acute

gout is initiated by the

phagocytosis of monosodium

urate crystals from the

serum.

After the MSU crystal has

been ingested, a

phagosomal vacuole is

formed.

62

It merges with the

primary lysosomes to form

a phagolysosome with the

MSU crystal inside.

Hydrogen bonding then

causes the crystal to

become "stuck" to the

phagolysosomal

membrane, which is in

motion.

63

The membrane is torn and the

lysosomal enzymes are

discharged into the cytoplasm,

producing autolysis, cell

rupture.

Enzyme loss into joint

fluid. Rupture occurs as

membrane moves with

segments adhering to the

crystal.

64http://1.bp.blogspot.com/_OwoEg7Db_AE/TP_VZrYRRYI/AAAAAAAAA3M/4H-6Jixv8mI/s1600/pathogenesis.png

65

https://edc2.healthtap.com/ht-

staging/user_answer/avatars/507687/large/op

en-uri20121118-2364-

1iim13g.jpeg?1386600587

66

http://3.bp.blogspot.com/-

FM6b1qMDaOY/UcX9jlot-

oI/AAAAAAAAAhU/vd3M4Vc_R94/s

1600/1016634_10200817696698947

_1616175315_n.jpg

67

1. Keeping a healthy weight

How to Prevent Gouthttp://www.wikihow.com/Prevent-Gout

2. Consuming plenty of water

3. Taking care with your food 4. Consider taking vitamin C supplements

68

สรป• 1. Lysosomal storage diseases

– Gaucher's disease

– Glycogen storage diseases

• von Gierke's Disease

• Pompe’s Disease

• 2. Disorders of amino acid metabolism : Phenylketonuria

• 3. Cystic fibrosis ความผดปกตของเซลลเยอบ epithelial cells

• 4. Disorders of connective tissue metabolism : Marfan syndrome

• 5. Acquired metabolic disorders : Gout

69

References