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肿瘤(Tumor)

浙江大学医学院 陈莹莹

病理生理学

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• 肿瘤发生发展的概述• 肿瘤病因学• 肿瘤发生的分子机制

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第一节 肿瘤发生发展的概述• 肿瘤发生的多阶段性

– 分为启动、促进、进展和转移等阶段

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• 肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性– 肿瘤克隆源性：单克隆起源？还是多克隆起源？– 肿瘤的异质性（ heterogeneity ）：指肿瘤发生发展过程中产生

在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群

克隆（ clone ）：是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体

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第二节 肿瘤病因学• 环境因素（ 80 ％～ 90 ％ ）

– 化学致癌因素– 物理致癌因素– 生物致癌因素

• 机体因素 – 遗传、免疫、 内分泌、代谢、精神神经等因素

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一、化学致癌因素（ chemical carcinogen ）• 共同特点

– 化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应– 不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮

抗等不同效应– 化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子

代细胞– 大多数化学致癌物为间接致癌物（ indirect carcinogen ），少

数化学致癌物为直接致癌物（ direct carcinogen)

代谢活化终致癌物

（ ultimate carcinogen ）前致癌物（ precarcinogen ）

肝脏细胞色素 P450

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1 、芳烷化剂（ aralkylating agents ） – 以多环芳烃类（ polycyclic aromatic hydrocarbons ， PAH ）为代

表，是由多个苯环缩合而成的碳氢化合物，属于间接致癌物

（一）按化学结构分类

PAH

解毒反应

活化反应

数量最多、分布最广对人类健康威胁最大

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– 广泛存在于汽车废气、香烟烟雾、焦油、煤烟、 沥青、工业废气、及薰烤食物中

– 皮肤癌、肺癌、食道癌和胃癌等

苯并（ a ）芘 --- 大气致癌物的代表

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2 、芳基异羟肟胺类（ arylhydroxylamines ）– 以芳香胺（ aromatic amines ， AA ）和芳香酰胺为代表，是一

类含有苯环与氮原子的化合物，属于间接致癌物

活化反应

芳香胺 芳香胺 芳香酰胺

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– 广泛存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料和橡胶之中– 易诱发泌尿系统的癌症（膀胱癌、输尿管癌、肾癌）

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3 、烷化剂（ alkylating agents ）（ 1 ）以亚硝胺类（ nitrosamines ， NA ）为代表

– 亚硝胺：间接致癌物– 亚硝酰胺：直接致癌物

活化反应

亚硝酰胺 亚硝胺

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– 广泛存在于咸腌制品，隔夜菜、泡菜和酸菜，反复烧开的水，食品添加剂（防腐剂）

– 可致食管癌、胃癌、肝癌等多器官肿瘤

火腿＋乳酸饮料

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（ 2 ）黄曲霉毒素（ Aflatoxin ， AF ）– 致癌强度大 ,

– 致癌范围广– 可诱发多种癌：肝癌，还可话互胃癌、肾癌、泪腺癌、直肠癌、乳腺癌，卵巢及小肠等部位的肿瘤，还可出现畸胎

– 间接致癌物：在微粒体混合功能氧化酶系的作用下 AFB1 发生脱甲基、羟化及环氧化反应主要代谢产物为 AFM1 、 AFP1 、 AFQ1

和 AFB1-2 ， 3- 环氧化物。

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– 黄曲霉毒素是黄曲霉菌和寄生曲霉菌的代谢产物，在湿热地区食品和饲料中出现机率最高，如花生、玉米，大米、小麦、豆类、坚果类、肉类、乳及乳制品、水产品等

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（ 3 ）氯乙烯（ C2H3Cl ）– 用于生产聚氯乙烯（ PVC ）的单体 – 间接致癌物： C2H3Cl→C2H3ClO （氯乙醛）– 洗印照片、产品包装、药品装管、家用器具以及其他许多塑料制

品的生产中 – 肝脏、脑、肾、肺和淋巴系统的肿瘤

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（ 4 ）苯– 可作为油墨、人造革、黏胶和油漆的溶剂、萃取剂或稀释剂 ;也可作有机化学合成中常用的原料，用来制造农药、塑料、洗涤剂等– 间接致癌物：苯→氧化苯→氢醌或邻苯二酚– 白血病，恶性淋巴瘤

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（ 5 ）丁二烯– 制造合成橡胶（丁苯橡胶、顺丁橡胶、丁腈橡胶、氯丁橡胶、 ABS树脂）；生产绵纶 -66 、己二腈和聚氯乙烯增塑剂癸二酸的重要原料– 间接致癌物：丁二烯→ 1,2- 环氧丁烯和二环氧丁烷 – 肺癌

高温油烟

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（ 6 ）其他直接烷化剂– 芥子气：肺癌为主的呼吸道肿瘤 – 氯甲醚类：肺癌– 环氧乙烷 ：肺癌– 硫酸二乙酯

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4 、有机氯、有机磷及有机氮农药– 有机氯主要诱发肝癌，有机磷可致乳腺和卵巢癌，有机氮与淋巴癌有关

防范 “高危季节”和“高危蔬菜”

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5 、无机化合物（ inorganic componds ）– 可通过职业性暴露、环境污染或食物摄入等途径进入人体– 砷：肺癌、皮肤癌– 铬：肺癌 – 镍：肺癌、鼻腔癌 – 镉：前列腺癌、肺癌、乳腺癌

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（二）化学致癌物作用机制– 终致癌物易与核酸和蛋白质等细

胞生物大分子发生共价结合、形成加合物或交联分子而造成损伤

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1 、 DNA 损伤• DNA加合物的形成

– 鸟嘌呤是最常见受到攻击的部位– DNA 损伤还可发生在 DNA 分子的磷酸核糖骨架上

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• 和癌基因和抑癌基因的作用（见后）• 诱导表观遗传学改变

– DNA甲基化、组蛋白转录后修饰（即组蛋白甲基化，乙酰化，磷酸化和 ATP依赖性的染色质结构修饰）

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2 、蛋白质加合物的形成– 化学致癌物与蛋白质的结合是其转运所必需的，使致

癌物更易接近细胞内的遗传物质– 胞浆蛋白的改变可以影响细胞核内遗传物质的活性– 某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分

化的调控方面起重要作用– 参与形成加合物的蛋白质：血红蛋白，血清白蛋白，组蛋白

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二、物理致癌因素• 主要为辐射（电离辐射、非电离辐射）• 特点：

– 致癌的潜伏期很长；癌的发病率较低– 接触或暴露的时间、频率和剂量与癌症发生风险有关– 致癌原因比较明确，防护措施容易收效

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（一）物理致癌因素的种类• 电离辐射

– 包括 α粒子、 β粒子、质子、中子、 X射线、 γ射线等、– 核工业系统、农业照射、医学诊断治疗等

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• 非电离辐射– 紫外线（ ultraviolet ， UV ）

• 近紫外线 UVA ，远紫外线 UVB• 皮肤癌 • 大气臭氧层的破坏日益加重是主要原因

– 长期的热辐射– 电磁场– 机械性刺激

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射线直接破坏 DNA自由基破坏 DNA

HH++

OHOH

--

（二）物理致癌机制

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三、生物致癌因素 • 病毒• 真菌及其产物 • 寄生虫及其产物

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1 、 DNA 肿瘤病毒• Epstein-Bar 病毒（ EBV ）

– 伯基特（ Burkitt‘s ）淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者（如 HIV感染患者）中的 B- 细胞淋巴瘤、霍奇金病 (Hodgkin’s disease)

• 乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus ， HBV ）和丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus ， HCV ）– 人原发性肝细胞癌

• 人乳头状瘤病毒（ human papilloma virus ， HPV ）– HPV-6 和 HPV-11 ：生殖道和喉等部位的乳头状瘤– HPV16 、 18 ：宫颈原位癌和浸润癌、皮肤癌、喉乳头状瘤

（一）病毒感染

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• DNA 肿瘤病毒的致癌机制– 大多数 DNA 肿瘤病毒没有细胞同源基因– 病毒基因整合到宿主的 DNA 中并且作为细胞的基因加以表达，产生的转化蛋白（具有活化细胞癌基因、灭活抑癌基因、或影响细胞信号转导而发挥致癌作用）

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2 、 RNA 肿瘤病毒 – 人 T 细胞白血病病毒 -1 （ human T cell leukemia virus-

1 ， HTLV-1 ）和人 T 细胞白血病病毒 -2 （ HTLV-2 ）• 成人 T 细胞白血病（ adult T cell leukemia ， ATL ）

– 艾滋病病毒（ HIV ）• Kaposis肉瘤和非霍奇金淋巴瘤

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• RNA 肿瘤病毒的致癌机制– 急性转化病毒：本身含癌基因。病毒感染细胞后，以病毒 RNA 为模板在逆转录酶 (reverse transcriptase)催化下合成 DNA ，然后整合到宿主 DNA 中并表达，导致细胞转化

– 慢性转化病毒：本身不含癌基因。逆转录后插入宿主细胞 DNA 的原癌基因附近，引起原癌基因激活和过度表达，使宿主细胞转化

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• 幽门螺杆菌（ helicobacter pylori ， HP ）– 胃粘膜相关性淋巴瘤– 胃腺癌

• 寄生虫 – 非洲疟原虫：非洲伯基特淋巴瘤– 埃及血吸虫：膀胱癌

• 真菌– 黄曲霉毒素– 杂色曲霉素

（二）其他生物致癌因素

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四、机体因素 1 、遗传因素

– 肿瘤发生具有家族聚集性– 肿瘤遗传易感性（ tumor genetic susceptibility ）：指由于存在某

种遗传变异，包括生殖细胞突变（ germline mutation ）或基因多态性改变（ polymorphic variant ）的个体，在相同条件下更易发生肿瘤的倾向性

– 肿瘤遗传易感性由肿瘤易感基因（ tumor susceptibility gene ）决定

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2 、免疫因素3 、内分泌和代谢因素

– 雌激素与乳腺癌、子宫内膜癌有关– 雄激素与前列腺癌有关– 超重或肥胖增加了肿瘤发生率及死亡率

3 、精神神经因素

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第四节 肿瘤发生的分子机制• 癌基因• 抑癌基因

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一、癌基因（ oncogene ）（一）癌基因的定义和种类

– 定义：存在于细胞或病毒基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列

– 种类• 细胞癌基因（ cellular oncogene ， c-onc ）• 病毒癌基因（ viral oncogene ， v-onc ）

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1 、细胞癌基因（ cellular oncogene ， c-onc ）– 是细胞中固有的正常基因，不仅没有致癌作用，其产物是正常细胞增殖、分化、以及死亡等过程的调控蛋白，是个体发育、组织再生及创伤愈合等所必需

– 只有在外界因素如化学致癌物、射线、病毒等作用下，原癌基因发生改变才成为具有致癌性的癌基因

– 又称为原癌基因（ protooncogene ， proto-onc ）

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2 、病毒癌基因（ viral oncogene ， v-onc ）– RNA 病毒癌基因：逆转录病毒从宿主细胞基因组中获得的

，并经过拼接、截断和复杂重组而整合于病毒基因组中的具有致癌作用的一段序列

– DNA 病毒癌基因并不一定在细胞基因组中有同源类似物，其引起细胞转化的作用机制与 RNA 病毒癌基因不同

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• 禽肉瘤病毒基因组结构

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（二）原癌基因的分类和生理功能

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细胞外生长因子 跨膜的生长因子受体

细胞内信号传导体

核内转录因子

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1 、基因突变（ gene mutation ）– 如碱基置换、缺失、插入等

（三）原癌基因活化的机制

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– 最典型的是各种 ras基因的点突变激活

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2 、染色体易位（ translocation ）– 原癌基因表达失控： t （ 8 ： 14 ）易位使 c-myc表达失控 – 原癌基因与另一基因形成融合基因，产生融合蛋白

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– t(8:14)(q24:q32) ： c-myc表达失控 – t(9:22)(q34:q11) ： c-abl与 bcr融合，产生一个致癌的 P210蛋白

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3 、基因扩增 （ amplification ） – 基因拷贝数增加

– 如： c-myc、 ras、 raf-1、 N-myc – 双微体（ double minutes ， DMs ）和染色体均染区

（ homogenously staining regions ， HSRs ）

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4 、 DNA低／去甲基化（ DNA hypo/demethylation ）– DNA甲基化与基因表达成反比 – H-ras、 c-myc

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5 、病毒激活 – 某些不含 v-onc 的弱转化逆转录病毒，在整合到宿主基因组时

，病毒基因组所携带的 LTR （含较强的启动子和增强子）插入到原癌基因附近

冗长末端重复序列（（ long terminal repeat ， LTR ）

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（四）几个重要细胞癌基因

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二、抑癌基因（ tumor suppressor gene ）（一）抑癌基因的概念

– 抑癌基因，是细胞内正常基因，其产物在细胞增殖及分化过程中起着重要的负调控作用

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（二）抑癌基因的功能 – 作为转录因子或细胞周期调控因子，抑制细胞增殖、促进细

胞分化– 参与 DNA 损伤修复、维持 DNA 遗传稳定性– 产物位于细胞膜，行使细胞粘附分子样功能– 产物与细胞骨架蛋白相连，参与细胞运动和信号转导– 编码 GTP酶活化蛋白或磷酸酶，降低癌基因产物活性

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1 、点突变– P53基因的点突变存在于 50 ％以上的肿瘤– 突变热点（ hot-spot ）– 纯合突变和显性负突变

（三）抑癌基因的失活机制

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2 、等位基因丢失（ allelic loss ）– 纯合性丢失（ loss of homozygosity ）：两个等位基因均发生丢失

– 杂合性丢失（ loss of heterozygosity ）：呈杂合状态的基因位点上一个等位基因位点的丢失

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3 、与癌基因产物的结合

4 、高甲基化

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（四）几种重要的抑癌基因

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• 视网膜母细胞瘤蛋白（ Retinoblastoma protein ， Rb)– 抑制 E2F 的转录活性– 主要表现为等位基因丢失和突变失活– 儿童视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、软组织肉瘤、小细胞肺

癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多种肿瘤

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• P53基因 – 生理功能： DNA 损伤时，导致 G1期阻滞，以有利于基因修复

； DNA 损伤无法修复时， P53 能促进细胞凋亡

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– 导致 P53蛋白结构和功能改变的主要机制• 基因突变（含生殖细胞突变）• 等位基因丢失• 高甲基化• 细胞癌基因产物（如MDM2 ）和病毒癌基因产物（如

HPV 的 E6 及腺病毒的 E1B ）与之结合等