第 6 届全国肿瘤学术大会

2010 年 5 月 21 日，上海

复旦大学附属肿瘤医院

蒋国梁

肿瘤的质子和重粒子放疗

1. 发展质子和重离子放疗的理由

1898 年居里夫人发现钋和镭放射线能杀灭肿瘤 , 用于肿瘤治疗放射线也能损伤肿瘤周围的正常组织

肿瘤放射治疗的理想境界

只对肿瘤进行照射，不给肿瘤周围正常组织照射达到 : 杀灭肿瘤 , 又不产生明显的放射毒性和并发症

立体适形和调强放疗已经广泛使用。

调强适形放疗的缺点

(1) 大体积的正常组织受到低剂量的照射

将会增加放射区域内放射诱导的第 2 个原发性恶性肿瘤发生

(2) 放疗时间延长，导致病人全身暴射剂量提高增加放射诱导肿瘤的危险 ( 出现在放射 10-20 年后，对青年或儿童，这种危险性显得更重要 )

调强适形放疗的缺点(3) 肿瘤中存在放射抵抗的肿瘤细胞群 :

• 乏氧细胞 : 2.5-3.0 倍的放射剂 量 (OER=2.5-3.0)

• G0, S 期细胞 --- 固有抵抗性

• 固有的放射抵抗：黑色素瘤

• 肿瘤局部控制率的曲线呈“ S” 形 ---- 在总剂量 >100Gy 后 , 局部控制率提高不明显 .结论 : 立体适形和调强放疗是目前肿瘤放疗的主流 , 但

仍存在问题 , 有发展新技术的需要和空间 .

2. 质子和重粒子放疗

另一个肿瘤放疗发展的方向

2.1 粒子放疗发展的历史

时间1946 年 Wilson RR 提出质子放疗的设想1954 年 Lawrence Berkeley Lab

第一例病人治疗

1961 年哈佛回旋加速器实验室 垂体肿瘤、动静脉瘤等良性疾病1975 年美国 MGH 和 HCL 治疗恶性肿瘤：颅底软骨瘤、前列

腺癌、眼球葡萄膜黑色素瘤1979 年日本国立放射医学研究所 治疗肝癌、食管癌、肺癌1980 年日本筑波大学质子中心 1992 美国 Loma Linda 大学 ( 医用 )

治疗恶性肿瘤

1998 年日本国立癌症中心 ( 医用 )

治疗恶性肿瘤

2001 年美国波士顿 MGH( 医用 ) 治疗恶性肿瘤

PP + e-

氢 质子（１＋）

nnnn

nn

P P

PP

P

P+ 6e-

碳粒子（ 4+ ~ 6+ ）

CO2

CH4

nnn

nn

P P

PP

P

Pn

• 质子的质量 1.67*10-27kg, 带正电荷 1.60 * 10-19c

• 用于放射治疗的质子 : 5MeV≤E≤300MeV

2.2 质子和重粒子 ( 碳 ) 的物理特性

• 碳离子的质量的 12 倍，带正电荷 9.60 * 10-19c

• 用于放射治疗的碳离子 : 85MeV≤E≤430MeV

质子和碳粒子的物理特性

射线

射线

扩展 Bragg 峰的方法

• 调制器 ( 射线的能量不变 )

• 改变射线能量

质子和碳粒子的物理特性

Bragg 峰的深度和宽度可根据肿瘤位置的深度进行调节

• 改变射线能量• 补偿器

质子射线的产生

回旋加速器产生质子射线的能量是固定的

同步加速器产生质子的能量可调节

由同步加速器

能产生质子 / 重粒子

重粒子射线的产生 在肿瘤放疗中涉及的重离子有：氦离子、碳离子、氖离子、氮离子、硅离子等 , 常用 12 碳射线 (430MeV).

等中心旋转的放射机架

1台离子加速器可以支持3-4 个放疗机房

2.3 粒子射线的生物学特性

质子的生物学特性

(1)质子属低 LET射线，损害是 DNA的单链断裂，存在亚致死放射损伤和潜在放射损伤的修复。

(2)生物效应略高于 60Co子射线和高能 X线，质子的相对生物效应（RBE）为 1.05-1.13，在质子射线的坪区和 Bragg峰区的 RBE基本相同

重离子射线的放射生物学特征

重离子有如下3个放射生物学特征：（1）重离子杀伤细胞的能力强（相对生物效应RBE大）。重离子射线在其射程终端，即Bragg峰处造成DNA双链断裂的比例高，放射损伤的修复较少。对肿瘤的杀伤效应大，但是对正常组织的损伤也大。

重离子射线的放射生物学特征

（ 2）重离子射线杀伤乏氧细胞的能力强（氧增比： OER小）。重离子在 Bragg

峰处射线杀伤肿瘤或对正常细胞的损伤并不依赖氧的存在。因此OER较小， LET

在接近 200Kev/μm 时， OER接近 1 。 L

ET越高 OER越小。对缺氧细胞的杀伤效率大，是光子放射线的 3 倍。

重离子射线的放射生物学特征

（ 3）重离子杀伤抗放射细胞的能力强 细胞周期各时相对重离子射线的敏感性相差很小（如

S 期， G0 期细胞）。在重离子坪区的射线杀灭各期相细胞的敏感性与高能 X 线相同，然而在 Bragg 峰区射线的细胞致死效应几乎不受细胞时相的影响。重离子杀伤固有抗射线的能力强，可诱导抗低 LET 射线的细胞为敏感细胞，例如小鼠黑色素瘤细胞 B16 ，分别用 X 线或碳离子照射 2Gy 后的存活率（ SF2）分别为 0.81及 0.15 。碳离子比 X 线的生物效应明显提高

重离子和质子放疗的优缺点重离子优于质子

1. 在 Bragg 峰区的射线对缺氧肿瘤细胞的杀灭效应更高2. 在 Bragg 峰区的射线对抗放射肿瘤细胞的杀灭作用更强。3. 在坪区射线的放射生物效应和氧依赖性与低 LET 射线类似4. 重离子射线的侧向散射更少，正常组织的剂量减少。5. 重离子 Bragg处射线对肿瘤的杀灭以 DNA双链断裂为主，所以照射肿瘤时，放疗的次数可显著减少。

6. 重离子照射后可用 PET检查，用以验证放射剂量给予的正确性。

重离子差于质子

重离子放疗的实验和临床资料尚少，因此对重离子的放射生物效应，包括 RBE 、 OER 等还缺乏非常肯定的结论。因此在使用低 LET 射线累积的临床经验和资料于重离子放疗时，必须十分谨慎。

3. 粒子放疗的临床资料

3. 1 质子放疗

Courtesy of MGH

前列腺癌的质子放疗计划物理剂量的比较

75.6 Gy 70 Gy 60 Gy 50 Gy 20 Gy 10 Gy

调强放疗 (XRT) 质子放疗

Courtesy of MGH

质子照射

调强放疗

Chang et al: Int J Rad Onc Bio Phys 65:1087-96, 2006

肺癌的质子放疗物理剂量比较质子照射

调强放疗

质子放疗的临床适应征

质子治疗已日趋成熟a. 不适合手术的Ⅰ -Ⅲ期肺癌b. 颅底肿瘤：脊索瘤、软骨肉瘤c. 消化道肿瘤 : 原发性肝癌、食管癌。d. 眼部肿瘤和良性疾病：葡萄膜和脉络膜黑色素瘤、眼眶 肿瘤、黄斑变性。e. 中枢神经系统肿瘤和良性疾病：星形胶质细胞瘤、孤立 脑转移灶、垂体瘤、脑动静脉畸形、脑膜瘤、听神经瘤。f. 头颈部肿瘤：鼻咽癌、局部晚期的口咽癌。g. 盆腔：前列腺癌、子宫肿瘤及其它不能切除的盆腔肿瘤。

I 期非小细胞癌的质子放疗（ Loma Linda）病人：Ⅰ期因医学原因不能手术或拒绝手术 方法： 51CGE/10fx,2wks (22 例 ) 60CGE/10fx,2wks (46 例 ) 仅照射原发灶 结果： 67 例 中位随访 30 月 没有产生有症状放射性肺病或后期食管、心脏并发症 3 年局控率 74%（ T1 87%； T249%） 3 年生存率 72% 预后好： PS 高，女性，肿瘤小

Bush DA. Chest 2004;126(4):198-203

质子放疗肺癌的临床经验

非小细胞肺癌的质子放疗（日本筑波大学）

• 质子射线治疗 37 例 I 期 NSCLC

• 总剂量 :70-94GyE/20次（ 3.5-4.9GyE/次）• 中位随访 24 个月• 2 年无疾病进展生存率 80%

• 2 年总生存率： 84%

• 2 年局部区域无复发生存率 IA为 79% ， IB为 60%

• 未见严重的急性毒副作用， II级和 III级后期放射性肺损伤各见 3 例，这 6 例出现后期放射损伤的病例 5 例为 IB期

Nihei K. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 65(1):107-111

材料来自 万杰医院 江启安

前列腺癌质子放疗的经验 (Loma Linda)1991 年 10 月— 1997 年 12 月 , 1255 例局限的前列腺癌

10 年 PSA阴性生存率 73％

• 急性副作用 ≥RTOG3级 消化道和泌尿道急性反应 : < 1%

RTPG3级 消化道和泌尿道后期反应 : 1% 4级 消化道和泌尿道后期反应 : 0.2%

• 后期损伤5 年和 10 年后≥ GTOG 3级消化道毒性发生率均为 1%

5 年和 10 年后≥ GTOG 3级泌尿道毒性发生率均为 1%

前列腺癌不同疗法 5 年生存率比较

John Hopkins

( 根治手术 )

MDACC

(光子 65Gy)

LLUMC

(光子加质子 )

放疗前 PSA

≤4 94%（ 284） 91%（ 117）

100%（ 427）

4-10 85%（ 237） 69%（ 169）

83%（ 253）

10-20 56%（ 105） 62%（ 118）

67%（ 151）

>20 45%（ 40） 38%（ 57） 65%（ 67）

质子放疗颅底脊索瘤的疗效 ( 和光子比较 )

Igaki H, IJROBP 2004;64:1120

5 年肿瘤局部控制率

光子放疗： 17%-39%

质子放疗： 46%-73%

3.2 碳粒子放疗的临床经验

肿瘤部位颅底头颈部

非小细胞肺癌 (Ⅰ期 )

肝癌

前列腺癌

骨或软组织肉瘤

直肠癌（术后复发）子宫颈（腺癌）

腺样囊性癌、黑色素瘤等 肉瘤

周围型

中央型肝细胞肝癌

剂量－分割在 NIRS通过剂量递增试验所确定的碳离子放疗的最佳剂量分割

共治疗 5142 例 Tsujii New J Physics 10 (2008) 075009

47例 142例Ⅰ/Ⅲ期（ 1994）

Ⅰ/Ⅱ期（ 1997）

Ⅱ期（4/99-11/00 ）

Ⅰ/Ⅱ期（ 12/00-11/03 ）

Ⅰ/Ⅱ期（ 12/03- ）

47例 34例 50例 49 例

共 129 例剂量递增

建议剂量90GyE 72GyE

单次照射142例

Ⅰ期非小细胞肺癌（周围型）碳离子放疗的临床研究

肿瘤局控率 % 总生存率 %ⅠA 期 98.6％

ⅠB 期 89.7％

ⅠA期： 72ⅠB 期： 59 例

Ⅰ期非小细胞肺癌采用碳离子放疗分割 4次和 9次治疗的局控率和生存率

早期皮肤和肺的放射反应 Miyamoto T

后期皮肤和肺的放射并发症

76y/o M Adenocarcinoma

1.5 年后72GyE/9次

早期周围型肺癌碳粒子放疗

放疗前 放疗后 6 月

28GyE/1Fx

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

剂量分割局控率 毒性（ 3-12个月）

肝细胞肝癌用碳离子治疗的局控和毒性

病人数 3年

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

碳离子放疗前列腺癌的生存率（ 365 例）

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

前列腺癌碳离子放疗的临床 I/II 期试验碳离子放疗 , 放疗前和放疗后使用内分泌治疗

Akakura K Prostate 2004;58:252-258

7年总生存率 82%

7年临床无肿瘤复发率 90%

7年局部控制率 98%

7年肿瘤专项生存率 95%

前列腺癌碳离子放疗的疗效

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

碳离子放疗前列腺癌的后期放射并发症

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

0

.1

.2

.3

.4

.5

.6

.7

.8

.9

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

.1

.2

.3

.4

.5

.6

.7

.8

.9

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

头颈部恶性肿瘤碳粒子放疗的结果 (1997~2006)

LOCAL 　 CONTROL (239)

SURVIVAL (236)

TIME IN MONTH

PR

OB

AB

ILIT

Y 70.2%

41.1%

0

.1

.2

.3

.4

.5

.6

.7

.8

.9

1

0 12 24 36 48 60

TIME IN MONTH

腺样囊腺癌 (70) 74.0%

腺癌 (27) 76.0%

黑色素瘤 (85) 74.7%

乳头状癌 (13) 80.8%

鳞癌 (12) 60.2%

5 年

局部

肿瘤

控制

率头颈部肿瘤碳粒子放疗的局部控制率 (1997~2006)

TIME IN MONTH

0

.1

.2

.3

.4

.5

.6

.7

.8

.9

1

0 12 24 36 48 60

总生

存率

率 腺样囊腺癌 (70) 69.7%

腺癌 (27) 46.6%

黑色素瘤 (85) 74.7%

乳头状癌 (13) 26.3%

鳞癌 (12) 19.4%

5 年

头颈部肿瘤碳粒子放疗的总生存率 (1997~2006)

恶性黑色素瘤57.6GyE/16fr/ ４ wks

碳粒子放疗后 53 月放射前

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

头颈部腺样囊腺癌 (Head Neck. 2004 Feb;26(2):154-62)

唾腺癌 (Cancer. 2005 Jun 15;103(12):2544-50)

UF 病人数 治疗 5 年局控％ 5 年总生存％ 64 放射 56 50

160 手术 + 放射 90 66

NIRS 31 碳粒子放射 80 64

UF 病人数 治疗 5 年局控％ 5 年总生存％ 101 放射 56 57

手术 + 放射 94 77

NIRS 69 碳粒子放射 47 70

头颈部恶性肿瘤碳粒子放疗和手术的疗效比较

直肠癌盆腔复发碳离子放疗

采用不同剂量治疗的局控率 (a)和生存率(b)

直肠癌手术后盆腔肿瘤复发 X线和碳离子放疗疗效的比较

作者 治疗 病人数 1 年生存率

2 年生存率

5 年生存率

Ohkawa(1989)

X 射线 84 48% － －

Nakama(1990)

X 射线 41 27% － －

Knol HP(1997)

X 射线 50 － 23% 8%

Murata(1997)

X 射线 47 33% － －

NIRS (2003) 碳离子 23 94% 78% －

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

脊索瘤的碳离子放疗疗效 - 和手术切除的疗效比较

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

脊索瘤的碳离子放疗病例

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

骨肉瘤的碳离子放疗疗效 - 和手术切除的疗效比较

Courtesy of Dr. Tsujii H, NIRS

骶骨骨肉瘤的碳离子放疗病例

全球肿瘤粒子放疗的状况

早期（ 1954－） 12家单位，使用物理学研究的加速器治疗，目前已

经停止使用。 共治疗 10,243 例（氦 2,054 ， π介子 1,100 ，重粒

子 873 ，质子 10,243） 

现代（ 1984－ 2009） 28家单位（质子 26 ，重粒子 1 ，重粒子＋质子

1），分布于日本 7家，美国 7家和欧洲。 共治疗 62,017（质子 56,854 ，重粒子 5,142）

全球肿瘤粒子放疗的状况

总共治疗 78,275（到 2009 年底） 质子 67,097 ，碳粒子 7,151 ， π介子 1,100 ，

氦 2,054 ，其他粒子 873

 

正在建造中的粒子放疗中心 18家：质子 11 ，重粒子 1 ，质子＋重粒子 6

 

小结

1. 质子和重离子放疗是放射治疗领域中最先进的放疗技术。疗效明显优于常规放疗技术，放疗的毒性和副作用显著降低。

2. 质子和重离子放疗扩大了放疗的指征：心、肺和肝功能不佳的病人；对光子放射线不敏感的肿瘤。

3. 质子放疗已经累积了 6.7万病例，已经比较成熟；重离子放疗治疗 7千多病人，需要进一步累积经验。

上海市质子重离子医院复旦大学肿瘤医院

质子重离子中心

上海市政府财政支持 25亿2009 年 8 月动工 ,2012 年治疗病人。

同步加速器：质子 50～ 250MeV；重离子 85～ 430MeV

三维主动放射线扫描技术

放射线的能量可调节 ( 同步加速器 )用磁铁来控制放射线扫描 (用 Bragg峰 )• Optimize particle number at ~ 30-50‘000 points/field

机器人控制的治疗床，自动病人摆位在线 CT校正肿瘤照射的准确性

Isocentric Rotation +/-100°

把居里夫人开创的肿瘤放射治疗发展到极致！