Bevezetés a klinikai onkológiába

Indító gondolatok

- a rákos betegtől nem kell félni;- a rák felgyorsított evolúció - csak általában nem éljük túl...;- a rák heterogén (nem egy) betegség;- annak ellenére, hogy a daganatos betegségek ellátása

általában egy szervhez, szervrendszerhez köthető, a daganatos kórképek ellátása belgyógyászati alapismereteket igényel;

- a daganatokkal kapcsolatos statisztikai eredmények valószínűségeket és gyakoriságokat tükröznek, nem szilárd ha-akkor összefüggéseket;

- a daganatos beteg kezelésében elsődleges a kommunikáció;

A megkettőződés folyamata

Normalcell

Dividing

Malignanttransformation

2 cancercells

Doubling 4 cells

Doubling

8 cells

Doubling

16 cells

1 million cells(20 doublings)undetectable

1 billion cells(30 doublings)lump appears

1 trillion cells(40 doublings – 2 lb/1kg)

41 – 43doublings— Death

• Számos malignus sejtklón gyűjteménye, melyek egymástól eltérő geno- és fenotípussal rendelkeznek és amelyek egy - a Darwin által leírt , a szisztémás kezelések által kifejtett - szelekciós nyomás hatására fejlődnek.

• A rák felgyorsított „evolúció”

A rák molekuláris hátteréből eddig megismertek alapján:

A tumorok heterogenitása

Elsődleges daganat Metasztázis

Transzformáció Tumor „evolúció” Metasztázis Tumor „evolúció” és progresszió és progresszió

A malignitás fő jellemzői

2000

Mi a rák?

• Az a folyamat, melynek során a normális sejtek progresszíven tumorképző, majd malignus állapotba „fejlődnek”, melynek során a – felsorolt - malignitásra jellemző tulajdonságok nyernek teret bennük.

• A tumor patogenezis „ésszerű” többlépcsős folyamat.

...

• A tumorok összetett szövetféleségek, mely többféle, egymástól eltérő sejtféleségből állnak össze. A sejtek között egymástól eltérő típusú kölcsönhatások jöhetnek létre.

• A tumort körülvevő stroma normális sejtekből épül fel, melyet tumorhoz társuló stromának (tumor-associated stroma) nevezünk. A stroma a tumorigenezis aktív résztvevője (bizonyos tumor jellegzetességek kifejlődésében és expressziójában vesz részt), semmint passzív hordozója.

• A tumorbiológiai ismeretek fényében egy daganatképződést nem lehet csupán az egyes sejtek tulajdonságainak szempontjából megismerni, hanem muszáj a tumoros mikrokörnyezet jelenlétének és hatásának tekintetében is értelmezni.

1. A proliferációs szignálok fenntartása

• Szomatikus mutációk, melyek további szignálpályákat aktiválnak – Folyamatot elindító szignálok sejtfelszíni receptorok

egymásba fonódó intracelluláris jelpályák a sejtosztódási ciklusba való belépés & sejtnövekedés (+ túlélés, sejt energetika)

– A proliferációs szignálok fenntartása :• autokrin stimulatáció (saját GFR-nak termel ligandokat);• A tumor hoz társuló stroma impulzusokat küld normális sejteknek, hogy

a tumornak GF-t termeljen;• Receptorok overexpressziója;• A receptorok strukturális változása, melynek révén a ligandtól független

aktivitás indul ki a receptorból; • A szignálpályák egyes komponeneseinek konstitutív aktivációja, a

jelpálya további részét folyamatos aktivitás alatt tartja;– Pl. B-Raf mutáció a mitogenactivated protein (MAP)-kinase pályán a

melanomákk ~40%-ban;– E.g. A phosphoinositide 3-kinase (PI3-kinase) katalikus egységének mutációja az

Akt/PKB pályát indukálja

1. A proliferációs szignálok fenntartása

• A negatív feedback mechanizmusok megszakadása fokozza a proliferációs szignálokat– Pl. A ras gén mutációja a Ras GTPase aktivitását

változtatja, mely intrinzik negatív feedback-ként biztosítja, hogy az aktív szignáltovábbítás csak átmeneti legyen;

– pl. A PTEN funcióvesztó mutációja PI3K szignálokat sokszorozza meg

– Pl. A PI3K szignál gátlása negatív feedback révén mTOR aktivációját idézi elő;

1. A növekedést elnyomó szignálok kikerülése

• A tumorsejtek kijátszák/inaktiválják a sejtproliferációt negatívan szabályzó hatékony programokat;

• Ezen programok többsége a tumorszuppresszor gének működésétől függ;

• A két prototípus tumorszuppresszor gén:– RB (retinoblastoma-associated) – TP53 protein;

2. A kontakt gátlás mechaniznusa és ennek kikerülése

• A kontakt gátlás megszűnik • epithelialis integritás destabilizálódik• normális szöveti homeosztázis felborul.

3. Ellenállás fejlődik ki a normális sejpusztulással szemben

• A programozott sejthalál (apoptosis) a természetes akadály a rák kialakulásával szemben

• Az apoptózis fokozódik:– számos a sejtre ható fiziológiás stressz során:

• Az onkogének hatására bekövetkező szignál- egyensúlyzavar (pl. Myc, mely apoptosist vált ki, hacsak nem ellensúlyozzák más antiapoptotikus faktorok)

• DNS károsodás; a DNS-törések számbeli növekedése, mely a hiperproliferáció következményeként jön létre; p53

– a daganatellenes kezelés következményeként.

• A tumorban csökkent vagy megkerülődik az apoptózis:– A p53 tumorszuppresszor funkciója elvész;– Az antiapoptotikus szabályozók expressziója

fokozódik:• (Bcl-2, Bcl-xL) or of survival signals (Igf1/2), • by downregulating proapoptotic factors (Bax, Bim, Puma), or • by short-circuiting the extrinsic ligand-induced death pathway

3. Ellenállás fejlődik ki a normális sejpusztulással szemben

science.howstuffworks.com

4. Lehetővé válik a replikációs halhatatlanság

• A tumorsejteknek korlátlan szaporodási képességre kell szert tenniük annak érdekében, hogy makroszkópos tumorokat hozhassanak létre;

• A normélis sejtvonalakban csupán limitált számú sikeres növekedés-osztódásra képes sejteket találunk, melyek esetében két gátja van a proliferációnak: – „proliferáció-öregedés” (Proliferation-senescence), mely típusosan

megfordíthatatlan , nemproliferáló státuszba viszi a sejtet; és a– Crisis / apoptosis, mely a sejthalálhoz vezet.

• Ritkán olyan sejtpopulációk emelkednek ki, melyek korlátlan szaporodási potenciállal rendelkeznek, azaz „halhatatlanná válnak” öregedés és krízis nélkül.

• Telomerek védik a kromoszómák végeit , melyek a korlátlan szaporodási képesség alapját képezik;

5. Az angiogenesis beindítása• Mint minden normális szövetben, a tumorban is szükség van a tápanyagok és az

oxigén biztosítására és a metabolikus salakanyagok és a széndioxid kimosására;• A tumorhoz társuló neovasculatura, mely az angiogenezis révén jön létre szolgálja

ki ezt az igényt;• Vasculogenesis: új endothel sejtek csövekké szerveződése; • Angiogenesis: új erek „bimbózása” meglévő erekből;• A normális erezet nagyobbrészt nyugalmi állapotban van – kivétel: sebgyógyulás,

női reproduktív ciklus;• A tumorképződés során ‘‘angiogenic switch’’ aktiválódik és a normálisan

nyugalomban lévő erezet új (szabálytalan) erekket kezd növeszteni,melyek a neoplasztikus növekedést táplálják;

• Az angiogenezis szabályozó molekulák a vascularis endothel sejtek stimuláló, vagy gátló sejtfelszini receptoraihoz kapcsolódnak;

• angiogenesis indukáló: vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) és inhibitor a thrombospondin 1 (TSP-1)

A VEGF és más szignálok „angiogén schwitch-et” indítanak a daganatokban

Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10

Kis tumor (1–2mm)• Avaszkuláris• Rejtett

Nagyobb tumor• Vaszkularizált• Metasztatikus potenciál

Angiogén „switch”Az angiogenetikus jelátvitelirendszer elemeinek túlexpressziója,(pl. VEGF)

Cryptikus faktor peptidek (pl. endostatin)TIMPsAngiostatikus kemokinek (pl PF4)

_

• Peptidszerű növekedési faktorok (pl. VEGF)Angiogenikus kemokinek (pl. IL-8)

Cytokinek (pl. GM-CSF)

+

A VEGF-család és receptoraik

Adapted from Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

Migráció, permeabilitás, DNS-szintézis, túlélés

Lymphangiogenezis

– P– PP–

P–

– P– P

P– P–

– P– P

P– P–

VEGF-AVEGF-B

PlGF

VEGF receptor-1

VEGF-A

VEGF receptor-2

VEGF-CVEGF-D

VEGF receptor-3

Angiogenezis

A tumor és a környezete VEGF expressziót indukálnak

EGF

IGF-1 PDGF

IL-8

bFGF

Hypoxia COX-2

NO Oncogének (RAS, HER2)

VEGF elválasztásKötődés a VEGF receptorhoz,és annak aktivációja

H2O2

ProliferációTúlélés Migráció

ANGIOGENESISPermeábilitás

Megnövekedett expresszió(MMP, tPA, uPA, uPAr,

eNOS, etc.)

– P– P

P–

P–

IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor

Normál Tumor

Carmeliet P, Jain RK. Nature 2000;407:249–57

A tumoros vaszkulatúra abnormális

Normál ér Tumoros ér

Differenciálódási faktorok

Nincsenek növekedési faktorok Szoros

Átreszt

Integrinek Kevesebb támasztósejt

Növekedési faktorok (VEGF)

Támasztósejtek

A tumor erezete abnormális

Jain R. Nat Med 2003;9:685–93Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–60

A VEGF túlexpressziója:nő a vaszkuláris permeabilitás

Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25Jain RK. Semin Oncol 2002;29(6 Suppl. 16):3–9

Az extracelluláris fibrin gél endotheliális sejtmigrációt indukál

A megnőtt interstíciális nyomás gátolja az O2 és a

gyógyszerek diffúzióját

VEGF

Létrejön egy hipoxiás ördögi kör, mely tovább stimulálja a

VEGF elválasztását

6. Az invázió és metasztázis aktivációja

• A tumorsejtek alakváltozáson mennek át, megváltozik a többi sejthez és az extracellular matrixhoz (ECM) való tapadási képességük;– Az E-cadherin elvesztése (downreguláció és

esetenként mutációs inaktiváció): kulcs sejt-sejt adhéziós mulekula;

• A tumor és a stroma reciprok módon stimulálja egymást –

• invasion-metastasis cascade

TRANSZFORMÁCIÓ,LOKÁLIS INVÁZIÓ ANGIOGENEZIS

MOTILITÁS ÉS INVÁZIÓ

Kapillárisok,venulák,, nyirokerek

KITAPADÁS

MEGREKEDÉS AKAPILLÁRISOKBAN TUMOREMBOLUSOK A

KERINGÉSBEN

KILÉPÉS AZ ADOTT SZERVSTROMÁJÁBA REAKCIÓ A MIKRO-

KÖRNYEZETRE

TUMORSEJT PROLIFERÁCIÓ ÉSANGIOGENEZIS

METASZTÁZIS

A METASZTÁZISMETASZTÁZISA

TRANSZPORT

TÖBB FÉLE JETBŐL ÁLLÓAGGREGÁTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOC)

6. Az invázió és metasztázis aktivációja - „epithelial-mesenchymal transition’’ (EMT)

• Az a folyamat, melynek során a transformálódott epithelialis sejtek megszerzik az invázió, az apoptosis-rezisztencia és a disszemináció képességét:– Az embrionális morfogenezis a sebgyógyulás számos lépését beépítve/beindítva;– Számos pleiotrop módon ható transzkripcionalis factor révén (Snail, Slug, Twist,

and Zeb1/2)• Ezek a transzkripciós faktarok direkt módon gátolják az E-cadherin

genexpressziót• következmények:

– A csatlakozások elvesztése és a polygonalis (epithelialis) alakból orsószerű / fibroblast-szerű morfológiává;

– Mátrixbontó enzimek expressziója, – Fokozott motilitás, és– Az apoptosisra való fokozott rezisztencia

6. Az invázió és metasztázis aktivációja-„mesenchymal-epithelial transition” (MET)

• Az invízív növekedési program plaszticitása:– A tumorsejtek a primer tumorból egy távoli helyre

disszeminálnak, ahol nem élvezik azokat az előnyös körülményeket, melyeket a primer tumor körüli aktivált stroma biztosított (EMT-inducing signals);

– Ezen szignálok folyamatos hiányában a tumorsejtek új helyükön nem invazív státuszba kerülnek vissza (MET).

– Emiatt válik az új tumor hisztopatológiai szerkezete ismét a primer EMT-n nem átment tumorral azonossá!

Colonization• Metastasis can be broken down into two major phases:

– The physical dissemination of cancer cells from the primary tumor to distant tissues, and

– the adaptation of these cells to foreign tissue microenvironments that results in successful colonization.

• Colonization, however, is not strictly coupled with physical dissemination, as evidenced by the presence in many patients of myriad micrometastases that have successfully disseminated but never progress to macroscopic metastatic tumors.– the primary tumor may release systemic suppressor factors that render such

micrometastases dormant, as revealed clinically by explosive metastatic growth soon after resection of the primary growth;

– macroscopic metastases may erupt decades after a primary tumor has been surgically removed or pharmacologically destroyed (breast ca, melanoma) = dormant micrometastases

A rák képződésének újonnan megismert jellegzetességei

• A rák leírt jellemzői újonnan megszerzett funkcionalis képességek melyek lehetővé teszik, hogy a rák túléljen, proliferáljon és disszeminálódjon;

• Ezeket az újonnan megszerzett funkcionális képességeket két fő tényező teszi lehetővé:1. A genom instabilitása, mely random mutációkat,

kromoszómális újrarendeződéseket hoz létre.2. A premalignus és tisztán malignus léziók gyulladásos

állapota, melyet az immunrendszer sejtjei irányítanak.

Tumorigenesis

Kastan MB. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;121-134.

Koraigenetikai változások

(pl. pRb funcióvesztés, v. c-myc overexpresszió)

Csökkenőapoptitikus

sejthalál

További genetikai változások

Normálissejt

A sejtproliferáció ésapoptosis

fokozódása

Másodlagos genetikai változások

(eg, p53 diszfunkció, v. bcl-2 overexpresszió)

A fenotípus továbbiváltozásai(pl. invazivitás

és metasztázisképzés)

A „Klinikai onkológia” multidiszciplinaritása

• „Medical oncology” ~ belgyógyászati onkológia• sugárterápia• daganatsebészet• pszichoonkológia• Diagnosztika (radiológia, labordiagnosztika – alap,

molekuláris)• patológia• Continuity of care (diagnózis --- hospice)• Szociális támogatás

Individuális daganatellenes KEMOTERÁPIA

– ROSSZ HÍR!

2012.11. 38

A RÁK EGYÉNI/EGYEDI!!!A KEZELÉS NEM EGYÉNI/EGYEDI!!!

Csak megközelítő ismeretünk van (leginkább fenotípusos jellegű, ritkán genomikus) a daganat egy részéről. Méret, kiterjedés, szövettan, grade, mitotikus aktivitás,

megjelenés stb. Prognosztikus és prediktív adatok Szubjektív megítélés által torzított adatok Foltszerű információ egy képről (a malignus betegségről)

Feladat: A lehető legjobb kezelés alkalmazása! ! Ez az Idegen nagyon hasonlít az eredetire!

„Individualizált” szisztémás daganatellenes kezelés

2012.11. 39

• Egy(néhány) ismert támadásponttal rendelkező (=„átlagos”) gyógyszer egy egyedi beteg egyedi daganatára

• Gyógyszer– Formulálás – az alkalmazás módja– Farmakokinetikai tulajdonságok

• Beteg– Performance status– Életkor (nagyon fiatal, idős)– Tápláltsági státusz, testsúlyvesztés– Szervi funkciók (máj!, vese!)

• Daganat:– Kiindulása, szövettana– Prognosztikus és prediktív faktorok– Molekuláris patológiai jellemzők

Mit értünk kemoterápián?

• Citotoxikus gyógyszerek– Kizárólag a sejtproliferációt fenntartó molekuláris tényezőket

károsítják:– nukleotidok szintézisét;– génállományt;– mitotikus orsót;– topoizomerázt.

– Általában a terápiás index kicsi

• Citosztatikumok– A tumorsejt szabályozási zavarát módosító vagy a tumor

progressziót korlátozó anyagok.• „biológiai szerek”, „molekulárisan célzott támadáspontú szerek”• A terápiás index viszonylag nagy

Gyógyszeres kemoterápia farmakológiai háttere

Toxikus Keskeny terápiás index A dózirozási hiba halálos

lehet! A farmakológiai ismeretek magasabb szintjét igényli,

mint bármely más belgyógyászati terület esetén Optimális dózis-intenzitás elérése szükséges A gyógyszerek alkalmazásának módja (iv, po, it, ip stb) és a kezelési

protokollok Biztonságos dózistartományok: single / kombinált adagolás Gyógyszerinterakciók Dózisillesztés a szervi diszfunkciók elkerülése céljából Figyelni a potenciálisan életet veszélyeztető mellékhatások

gyakoriságára és lefolyására.

A kemoterápia alkalmazásának helye a komplex kezelés során

• Kiegészítésként (adjuváns) a lokális terápiák mellé• Primer / Indukciós terápiaként egyes lokális

betegségek esetén, azokban az esetekben, amikor a lokális kezelés önmagában nem elégséges.

• Palliatív kezelés előrehaladott, metasztatikus betegségben

• Direkt loko-regionális kezelésként a daganat által érintett területre (pl. intrahepaticus v egyéb intraarteriális , intraperitoneális, intravesicalis, végtagi kezelés)

•

A daganatellenes kezelés korlátai

Lehetetlen pontosan meghatározni, hogy mely daganat adott áttétet már a diagnózis idején

Lehetetlen kimutatni a minimális maradék (reziduális) betegséget a nyilvánvalóan sikeres onkológiai kezelést követően

Lehetetlen a hatékony daganatellenes gyógyszer dózisának emelése a dózis-hatás görbe végéig

Az MDR (MultiDrug Resistance) jelenletének bizonyítása nehézkes

Lehetetlen a kezelés tumorsejtekre kifejtett hatásának folyamatos ellenőrzés-kimutatása

A kezelés eredménye

SzubjektívObjektív : mérhető

: értékelhető

Complete Response CR- Clinical cCR- Pathological pCRPartial Response PROverall Response (CR + PR)Minimal Response MRStable DiseaseProgressive Disease

Five-year survival by American Joint Committee on Cancer fifth edition system stages I–IV.

O’Connell J B et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2004;96:1420-1425

© Oxford University Press

Five-year survival by the American Joint Committee on Cancer sixth edition system

stages I–IV.

Meggyógyulok?

EVE + EXEPBO + EXE

485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0

Patients at Risk, n

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Censoring timesEVE + EXE (n/N = 310/485)PBO + EXE (n/N = 200/239)

Median PFS, MosEVE + EXE: 7.82PBO + EXE: 3.19Hazard ratio: 0.45 (95% CI: 0.38-0.54; log-rank P < .0001)

Prob

abili

ty o

f Eve

nt (

%)

Wk

BOLERO-2: PFS at 18-Mo Follow-up

28. Piccart-Gebhart M, et al. ASCO 2012. Abstract 559.

A rezisztencia és a klinikai hatás

INCREASED EFFICACY

Különböző hatásosság Összehasonlítható Különböző rezisztenciamechanizmusok mellékhatások

AKTIVITÁS BIZTONSÁGOSSÁG

ONKOLÓGIAA kombinált kemoterápia előnye

Mucositis

Nausea/vomiting

Diarrhea

Cystitis

Sterility

Myalgia

Neuropathy

Alopecia

Pulmonary fibrosis

Cardiotoxicity

Local reaction

Renal failure

Myelosuppression

Phlebitis

A kemoterápia mellékhatásai