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Aspects génétiques des cancers colorectaux :

Implications cliniques

Jérôme VIGUIER, Tours

2

La cancer colorectal (CCR)• 3ème cancer en France (36 600 nx cas/an)• Pronostic médiocre : 17 000 morts/an• 50% récidive ou métastases

Etude des aspects génétiques :

• Etudes des voies génétiques de cancérogenèse et définition de critères moléculaires de chimiosensibilité

• Identification des différents niveaux de risque

• Définition de recommandations de surveillance et prévention pour les formes héréditaires

3

Voies de cancérogenèse colorectale

Vogelstein B, Science 1989

APCβ caténine

Hypométhylation K-ras DCCSmad4

p53

Gènes mutateurs hMLH1, hMSH2,…

Génétique des CCRLes mutations dans les CCR sont constantes,

nombreuses, somatiques. Elles caractérisent ces tumeurs :– > 3 successives sont nécessaires pour entraîner un cancer– gènes suppresseurs de tumeur, protooncogènes, gènes

réparateurs d’ADN (APC, MMR, RAS, p53, DCC etc...)

Certaines mutations sont germinales, isolées (1 gène), rares très haut risque de CCR héréditaire autosomique dominant

Mutations génétiques germinales connues :– Polypose Adénomateuse Familiale : PAF– Hereditary Non Polyposis Colon Cancer : HNPCC

5

Voie « LOH » : Instabilité chromosomique

• Voie « LOH » : 85% CCR

– Hyperploïdie

– Mutations fréquentes : APC, K-ras et p53

– Pertes :

• 17p (p53)

• 18q (Smad2, DCC, DPC4-Smad 4)

• 5q (APC)

• 8p (TSG)

50

55

60

65

70

5q 8p 17p 18q

Perte d'hétérozygotie

LOH (%)

6

Voie « MSI » : Instabilité génétique

• Diploïde, pas de perte allèlique

• Mutations rares APC et p53

• Inactivation d’un gènes du SRMB par

mutation (hMLH1 ou hMSH2 surtout) ou

hyperméthylation (hMLH1)

• Mutations secondaire RII TGF β, Bax, IgF2,

hMSH6 et hMSH3

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Voie MSI et Chimiothérapie

• Meilleure survie des malades MSI après TTT adjuvant par 5FU

Gryfe, N Engl J Med 2000Elsaleh, Lancet 2000

• Meilleure sensibilité des patients métastatiques MSI à l’Irinotecan (en 2 et 3ème ligne)– RO MSI vs MSS : 75 vs 8%

Fallik D, GCB

• Ne concerne que les malades avec mutation du RII-TGFβ• Survie à 5 ans :

– MSI vs MSS : 69 vs 50%– Mais MSI+RII-TGFβ muté vs MSI+RII-TGFβ wt : 79 vs 40%

Watanabe, N Engl J Med 2001

8

Voie LOH : chimiosensibilité

17p

0

10

20

30

40

50

60

5FU 5FU-Oxali 5FU-Irino Toutes

LOH

RAS

5q

0

10

20

30

40

50

60

5FU 5FU-Oxali 5FU-Irino Toutes

LOH

RAS

8p

0

10

20

30

40

50

60

5FU 5FU-Oxali 5FU-Irino Toutes

LOH

RAS

18q

0

10

20

30

40

50

60

5FU 5FU-Oxali 5FU-Irino Toutes

LOH

RAS

5q (APC)

18q (Smad4)17p (p53)

8p (TSG)

9

Plusieurs cibles, même voies de signalisation

Cytoplasme

TF

PP P

Smad 2/3PSmad 4

Smad 2/3

Noyau

Smad 2/3P

ADN

RII TGFβ RI TGFβ

TGFβ

LOH

MSI

Smad 4

Smad 4

LOHBcl 2

CDK2

p21

Bax

p53

Cycline E

Apoptose

Lésions ADN

S

G1

M

G2

Arrêt du Cycle

+-

LOH

MSI

10

Risque moyen Sujets > 50 ansRisque cumulé 0-74 ans : 3.5%

Risque de cancer colorectal

Risque élevé ATCD familiaux CCR (1er au 3ème degré)

ATCD familial adénomes

ATCD personnels adénomes (>1 cm, villeux ou dysplasique, multiples) Pancolites

Risque très élevé maladies héréditaires (HNPCC, PAF)

Fréquence des groupes à risqueFréquence des groupes à risque

75

1

5

18

1

MICIPAFHNPCC

H Fam.Sporad.

75

12

Incidence selon l’âge au diagnostic

0

50

100

150

200

250

20 30 40 50 60 70 80 90

âgetaux

spé

cifi

que

Hommes

Femmes

Incidence chez les sujets à risque très élevé

0102030405060708090

100

20 30 40 50 60 70

PAF

HNPCC

Contrôles

>90%>90%

# 75%# 75%

âge

%

14

Aspects génétiques

Polyadénomatose familiale (PAF)

Mutation germinale du gène APC (chr 5)

15

Polyadénomatose familiale (PAF)

• 1% CCR

• Transmission dominante autosomique

• 75% contexte familial, 25% néomutation

• Conseil génétique +++

Phénotype de la PAF• Polypes adénomateux du côlon et du rectum• Apparition 2ème décade de la vie• Plusieurs centaines d’adénomes intestinaux après la puberté• Transformation maligne inéluctable (âge moyen 39 ans)

• Polypes gastriques bénins• Polypes duodénaux/périampullaires à risque ++• T. desmoïdes, osseuses, cutanées, (S. de Gardner)• Rétinite pigmentaire

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Aspects génétiques

Hereditary Non Polyposis Colon Cancer (HNPCC, Sd de Lynch)

Mutation germinale d’un gène du SRBM

MSH2 MSH6 MSH2 MSH3

MLH1MLH1 PMS2

MutS

MutL

MutS

MutL

MLH3

18

Syndrome HNPCC

• 5% CCR

• Transmission dominante autosomique

• Inactivation gènes de réparation de l’ADN :

• hMLH1 (chr2), hMSH2 (chr3), hPMS1 (chr.2) , hPMS2 (chr.7), hMSH6...

• Plusieurs autres cancers associés

• Conseil génétique +++

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Phénotype du Sd HNPCC

• CCR précoces avant 50 ans (âge moyen=46 ans), colon droit

• Adénomes peu nombreux, plans, petite taille, mucineux ++ (pas de polypose)

• 2 formes : – Cancer Family Syndrome (CFS) = CCR, endomètre,

voies urinaires, estomac etc.– HNPCC site spécifique = CCR

Phénotype du Sd HNPCCCCR :

synchrones 20%

métachrones 40%

localisation droite 70%

agrégation familiale cf critères d’Amsterdam

autres cancers cf CFS

Phénotype tumoral MSI + (>90%).meilleur pronostic (stade identique) que CCR MSI -

Consultation oncogénétique

La connaissance des formes héréditaires de CCR doit conduire à :

proposer une prévention ou un dépistage familial adaptés.

Ce but peut être atteint si on sait :

- Reconnaître les formes de cancers génétiques

- Identifier les sujets prédisposés.

Ces objectifs sont ceux de la

En pratique, il faut :

- Caractériser le phénotype PAF ou HNPCC

- Etablir un arbre généalogique aussi complet que possible (CCR et autres cancers)

- Rechercher la mutation chez un sujet atteint puis dans la famille le cas échéant pour...

- Dépister les sujets exposés (sujets porteurs de la mutation si présente;toute la famille si absente).

Reconnaître et identifier

HNPCCCritères d’Amsterdam :

– 3 CCR (1 parent au 1er degré des 2 autres)

– 2 générations successives

– 1 CCR avant 45 ans

– Pas de polypose.

Phénotype MSI+ de la tumeur (PCR ou IHC).

Rechercher la mutation chez un sujet atteint (+ 70%) puis dans la famille (+50%).

PAFCCR et/ou polypose colique :

– familial # 75%

– néomutation # 25%

Phénotype : polypose, autres polypes et T. desmoïdes, osseuses, cutanées (Gardner)..

Rechercher la mutation chez un sujet atteint (+ 70%) puis dans la famille (+50%).

Arbre généalogique

propositusCCR 50 ansK estomac

décédé de CCRopéré de CCR

?

32 ans

55 ans 40 ans

? 60 ans

63 ansendomètre

Dépistage et Prévention

HNPCCHNPCCColos /1 à 2 ans > 25

ans.Colectomie totale si

cancer…Echo pelvienne + frottis

aspiratif/ 1an > 30 ans.(Hystérectomie totale +

ovariectomie prophyl. à discuter. USA).

Mammographie > 40 ans.Prévention : aucune...

PAFPAFColo courte /1an > 10

ans.Colectomie avant 20 ans

si polypes détectés.Surveillance extra-

colique (FOGD).Si mutation absente :

– colo courte 18, 25, 35 ans

– puis dépistage standard

Prévention : Sulindac (côlon)

Aspects génétiques des CCRHistoire Familiale de CCR ou cancers apparentés :

- sans polypose

- sans critères d’Amsterdam :

sujets à haut risque de CCR

sporadiques ou génétiques ?

Risques de CCRRisques de CCR• Risque très élevé :

– PAF et HNPCC

• Risque élevé : antécédent :Risque élevé : antécédent :– familial de CCR (1er - 3ème degré), cancer ovaire, familial de CCR (1er - 3ème degré), cancer ovaire,

endomètre, prostate (1er degré), sein (1er degré).endomètre, prostate (1er degré), sein (1er degré).– personnel d’adénome (>1 cm, villeux ou dysplasique, personnel d’adénome (>1 cm, villeux ou dysplasique,

multiples), cancer ovaire, endomètre.multiples), cancer ovaire, endomètre.

• Risque moyen RR=1– population > 50 ans, asymptomatique, sans antécédent

personnel ou familial au 1er degré de CCR

Histoire familiale de CCR ou cancers apparentés

Le RR de survenue d’un CCR dans ces groupes est en moyenne de 2 vs la population à risque standard.

Il est en réalité variable en fonction du contexte néoplasique et de l’âge de survenue du CCR dans la famille...

Incidence chez les sujets à risque élevé selon l’âge de survenue du cancer indexe (%).

0

2

4

6

8

10

12

30 40 50 60 70 80

<45

45-54

>55

contrôles

30

Dépistage par coloscopie dans la

population à risque élevé

A partir de 40 ans si :2 parents sont atteints1 parent est atteint < 45 ans

A partir de 45 ans lorsque :1 parent est atteint entre 45 et 60 ans

Si le cas index à plus de 60 ans :

le choix de la stratégie de dépistage est fait après information éclairée du patient concerné

Histoire familiale de CCR ou cancers apparentés

Il existe très probablement un continuum entre le risque standard (RR=1) de la population générale et le très haut risque type HNPCC.

La prévalence d’une mutation de type MMR est de l’ordre de 10% dans ces formes...

Critères de Bethesda (mut. MMR)

Critères d’Amsterdam = HNPCC complet.

Patients avec 2 cancers HNPCC apparentés (côlon, endomètre, ovaire, urothélium = CFS).

Patients avec 1 CRC et 1 parent 1er degré avec 1 cancer HNPCC apparenté ; 1 des cancers survenu avant 45 ans ou adénome avant 40 ans

Patients avec CCR ou cancer endomètre avant 45 ans, surtout si CCR colique droit.

Patients avec adénomes coliques avant 40 ans.

ConclusionLes CCR génétiques sont rares (#6% des CCR).

Leur reconnaissance indispensable pour une prise en charge spécifique :– des patients eux même (stratégie thérapeutique)– de leur famille (dépistage et traitement précoce ou

prophylactique) dans le but d’améliorer le pronostic (ce qui est actuellement démontré).

Arbre généalogique et phénotype clinique sont essentiels pour cette reconnaissance.

Découverte de la mutation permet de limiter le dépistage aux seuls sujets porteurs.