Avancées dans les maladies génétiques du foie

Journées DES mars 2012,Degand Thibault, CHU Besançon

Foie et génétique

Alcoolique

Infectieuse

•Hépatite B

•Hépatite C

Auto-immune

Lithiasique

Maladies génétiques

Néoplasique

Hémochromatose

Wilson

Déficit en A1AT

Cholestasesgénétiques

VHC et polymorphisme de l’IL28B

Ge et al, nature 2009

Pourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860

CHC

• Evolution vers des classifications moléculaires

• A visée pronostique:

– Ex:

• CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou TH

• Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome

• A visée thérapeutique:

– Recherche de facteurs prédictifs de réponse au sorafénib (Nexavar)

Place de la biopsie?

Maladie alcoolique

1.Consommation Dépendance

2.Sensibilité à la stéatose

3.Lipogénèse, insuline

4.Nécrose/inflammation

Stickel, Gut 2012

Cholestases génétiques

CFP ICFP II

Les Hémochromatoses

Actualités

• Evolution des méthodes diagnostiques

– Place de la biopsie

• Stadification

• Evolution de compréhension de physiopathologie

– Découverte de l’hepcidine

Classification des syndromes de surcharge en fer (AASLD guidelines 2011, hepatology)

Hémochromatoses héréditaires- Liées à HFE: (Type 1)

C282Y/C282Y 85%C282Y/H63Dautres mutations HFE

- Non liées à HFE:Hémojuvéline (Type 2)Hepcidine (HAMP) (Type2)Récepteur 2 de la transferrine (Type 3)Ferroportine (SLC40A1) (Type 4)African iron overload

Surcharges d’origine secondaire:- Anémies- Parentérale- Maladies chroniques du foie- Syndrome dysmétabolique

Divers:- Acéruléoplasminémie- Atranferrinémie congénitale

Asthénie

• hépatomégalie

• Cirrhose

• CHCHépatiques

• Arthropathie (chondrocalcinose)

• Ostéoporoseostéoarticulaire

• MélanodermieCutané

• Cardiomyopathie restrictive

• Trouble du rythmeCardiaque

• Diabète

• Perte de libidoEndocrinien

Biologie

• Fer sérique augmenté

• Ferritine augmentée

– Très sensible

– Peu spécifique

• Coefficient de saturation de la transférrineaugmenté > 45%

Augmentation de ferritine

Syndrome inflammatoire

Consommation d’alcool

Nécrose hépatocellulaire

NASH/sd métabolique

Hépatite B et C

Biopsie hépatique

• Augmentation de la concentration hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)

• périportal

• Cellules de Kupffer

• Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice

guidelines, hepatology 2011)

Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l

Marqueurs de surcharge et absence de mutation

Place de l’IRM

20 μmol/g

50 μmol/g

120 μmol/g

Les stades de la maladie

CS >45%

Ferritine

CS >45%

Qualité de vie

Ferritine

CS >45%

Risque vital

Qualité de vie

Ferritine

CS>45%0

1

2

3

4

Phase préclinique Phase clinique

Brissot, Blood review 2008

Traitement

• Pas d’intérêt du régime alimentaire

• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)

• Stade 2 à 4:

– Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l)

– Monitoring par ferritinémie

– Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l)

Non efficace sur:Cirrhose,

ArthropathieAtrophie testiculaire

Recommandations HAS 2005

Cycle du fer

AASLD practice guidelines 2011, hepatology

HEPCIDINE: élément central de la régulation du fer

La protéine HFE

• Chromosome 6 (petit bras)

• Caractéristiques proches des complexes majeurs d’histocompatibilité de classe1.

• Interagit avec β2-

microglobuline

• Peut interagir avec TfR1

et 2

AASLD practice guidelines 2011, hepatology

Les mutations

• H63D:

– Fréquence: 14%

– Homozygote: discrète surcharge en fer

– Pathologique uniquement si hétérozygote composite avec C282Y

• S65C:

– ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne)

– Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y

Rechercher autres causes de surcharge en fer

Hémochromatose de type 2

• Juvénile <30 ans

• 2A: mutation hémojuvélinechromosome 19

• 2B: mutation hepcidine chromosome 1

• Atteinte cardiaque et endocrinienne

Hémochromatose de type 3

• Mutation de TFR 2 chromosome 7

• Mime type 1 ou type 2

Hémochromatose de type 4

• Mutation ferroportine chromosome 2

• Transmission dominante

• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS normal, surcharge marcrophagique

Acéruléoplasminémie

• Mutation céruléoplasminechromosome 3

• Surcharge viscérale en fer

• Hyposidéremie

• Anémie

• Signe neurologique

Les autres hémochromatoses

Maladie de Wilson

Généralités

• Introduction:– Autosomique récessive

– Dysfonction d’un transporteur du Cu

– Pénétrance variable

• Prévalence:– 1/30 000

• Enjeux– Fatale si non traitée

– Espérance de vie ~ normale avec le traitement

Entre

5 et 35 ans

Cardio

EndocrinoNéphro

Rhumato

Présentation de l’hépatite fulminante(AASLD, Roberts hepatology 2008)

Anémie hémolytique Coombs négative

Coagulopathie non répondante à vitamine K

Rapidité de l’insuffisance rénale

Modeste augmentation des transaminases

PAL normale

Sex ratio: 2 pour les femmes

Biologie/histologie

• Céruléoplasmine effondrée– Limite des méthodes immunologiques – Intérêt de mesure de l’activité

oxydasique– Insuffisant seul pour affirmer la

maladie

• Cuprémie totale basse• Cuprémie libre augmentée

• Cuprurie des 24h– Augmentée– Intérêt dans surveillance thérapeutique

• PBF

Causes de baisse de céruléoplasmine

Insuffisance hépatique

Hépatite auto-immune

Acéruléoplasminémie

Hétérozygotes ATP7B (20%)

Entéropathie exsudative

Perte rénale

Cu libre

Cu lié Cu libre

Cu liéNormal Wilson

Cycle du Cuivre

Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009

Normal Wilson

ATP7B et mutations

• Chromosome 13 (bras long)

• Mutations ATP7B (plus de 300)

– H1069Q/G (Europe, Amérique du nord)– R778L (sud est asiatique)– Prédominance des hétérozygote composite

• Relation génotype-phénotype:– T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne

réponse à pénicillamine

EASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010

c

Stratégie diagnostique basée sur le score de Leipzig

Score 0-1 Score 2-3 score ≥4

Cu urinaire >1.6 μmol/l

Cu urinaire >1.6 μmol/l

Cu hépatique

<4μmol/g

>4μmol/g

Recherche de mutation

Maladie de Wilson

Score ≤3

EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

Traitement

• Chélateurs

– D-pénicillamine: Durand, gut 2001

• Améliore la survie sans transplantation

– Trientine

• Zinc

• Régime alimentaire

• Poursuivre traitements pendant la grossesse

A VIE

Transplantation hépatique

AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé

• Transplantation hépatique:

– Score >11: haut risque de mortalité

Index prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al,EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

1 2 3 4

Bilirubine (μmol) 100-150 151-200 201-300 >300

AST (UI/l) 100-150 151-300 301-400 >400

INR 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4

Leuco (109/L) 3.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3

Albumine (g/L) 34-44 25-33 21-24 <21

EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

Déficit en alpha 1 antitrypsine

Généralités

- Prévalence: 1/5-10000

- Transmission co-dominante, autosomique

- Gène SERPINA1 sur chromosome 14

- Plus de 200 mutations

- 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ

- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ

Présentation cliniqueP

ulm

on

aire

• Emphysème

• Asthme

• Bronchite Chronique

• BronchectasieH

épat

iqu

e • Hépatite aiguë néonatale

• Cirrhose

• CHC

Au

tres

• Panniculite

• Vascularite

• « Pancréatite »

• « anévrysme aortique »

• Rénale

Needham, Thorax bmj feb 2012

Physiopathologie

Stoller, lancet 2005

-Action: Inactivation élastase

- Mutation responsable de formation de polymères (Glu342Lys)

- Accumulation dans le RE des cellules hépatiques

- Diminution de l’alpha 1 antitrypsine plasmatique

- Absence d’action contre élastase.

Stratégie diagnostique

Indication du dosage sérique de AAT:-Emphysème précoce ou sans FDR-Hépatopathie inexpliquée-Panniculite nécrosante-Vascularite anti protéase 3 +-Antécedents familiaux-Bronchectasies

Dosage AAT sérique

STOP Tests qualitatifs:-Génotypage (PCR)-phénotypage

StadificationTraitement

Séquençage

NORMAL BAS

CONCLUANT NON CONCLUANT

Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010

Traitement- Eviction des facteurs de risque - Supplémentation par A1AT humaine purifiée

Kueppers, CMRO 2010

Conclusion:PNPLA3 OU ADIPONUTRINE

Non porteur de l’allèle

Porteur de l’allèle

0

20

40

60

80

100

Pati

ents

(%

)

p = 0,001

F4 F3 F2 F1 F0

AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé

Facteurs prédictifs indépendants de cirrhose

Univariée Multivariée

OR IC95 % p OR IC95 % p

PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03

Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13

Genre

(hommes)1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84

IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38

Alcool >

80g/j1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41

Stéatose >

15 %0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28

PNPLA3 et risque de cirrhose chez le buveur excessif

Merci de votre attention