SURDITÉS GÉNÉTIQUES I

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SURDITS GNTIQUES I. Vincent Couloigner ORL Pdiatrique, Hpitaux Robert Debr et Necker. Surdit : pidmiologie. Surdit: 1 naissance sur 1000 Surdits gntiques : 50 75%. - PowerPoint PPT Presentation

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  • SURDITS GNTIQUES IVincent CouloignerORL Pdiatrique, Hpitaux Robert Debr et Necker

  • Surdit : pidmiologieSurdit: 1 naissance sur 1000Surdits gntiques : 50 75%

  • Liste de tous les gnes de surdit mises jour sur le site hereditary hearing loss home page (http://dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/) tenu par Guy Van Camp, universit dAnvers, et Richard Smith, Universit de lIowa

  • Les surdits gntiques sont caractrises par:leur mode de transmissionleur caractre isol ou syndromique

  • Autosomique dominanteAutosomique rcessiveLie lXMitochondrialeModes de transmission

  • Surdits autosomiques rcessivesLes deux parents sont normo-entendants, porteurs dune copie (allle) anormale du gne des enfants sourdsDiagnostique difficile car souvent, il ny a souvent quune personne atteinte dans la familleConsanguinit frquenteLes surdits isoles de transmission autosomique rcessive sont plutt demble svres profondes et peu volutives

  • Surdits autosomiques dominantesLun des parents est sourd et porteur dune copie (allle)anormale du gne la des enfants sont sourdsDiagnostic facile car il existe des sujets sourds sur plusieurs gnrationsExpressivit variable = variations interindividuelles du degr de surdit; signes associs parfois trs discrets voir absents dans les surdit syndromiques

  • Surdits autosomiques dominantesSurdits isoles de transmission autosomiques dominantes de profils volutifs plus varis que ceux des surdits rcessives

  • Surdits lies lXGne port par le chromosome XGarons: 1 seul X la maladie sexprime transmission de lX mut leurs fillesFilles:En gnral, lX mut est compens par lautre X (surdit rcessive lie lX)Rarement, surdits dominantes lies lX (ex: syndrome dAlport): femmes galement atteintes, mais moins svrement que les hommes

  • Surdits mitochondrialesMitochondries = lments situs dans le cytoplasme cellulaire et contenant de lADN (ADN mitochondrial): 16569 paires de basesTransmission par la mre (les mitochondries du pre restent dans le spermatozode au moment de la fcondation) les hommes et les femmes peuvent tre sourdsEn thorie, tous les enfants dune mre porteuse dune mutation mitochondriale sont sourds

  • Surdits syndromiques et non syndromiquesSyndromiques30% des surdits gntiquesPlus de 400 syndromesIsoles70% des surdits gntiques

  • Un seul gne peut tre impliqu dans des surdits autosomiques dominantes ou rcessives ex: Cx 26, Cx31, MYO7Ades surdits isoles ou syndromiques ex: Cx26, PDS, MYO7A

  • Principaux gnes impliqus dans des surditsTransports ioniques:Potassium: KvLQT1/KCNE1, KCNQ4, GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30), GJB3 (Cx31), GJA1 (Cx 43)Acido-basiques: PDS (SLC26A4), ATPB6Sodium: TMPRSS3 (rgulateur du canal sodique pithlial ENaC?)Cellules cilies: Strocils: MYO3A, MYO6, MYO15, MYH9, MYO7A, CDH23, Sans, harmonine, STRCJonctions serres: Claudine-14Fusion vsicule membrane: OTOF (otoferline)Polarit cellulaire, motilit cellulaire: HDIA1 (diaphanous)Matrice extracellulaire: Membrane tectoriale: collagnes II (2A1), et XI (11A2), COCH, TECTA (-tectorine), OTOA (otoancorine)Membrane basale: collagne IV (4A3,4A4,4A5) Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles gusher ), POU4F3, TFCP2L3

  • Surdits non syndromiquesCas sporadiques ou familiauxCas le plus frquent = transmission autosomique rcessive, avec des surdits habituellement congnitalesFormes dominantes = surdits souvent progressives et dapparition retarde dans lenfance ou lge adulte

  • Surdits non syndromiquesNomenclature:DFNA : autosomique dominanteDFNB : autosomique rcessiveDFN : li au chromosome XMitochondrialeNumrotation par ordre chronologique de localisationEnviron:> 70 gnes lis des surdits non syndromiques ont t localiss20 gnes ont t identifis et caractriss1%20 %80 %

  • NomenclatureGnePossibles syndromesDFNA1HDIA1 (diaphanous)DFNA2KCNQ4Cx 31(GJB3)Neuropathie priphrique avec surditErythrokeratodermia variabilis sans surditDFNA3Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6)Kratodermie palmoplantairesyndrome de VohwinkelKID syndromeDFNA5DFNA5 (rle inconnu)DFNA6 et A14WFS1Wolfram syndrome (DIDMOAD)DFNA8 et A12TECTADFNA9COCHDFNA10EYA4BORDFNA11MYO7A (myosine non convent)Usher IBDFNA13COL11A2Stickler type 3, Marshall, OSMEDDFNA15POU4F3DFNA17MYH9 (myosine convent)syndromes de Fechnter, dEpstein, dAlport avec macrothrombocytopnieDFNA22MYO6A (myosine non convent)DFNA28TFCP2L3 (facteur transcriptionnel)DFNA36TMC1 (rle inconnu)DFNA39DSPP (sialoprotine)Dentinogenesis imperfecta

  • NomenclatureGne Possibles formes syndromiquesDFNB1GJB2 (Cx26)DFNB2MYO7AUsher IBDFNB3MYO15DFNB4SLC26A4PendredDFNB8 et 10TMPRSS3DFNB9OTOFDFNB12CDH23Usher IDDFNB16STRC (protine strocils)DFNB18USH1C (assembling protein)Usher 1CDFNB21TECTADFNB22OTOA (otoancorine)DFNB29CLDN14(Claudine-14)DFNB30MYO3A (myosine non convent)-GJA1 (Cx 43)

  • DFNB1, DFNA3 (gne GJB2, connexine 26)

  • DFNB1, DFNA3 (gne GJB2, connexine 26)

  • DFNB1, DFNA3 (gne GJB2, connexine 26) Au moins 50% des surdits non syndromiques rcessives et 30-40% de toutes les surdits gntiques 35delG dans la population europenne et nord-amricaine: 1,5 2,5% de sujets porteurs dune mutation70% des mutations de GJB2167delT chez juifs ashknazes: 3-4% de sujets porteurs de la mutationMutations 35delG et 167delT: 50% des surdits gntiques congnitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en Europe et aux USA

  • DFNB1, DFNA3 (gne GJB2, connexine 26)Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiquesParfois mutations associes Cx 26 / Cx 30

  • DFNB1, DFNA3 (gne GJB2, connexine 26) Surdit congnitale, peu ou pas progressive, de tous degrs mais le plus souvent profonde, avec courbes audiomtriques plates ou descendantesVestibulomtrie et imagerie doreille normalesFormes syndromiques: atteintes cutanes (KID syndrome (kratose, ichtyose, deafness, )

  • DFNB1, DFNA3 (gne GJB2, connexine 26)

  • Autres connexines associes des surditsCx 30 (GJB6): parfois mutations associes Cx26/Cx30; DFNA3GJB6 proche de GJB2Cx 31 (GJB3): formes rcessives et dominantes (DFNA2)Donne aussi une dermopathie autosomique dominante: erythokeratoderma variabilisCx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth li lX associ une surdit

  • Gne SLC26A4 (ancienne dnomination = PDS) surdit autosomique rcessive isole (DFNB4) ou syndrome de Pendred (surdit + goitre thyrodien)Pendrine = changeur anionique, notamment Cl-/ HCO3-Exprim dans la cochle, dans le vestibule et dans le sac endolymphatiqueDFNB4 (gne SLC26A4, pendrine)

  • DFNB4 (gne SLC26A4, pendrine)Surdit demble profonde ou voluant par paliers avec possibles amliorations partielles transitoires de laudition

  • DFNB4 (gne SLC26A4, pendrine)TDM, IRM: malformations doreille interne dilatation de laqueduc du vestibule Mondini anomalies parfois unilatrales Campbell (Hum Mutat 2001, 17): mutations du gne PDS (SLC26A4) dans 4/5 familles avec malformation de Mondini et dans 5/6 des familles avec dilatation de laqueduc du vestibule

  • DFNB4 (gne SLC26A4, pendrine)Devant surdit + malformation doreille interne vocatrice, rechercher mutation du gne SLC26A4 Si mutation confirme:Bilan thyrodien (on parle alors de syndrome de Pendred)En cas de persistance de reliquats auditifs utiles, viter les traumatismes pouvant entraner des dgradations auditives: certains sports, barotraumatismes,

  • DFNB9 (gne OTOF, otoferline)Lotoferline serait implique dans le traffic vsiculaire prsynaptique des cellules cilies internesSurdit svre ou profonde, prlingualeOtomissions conserves au moins temporairement et PEA abolis: ne plus utiliser le terme de neuropathie auditive

  • DFNA2, gne KCNQ4, canal KSurdit progressive (dbut entre 1 et 30 ans) touchant initialement les frquences aigusAcouphnes frquentsGne = KCNQ4 = canal K situ sur la membrane apicale des cellules cilies externes

  • DFNA9, gne COCH, cochlineSurdit commenant ladolescence ou chez ladulte , touchant initialement les frquences aigus et progressant rapidementDans 25%, tableau vocateur de maladie de Menire (vertiges, plnitude doreille et acouphnes) mais courbe audiomtrique diffrenteGne COCH, exprim en grandes quantits dans le cochle protine de la matrice extracellulaire, la cochlineHistologie de rochers de patients atteints: dpts cochlaires acidophiles mucopolysaccharidiques caractristiques

  • Surdit isole lie lX = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel)Gne responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription exprim durant le dveloppement embryonnaire au niveau de loreille interne, du rein, du cerveau et du tube neuralSurdit mixte, avec Rinne audiomtrique pouvant atteindre 60 dBVestibulomtrie: le plus souvent une hypo ou une arflxie

  • Surdit isole lie lX = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel)Les femmes conductrices htrozygotes peuvent prsenter une surdit mixte sans malformation cochlaire ni dficit vestibulaire Risque de geyser avec cophose lors dune intervention chirurgicale sur loreille moyenneRisques de mningite vaccins anti HI et anti-Pnc bonne couverture ATB des infections ORL

  • Surdit isole lie lX = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel) Scanner du rocher: conduit auditif interne dilat, large communication entre le conduit auditif interne et le tour basal de la cochle Si une intervention chirurgicale de colmatage dune FPL est pratique, la platine de ltrier apparat hypomobile

  • Surdits syndromiquesPlusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996)Plus dune centaine de gnes identifis

  • PIERRE ROBINMYOPIE, CATARACTESticklersIL UsherRcessifDominantDominant li lXPrincipales surdits syndromiquesREIN, CATARACTESyndrome dAlportPIGMENTATION,CARTEMENT DES CANTHISyndrome de Waardenburg

  • Principales surdits syndromiques Trois syndromes auto