7

10. Sistemul colinergic

Sistemul colinergic cuprinde acetilcolina mpreun cu totalitatea structurilor care sintetizeaz, utilizeaz i distrug acetilcolina.

Acetilcolina este sintetizat n citoplasma terminaiilor sinaptice ale anumitor neuroni numii neuroni colinergici, tocmai datorit faptului c sintetizeaz acetilcolin i o utilizeaz ca neurotransmitor. Sinteza are loc sub influena enzimei colinacetilaz sau acetilcolintransferaz care favorizeaz formarea unei legturi esterice ntre acidul acetic i colin. Acidul acetic este furnizat n aceast reacie sub form de acetil-coenzim A de ctre mitocondrii, iar terminaiile presinaptice colinergice sunt bogate n mitocondrii. Colina provine n citoplasma terminaiei colinergice din mediul nconjurtor acestei terminaii. Membrana presinaptic este dotat cu dou sisteme de captare a colinei din exteriorul terminaiei presinaptice n citoplasma acesteia, unul rapid i altul lent. Sistemul rapid este influenat de concentraia extracelular a ionilor de sodiu. Nici unul din cele dou sisteme nu pare s fie influenat de concentraia intracelular de acetilcolin. Colinacetilaza sau acetilcolintransferaza este sintetizat la nivelul corpilor celulari ai neuronilor colinergici i migreaz de-a lungul axonului pn la nivelul terminaiilor presinaptice.

Fig. nr. 10.1. Sinteza acetilcolinei din colin i radicalul acetil furnizat de acetilcoenzim A, sub influena enzimei numit colinacetilaz sau acetilcolintransferaz

Acetilcolina astfel sintetizat este captat in veziculele de depozit presinaptice, printr-un mecanism transportor specific, probabil prin schimb cu ioni de hidrogen. n veziculele de depozit acetilcolina este stocat mpreun cu ali cotransmitori printre care adenozintrifosfat (ATP), prostaglandine i proteoglican. Se apreciaz c o vezicul de depozit conine ntre 1 000 i 50 000 de molecule de acetilcolin iar ntr-o terminaie presinaptic exist probabil peste 300 000 de vezicule de depozit. Msurtorile efectuate pe un singur canal ionic au artat c o singur molecul de acetilcolin este capabil s modifice potenialul membranei celulare cu 3.10-7 V (3.10-4 mV). Aceasta nseamn c o cuant de acetilcolin eliberat n fanta sinaptic ar putea modifica potenialul membranei postsinaptice cu aproximativ 0,3 mV, genernd ceea ce se numete un potenial postsinaptic miniatural. n urma depolarizrii presinaptice are loc ns o cretere a influxului de calciu prin membrana presinaptic ceea ce antren o succesiune de evenimente care se soldeaz cu eliberarea simultan a cca. 100 de cuante de acetilcolin. Acestea ar putea modifica potenialul membranei postsinaptice cu aproximativ 30 mV, valoare capabil s declaneze un potenial de aciune propagat.

Acetilcolina eliberat n fanta sinaptic difuzeaz n spaiul sinaptic i se fixeaz de receptorii colinergici postsinaptici exercitndu-i efectul caracteristic. Efectul acetilcolinei este ns repede terminat prin difuziunea substanei n afara spaiului sinaptic i, mai ales, prin metabolizarea sa rapid. Metabolizarea acetilcolinei const n ruperea legturii esterice i descompunerea acetilcolinei n cele dou componente, acidul acetic i colina. Acidul acetic este metabolizat pe cnd colina este repede recaptat n citoplasma terminaiei presinaptice pentru a fi reutilizat la sinteza de noi molecule de acetilcolin. Hidroliza moleculei de acetilcolin poate avea loc sub influena a dou enzime, una specific pentru acetilcolin, numit acetilcolinesteraz (colinesteraz sau colinesteraz adevrat) i alta, mai puin specific, numit pseudocolinesteraz (sau butirilcolinesteraz). Efectul acetilcolinesterazei este nu numai specific dar i foarte rapid, ea putnd hidroliza molecula de acetilcolin n mai puin de o milisecund (cca. 150 microsecunde). Acetilcolinestaraza se gsete cu precdere n neuronii colinergici, att n corpul celular ct i n terminaiile dendritice sau axonale, dar i n alte esuturi. Realizeaz concentraii relativ ridicate n jurul sinapselor colinergice. La nivelul plcii motorii acetilcolinesteraza este dispus foarte strategic pe membrana postsinaptic la periferia sinapsei. Pseudocolinesteraza se gsete mai puin la nivelul neuronilor ct mai ales la nivelul altor structuri cum ar fi nevrogliile, sngele, ficatul.

Dei metabolizarea acetilcolinei este o cale foarte important de inactivare a neurotransmitorului, nu trebuie neglijat rolul difuziunii acetilcolinei n afara spaiului sinaptic. Acest proces a fost cel care a stat la baza descoperirii acetilcolinei ca neurotransmitor. Iniial, n 1921, Otto Loewi a descoperit c perfuzatul obinut de la un cord de broasc care a fost stimulat vagal produce la o a doua broasc nestimulat vagal un rspuns identic cu cel obinut n urma stimulrii vagale. Aceasta l-a fcut s constidere c stimularea vagal elibereaz o anume substan chimic care a fost numit iniial Vagusstoff (substana-vag) sau parasimpatin. Ulterior, n 1926, Loewi i Navratil au identificat parasimpatina ca fiind acetilcolina. Aceste aspecte istorice demonstreaz c difuziunea acetilcolinei n afara spaiului sinaptic este att de important, nct realizeaz n afara spaiului sinaptic concentraii suficient de mari pentru a produce efecte caracteristice stimulrii sinaptice. Desigur la acumularea i persistena acetilcolinei n afara sinapselor contribuie, de asemenea, faptul c n afara sinapselor nu exist acetilcolinestaraz care s inactiveze acetilcolina ci, cel mult, pseudocolinesteraz care are un efect lent.

Efectele acetilcolinei se realizeaz prin intermediul unor receptori specifici numii receptori colinergici. Efectul acetilcolinei fiind unul specific, este evident faptul c pe receptorul colinergic exist un situs receptor a crui structur steric trebuie s fie complementar cu structura steric a acetilcolinei. Plecnd de la structura chimic a acetilcolinei se pot face presupuneri privind structura steric a situsului receptor pentru acetilcolin. Astfel, se poate aprecia c celor dou capete boselate de pe molecula de acetilcolin (-N+(CH3)3, -O-CO-CH3) trebuie s le corespund dou adncituri pe situsul receptor, captului cationic al acetilcolinei (-N+(CH3)3) trebuie s i corespund pe situsul receptor un sediu anionic, iar legturii esterice a moleculei de acetilcolin trebuie s i corespund pe situsul receptor un sediu esterofil.

Fig. nr. 10.2. Posibila configuraie a situsului receptor colinergic plecnd de la structura chimic a acetilcolinei. Celor dou capete boselate ale acetilcolinei ar trebui s le corespund dou adncituri la nivelul situsului receptor, captului cationic al acetilcolinei ar trebui s i corespund un sediu anionic, iar legturii esterice a acetilcolinei ar trebui s i corespund un sediu esterofil.

Cercetarea efectelor diferitelor substane agoniste sau antagoniste ale receptorilor colinergici a artat ns c populaia receptorilor colinergici nu este omogen n ceea ce privete structura steric a situsului receptor, existnd probabil importante diferene ntre receptorii colinergici din acest punct de vedere. Astfel, alcaloidul muscarin coninut n ciuperca Amanita muscaria, reproduce numai anumite efecte ale acetilcolinei, pe cnd alcaloidul nicotin, coninut n planta Nicotiana tabacum (planta de tutun), reproduce alte efecte ale acetilcolinei, diferite de cele reproduse de muscarin. Este astfel evident c receptorii colinergici asupra crora acioneaz muscarina sunt diferii, n ceea ce privete structura steric a situsului receptor, de receptorii asupra crora acionez nicotina. Receptorii asupra crora acioneaz nicotina au fost numii receptori colinergici de tip nicotinic sau receptori nicotinici i notai cu N, pe cnd receptorii asupra crora acioneaz muscarina au fost numii receptori colinergici de tip muscarinic sau receptori muscarinici i notai cu M.

Receptorii nicotinici, plecnd de la efectele pe care le prezint nicotina, sunt situai n sistemul nervos central i n majoritatea sinapselor priferice ale neuronilor situai n sistemul nervos central i care trimit terminaii axonale n periferie cum sunt sinapsele neuromusculare (plcile motorii) ale fibrelor motorii somatice, sinapsele ganglionare ale fibrelor preganglionare att simpatice ct i parasimpatice, sinapsele fibrelor care inerveaz glanda medulosuprarenal, considerat un mare ganglion simpatic modificat. Studierea diverselor substane active asupra receptorilor nicotinici a artat c nici populaia acestor receptori nu este omogen. Exist o substan numit hexametoniu, care este activ numai la nivelul receptorilor nicotinici situai la nivelul ganglionilor vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici, i asupra receptorilor nicotinici situai la nivelul glandei medulosuprarenale, dar nu asupra receptorilor nicotinici situai la nivelul plcii motorii. n schimb exist o alt substan numit decametoniu care nu este activ asupra receptorilor nicotinici sensibili la hexametoniu, dar este activ asupra receptorilor nicotinici situai la nivelul plcii motorii, pe care nu acioneaz hexametoniul. Deci exist cel puin dou tipuri de receptori nicotinici, unii situai la nivelul ganglionilor vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici, i la nivelul glandei medulosuprarenale, numii receptori nicotinici ganglionari notai cu NN (indicele N provine de la nodulus = ganglion) i alii situai la nivelul sinapselor neuromusculare somatice (plcilor motorii), numii receptori nicotinici musculari notai cu NM (indicele M provenind de la musculus = muchi). Din analiza structurii chimice a celor dou substane, hexamentoniu i decametoniu, se pot trage concluzii privind structura situsurilor receptoare ale celor dou tipuri de receptori nicotinici. Faptul c cele dou substane au dou capete cationice sugereaz c pe receptorul nicotinic exist dou sedii anionice. La nivelul receptorilor NN de la nivelul ganglionilor, unde acioneaz hexametoniul, distana ntre cele dou sedii anionice trebuie s fie aproximativ egal cu lungimea unei catene de 6 atomi de carbon pe cnd la nivelul receptorilor NM de la placa motorie, unde acioneaz decametoniul, distana ntre sediile anionice trebuie s fie aproximativ egal cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Acetilcolina avnd un singur capt cationic, rezult c pentru acionarea unui receptor nicotinic sunt necesare concomitent 2 molecule de acetilcolin (fig. nr. 10.3.)

Fig. nr.10.3. Structura chimic comparativ a acetilcolinei, hexametoniului i decametoniului. Faptul c att hexametoniul ct i decametoniul au 2 capete cationice sugereaz c la nivelul receptorului nicotinic exist 2 sedii anionice ceea ce presupune c pentru acionarea unui astfel de receptor sunt necesare 2 molecule de acetilcolin. Distana ntre cele dou sedii anionice este egal cu lungimea unei catene de 6 atomi de carbon n cazul receptorilor NN (ganglionari) pe care se fixeaz hexametoniul i de 10 atomi de carbon n cazul receptorilor NM (musculari) pe care se fixeaz decametoniul.

Prin clonare s-a putut cunoate cu mare exactitate structura receptorului nicotinic. Acesta este un canal ionic pentru sodiu, receptor dependent. Structura sa este foarte asemntoare cu structura receptorilor GABA-ergici de tip GABAA, receptorilor glicinergici i receptorilor serotoninergici de tip 5-HT3, dar structura receptorului nicotinic a fost cel mai bine studiat. El este format din 5 subuniti polipeptidice care pot fi de mai multe tipuri notate cu , , , i . Fiecare din aceste subuniti este constituit din patru segmente transmembranare numite motive i notate cu M1-4 numerotarea fcndu-se dinspre captul amio-terminal ctre captul carboxi-terminal. Ambele capete sunt situate la nivelul suprafeei externe a membranei celulare dar captul amino-terminal este mai lung dect captul carboxiterminal. Exist, de asemenea, dou anse intracelulare, care unesc segmentele M1 i M2 i, respectiv, M3 i M4, precum i o ans extracelular care unete segmentele M2 i M3. Motivul M2 are o conformaie helicoidal i particip la constituirea porului ionic. Cinci astfel de subuniti se asociaz pentru constituirea unui canal ionic de aa natur nct motivele lor M2 constituie porul ionic al canalului.

Fig. nr. 10.4. Reprezentarea schematic a structurii subunitii a receptorului nicotinic. Captul carboxi-teminal, ansa care unete motivele M2 i M3 i captul amino-terminal care este lung, fiind situate extracelular, fac poriunea extracelular a subunitii s fie mai voluminoas dect poriunea sa intracelular. Motivul M2 are o dispoziie helicoidal i contribuie la constituirea porului ionic.

Captul extracelular al acestor subuniti fiind mai voluminos dect captul intracelular, receptorul prezint un fel de boselur extracelular avnd probabil o form asemntoare cu o floare de crin sau de lalea cu cinci petale. Subunitatea este implicat n configurarea situsului receptor pentru acetilcolin (acest situs fiind situat la jonciunea dintre o unitate cu o unitate vecin ei) i la constituirea unui canal ionic particip ntotdeauna dou subuniti ceea ce face ca la nivelul receptorului nicotinic s existe dou situsuri de legare pentru acetilcolin. Celelalte trei subuniti care particip la constituirea canalului ionic pot fi diferite. La nivelul fibrei musculare striate embrionare sau denervate receptorul nicotinic este format din dou subuniti i cte o subunitate , i (2) dar n fibrele musculare mature subunitatea este nlocuit cu o subunitate (2). n sistemul nervos receptorii nicotinici se pot constitui din multiple alte combinaii pentamerice, dar de regul sunt prezente dou subuniti . A fost descris spre exemplu ca fiind frecvent combinaia 23. n plus de aceasta exist puin 10 tipuri de subuniti notate cu 1-10 i 4 subuniti notate cu 1-4. Teoretic pot exista toate combinaiile posibile dar n realitate se pare c numai unele asemenea combinaii exist i sunt funcionale. Spre exemplu la nivelul musculaturii striate exist numai receptori care conin subunitatea 11, la nivelul ganglionilor vegetativi par s predomine receptorii care conin subunitile 34, iar n sistemul nervos central par s predomine receptorii care conin subunitile 42. Mai mult dect att, n sistemul nervos central au fost descrii receptori nicotinici presinaptici, a cror stimulare crete eliberarea unor neurotransmitori cum ar fi dopamina, acidul glutamic i ali aminoacizi excitatori, precum i receptori nicotinici care sunt canale de calciu, nu canale de sodiu, acestea din urm fiind constituite din 5 subuniti (7), rolul lor nefiind nc elucidat. Aceasta arat c, n fapt, exist mult mai multe tipuri de receptori nicotinici dect cele dou tipuri clasice, NN i NM, descrise anterior, i creaz perspective terapeutice extrem de interesante prin dezvoltarea de liganzi specifici.

Fixarea concomitent a dou molecule de acetilcolin de un receptor nicotinic deschide canalul ionic respectiv i activeaz curentul de sodiu care depolarizeaz membrana celular care l conine. Fluxul ionilor de sodiu prin canal este foarte intens, de aproximativ 5 . 107 ioni pe secund, ceea ce are drept consecin apariia unui potenial postsinaptic excitator. Dac se deschid suficient de multe canale ionice, potenialul postsinaptic excitator este suficient de amplu pentru a genera un potenial propagat. Aceasta depinde de cantitatea de acetilcolin eliberat n fanta sinaptic i de densitatea receptorilor nicotinici n membrana respectiv. La nivelul plcii motorii, spre exemplu, densitatea receptorilor nicotinici poate atinge 10 000 receptori/m2.

Au fost descrise, de asemenea, situsuri alosterice de modificare a activitii receptorilor nicotinici. Astfel par s acioneze, spre exemplu, unele anticolinesterazice utilizate n tratamentul bolii Alzheimer care, prin intermediul unor astfel de situsuri alosterice, favorizeaz activitatea acetilcolinei asupra receptorului nicotonic (a se vedea 17. Medicaia bolii Alzheimer).

Fig.nr.10.5. Reprezentarea schematic a structurii receptorului nicotinic. Cinci subuniti, dintre care dou subuniti care conin situsul receptor pentru acetilcolin, se asociaz pentru a delimita un canal ionic. Captul extracelular al receptorului este de dimensiuni mai mari dect captul intracelular. Fixarea a dou molecule de acetilcolin pe cele dou subuniti determin o asemenea modificare a conformaiei sterice a receptorului nct canalul de sodiu se deschide permind trecerea ionilor de sodiu prin canal sub influena gradientului electrochimic i activarea curentului de sodiu care depolarizeaz membrana care l conine.

Receptorii muscarinici, spre deosebire de receptorii nicotinici, fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele G. Prin clonare s-a putut cunoate suficient de clar structura acestor receptori. Se tie astzi c exist cinci gene care codific cel puin cinci tipuri distincte de receptori muscarinici notate cu M1-5. Toate cele cinci tipuri sunt constituite dintr-un lan polipeptidic care prezint apte segmente transmembranare unite prin trei anse intracelulare i trei anse extracelulare i prezentnd un capt amino-terminal extracelular i un capt carboxi-terminal intracelular. Captul amino-terminal mpreun cu cele trei anse extracelulare sunt uneori numite segmente extracelulare ale receptorului notate cu o1-4, segmentul o1 fiind captul amino-terminal, iar captul carboxi-terminal mpreun cu cele trei anse intracelulare sunt numite uneori segmente intracelulare ale receptorului notate cu i1-4, segmentul i4 fiind captul carboxi-terminal. Segmentele transmembranare conin 20-25 aminoacizi hidrofobi i sunt practic identice pentru toi receptorii muscarinici precum i pentru receptorul adrenergic de tip 2 i receptorul pentru rodopsin, toi aceti receptori constituindu-se ntr-o aceeai familie de receptori farmacologici. Ansa a treia intracelular (segmentul i4 al receptorului) este foarte lung reprezentnd aproximativ 25% din ntreaga lungime a receptorului i este unic pentru fiecare subtip de receptor. Totui primii 18 aminoacizi ai acestei anse se constituie n aceeai succesiune pentru receptorii M1, M3 i M5 diferit de succesiunea care exist la receptorii M2 i M4. Ansa a treia intracelular este cea prin intermediul creia receptorii se cupleaz cu proteine G. Receptorii M1, M3 i M5 se cupleaz cu o protein Gq, pe cnd receptorii M2 i M4 se cupleaz cu o protein Gi. A fost ns demonstrat c un acelai tip de receptor se poate cupla cu mai mult dect o singur protein G.

Plecnd de la astfel de considerente se poate aprecia c fixarea acetilcolinei de receptorii muscarinici determin, n funcie de tipul de receptor acionat, fie o cretere a formrii de diacilglicerol i inozitoltrifosfat (IP3), acesta din urm determinnd eliberarea calciului din depozitele intracelulare i creterea concentraiei intracelulare a calciului, dac receptorul se cupleaz cu o protein Gq, fie o scdere a cantitii de AMPc intracelular ca urmare a inhibrii activitii adenilatciclazei, dac receptorul este cuplat cu o protein Gi. Receptorii cuplai cu proteine Gq au, n special, efecte stimulante pe cnd receptorii cuplai cu proteina Gi au efecte inhibitorii. n plus, receptorii cuplai cu proteina Gi determin, de asemenea, o cretere a intensitii curentului de potasiu care este un curent inhibitor. Aceast cretere a curentului de potasiu se poate explica prin deschiderea canalelor de potasiu, fie de ctre subunitatea a proteinei Gi desprins de subunitile , fie de subunitile ale acestei proteine desprinse de subunitatea , fie de creterea cantitii de ATP ca urmare a inhibrii adenilatciclazei prin activarea proteinei Gi, adenilatciclaza fiind enzima care transform ATP n AMPc. Unul sau altul dintre cele trei mecanisme intervin cu o pondere diferit la diferite specii animale dar ntotdeauna stimularea vagal determin o cretere a intensitii curentului de potasiu la nivelul cordului produs de acetilcolina eliberat ca urmare a acestei stimulri, prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M2.

Receptorii muscarinici sunt foarte larg rspndii n organism, n aproape toate organele. Dei se apreciaz c, practic, nu exist organ care s conin un singur tip de receptor muscarinic, totui, anumii receptori muscarinici se gsesc preferenial n anumite organe. Receptorii M4 i M5 par s existe numai n sistemul nervos central, dei toate tipurile de receptori muscarinici exist n sistemul nervos central. Receptorii M1 par s fie implicai preferenial n controlul secreiei gastrice i n modularea activitii ganglionilor vegetativi, dar i n activiti nervos centrale, n special privind funcia cognitiv (nvare i memorizare). Receptorii M2 par s fie implicai predominant n activitatea cardiac, dar i n unele activiti nervos centrale viznd percepia senzaiei de durere. Receptorii M3 par s fie cei mai rspndii n periferie fiind prezeni n muchi netezi, n glande, n celulele endoteliale ale vaselor, etc., dar i n sistemul nervos central, fiind implicai n analgezie.

Efectele acetilcolinei asupra organismului depind de distribuia diverselor tipuri de receptori colinergici n diferite aparate i sisteme. La nivelul sistemului nervos central, n diverse structuri, exist toate tipurile de receptori colinergici, att nicotinici ct i muscarinici. n periferie, receptorii nicotinici de tip NN se gsesc la nivelul sinapselor din ganglionii vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici, i la nivelul glandei medulosuprarenale. Stimularea receptorilor ganglionilor parasimpatici depolarizeaz neuronii ganglionari parasimpatici iar impulsul nervos astfel iniiat deretmin eliberarea de acetilcolin n sinapsele parasimpatice terminale. Stimularea receptorilor ganglionilor simpatici depolarizeaz neuronii ganglionari simpatici iar impulsul nervos astfel iniiat determin eliberarea de noradrenalin n sinapsele simpatice terminale. Stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul glandei medulosuprarenale determin eliberarea de adrenalin i noradrenalin n circulaia sanguin. Receptorii nicotinici de tip NM se gsesc la nivelul sinapsei neuromusculare somatice (plcii motorii) i stimularea lor determin contracia musculaturii striate.

Fig. nr. 10.6. Schema inervaiei colinergice. Acetilcolina este neurotransmitor n sistemul nervos central, la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situai n sistemul nervos central i la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situai n ganglionii vegetativi parasimpatici. Sistemul nervos simpatic a fost reprezentat printr-o fibr preganglionar scurt i o fibr postganglionar lung iar sistemul nervos parasimpatic a fost reprezentat printr-o fibr preganglionar lung i o fibr postganglionar scurt. SNC = sistem nervos central. Ach = acetilcolin

Receptorii muscarinici se gsesc cu precdere la nivelul sinapselor parasimpatice neuroefectorii, dei exist i unele sinapse neuroefectorii simpatice care conin receptori muscarinici. Spre deosebire de receptorii nicotinici periferici, a cror stimulare produce ntotdeauna declanarea unei activiti (depolarizare a neuronului ganglionar, contracia musculaturii striate sau secreia de adrenalin i noradrenalin), stimularea receptorilor muscarinici periferici foarte adesea moduleaz intensitatea activitii unor viscere. n funcie de densitatea unora sau altora dintre receptorii muscarinici n diverse structuri, efectele acetilcolinei pot fi stimulante ale activitii sau deprimante ale acesteia. La nivelul tubului digestiv acetilcolina are, n general, efecte stimulante. Ea determin creterea secreiilor digestive (secteia salivar, secreia de acid clorhidric i pepsin la nivelul stomacului, secreia glandelor intestinale), favorizeaz golirea stomacului, crescnd peristaltica gastric i relaxnd pilorul, accelereaz tranzitul intestinal, accelernd micrile peristaltice i relaxnd sfincterele. Tot efecte stimulante prezint acetilcolina asupra bronhiilor, producnd bronhoconstricie i creterea secreiei traheobronice, asupra ureterelor, crora le crete peristaltica, i asupra organelor cavitare, vezic biliar i vezic urinar, crora le favorizeaz evacuarea coninutului prin contracia musculaturii vezicale i relaxarea sfincterelor. Exist, de asemenea, receptori muscarinici la sinapsele simpatice de la nivelul glandelor sudoripare prin intermediul crora acetilcolina determin creterea secreiei sudorale. Asupra aparatului cardio-vascular acetilcolina are, n general, efecte deprimante. Ea scade frecvena cordului, scade excitabilitatea, scade viteza de conducere atrio-ventricular i scade contractilitatea fibrei miocardice. Aceste efecte sunt prezente ns dominant la nivelul atriilor i poriunii superioare a jonciunii atrio-ventriculare, ventriculii fiind foarte puin inervai vagal (parasimpatic). Asupra vaselor sanguine acetilcolina produce vasodilataie, dar acest efect este datorat eliberrii de monoxid de azot (NO) de la nivelul celulelor endoteliale, prin stimularea monoxid de azot sintetazei endoteliale (eNOS) ca urmare a fixrii acetilcolinei de unii receptori muscarinici extrasinaptici de tip M3. Asupra ochiului stimularea receptorilor muscarinici determin contracia musculaturii circulare a irisului cu producerea de mioz, contracia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului i fixarea acestuia pentru privirea de aproape, scderea presiunii intraoculare prin favorizarea resorbiei umorii apoase, creterea secreiei lacrimale.

Exist foarte multe modaliti de interferare farmacologic a sistemului colinergic. Aceast influenare se poate face prin acionarea direct a receptorilor colinergici cu medicamente agoniste sau blocante (antagoniste) ale acestor receptori, sau prin acionarea lor indirect, prin intermediul acetilcolinei endogene.

n ceea ce privete acionarea direct a receptorilor colinergici, existena mai multor tipuri de receptori colinergici permite acionarea lor selectiv, difereniat. Agonitii receptorilor muscarinici produc n general efecte asemntoare creterii tonusului sistemului nervos parasimpatic, motiv pentru care aceste substane se numesc de obicei substane parasimpatomimetice sau, uneori, vagomimetice, plecnd de la considerentul c principalul nerv parasimpatic al organismului este nervul vag. Antagonitii sau blocanii receptorilor muscarinici produc n general efecte asemntoare cu diminuarea sau nlturarea tonusului parasimpatic, motiv pentru care se numesc de obicei substane parasimpatolitice sau, uneori, vagolitice. Agonitii receptorilor nicotinici de tip NN produc efecte tipice pentru nicotin i sunt numii de obicei substane nicotinice. Blocantele receptorilor nicotinici de tip NN produc practic o paralizie chimic a ganglionilor vegetativi i, din acest motiv, se numesc substane ganglioplegice. n fine, substanele care acioneaz selectiv asupra receptorilor NM se numesc, prin tradiie, substane curarizante.

Fig.nr.10.7. Principalele modaliti de influenare farmacologic a sinapsei colinergice. Ach = aceticolin, + = stimuleaz procesul, - = inhib procesul

Acionarea indirect a receptorilor colinergici se poate face prin creterea sau scderea disponibilului de acetilcolin n fanta sinaptic. Creterea disponibilului de acetilcolin n fanta sinaptic crete activitatea sinapsei respective pe cnd scderea disponibilului acesteia antreneaz o diminuare a activitii sinapsei care poate merge pn la paralizia acesteia. Practic exist foarte multe posibiliti n acest sens, dar nu toate au implicaii terapeutice reale. n ordinea fireasc a desfurrii evenimentelor la nivelul sinapsei, o prim etap n care se poate interveni const n blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente ale terminaiei presinaptice prin tetrodotoxin, toxina care se gsete n organele interne ale petelui balon sau fugu, o delicates culinar pentru japonezi. Aceast toxin foarte puternic mpiedic transmiterea influxului nervos ctre sinapse producnd paralizie cu moarte care survine prin paralizia muchilor respiratori. ntr-o a doua etap exist posibilitatea blocrii canalelor de calciu presinaptice (canale de calciu de tip N) cu mpiedicarea influxului de calciu care s elibereze acetilcolina n fanta sinaptic. Acest fenomen poate fi produs, uneori, de doze mari de antibiotice aminoglicozidice care, prin acest mecanism, pot determina paralizia muchilor respiratori, mai ales dac aminoglicozidul a fost administrat n doze mari intraoperator. De asemenea, prin acest mecanism antibioticele aminoglicozidice pot potena medicamentele curarizante i pot agrava miastenia gravis. mpiedicarea eliberrii de acetilcolin n fanta sinaptic este posibil, de asemenea, prin toxina botulinic dar, n acest caz, toxina acioneaz asupra proteinelor implicate n procesul de eliberare a acetilcolinei (a se vedea 9. Influenarea farmacologic a sistemului nervos). Prin acest mecanism toxina botulinic produce paralizia sinapselor colinergice. n doze mari moartea se produce prin paralizia muchilor respiratori. n doze mici, administrate local, toxina botulinic poate fi ns util terapeutic. Se poate utiliza pentru tratamentul unor contracturi patologice ale musculaturii striate, cum se ntmpl, spre exemplu, n torticolis sau n parezele spastice, n combaterea unor stri de hipersecreie sudoral, cum se ntmpl n dishidroz, sau n cosmetic pentru combaterea ridurilor. Tot asupra proteinelor implicate n procesul de eliberare a acetilcolinei n fanta sinaptic intervine toxina pianjenului numit vduva neagr (black widow spider). Spre deosebire de toxina botulinic, toxina acestui pianjen produce ns o descrcare masiv de acetilcolin n fanta sinaptic. La nivelul musculaturii striate se produc iniial spasme musculare generalizate iar ulterior apare o paralizie generalizat, moartea survenind, de asemenea, prin paralizia muchilor respiratori. Exist i posibilitatea mpiedicrii recaptrii, fie a colinei din fanta sinaptic n terminaia presinaptic prin hemicolinium, fie a acetilcolinei din citoplasma terminaiei presinaptice n vezicula de depozit, prin vesamicol. Ambele substane determin o paralizie a sinapselor colionergice prin epuizarea depozitelor presinaptice de acetilcolin. n fine, exist posibilitatea creterii disponibilului de acetilcolin n fanta sinaptic prin inhibarea metabolizrii acesteia de ctre colinesteraz. Substanele care inhib activitatea colinesterazei sunt cunoscute sub numele de substane anticolinesterazice i prezint un mare interes att terapeutic ct i toxicologic.

10.1. Parasimpatomimeticele

Medicamentele parasimpatomimetice cuprind o serie de substane capabile s stimuleze receptorii colinergici muscarinici i care, administrate din afara organismului, pot produce n acest fel efecte asemntore stimulrii sistemului nervos parasimpatic. n aceast grup sunt cuprini esteri ai colinei, inclusiv acetilcolina administrat din afara organismului, precum i o serie de alcaloizi agoniti ai receptorilor muscarinici. n principiu, efectele acestor medicamente sunt asemntoare efectelor acetilcolinei endogene, dar aceste efecte pot s difere foarte mult de la o substan la alta n funcie de diveri factori, cum ar fi sensibilitatea receptorilor colinergici la diverse medicamente, selectivitatea substanei fa de unii sau alii dintre receptorii colinergici, capacitatea substanei de a ajunge la locul n care sunt situai receptorii, intervenia diferitelor mecanisme de autoreglare a organismului, viteza i modul n care este metabolizat substana n organism, calea de administrare, etc.

n mod tradiional prima substan parasimpatomimetic analizat este, de obicei, acetilcolina administrat din afara organismului, dei acetilcolina nu este avantajoas ca medicament, n principal datorit spectrului foarte larg de aciuni, efectului foarte rapid i duratei foarte scurte a efectului. Totui, cunoaterea efectelor acetilcolinei administrate din afara organismului permite o mai bun nelegere a efectelor celorlalte substane care influeneaz sistemul colinergic.

Acetilcolina, avnd o structur cuaternar de amoniu, deci polar, traverseaz cu dificultate membranele celulare ceea ce face ca substana s nu aib efecte sistemice dac este administrat pe cale oral. Administrat pe cale intravenoas, acetilcolina prezint n principal efecte muscarinice i mai puin efecte nicotinice, deoarece receptorii nicotinici sunt mai puin sensibili la aciunea acetilcolinei. Practic, efectele nicotinice ale acetilcolinei pot fi evideniate numai dac se fac anumite artificii experimentale. Spre exemplu, dac se administreaz acetilcolin n artera care irig un muchi, se poate obine contracia muchiului respectiv. Sau, dac se administreaz doze mari de acetilcolin la animalul tratat cu atropin, substan care blocheaz selectiv receptorii muscarinici, se poate obine creterea presiunii sanguine, ca urmare a stimulrii receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici cu eliberarea de noradrenalin n sinapsele simpatice neuroefectorii i a stimulrii receptorilor nicotinici de la nivelul glandei medulosuprarenale cu descrcarea n snge de adrenalin i noradrenalin.

Dup administrarea intravenoas, primii i cei mai accesibili receptori colinergici sunt receptorii extrasinaptici situai la nivelul celulelor endoteliale. Prin intermediul acestor receptori acetilcolina determin sinteza i eliberarea de monoxid de azot (NO) care difuzeaz rapid la nivelul fibrelor musculare netede ale vaselor unde, prin intermediul unui mecanism GMPc dependent, determin relaxarea acestora i vasodilataie. Dac se administreaz la un animal lipsit de endoteliul vascular, acetilcolina determin vasoconstricie prin stimularea unor receptori muscarinici situai in membrana fibrelor musculare netede vasculare, probabil tot receptori extrasinaptici deoarece se apreciaz c, practic, vasele sanguine sunt lipsite de inervaie parasimpatic (poate cu excepia coronarelor). Efectul vasodilatator al acetilcolinei este de scurt durat, substana fiind relativ repede metabolizat n snge de ctre pseudocolinesteraz. n cazul unor doze mici vasodilataia provocat de acetilcolin declaneaz reflexe simpatice cu producerea de tahicardie, substana neavnd timpul necesar s acioneze i asupra receptorilor muscarinici de la nivelul cordului nainte de a fi metabolizat. La doze mai mari, acetilcolina ajunge s stimuleze i receptorii muscarinici de la nivelul cordului, astfel nct la aceste doze vasodilataia este nsoit de bradicardie. Alte efecte muscarinice pot fi produse de acetilcolin la doze mari n funcie de capacitatea medicamentului de a ptrunde la locul n care sunt situai receptorii. n general, alte efecte ale acetilcolinei dect cele cardiovasculare, dac apar, se manifest pe o perioad de timp cel mult egal cu durata prezenei acetilcolinei n snge, deoarece la nivelul sinapselor, acetilcolinesteraza inactiveaz acetilcolina cu o vitez mult mai mare dect pseudocolinesteraza. n cursul unei administrri intravenoase la om spre exemplu, pe lng efectele caracteristice vasodilataiei, cum ar fi scderea tensiunii arteriale, roeaa pielii cu senzaie de cldur sau chiar creterea temperaturii cutanate i, eventual, cefalee, se pot nregistra fenomene precum hipersalivaia i hipersudoraia, care dispar practic odat cu oprirea perfuziei. Acetilcolina nu strbate bariera hematoencefalic astfel nct substana nu prezint efecte nervos centrale. Dac se administreaz n instilaii conjunctivale acetilcolina prezint efectele oculare caracteristice acetilcolinei endogene, mioz, contracia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului i fixarea privirii pentru vederea de aproape, scderea presiunii intraoculare, creterea secreiei lacrimale.

Pe parcursul timpului au fost sintetizai i ali esteri ai colinei cu structur chimic foarte apropiat de a acetilcolinei, cum ar fi metacolina, carbacolul i betanecolul care pstrez proprietatea de a stimula receptorii muscarinici prezentnd uneori chiar o oarecare selectivitate fa de receptorii muscarinici comparativ cu receptorii nicotinici. Aceti esteri sunt ns mai puin sensibili la aciunea colinesterazelor ceea ce le asigur o persisten de mai lung durat n organism. Metacolina este practic complet rezistent la aciunea pseudocolinesterazei i este mult mai lent metabolizat de colinesteraz dect acetilcolina. n plus, aciunea sa este nesemnificativ fa de receptorii nicotinici i prezint oarecare selectivitate fa de aparatul cardiovascular. Carbacolul i betanecolul sunt practic complet rezisteni la aciunea colinesterazelor, att colinesteraza adevrat ct i pseudocolinesteraza, i prezint oarecare selectivitate fa de muchii netezi de la nivelul tubului digestiv i vezicii urinare.

Fig.nr.10.8. Structura chimic comparativ a celor mai importani esteri ai colinei. Toi aceti esteri pstreaz gruparea cuaternar de amoniu care probabil este esenial pentru fixarea de receptorii muscarinici i acionarea acestora.

Interesul terapeutic pentru aceste substane este astzi limitat. Ele au fost utilizate n principal n oftalmologie, pentru tratamentul glaucomului, dar betanecolul a fost scos din uz, metacolina este considerat puin interesant, singura substan rmas autorizat n principal pentru tratamemntul glaucomului rmnnd carbacolul. Pentru tratamentul glaucomului carbacolul se administreaz n instilaii conjunctivale sub form de soluie oftalmic de concentraie 4%, efectul su fiind mai persistent dect al acetilcolinei i de aproximativ 30 de ori mai intens dect al pilocarpinei (un alcaloid parasimpatomimetic), dar traverseaz cu dificultate epiteliul cornean. Efectele secundare pentru aceast utilizare sunt foarte rare i constau n fenomene oculare, cum ar fi dureri oculare i hiperemie conjunctival iar uneori i efecte sistemice cum ar fi hipersudoraie, greuri, lipotimie.

n anumite situaii metacolina se poate utiliza, sub form de aerosoli, pentru evaluarea reactivitii bronice n vederea diagnosticrii funcionale a astmului bronic. Metacolina se folosete la ora actual i pe cale sistemic, dei a fost scoas din uz n multe ri. Principalele indicaii sunt ca vasodilatator n sindromul Raynaud, n tratamentul hipertensiunii arteriale sau al tahicardiei paroxistice supraventriculare i secundar n glaucom i n intoxicaia cu beladon (plant care conine atropin, un parasimpatolitic). n aceste boli medicamentul se administreaz pe cale oral n doze de 200-600 mg de 2-3 ori pe zi, absorbia digestiv fiind foarte variabil. Eficacitatea este n general limitat iar efectul vasodilatator este inconstant. Ca reacii adverse medicamentul poate s determine rar bronhospasm, hipersecreie bronic, roeaa tegumentelor, bradicardie, eructaii, hipersudoraie. Foarte rar poate determina fenomene digestive (greuri, vrsturi, sialoree), dureri cardiace, hipotensiune arterial, defecaie involuntar, incontinen urinar. Medicamentul este contraindicat n astmul bronic, hipertiroidie, insuficien cardiac, ulcer gastric sau duodenal i necesit pruden n boala Adisson i n obstrucia mecanic a intestinului (ileus mecanic). n anumite situaii metacolina se poate utiliza, de asemenea, pentru evaluarea reactivitii bronice n vederea diagnosticrii funcionale a astmului bronic.

Betanecolul se poate utiliza uneori pe cale sistemic, n administrare oral sau injectabil, n anumite situaii particulare ca stimulant al motilitii tubului digestiv sau vezicii urinare, spre exemplu n atoniile postoperatorii. Poate fi util, de asemenea, n creterea secreiei salivare la bolnavi cu xerostomie (scderea secreiei salivare).

Exist, de asemenea, o serie de substane naturale cu proprieti parasimpatomimetice. Acestea sunt alcaloizi (substane de origine vegetal cu pH alcalin i care prezint proprieti biologice) care prezint interes istoric (muscarina), interes toxicologic (muscarina i arecolina) i interes terapeutic (pilocarpina).

Structura chimic a acestor substane este relativ diferit de structura chimic a acetilcolinei. Numai muscarina prezint o grupare cuaternar de amoniu, pilocarpina i arecolina avnd structur aminic. Totui toi cei trei acaloizi prezint proprietatea de a activa receptorii muscarinici. Muscarina prezint mare selectivitate pentru aceti receptori i aceast selectivitate a stat la baza denumirii receptorilor respectivi. Arecolina i pilocarpina pot stimula ns i receptorii nicotinici. Pilocarpina prezint o aparent selectivitate pentru glandele sudoripare, capacitatea pilocarpinei de a crete secreia sudoral fiind mai mare dect a celorlali doi alcaloizi. Este posibil ca acest efect al pilocarpinei s fie datorat acionrii concomitente att a receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare ct i a receptorilor nicotinici ganglionari. Receptorii nicotinici NM de la nivelul plcii motorii sunt stimulai ns numai de arecolin. Spre deosebire de esterii sintetici ai colinei, toi cei trei alcaloizi prezint, de asemenea, efecte nervos centrale, aceste efecte fiind mai importante pentru pilocarpin i arecolin dect pentru muscarin, deoarece arecolina i pilocarpina, avnd structur aminic, nepolar, strbat cu mai mult uurin bariera hematoencefalic. Efectele nervos centrale ale acestor alcaloizi constau, n principal, n creterea excitabilitii sistemului nervos central cu activarea sistemului reticular activator i producerea aa numitei reacii de trezire. Caracterul nepolar al moleculei acestor alcaloizi permite de asemenea o bun absorbie digestiv a substanelor respective. Structura chimic, relativ deosebit de structura chimic a acetilcolinei, face ca aceti alcaloizi s fie rezisteni la aciunea colinesterazelor, ceea ce le asigur o persisten n organism i o durat de aciune mult mai lung dect a acetilcolinei. Difuzibilitatea tisular foarte bun i persistena lor relativ ndelungat n organism fac ca aceti alcaloizi s manifeste practic toate efectele acetilcolinei endogene asupra receptorilor muscarinici, efecte care pot fi antagonizate de blocarea acestor receptori, spre exemplu cu atropin, dar la care se adaug particularitile de mai sus. Toate acestea fac ca alcaloizii parasimpatomimetici s fie, n general, mult mai toxici dect esterii de sintez ai colinei. La toxicitatea acestor substane contribuie, n mod semnificativ, i faptul c se absorb digestiv i traverseaz bariera hematoencefalic.

Fig. nr. 10.9. Structura chimic a principalilor alcaloizi parasimpatomimetici comparativ cu structura chimic a acetilcolinei

Dintre cei trei alcaloizi citai, prezint interes terapeutic practic numai pilocarpina. Numele substanei provine din faptul c este coninut n frunzele unor arbuti din genul Pilocarpus care cresc n America de Sud. Btinaii tiau de foarte mult vreme c masticarea frunzelor acestor arbuti produce o cretere a salivaiei. Pilocarpina este utilizat n principal ca antiglaucomatos cnd este administrat n instilaii conjunctivale sub form de soluie oftalmic de concentraie 0,5-4%. Pe aceast cale medicamentul produce efecte muscarinice tipice care constau n contracia muchiului circular al irisului cu producerea de mioz, contracia muchiului ciliar cu bombarea cristalinului i fixarea vederii pentru privirea de aproape (fals miopie), i favorizarea rezorbiei umorii apoase cu scderea presiunii intraoculare care este, n fapt, efectul terapeutic cutat n tratamentul glaucomului. Dei n ultima vreme au aprut medicamente antiglaucomatoase mai avantajoase, cel puin din punct de vedere al duratei efectului i, prin aceasta al comoditii administrrii i al aderenei pacientului la tratament, pilocarpina rmne n continuare un medicament antiglaucomatos de interes, mai ales n formele uoare de glaucom. Principalele inconveniente sunt cele legate de tulburrile de acomodaie i mai puin de mioz. Mioza persist cteva ore pn la o zi dar tulburrile de acomodaie dispar n general n aproximativ dou ore de la administrare. Mai pot s apar, de asemenea, hiperemie conjunctival i hiperlacrimaie. Pe cale sistemic, pilocarpina este puin folosit din cauza toxicitii sale relativ mari. Exist ns studii privind utilizarea pilocarpinei pe cale oral n doze de 5-10 mg pentru o dat pentru tratamentul xerostomiei care poate s apar dup tratamentul radioterapic aplicat la nivelul capului i gtului, sau n sindromul Sjogren, cnd medicamentul poate crete secreia salivar.

Muscarina prezint interes istoric i toxicologic. Interesul istoric se refer la faptul c selectivitatea acestei substane pentru o anume categorie de receptori colinergici a stat la baza descoperirii subtipurilor de receptori colinergici i denumirea, dup numele substanei, a receptorilor muscarinici. Denumirea substanei provine de la faptul c a fost izolat iniial din ciuperca Amanita muscaria. Este o ciuperc roie cu pete albe care era utilizat n amestec cu un sos de lapte pentru a atrage mutele pe care, ulterior, le omoar. Amanita muscaria este o ciuperc toxic, necomestibil. Toxicitatea acestei ciuperci nu este ns datorat muscarinei, care se gsete n aceast ciuperc n concentraii de ordinul 0,003%, care sunt prea mici pentru a produce efecte biologice. Toxicitatea acestei ciuperci este datorat coninutului su n muscimol i acid ibotenic care stimuleaz receptorii prin care acioneaz aminoacizii excitatori i inhibitori cu producerea de fenomene nervos centrale precum iritabilitate, ataxie, halucinaii, delir, sedare, fenomene care nu pot fi antagonizate prin blocarea receptorilor muscarinici. Nici alte ciuperci toxice din genul Amanita nu conin concentraii toxice de muscarin. Spre exemplu, o ciuperc foarte toxic, Amanita phaloides, i exercit toxicitatea prin toxinele numite amatoxine ( i -amanitina) care inhib ARN polimeraza II cu scderea sintezei de ARNm i moarte celular, n special n mucoasa tubului digestiv, ficat i rinichi. Deci nici intoxicaia cu alte ciuperci din genul Amanita nu poate fi tratat prin blocarea receptorilor muscarinici. n schimb exist ciuperci din alte genuri care conin concentraii toxice de muscarin. Astfel sunt ciupercile din genul Inocybe i Clitocybe. Prin muscarina coninut ingestia acestor ciuperci determin, la 30-60 minute de la ingestie, fenomene muscarinice tipice precum hipersalivaie, hiperlacrimaie, greuri, vrsturi, tulburri de vedere, colici abdominale, diaree, bronhospasm, bradicardie, hipotensiune arterial i oc, fenomene care rspund foarte bine la tratamentul cu blocani ai receptorilor muscarinici, spre exemplu cu atropin. Intoxicaia cu ciuperci rmne o problem social i de sntate mereu actual dei fenomenul este cunoscut de foarte mult vreme. Se cunoate, spre exemplu, faptul c poetul grec Euripide i-a pierdut soia i trei copii n urma unei intoxicaii cu ciuperci.

Arecolina prezint, de asemenea, interes toxicologic. Ea este coninut n seminele plantei Areca catechu care sunt consumate n India i unele ri nvecinate sub forma aa-numitelor nuci de betel. Consumul de betel determin dependen probabil n principal prin efectele nervos centrale ale arecolinei. Substana crete excitabilitatea sistemului nervos central nlturnd starea de oboseal. Unii consumatori declar c betel-ul i face s simt c totul este bun n via. Este posibil ca unele din efectele arecolinei, inclusiv dependena, s fie datorate, cel puin n parte, i faptului c, pe lng receptorii muscarinici, arecolina stimuleaz, de asemenea, receptorii nicotinici, la fel cum face nicotina. Mai mult dect att, i la consumatorii de betel, la fel ca la consumatorii de nicotin, s-a constatat o cretere a frecvenei cancerului orofaringian. Se pare ns c aceast cretere a frecvenei cancerului nu este datorat arecolinei, ci altor substane coninute n nucile de betel. Betelul, prin intermediul altor componente dect arecolina, determin, de asemenea, o colorare n rou a dinilor, salivei i secreiilor bronice. Creterea secreiilor bronice i salivare produs de arecolin face ca utilizatorii de betel s prezinte foarte frecvente i abundente expectoraii de culoare roie. Fenomenul este att de important la nivel social, nct autoritile din Myanmar (fosta Burma, Birmania) au interzis vnzarea de betel n capitala rii Yangon (fostul Rangoon), deoarece expectoraiile roii de pe strzi stricau aspectul estetic al oraului, ceea ce era de natur s scad numrul turitilor.

10.2. Parasimpatoliticele

Medicamentele parasimpatolitice cuprind un grup de substane chimice naturale, de semisintez sau sintetice care blocheaz receptorii muscarinici. Blocarea acestor receptori are n principiu efecte asemntoare diminurii sau nlturrii tonusului parasimpatic al organismului.

Medicamentele parasimpatolitice, prin blocarea receptorilor muscarinici, mpiedic efectele acetilcolinei endogene asupra acestor receptori. Avnd n vedere existena unui tonus colinergic n organism, diminuarea acestuia este de natur s produc efecte contrare celor produse de acetilcolin. Intensitatea acestor efecte este cu att mai mare cu ct tonusul colinergic este mai intens. Spre exemplu, efectele parasimpatoliticelor sunt mai intense la adultul tnr dect la copil sau la persoanele n vrst. De asemenea, asupra diverselor aparate i sisteme, intensitatea efectelor medicamentelor parasimpatolitice este cu att mai mare cu ct tonusul colinergic este mai intens la nivelul structurilor respective. Spre exemplu, asupra vaselor de snge medicamentele parasimpatolitice mpiedic vasodilataia produs de substanele parasimpatomimetice, dar nu produc vasoconstricie, deoarece vasele sanguine nu sunt practic inervate colinergic, receptorii muscarinici de la nivelul celulelor endoteliale fiind receptori extrasinaptici. Asupra intestinului, medicamentele parasimpatolitice anuleaz efectele produse prin administrarea de substane parasimpatomimetice, dar nu anuleaz complet efectele produse n urma stimulrii vagale, deoarece unele din fibrele postganglionare de la nivelul plexurilor mienterice nu utilizeaz ca neurotransmitor acetilcolina ci ali neurotransmitori cum ar fi serotonina sau dopamina. Se poate face chiar o ierarhie a intensitii efectelor parasimpatoliticelor asupra diverselor aparate i sisteme n funcie de doz, relaie care se coreleaz, n general, cu intensitatea tonusului colinergic asupra structurilor respective. Astfel, spre exemplu, atropina, parasimpatoliticul de referin, la doze mici produce scderea secreiei salivare, bronice i sudorale, la doze mai mari produce midriaz, tulburri de acomodaie i blocarea reflexelor cardiace vagale cu creterea frecvenei cardiace, la doze i mai mari scade motilitatea vezicii urinare i tractului gastro-intestinal, iar la doze nc mai mari, determin scderea secreiei i motilitii gastrice. n fine, termenul de intensitate a tonusului colinergic trebuie neles n sensul prezenei acetilcolinei la nivelul structurilor respective i nu n sensul inervaiei parasimpatice stricto sensu. n acest sens este sugestiv faptul c medicamentele parasimpatolitice scad secreia sudoral prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare, aceti receptori muscarinici aparinnd ns unor fibre nervoase vegetative simpatice.

La toate aceste aspecte se adaug alte fenomene rezultate din interferarea mecanismelor generale de reglare a organismului. La nivelul ganglionilor vegetativi, pe lng receptorii nicotinici exist i unii receptori muscarinici postsinaptici n general de tip M1, prin intermediul crora acetilcolina produce poteniale postsinaptice excitatorii. Blocarea acestor receptori este de natur s diminueze transmiterea sinaptic ganglionar, ceea ce adaug un plus de efect parasimpatolitic, iar la unele structuri inervate dominant simpatic, un oarecare efect simpatolitic. n plus de aceasta, unele medicamente parasimpatolitice, n principal cele cu structur cuaternar de amoniu, au o mai mic selectivitate pentru receptorii muscarinici i pot bloca n oarecare msur i receptorii nicotinici ganglionari, fenomen care este de natur s accentueze efectele blocrii receptorilor muscarinici, dar s aduc i alte efecte caracteristice blocrii ganglionare cum ar fi hipotensiunea arterial ortostatic sau impotena sexual, la doze mari. Exist, de asemenea, receptori muscarinici presinaptici att la nivelul sinapselor colinergice ct i la nivelul sinapselor adrenergice. Blocarea acestor receptori presinaptici crete eliberarea neurotransmitor n fanta sinaptic, diminund n oarecare msur efectul blocrii receptorilor muscarinici postsinaptici i crescnd, tot n oarecare msur, tonusul sistemului simpatic. De asemenea, unele medicamente parasimpatolitice, n special cele cu structur aminic, nepolar, i mai puin cele cu structur cuaternar de amoniu, polar, strbat bariera hematoencefalic, ptrund n creier i blocheaz receptorii muscarinici din sistemul nervos central. Aceasta face ca medicamentele respective s aib efecte nervos centrale, iar prin blocarea unor receptori muscarinici de la acest nivel, s creasc tonusul vagal, ceea ce este de natur s contracareze parial unele din efectele blocrii receptorilor muscarinici din periferie.

Cel mai vechi medicament parasimpatolitic, care este n acelai timp parasimpatoliticul de referin, este atropina sau hiosciamina. Este un alcaloid coninut n unele plante cum sunt Atropa belladonna i Datura stramonum, iar din punct de vedere chimic, este esterul acidului tropic cu o baz organic complex numit tropin. Atropina exist n dou forme izomerice, una levogir i alta dextrogir, dar forma levogir (l-hiosciamina) este de cel puin 100 de ori mai activ dect forma dextrogir (d-hiosciamina). Preparatele comerciale sunt racemizate (conin ambii izomeri) i, n principiu, efectul lor este cu att mai intens cu ct forma levogir este n proporie mai mare. Structura aminic, nepolar, confer moleculei o liposolubilitate care i permite s traverseze cu uurin membranele biologice. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv i prin mucoase, dar strbate relativ greu tegumentele cu excepia tegumentului situat posterior de lobul urechii (sic !). Ptrunde bine n majoritatea esuturilor i strbate bariera hematoencefalic. Eliminarea medicamentului din organism se face n proporie de 60% prin excreie urinar, restul fiind metabolizat prin hidroliz i conjugare. Animalele roztoare prezint o atropinesteraz (atropinaz) care metabolizeaz i elimin rapid substana din organism, ceea ce face ca aceste animale s suporte doze mari de atropin. Este foarte probabil un mecanism adaptativ la modul lor de hrnire. Timpul de njumtire este n jur de 2 ore dar, la nivelul ochiului, dac se administreaz n instilaii conjunctivale, medicamentul persist mult mai mult vreme. Toate acestea fac ca atropina s acioneze asupra multor organe, aparate i sisteme.

Asupra cordului atropina crete frecvena sinusal producnd tahicardie, crete excitabilitatea fibrelor miocardice, crete viteza de conducere atrio-ventricular, crete contractilitatea fibrelor miocardice i diminueaz intensitatea reflexelor vagale. Toate aceste efecte sunt prezente dominant la nivelul atriilor i poriunii superioare a jonciunii atrio-ventriculare, restul cordului fiind foarte puin inervat vagal. n general, la doze terapeutice, efectele atropinei asupra cordului nu sunt att de importante nct s produc modificri ale tensiunii arteriale. Tahicardia const n creterea frecvenei cardiace de repaus dar nu i a frecvenei maximale de efort. Efectul tahicardizant poate fi util terapeutic n tratamentul unor bradicardii excesive, n special n bradicardia care poate fi produs de digitalice, medicamente care cresc tonusul vagal. Uneori, la doze mici, atropina produce o bradicardie paradoxal. Aceasta este foarte probabil datorat blocrii unor receptori muscarinici nervos centrali cu creterea consecutiv a tonusului vagal. Dozele mari produc ns ntotdeauna tahicardie. Acest efect paradoxal al creterii tonusului vagal se poate manifesta uneori i asupra vitezei de conducere atrio-ventriculare. Totui efectul principal al atropinei asupra jonciunii atrio-ventriculare este acela de cretere a vitezei de conducere i acest efect poate fi util teraputic n tratamentul unor blocuri atrio-ventriculare, dac aceste blocuri intereseaz poriunea superioar a jonciunii, care este bine inervat vagal. Atropina este n mod special eficace n tratamentul blocului digitalic. Creterea vitezei de conducere atrio-ventriculare face ca atropina s creasc frecvena ventricular la bolnavii cu fibrilaie atrial sau flutter atrial. Diminuarea intensitii reflexelor vagale permite utilizarea atropinei pentru prevenirea stopului cardiac reflex care poate s apar n cursul unor manevre cum ar fi puncia pleural, endoscopii diverse (bronhoscopii, gastroscopii, etc.), administrarea intravenoas a unor substane de contrast iritante, precum i utilizarea atropinei ca preanestezic. Asupra vaselor sanguine atropina produce, n doze mari, vasodilataie. Mecanismul este neprecizat, dar se apreciaz, n general, c vasodilataia este o modalitate de cretere a termolizei compensator scderii termolizei ca urmare a scderii secreiei sudorale.

Asupra aparatului digestiv efectele atropinei sunt multiple. La nivelul cavitii bucale medicamentul scade secreia salivar, uscciunea gurii fiind un efect nedorit comun al medicamentului. Uneori scderea secreiei salivare este att de important nct determin tulburri de vorbire. La nivelul stomacului inhib secreia clorhidropeptic i motilitatea. Este inhibat mai mult secreia bazal dect secreia provocat. Scade n principal secreia produs n faza cefalic, mai puin cea produs n faza gastric i foarte puin cea din faza intestinal. Aciditatea gastric scade mai puin comparativ cu scderea secreiei de acid clorhidric deoarece este redus, de asemenea, secreia ionilor bicarbonat. Se reduce, de asemenea, secreia de mucus care are rol protector pentru mucoasa gastric, dar efectul scderii secreiei de mucus este nsoit de scderea secreiei de pepsin. Scderea secreiei clorhidropeptice permite utilizarea atropinei pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. n ultima vreme ns medicamentul este foarte puin utilizat n acest scop, datorit efectelor nedorite i apariiei altor medicamente antiulceroase mai active i mai bine suportate. Scderea motilitii propulsive a stomacului este nsoit de creterea tonusului sfincterului piloric i mult mai puin a tonusului sfincterului cardial. Aceasta ntrzie golirea stomacului i favorizeaz refluxul gastro-esofagian. ntrzierea golirii stomacului a fost considerat util terapeutic n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal, deoarece prelungea timpul de aciune al medicamentelor antiacide asociate atropinei i care acioneaz numai la nivelul stomacului. Favorizarea refluxului gastro-esofagian face ca atropina s agraveze esofagita peptic de reflux, boal n care medicamentul este contraindicat. Asupra intestinului, atropina scade motilitatea propulsiv, crete tonusul sfincterelor i scade secreia intestinal. Scderea motilitii digestive este mai intens dect scderea secreiei glandelor intestinale. Diminuarea tranzitului intestinal permite utilizarea atropinei ca antidiareic. n alte condiii, diminuarea tranzitului intestinal determin constipaie ca reacie advers. Diminuarea tranzitului intestinal produs de atropin nu este ns niciodat att de intens nct s apar ileus paralitic, probabil datorit faptului c acetilcolina nu este singurul neurotransmitor prin intermediul cruia este controlat motilitatea tubului digestiv.

Asupra aparatului respirator atropina scade secreiile i relaxeaz musculatura bronic. Sunt diminuate secreiile salivar, faringian i traheobronic iar acest fapt previne apariia laringospasmului n cursul anesteziei generale ceea ce permite utilizarea atropinei ca preanestezic. La bolnavii cu afeciuni respiratorii scderea secreiilor traheobronice crete vscozitatea acestora ngreunndu-le eliminarea, ceea ce poate avea consecine negative. Bronhodilataia a fcut ca atropina s fie principalul antiastmatic utilizat naintea introducerii n terapeutic a adrenalinei (1920). Efectul bronhodilatator este nsoit de frecvente efecte nedorite, ceea ce face ca astzi atropina s nu mai fie utilizaz ca antiastmatic. Exist ns alte preparate parasimpatolitice administrate pe cale inhalatorie care sunt folosite ca antiastmatice (ipratropiul).

Asupra organelor cavitare atropina determin relaxarea musculaturii propulsive i creterea tonusului sfincterelor. Efectul este bine demonstrat asupra aparatului urinar, calice, bazinet, uretere i vezic urinar, i permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor renale sau al spasmelor vezicale aprute n cursul infeciilor urinare sau al unor manevre urologice. ngreunarea golirii vezicii urinare poate fi ns cauz de glob vezical, n special la bolnavii cu adenom de prostat, boal n care medicamentul este contraindicat. Asupra vezicii biliare efectele sunt probabil neglijabile astfel nct utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor biliare este probabil discutabil. Dei uterul este inervat colinergic atropina practic nu influeneaz motilitatea uterin.

Asupra ochiului, atropina determin scderea secreiei lacrimale, relaxarea muchiului circular al irisului i al muchiului ciliar i creterea presiunii intraoculare. Efectele sunt prezente numai la dozele terapeutice mari n cazul administrrii sistemice dar sunt intense i persist mai mult de apte zile n cazul administrrii locale, prin instilaii conjunctivale. Relaxarea muchiului circular al irisului determin midriaz care, de obicei, este cauz de fotofobie. Midriaza nsoit de paralizia muchiului ciliar este util pentru examenul fundului de ochi. Relaxarea muchiului ciliar aplatizeaz cristalinul producnd tulburri de vedere. Este mpiedicat vederea de aproape, iar obiectele par mai mici dect n realitate. Midriaza i aplatizarea cristalinului prin relaxarea musculaturii ciliare deprteaz irisul de cristalin, ceea ce permite utilizarea atropinei pentru profilaxia sinechiilor care pot s apar n cursul iritelor. Creterea presiunii intraoculare face ca atropina s fie contraindicat la bolnavii cu glaucom.

Asupra tegumentelor atropina determin scderea secreiei sudorale cu uscciunea pielii. n doze mari acest efect determin mpiedicarea termolizei, ceea ce la copii poate fi cauz de febr. Compensator se produce vasodilataie, pielea dobndind culoare roie, uneori mimnd o erupie cutanat.

Asupra sistemului nervos central efectele atropinei sunt multiple, medicamentul strbtnd bariera hematoencefalic. Prin blocarea unor receptori muscarinici din creier medicamentul crete tonusul vagal, ceea ce contracareaz parial unele din efectele parasimpatolilitice periferice. Blocarea unor receptori muscarinici din corpul striat are efecte antiparkinsoniene att n boala Parkinson ct i n tulburrile extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice. Astzi atropina se folosete puin n acest scop fiind nlocuit de alte medicamente antimuscarinice cu o mai bun penetrabilitate n sistemul nervos central. n plus, unele medicamente neuroleptice care prezint i efecte antimuscarinice dezvolt un sindrom extrapiramidal de intensitate mai mic. n doze mari atropina dezvolt fenomene de hiperexcitabilitate, agitaie, uneori chiar halucinaii i delir.

Atropina este unul din medicamentele utilizate nc din antichitate iniial sub forma unor preparate din plante care conin atropina, ulterior sub forma atropinei pure. Substana fiind puin solubil n ap, de obicei se utilizeaz sub form de sruri (sulfat, clorhidrat, metonitrat, etc). Pentru efecte sistemice, medicamentul se poate administra pe cale oral sau injectabil intravenos sau subcutanat, doza variind n general ntre 0,3 mg i maximum 1 mg pentru o dat, fr a se depi 2 mg pe zi, indiferent de calea de administrare. Exist comprimate de atropin, soluie buvabil de atropin i soluii injectabile de atropin de obicei n concentraie de 0,1%. Preparatele pe baz de beladon (pulbere, tinctur sau extract) sunt astzi mai puin utilizate. Principalele indicaii sunt ca preanestezic sau pentru prevenirea reflexelor vagale n cursul unor intervenii terapeutice sau diagnostice (endoscopii, puncii diverse, administrarea de substane de contrast, etc), tratamentul intoxicaiilor cu substane organofosforice sau cu ciuperci care conin muscarin, tratamentul colicilor sau spasmelor diverselor organe cavitare (aparat urinar, tub digestiv i sistem bilio-pancreatic, aparat genital, etc.), bradicardie sau bloc atrio-ventricular, n special cele produse de digitalice. Mai rar se utilizeaz ca antidiareic sau n hipersudoraie. Utilizarea atropinei n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal sau n tratamentul bolii Parkinson a fost practic abandonat prin apariia unor medicamente mai eficace i mai bine suportate.

Cele mai frecvente efecte nedorite care pot s apar la dozele terapeutice sunt uscciunea gurii, constipaia, midriaza, roeaa tegumentelor i tenesmele vezicale. Rar apar ns fotofobie, cicloplegie, i tahicardie. Reaciile adverse nervos centrale sunt rare la dozele terapeutice i se manifest de obicei prin confuzie mintal, dezorientare temporospaial, uneori halucinaii vizuale i foarte rar halucinaii auditive. Alte reacii adverse sunt posibile dar sunt foarte rare. Medicamentul este contraindicat n glaucom, hipertiroidie, adenom de prostat, ileus paralitic, stenoz piloric, tahicardie, infarct miocardic acut (cu excepia controversat a bradicardiei excesive) i la femeile care alpteaz (medicamentul se excret n laptele matern). n oftalmologie atropina se utilizeaz n instilaii conjunctivale sub form de soluie oftalmic n concentraie de 0,3 1%. Soluiile oftalmice sunt n general de zece ori mai concentrate dect soluiile pentru administrare sistemic i, dac sunt administrate pe cale sistemic, prezint risc de intoxicaie acut. Principala indicaie este pentru profilaxia sinechiilor n irite. Pentru examenul fundului de ochi atropina se utilizeaz din ce n ce mai puin datorit duratei lungi de aciune n administrare conjunctival. Principalele reacii adverse sunt cele oculare fotofobie, tulburri de vedere, scderea secreiei lacrimale. Datorit concentraiei mari a soluiei utilizate, exist riscul apariiei de reacii adverse sistemice i n cazul administrrii atropinei n instilaii conjunctivale, mai ales la copii.

Intoxicaia cu atropin este posibil n cazul administrii unor doze mari de atropin sau al ingestiei de plante care conin atropin. Intoxicaia este spectaculoas ca simptomatologie, dar rareori este letal. Cea mai spectaculoas manifestare deriv de la blocarea secreiei sudorale cu mpiedicarea termolizei i dezvoltarea unei vasodilataii cutanate intense prin care organismul ncearc s compenseze termoliza ineficient. La copii se poate produce febr sever, chiar peste 430C, care poate fi periculoas. Vasodilataia foarte intens face ca pielea s fie foarte roie mimnd uneori o erupie cutanat care, n prezena febrei, la copii, preteaz la confuzie cu o boal infecioas eruptiv. Toate celelalte efecte ale atropinei sunt exagerate. Bolnavul prezint uscciunea tuturor secreiilor, lacrimal, nazal, salivar etc., este tahicardic, midriatic cu fotofobie i tulburri de vedere (de acomodaie) i prezint n general paralizia tuturor aparatelor i sistemelor inervate colinergic. Fenomenele nervos centrale pot fi intense i se manifest prin agitaie psihomotorie, iritabilitate, dezorientare temporo-spaial, delir, halucinaii. La doze foarte mari excitabilitatea este nlocuit de depresie, insuficien circulatorie i respiratorie, colaps, com. Tratamentul const n administrarea de medicamente parasimpatomimetice. Sunt de preferat pilocarpina sau fizostigmina (un anticolinesterazic) care traverseaz bariera hematoencefalic. Dac este necesar un sedativ se prefer benzodiazepinele care sunt ntotdeauna lipsite de efecte parasimpatolitice. Tabloul clinic total sau parial al intoxicaiei atropinice poate fi ntlnit de asemenea n cazul intoxicaiei cu alte substane parasimpatolitice, precum i n cazul intoxicaiei cu alte medicamente care prezint secundar proprieti parasimpatolitice cum ar fi unele antihistaminice, unele fenotiazine sau unele antidepresive triciclice. Au fost descrise cazuri de intoxicaie atropinic chiar i dup administrarea oftalmic de atropin, n special la copii.

Un alt alcaloid cu proprieti parasimpatolitice clasice este scopolamina care se gsete n plante precum Hyosscyamus niger sau Scopolia carnicola. Din punct de vedere chimic scopolamina este esterul acidului tropic cu scopina o baz organic ce difer de tropin numai prin faptul c are o punte de oxigen ntre atomii de carbon din poziiile 6 i 7. La fel cu atropina, scopolamina blocheaz neselectiv toi receptorii muscarinici, dar strbate cu mai mare uurin dect atropina membranele biologice, inclusiv bariera hematoencefalic, ceea ce i confer unele particulariti. n periferie efectele oculare ale scopolaminei sunt prezente chiar la doze terapeutice mici iar bradicardia apare mult mai frecvent dect n cazul atropinei, probabil ca urmare a unei mai puternice stimulri nervos-centrale a nervului vag. Alte particulariti ale scopolaminei sunt n general de ordin nervos-central. Scopolamina este considerat un medicament eficace n tratamentul rului de micare, probabil datorit interveniei unor mecanisme muscarinice nervos-centrale n producerea acestui fenomen. De asemenea, scopolamina poate produce tulburri de memorie i nvare. Acest efect este bine documentat n farmacologia experimental. Pe modele animale de nvare scopolamina deterioreaz capacitatea de nvare i memorizare a animalelor de laborator dac este administrat naintea antrenamentelor, dar nu are efect dac este administrat la mai mult de ase ore dup antrenament, sugernd implicarea unor receptori muscarinici nervos-centrali n procesul de achiziie a datelor, dar nu i n procesele de recall (de a face apel la datele memorizate). Chiar la doze terapeutice, scopolamina deprim sistemul nervos central producnd sedare, amnezie, stare de oboseal i somn fr vise cu scderea duratei somnului rapid (REM), fenomene care pot fi utile terapeutic dac se folosete medicamentul ca preanestezic. Uneori produce o stare de euforie ceea ce face ca scopolamina s produc uneori toxicomanie i dependen. n prezena durerii ns, scopolamina stimuleaz sistemul nervos central producnd stri de excitaie, agitaie psihomotorie, halucinaii, delir, destul de asemntoare cu cele produse de atropin.

Scopolamina poate fi administrat practic pe orice cale de administrare, injectabil subcutanat sau intravenos, oral, transdermic sau ocular. n fapt, scopolamina reprezint o alternativ la atropin. Mult vreme a fost utilizat ca sedativ psihomotor, singur sau n asociaie. Practic la ora actual se utilizeaz n principal pentru tratamentul rului de micare, cnd se administreaz de obicei transdermic, sau uneori ca preanestezic. Dozele sunt asemntoare celor pentru atropin, ntre 0,3-1 mg, indiferent de calea de administrare. Pentru calea transdermic exist dispozitive speciale care se aplic retroauricular, care conin 1 mg scopolamin care se absoarbe n decurs de aproximativ 72 de ore. Reaciile adverse sunt asemntoare celor produse de atropin. Au fost descrise fenomene de intoxicaie dup administrarea transcutanat.

O serie de alte medicamente parasimpatolitice au fost dezvoltate pe parcursul timpului pentru anumite particulariti terapeutice, ncercndu-se s se pstreze sau chiar s se intensifice efectele utile ale atropinei dar s se diminueze reaciile adverse i efectele nedorite. Cele mai multe din aceste preparate au structur cuaternar de amoniu, ceea ce limiteaz reaciile adverse, prin diminuarea penetrabilitii prin membranele biologice, i accentueaz unele din efectele antimuscarinice prin blocarea parial a receptorilor nicotinici ganglionari.

Unul din cei mai utilizai compui cuaternari de amoniu de tip atropinic este butilscopolamina (scobutil, buscopan). Este un antimuscarinic neselectiv, la fel cu atropina, dar avnd molecula polar, strbate cu dificultate membranele biologice. Principala utilizare a butilscopolaminei este ca antispastic n tratamentul colicilor diverse cnd se administraz, de obicei, pe cale injectabil n doza de 10 mg pentru o dat. Reaciile adverse sunt cele clasice pentru atropin, cu excepia fenomenelor nervos centrale care nu apar n cazul butilscopolaminei, deoarece medicamentul nu strbate bariera hematoencefalic. Absorbia digestiv a butilscopolaminei este neglijabil astfel nct medicamentul nu are practic efecte sistemice dac se administraz pe cale oral. Poate fi utilizat pe cale oral, probabil pentru tratamentul colicilor intestinale sau ca antidiareic. Este posibil ca medicamentul s fie de asemenea util ca antiulceros dar de obicei nu se utilizeaz pentru aceast indicaie.

O direcie urmrit n dezvoltarea medicamentelor parasimpatolitice a fost utilizarea acestora ca antiulceroase. S-a urmrit n principal creterea eficacitii, creterea duratei de aciune i diminuarea reaciilor adverse i a efectelor nedorite. O prim soluie a reprezentat-o utilizarea compuilor cu structur cuaternar de amoniu cum sunt propantelina, metantelina, butantelina .a. Aceste medicamente, administrate pe cale oral, blocheaz receptorii muscarinici de la nivelul stomacului scznd astfel secreia clorhidropeptic asemntor atropinei. n plus fa de atropin, pare s intervin i o blocare parial a unor receptori nicotinici de la nivelul plexurilor mienterice ceea ce aduce un efect antisecretor suplimentar. Se apreciaz, n general, c efectul antisecretor al acestor medicamente este mai intens dect al atropinei. Durata efectului acestor medicamente este n general mai mare dect n cazul atropinei, de regul depind 6-8 ore. Avnd molecula polar se absorb greu din tubul digestiv, ceea ce face ca reaciile adverse sistemice ale atropinei s fie foarte puin exprimate. Rmn ns reaciile adverse i efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor la nivelul tubului digestiv, cum ar fi ntrzierea evacurii stomacului i favorizarea refluxului gastro-esofagian sau constipaia. O a doua soluie n utilizarea parasimpatoliticelor ca antiulceroase a constituit-o apariia pirenzepinei, medicament cu structur cuaternar de amoniu care blocheaz selectiv receptorii muscarinici de tip M1. Aceti receptori se gsesc cu precdere la nivelul ganglionilor vegetativi parasimpatici de la nivelul stomacului dar i la nivelul glandelor secretorii ale stomacului. n principiu pirenzepina are efect de scdere a secreiei clorhidropeptice de aceeai intensitate cu parasimpatoliticele cu structur cuaternar de amoniu dar, blocnd selectiv receptorii muscarinici de tip M1 de la nivelul stomacului, nu prezint practic nici una din reaciile adverse ale atropinei, nici sistemic nici la nivel digestiv. Totui selectivitatea de aciune a pirenzepinei dispare la doze mari astfel nct la dozele terapeutice mari medicamentul se comport asemntor parasimpatoliticelor cu structur cuaternar de amoniu.

O a doua direcie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a reprezentat-o utilizarea acestora pentru efectele lor oculare. n acest domeniu au aprut o serie de medicamente antimuscarinice de tip atropinic care ns, spre deosebire de atropin ale crei efecte se menin mai mult de 7 zile, au o durat scurt de aciune dac se administreaz n instilaii conjunctivale. Astfel sunt homatropina, ale crei efecte oculare se menin 1-3 zile, sau tropicamida, ale crei efecte se menin aproximativ 6 ore. Aceste medicamente sunt avantajoase fa de atropin n oftalmologie pentru examenul fundului de ochi (oftalmoscopie) deoarece efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor administrate n instilaii conjunctivale dispar mult mai repede. Totui, pentru profilaxia sinechiilor n irite, unde este necesar un efect susinut, rmne preferat atropina, tocmai datorit duratei sale lungi de aciune. Parasimpatoliticele cu durat scurt de aciune pot fi utilizate ns dac se tenteaz ruperea unor sinechii deja constituite. n aceast situaie se administreaz alternativ parasimpatolitice care produc midriaz i parasimpatomimetice care produc mioz, spre exemplu pilocarpin, n sperana c variaiile de diametru pupilar vor conduce la ruperea sinechiilor.

O a treia direcie de dezvoltare a acestor medicamente a constituit-o utilizarea acestora pentru efectul lor antiparkinsonian. Au aprut n acest fel medicamente antimuscarinice neselective, cu structur de amin teriar, care strbat cu mare uurin bariera hematoencefalic cum sunt trihexifenidilul i benzotropina. Ele se utilizeaz, n principal, pentru tratamentul tulburrilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice i, mai puin n ultima vreme, n tratamentul bolii Parkinson. Sunt, n general, mai bine suportate dect atropina pentru aceeai indicaie, dar nu sunt lipsite de reaciile adverse caracteristice atropinei.

n fine, o ultim direcie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a constituit-o utilizarea acestora ca antiastmatice. Principalul medicament utilizat n acest scop este ipratropiul, care este un compus cu structur cuaternar de amoniu care se administreaz pe cale inhalatorie. Administrat pe aceast cale medicamentul realizeaz concentraii active la nivelul bronhiilor dar, avnd molecul polar, practic nu se absoarbe prin mucoasa bronic. De la nivelul bronhiilor medicamentul este preluat de escalatorul mucociliar i transportat la nivelul faringelui de unde, prin nghiire, ajunge n tubul digestiv i este, n acest fel, eliminat prin scaun. Dei bronhiile sunt foarte bine inervate colinergic, eficacitatea ipratropiului n tratamentul astmului bronic este n general mai mic dect eficacitatea simpatomimeticelor. Medicamentul este ns probabil foarte activ n anumite situaii de bronhospasm cu o important component colinergic cum ar fi astmul reflex, astmul de efort, astmul la frig, bronhospasmul aprut la bolnavii cu bronit spastic. Datorit faptului c medicamentul nu se absoarbe, el este practic lipsit de reacii adverse sistemice. Singurele inconveniente sunt cele care pot s apar la nivelul aparatului respirator, respectiv scderea secreiilor bronice, creterea vscozitii acestora i scderea activitii escalatorului mucociliar dar i uscciunea gurii uneori. Extrem de rar, n caz de leziuni ale mucoasei tubului digestiv, au fost descrise fenomene atropinice sistemice.Evoluia medicamentelor parasimpatolitice nu trebuie, n nici un caz, considerat ncheiat. Probabil c o urmtoare etap o va constitui utilizarea de parasimpatolitice selective cu diverse alte indicaii terapeutice n funcie de localizarea diverselor tipuri de receptori muscarinici. Progrese considerabile n acest sens au realizat anticolinergicele selective pentru receptorii M2 privind efectele lor cardiace dei nu au aprut nc astfel de medicamente autorizate.

10.3. Nicotinicele

n grupa substanelor nicotinice sunt cuprinse n general nicotina i alte substane care stimuleaz ganglionii vegetativi i glanda medulosuprarenal. Dei la nivelul sinapselor neuromusculare din muchii striai exist tot receptori nicotinici, care pot fi stimulai de nicotin, substanele care stimuleaz exclusiv receptorii colinergici de tip NM nu sunt, de obicei, incluse n categoria substanelor nicotinice, ci n categoria substanelor curarizante.

Ganglionii vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici, utilizeaz ca neurotransmitor acetilcolina. Aceasta, eliberat n fanta sinaptic, poate determina dou tipuri de poteniale postsinaptice. Unele sunt poteniale postsinaptice excitatorii rapide, care apar cu o laten de o aproximativ o milisecund i au o durat scurt, de 10 pn la 50 de milisecunde. Altele sunt poteniale postsinaptice excitatorii lente care apar cu o laten de ordinul secundelor i se menin o perioad relativ lung de timp, ntre 30 i 60 de secunde. Primele sunt produse prin intermediul unor receptori nicotinici de tip NN iar cea de-a doua categorie sunt produse prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M1. n afara acestora exist, de asemenea, unele poteniale postsinaptice lente tardive, care se menin pe perioade de timp, de ordinul minutelor, i sunt produse prin intermediul unor receptori peptidergici, i unele poteniale postsinaptice inhibitorii produse prin intermediul unor receptori adrenergici. La unii ganglioni exist i posibilitatea producerii unor poteniale postsinaptice inhibitorii prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M2. Peptidele i acetilcolina sunt eliberate din aceleai terminaii nervoase. Receptorii adrenergici sunt acionai de noradrenalina coninut n unele terminaii adrenergice prezente n ganglion sau de noradrenalina sau dopamina coninut n unele celule prezente n ganglion, al cror rol nu este foarte clar stabilit, i care sunt cunoscute sub numele de celule mici intens fluorescente (small intensely fluorescent SIF). n fapt transmisia sinaptic ganglionar este extrem de complex, la nivelul ganglionilor vegetativi indentificndu-se foarte multe substane cu rol de neurotransmitor printre care substana P, angiotensina, peptida vasoactiv intestinal, serotonina, acidul gama aminobutiric, etc.

Toate aceastea fac ca transmiterea informaiei la nivelul ganglionilor vegetativi s fie supus unor interesante mecanisme de autoreglare complexe i de mare finee. n principiu, un potenial postsinaptic excitator poate declana un potenial de aciune autopropagat n terminaia postsinaptic, numai dac amploarea sa este suficient de mare. Rolul de a declana un potenial de aciune autopropagat n terminaia postsinaptic revine receptorilor postsinaptici nicotinici de tip NN care produc potenialele postsinaptice excitatorii rapide. Acionarea acestor receptori declaneaz un potenial autopropagat dac se elibereaz o cantitate suficient de mare de acetilcolin n fanta sinaptic, astfel nct potenialul postsinaptic excitator rapid s fie suficient de amplu, sau dac se descarc o cantitate mai mic de acetilcolin, dar ntr-un moment n care membrana postsinaptic este parial depolarizat, fie ca urmare a unui potenial postinaptic excitator lent produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici, fie ca urmare a unui potenial postsinaptic excitator lent tardiv produs prin intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri. Potenialele postsinaptice inhibitorii diminu capacitatea receptorilor nicotinici de a declana un potenial postsinaptic autopropagat. Aceasta face ca sinapsa ganglionului vegetativ s rspund mai amplu i la cantiti mai mici de acetilcolin dac este supus unor stimuli repetitivi cu frecven relativ mare i s raspund mai slab i numai la cantiti relativ mari de acetilcolin eliberat n fanta sinaptic dac este supus unor stimuli care se produc rar.

Existena acestor sisteme de reglare complexe la nivelul ganglionilor vegetativi face ca sinapsa ganglionar s poat fi influenat prin multe tipuri de substane. Mai sus s-a discutat diminuarea transmiterii sinaptice prin intermediul pirenzepinei care blocheaz receptorii muscarinici M1. Cea mai puternic influen asupra funciei sinapsei ganglionare o are ns acionarea receptorilor nicotinici de tip NN deoarece mesajul principal este transmis prin intermediul acestor receptori, ceilali receptori existeni la nivelul sinapsei ganglionare avnd numai rol modulator al informaiei principale.

Receptorii nicotinici NN sunt formai probabil din 2 subuniti i 3 subuniti dar au fost descrise la acest nivel 3 tipuri de subuniti , notate 3, 5 i 7, i 2 tipuri de subuniti , notate 2 i 4. Toate combinaiile ntre aceste subuniti sunt posibile astfel nct teoretic populaia receptorilor nicotinici nu este omogen. Foarte probabil la nivelul ganglionilor vegetativi cei mai frecvent ntlnii sunt receptorii care conin subulitatea 3, celelalte tipuri de receptori nicotinici fiind prezeni cu precdere n sistemul nervos central. Astzi exist i posibilitatea acionrii difereniate a anumitor subtipuri de receptori nicotinici de tip NN, spre exemplu prin vareniclin (a se vedea mai jos).

Cea mai important substan care influeneaz sinapsa ganglionar este nicotina, un alcaloid coninut n planta de tutun. Exist mai multe specii de plante de tutun, cele mai utilizate fiind Nicotiana tabacum i Nicotiana vulgaris. Nicotina este o substan lichid uleioas, foarte volatil, incolor i inodor, care n contanct cu aerul dobndete o culoare brun i un miros caracteristic (mirosul de tutun). Este o substan foarte toxic, doza letal la om fiind n jur de 40-60 mg, ceea ce corespunde aproximativ cu o pictur de nicotin pur. Fiind foarte volatil, se apreciaz c, dac o persoan inspir profund deasupra unui vas deschis coninnd nicotin pur, inhaleaz doza letal. O doz letal de nicotin exist, de asemenea, n dou igarete obinuite. De obicei ns, dou igarete fumate nu omoar deoarece prin ardere se distruge majoritatea nicotinei coninute, iar fumatul unei igarete face ca nu toat cantitatea de nicotin s ptrund odat n organism, ci fum dup fum, ntre fumuri o parte din nicotina inhalat eliminndu-se din organism. Nici dac se inger dou igarete obinuite nu se produce moartea, deoarece ingestia produce vrsturi care elimin tutunul ingerat.

Din punct de vedere farmacologic nicotina stimuleaz n mod specific receptorii nicotinici. Efectul este ns relativ nuanat. Receptorii nicotinici de tip NN sunt stimulai la doze mai mici dect receptorii nicotinici de tip NM, iar la doze mari stimularea receptorilor nicotinici este nlocuit de blocarea acestora. Aceasta face ca efectele nicotinei asupra diverselor aparate i sisteme s fie foarte greu de interpretat. Spre exemplu nicotina la nivelul cordului, prin stimularea ganglionilor parasimpatici produce bradicardie, prin stimularea ganglionilor simpatici produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor parasimpatici produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor simpatici produce bradicardie, iar prin eliberarea de catecolamine din glanda medulosuprarenal produce, de asemenea, tahicardie. Efectul propriu-zis nu poate fi dect o sum algebric de astfel efecte contrare.

n esen, la doze mici, n acut, nicotina stimuleaz att ganglionii vegetativi simpatici ct i parasimpatici i determin eliberarea de catecolamine n snge din glanda medulosuprarenal. Efectele propriu-zise asupra diverselor organe, aparate i sisteme depind de predominena unui anume tonus vegetativ. Asupra organelor inervate dominant simpatic nicotina produce efecte de tip simpatomimetic pe cnd asupra organelor inervate dominant parasimpatic produce efecte dominant parasimpatomimetice.

Astfel, spre exemplu, asupra aparatului cardio-vascular, care este inervat dominant simpatic, nicotina produce efecte de tip adrenergic cum sunt tahicardia, vasoconstricie cu paloare i creterea tensiunii arteriale, iar la doze mari, scderea tensiunii arteriale cu ameeli i chiar stare de lein, probabil prin manifestarea unor efecte blocante ale ganglionilor simpatici. Asupra aparatului digestiv, care este inervat dominant parasimpatic, nicotina produce efecte parasimpatomimetice, cum ar fi creterea motilitii gastro-intestinale cu greuri, vrsaturi, diaree, crampe abdominale. La nivelul glandelor sudoripare crete secreia sudoral. Asupra aparatului respirator nicotina produce bronhoconstricie i creterea secreiilor bronice, greu de apreciat dac acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prin iritaia direct a mucoasei bronice produs de fumul de igar. n ansamblu, intoxicaia acut, care, n forma uoar, poate s apar la fumatul a una sau dou igarete de ctre un nefumtor sau de ctre un fumtor dup o pauz lung, se manifest prin tahicardie, palpitaii, paloare tegumentar, greuri, crampe abdominale, eventual vrsturi, ameeli, eventual stare de lein. Prin stimularea receptorilor nicotinici musculari se poate produce tremor al extremitilor. La doze mari, ntlnite accidental, spre exemplu n fabricile de tutun sau la cei mare manipuleaz necorespunztor insecticide pe baz de nicotin, se instaleaz paralizia ntregii inervaii vegetative cu scderea marcat a tensiunii arteriale pn la colaps, tremorul extremitilor este urmat de convulsii i, ulterior, paralizia musculaturii striate, inclusiv a muchilor respiratori, i moarte.

Nicotina nu se utilizeaz ca medicament, ci prezint numai interes toxicologic. n afar de intoxicaia acut, prezentat mai sus, o importan deosebit prezint intoxicaia cronic cunoscut sub numele de tabagism. Probabil c nicotina este cel mai important drog legal. Numrul fumtorilor difer de la o zon geografic la alta dar n general depete 25-30% din populaie. Probabil c dependena de tutun este una din cele mai puternice toxicomanii i dependene dac inem seama de faptul c numrul fumtorilor este extrem de mare n societate, c este singurul drog care se utilizeaz zilnic, fr pauze, i c renunarea la fumat este extrem de dificil. Cu toate acestea sindromul de abstinen este relativ slab. El se manifest, n general, prin agitaie psihomotorie relativ slab, creterea preocuprii pentru obinerea drogului, cefalee, greuri.

Toxicomania i dependena provocat de nicotin este cu siguran datorat efectelor sale nervos centrale. Dei n acut, la nefumtori, nicotina produce sedare, la fumtorii cronici nicotina produce stimulare nervos central cu nlturarea senzaiei de oboseal i, aparent, creterea performanelor psiho-intelectuale. n sistemul nervos central nicotina stimuleaz receptori nicotinici presinaptici, printre care n special cei de tip 42, receptori pentru care nicotina are afinitate mai mare dect pentru receptorii 34 de la nivelul ganglionilor vegetativi, i prin intermediul acestora stimuleaz eliberarea de dopamin, acid glutamic i ali aminoacizi excitatori. Creterea eliberrii de dopamin explic fenomenul de adicie (addiction), iar eliberarea de aminoacizi excitatori explic fenomenele stimulante psihomotorii. Unele modificri ale sistemelor de reglare a receptorilor nicotinici induse de nicotin ar putea fi n legtur cu fenomenele de toleran induse de drog. Astfel, stimularea prelungit cu nicotin determin trecerea receptorilor ntr-o stare inactiv n care receptorii au o mare afinitate pentru nicotin, dar nu pot fi deschise canalele de sodiu n urma fixrii nicotinei de situsurile receptoare. n plus de aceasta, nicotina, n administrare prelungit, crete densitatea receptorilor nicotinici, att prin favorizarea asamblrii acestora din subunitile componente, ct i prin creterea timpului de njumtire receptorilor nicotinici.

Tabagismul este important n mod cu totul special pentru patologia sever cu care se asociaz. Cel mai mediatizat efect este creterea marcat a incidenei cancerului pulmonar. Foarte probabil aceast cretere a incidenei cancerului pulmonar nu se datoreaz exclusiv nicotinei, ci i altor substane cancerigene coninute n fumul de igar. Aceasta face ca aa-numitele igarete light care conin cantiti mai mici de nicotin s nu fie mai puin cancerigene. Fumatul crete, de asemenea, frecvena cancerului de vezic urinar. Alte efecte nocive ale fumatului sunt mult mai frecvente i foarte explicabile prin mecanismul de aciune al nicotinei. Astfel sunt agravarea cardiopatiei ischemice, a bolilor vasculospastice i patologiei cardio-vasculare n general, sau agravarea ulcerului gastroduodenal i agravarea patologiei digestive n general. Dar cea mai frecvent patologie produs de fumatul cronic este bronita tabagic