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Laura del Olmo
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Tema 19: PATOLOGÍA DEL GANGLIO LINFÁTICO.
ENFERMEDADES BENIGNAS: ADENOPATÍAS
¿Cómos se llama a un ganglio linfático enfermo? ADENOPATÍA, por tanto el término
“adenopatía” siempre se referirá a algo PATOLÓGICO.
Concepto de “ADENOPATÍA”
- GL aumentado de tamaño “NORMAL” con ALTERACIÓN EN SU
ARQUITECTURA (si su arquitectura se halla preservada será BENIGNO). El
tamaño considerado como normal depende de múltiples factores:
La LOCALIZACIÓN del ganglio, siendo esperado encontrar en el
cuello un GL de 2 cm (lo cual es totalmente lógico porque está muy
próximo a la boca/fosas por donde entran agentes extraños), mientras
que en la axila encontrar un GL de 2 o más cm puede ser patológico.
Del idiotipo y del peso del paciente (distribución de la grasa).
Por lo general se considera adenopatía a un ganglio linfático mayor
de 1.5 cm, pero hay que considerar y evaluar el CONTEXTO CLÍNICO del
paciente, su EDAD y MORFOMETRÍA.
- Morfología:
Arquitectura preservada en forma de “habichuela”, reniforme o
arriñonada BENIGNO
Arquitectura DESESTRUCTURADA en forma esférica (como una bola),
ovalada e irregular (pérdida de la arquitectura) TUMORAL (frecuente
en jóvenes).
¡OJO! TODA ADENOPATÍA DE MÁS DE 3 SEMANAS DE EVOLUCIÓN
DEBE SER BIOPSIADA.
- Hay que explorarlo y ver sus características.
- Debe ser evaluado con técnicas de imagen y en caso de duda hacer
una citología (PAAF).
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Curiosidad: parecer ser característico de un proceso tumoral el dolor del
ganglio aumentado tras la ingesta de alcohol (si no hay proceso inflamatorio).
TIPOS DE ENFERMEDADES BENIGNAS DEL GL
1. LINFADENITIS: es la más frecuente y se trata de reacciones reactivas e
inflamatorias del ganglio.
2. HAMARTOMAS: lesión tumoral de origen malformativo.
3. TUMORES BENIGNOS. El tumor benigno mas frecuente del GL es el
ANGIOMA (tumor derivado de los vasos sanguíneos).
1. LINFADENITIS: enfermedad benigna del GL más frecuente.
- ENFERMEDADES REACTIVAS y/o INFLAMATORIAS del ganglio que
cursan con HIPERPLASIA LINFOIDE (aumento del número de células) y por
tanto AUMENTO DE TAMAÑO GANGLIONAR.
- Se ven en cualquier situación:
Enfermedades autoinmunes.
PROXIMIDAD A TUMORES. Un GL grande al lado de un tumor no
significa que vaya a ser tumoral.
Enfermedades idiopáticas o de origen desconocido.
Enfermedades por depósito.
Por materiales extraños, p.e., tatuajes (los histiocitos se “comen” la tinta
y expanden el ganglio).
En procesos infecciosos: virales, bacterianos o por protozoos.
- PATRONES MORFOLÓGICOS. Dependiendo del AGENTE CAUSAL nos
podemos encontrar:
i. HIPERPLASIA FOLICULAR: si hay activación de linfocitos B.
ii. HIPERPLASIA INTERFOLICULAR/PARACORTICAL: si hay activación de
linfocitos T, p.e. en una enfermedad vírica (se expande).
iii. HISTIOCITOSIS SINUSAL MEDULAR: cuando hay restos necróticos se
activan los histiocitos.
Habitualmente se dan los 3 patrones mezclados porque se produce la
expansión de los 3 compartimentos.
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i. HIPERPLASIA FOLICULAR
o Grandes folículos secundarios (compromete
a las CÉLULAS B).
o Centros germinales prominentes (de color
pálido) germinación y activación de los
clones células proliferadas células
plasmáticas procesamiento antigénico.
o Aparece en linfadenitis inespecíficas, en ENFERMEDADES
PARASITARIAS (toxoplasmosis, sífilis), en la enfermedad de Kimura
(trastorno inflamatorio), como reacción a tumor…
o Se ven abundantes blastos (p.e., centroblastos en el centro germinal),
linfocitos maduros, HISTIOCITOS CON CUERPOS TINGIBLES (puntos
blancos)…
Habrá células que sean capaces de seleccionarse, pero las que no sufrirán apoptosis
retracción por histiocitos.
Los CUERPOS TINGIBLES se corresponden con
los cuerpos apoptóticos o restos nucleares de
los linfocitos (que se han muerto porque no
han podido completar la selección),
fagocitados por los histiocitos de los centros
germinales.
Como se trata de una enfermedad reactiva (p.e., una mononucleosis) en una PAAF se
verán células de todos los tamaños (diferentes clones en activación) y diferentes
estadios madurativos (POLIMORFISMO CELULAR), al contrario de la PLEOMORFÍA
CELULAR (todas las células iguales y del mismo tamaño) que encontramos en las
enfermedades malignas (cánceres).
Es importante señalar que se observará mejor mediante una
citología (PAAF) que mediante una biopsia, ya que las células van a
estar más disgregadas.
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ii. HIPERPLASIA PARACORTICAL
o Expansión de paracortex
(compromete a las CÉLULAS T) con
abundantes inmunoblastos. Célula T
activada subclon CD8+.
o Aparece en reacciones
INESPECÍFICAS, drenaje de tumores,
INFECCIONES VIRALES (herpes,
EBV…).
o Citológicamente (PAAF) se advierte una CELULARIDAD POLIMORFA
(células de distintos tamaños) típicamente REACTIVA, con linfocitos
pequeños, algunos imnunoblastos y mitosis.
iii. HISTIOCITOSIS SINUSAL
o Activación histiocitaria por materiales extraños (tinta, silicona…).
o Abundantes histiocitos y células plasmáticas.
o Aparece sobre todo en territorio de drenaje de tumores y por
materiales extraños.
El citoplasma de los histiocitos es muy abundante, por lo que se verán de color más
pálido (cuando predomina el núcleo la célula se ve más oscura).
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- TIPOS DE LINFADENITIS: GL aumentado por
LINFADENITIS VÍRICAS: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, herpes
simple, HIV, sarampión, rubeola…
LINFADENITIS BACTERIANAS: piógenas (por bacterias formadoras de pus),
enfermedad por arañazo de gato (bartonella), SÍFILIS, brucelosis, enfermedad
de Whipple, MICOBACTERIOSIS (en la tuberculosis se encuentran adenopatías
en los hilios pulmonares, ya que estos constituyen la zona de entrada de la
mycobacterium tubercolosis).
o Linfadenitis bacterianas PIÓGENAS (cuando se saca pus de los
ganglios):
_ Hay afectación DIRECTA por
contigüidad, p.e., estreptococo
próximo debido a una herida o a una
amigdalitis.
_ Extensión desde una zona afectada a
través del flujo linfático (típico en
personas que se comen las uñas).
_ Afectación a distancia por vía
hematógena.
_ Hay ABSCESIFICACIÓN.
LINFADENITIS POR PROTOZOOS: toxoplasmosis, leishmaniasis,
pneumocystic carinii (típicamente en pacientes inmunodeprimidos)…
o Toxoplasmosis: marcada HIPERPLASIA FOLICULAR con
microgranulomas.
o Infección por leishmania: reacción histiocitaria-pseudogranulomatosa.
o Amebiasis y protozoos “importados”: abscesificación.
El resto presenta EOSINOFILIA (principal defensa frente a los parásito) e
HIPERPLASIA.
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LINFADENITIS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES (activación del
sistema inmunitario frente a autoantígenos): ARTRITIS REUMATOIDE, LUPUS
ERITEMATOSO SISTÉMICO (adenopatías generalizadas), enfermedad de Kikuchi,
enfermedad de Kimura, REACCIÓN A FÁRMACOS.
LINFADENITIS ASOCIADAS A PIGMENTOS E HISTIOCITOSIS:
DERMATOPÁTICA (pica te rascas se escoria la piel las células de
langerhans van al GL extravasación de melanina), POR DEPÓSITOS de
esfingolípidos, mucopolisacáridos… que se acumulan en exceso y van a los GL
(enfermedad de Gaucher, de Nieman-Pick, de Tay-Sachs…).
LINFADENITIS POR MATERIAL EXTRAÑO: material de desgaste proteico,
tatuajes, silicona, partículas inertes (carbón antracosis no patológica típica
de las personas que viven en grandes ciudades, asbesto, sílice…).
LINFADENITIS DE ORIGEN DESCONOCIDO (enfermedades
idiopáticas que cursan con adenopatías): enfermedad de Rosai Dorfman,
SARCOIDOSIS, E. de Kawasaki, E. de Castleman…
LINFADENITIS GRANULOMATOSAS: tuberculosis (necrotizante),
sarcoidosis (no necrotizante) e histoplasmosis.
Cuando vemos GRÁNULOS en una adenopatía hay que pensar en:
o TUBERCULOSIS (cuando hay necrosis): enfermedad bacteriana
causada por mycobacterium tuberculosis.
Presenta FRECUENTE AFECTACIÓN GANGLIONAR.
Se caracteriza por una GRANULOMATOSIS NECROTIZANTE
CASEOSA en un ganglio (no licuefactado del todo pero
desestructurado).
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En PAAF:
Granuloma.
Detritus que corresponde a
necrosis caseosa.
Histiocitos epiteliodes por fuera.
o SARCOIDOSIS (si no hay necrosis ni inflamación): enfermedad
sistémica de ORIGEN DESCONOCIDO (alteración de la inmunidad), NO
INFECCIOSA NI NECROTIZANTE.
Presenta FRECUENTE AFECTACIÓN GANGLIONAR CERVICAL y
TORÁCICA (preferencia por GL mediastínicos y del pulmón).
Citológicamente se caracteriza por la presencia
de GRANULOMAS NO NECROTIZANTES.
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NEOPLASIAS MALIGNAS DEL GANGLIO LINFÁTICO:
LINFOMAS
LINFOMAS o tumores primarios: suceden primariamente en las propias
células del GL y pueden ser extranodales (solo en los No Hodgkin).
Metástasis: suceden de forma secundaria a un cáncer que se inició en otro
tejido/órgano.
LINFOMAS
- Son neoplasias malignas derivadas de los linfocitos.
- La mayor parte de ellos surgen en los órganos donde residen los linfocitos, es
decir, en los ganglios, pero como estos se encuentran circulando podemos
encontrarlos extranodalmente en cualquier órgano (linfoma No Hodgkin): bazo,
médula ósea, hígado…
- Se clasifican en 2 grupos:
I. Linfomas No Hodgkin
II. Linfoma o enfermedad de Hodgkin
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LINFOMAS NO HODGKIN
- Neoplasias malignas derivadas de linfocitos B y T (y NK).
- Presentan
Formas “centrales”: en los elementos precursores de los linfocitos o
linfoblastos LINFOMAS LINFOBLÁSTICOS.
Formas “periféricas”: en los linfocitos circulantes y maduros
fenotípicamente.
- Bajo y alto grado de malignidad.
De BAJO GRADO:
Neoplasias poco agresivas con una progresión lenta (su
evolución puede alargarse durante muchos años)
Extremadamente diferenciados y por tanto tienen una baja tasa
de proliferación, por lo que son INCURABLES (ttos.
citostáticos/quimioterápicos poco eficaces).
De ALTO GRADO: tumores que pueden llegar a ser extremadamente
agresivos. P. e., el LINFOMA DE BURKITT, que es el tumor humano que
crece más deprisa (se duplica en 24 horas).
Neoplasias muy agresivas con una progresión extremadamente
rápida. El linfoma de Burkitt se duplica en poco tiempo, por lo
que es una emergencia médico-patológica. Cuando el paciente
comienza con los síntomas clínicos probablemente le queden 48
horas de vida.
Presentan altas tasas de proliferación (99%), por lo que los
tratamientos citostáticos resultan muy eficaces. Con el primer
ciclo de quimioterapia el tumor se reduce casi en su totalidad, ya
que prácticamente todas las células están en división.
Hay que alcalinizar la sangre para evitar que se produzca una hiperuricemia, pues
debido a la alta tasa de proliferación celular también se estarán destruyendo muchos
ácidos nucleicos.
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- Son tumores frecuentes (su prevalencia es mayor que los de tipo Hodgkin).
Incidencia de 10-15/100.000 ha/año.
Entre los cánceres con mayor frecuencia en Occidente nos encontramos: (1) próstata
(se r/c el envejecimiento, por eso no es frecuente en África) y mama, (2) colon y (3)
pulmón.
- Afectación ganglionar DESORDENADA (en contraposición a los Hodgkin),
por lo que el tratamiento deberá de ser sistémico.
- Frecuentemente nos encontramos estadios IV (diseminación a la médula
ósea).
Los linfomas No Hodgkin presentan mayor MALIGNIDAD que los de
tipo Hodgkin.
EPIDEMIOLOGÍA
- Los linfomas B (derivados de linfocitos B) son los más frecuentes.
- Los linfomas T son menos frecuentes pero tienen un peor pronóstico, es decir,
son más letales porque son quimiorresistentes y conllevan alteraciones
genéticas.
- Los linfomas de bajo grado de malignidad en estadio IV (con aparición de
forma diseminada) son INCURABLES.
- Los linfomas de alto grado de malignidad aparecen de forma más localizada,
porque alcanzan gran tamaño en poco tiempo (crecen rápido y se advierten
pronto), por lo que no les da tiempo a diseminarse de forma sistémica por el
cuerpo. Diagnosticados a tiempo y en PACIENTES JÓVENES son CURABLES.
En pacientes ancianos los tratamientos citostáticos de erradicación son tan agresivos y
su sistema inmune está tan comprometido debido a la edad que sus esperanzas de
curación son muy bajas, ya que el propio tratamiento quimioterápico puede llegar a
matarlos.
Un linfoma de alto grado sin tratamiento puede matar al paciente en pocos meses.
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DISTRIBUCIÓN POR EDADES
En NIÑOS: junto a la leucemia los linfomas No Hodgkin son el cáncer
infantil más frecuente.
o El 95% de los linfomas en niños son DE ALTO GRADO.
En ADULTOS (>16 años):
o El 50% de los linfomas son de bajo grado. Muy prevalente en
ancianos.
o El 50% de los linfomas son de alto grado. Hasta los 40 años el 90% de
los linfomas son de alto grado.
CLÍNICA
- Aparece y se distribuye en todas las edades.
- Afectación ganglionar ALEATORIA.
- Adenopatías PERIFÉRICAS (accesibles: cuello, axilas, ingles) y PROFUNDAS
(mediastínicas, ilíacas, paraórticas…).
¡OJO! En linfomas Hodgkin suelen afectarse las cadenas linfáticas
periféricas más accesibles, por eso se descubren antes.
- SÍNTOMAS B en enfermedades avanzadas: rasgos clínicos que nos
indican que el linfoma es “agresivo” y que tendrá un mal pronóstico, lo que
también nos da una idea a la hora de elegir el tratamiento.
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1. Fiebre vespertina (> 38ºC) sin foco infeccioso aparente durante un
mínimo de 3 días consecutivos.
2. Sudores nocturnos: episodios nocturnos de sudoración profusa.
3. Pérdida de peso inexplicable: > 10% del peso corporal en los últimos 6
meses.
- Curables globalmente en un 50% de las ocasiones.
- Tratamiento QUIMIOTERÁPICO (sistémico).
ESTUDIO DE EXTENSIÓN
- TAC toraco-abdominal.
- Gammagrafía: los linfocitos que proliferan muy deprisa tienen apetencia por el
tecnecio-99m; si captan la prueba es positiva para linfoma.
- PET y TAC-PET. Se basa en que las células que más glucosa consumen son las
que están en división, por lo que inyectan glucosa marcada con un radionúclido
y se miden los niveles de radiación; si las células están proliferando se
marcarán y darán positivo. Es INESPECÍFICO ya que puede marcar células en
reparación (tejidos de granulación), que también consumen mucha glucosa.
- Biopsia de médula ósea. Sobre todo en linfomas de bajo grado (estadio IV).
- Hemograma completo. El hemograma de un paciendo con linfoma puede ser
anodino/normal, por lo que lo más sensible será hacer una PAAF (citología).
- Bioquímica y VSG: si hay mucha carga tumoral se produce una lisis linfocitaria
con liberación de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) por parte de los
linfocitos tumorales
Un incremento de la LDH en sangre refleja una carga tumoral elevada e indica linfoma
(cuando mayor es su valor mayor es el tamaño del linfoma).
La elevación de la LDH en sangre es un marcador tumoral del
linfoma No Hodgkin de alto grado.
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ESTADIAJE St. Jude
¡OJO! No se aplica el término “metástasis” al hablar de linfomas, si
no el de ESTADIOS y GRADOS DE DISEMINACIÓN.
I. Estadio I: un único lugar (cuello, axila o ingle) excluyendo abdomen o tórax.
II. Estadio II:
- 2 ó más cadenas ganglionares a un mismo lado del diafragma.
- Un sitio extranodal (estómago, intestino) con ganglios regionales.
- 2 sitios extranodales localizados en el tracto gastrointestinal.
III. Estadio III:
- 2 ó más cadenas ganglionares o sitios extranodales a ambos lados del
diafragma (p.e., afectación de cuello, tórax y estomago).
- Primario torácico con afectación extensa del tracto digestivo,
paraespinal o epidural (columna).
IV. Estadio IV: afectación del SNC y/o MÉDULA ÓSEA (<25%). La afectación de la
médula ósea debe ser menor del 25%, porque si no hablamos ya de leucemia.
Linfomas de ALTO GRADO: I ó II. Si un linfoma del alto grado alcanza un estadio
III ó IV tendrá muy mal pronóstico.
Linfomas de BAJO GRADO: III ó IV.
ASPECTO MACROSCÓPICO
- Ganglios GRANDES (aumentados de tamaños), REDONDEADOS y
HOMOGÉNEOS (no hay zonas de necrosis, ni hemorragias, ni calcificaciones).
- Consistencia elástica, gomosa, con aspecto similar al tejido “encefaloide” (no
son pétreos como una metástasis).
- INDOLOROS. Si duelen puede ser por un proceso inflamatorio. Un ganglio
agrandado que duele después de tomar alcohol es SOSPECHOSO.
- Confluyen frecuentemente formando MASAS.
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DIAGNÓSTICO
- PAAF (citología) orientativa.
- SIEMPRE se requiere de una CONFIRMACIÓN HISTOLÓGICA mediante
BIOPSIA GANGLIONAR, porque el diagnóstico definitivo se realiza con IHQ,
ya que habrá que diferenciar entre linfomas B y linfomas T.
- IMPRESCINDIBLE TÉCNICAS DE INMUNOHISTOQUÍMICA, que se
basan en la diferenciación funcional y expresión de una serie de marcadores de
superficie.
CD20 tiñe linfocitos B.
o CD79a tiñe linfocitos B y células plasmáticas.
CD3 tiñe linfocitos T.
Tdt exclusiva de linfomas de células precursoras, es decir,
linfomas linfoblásticos.
CD45+ (Antígeno Común Linfocitario) tiñe TODOS LOS
LINFOMAS No Hodgkin y los Hodgkin con predominio linfocitario (la
E. de Hodgkin clásica es negativa para CD45, ya que los linfocitos
estarán tan alterados que han perdido sus características de grupo).
CD5 LLC, manto y linfocitos T.
CD10 linfomas linfoblástico, folicular y de Burkitt.
CD43 linfomas T, LBG-B y Burkitt.
CD30 marcador de activación que tiñe linfomas anaplásicos,
algunos linfomas difusos de células grandes y linfomas
angioinmunoblásticos.
Bcl-2 y BCL-6: marcadores de apoptosis típicos de LINFOMAS
FOLICULARES.
CICLINA D1: sobreexpresión de una proteína reguladora del ciclo celular
típica en LINFOMAS DE MANTO.
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CITOLOGÍA (PAAF): orientativa
- Mucha celularidad.
- Aspecto “MONOMORFO” (predominio de un único tipo de celular):
Linfocitos maduros
Centroblastos
Inmunoblastos
Centrocitos
Linfoblastos
Nos encontramos UN SOLO TIPO DE CÉLULAS AUMENTADO (no se trata de una
expansión policlonal como en un proceso REACTIVO donde encontramos distintas
células en diferentes estadios de maduración).
Linfoma linfocítico de bajo grado. Citología
“MONÓTONA”: aspecto monoformo,
células pequeñas sin mitosis (escasa tasa de
proliferación).
Linfoma linfocítico de alto grado. Citología en “CIELO ESTRELLADO”,
característico de un linfoma de Burkitt o de una forma agresiva de un linfoma
linfoblástico.
Células inmaduras más grandes con
mitosis (alta tasa de proliferación),
cromatina abierta (eucromatina) e
histiocitos con cuerpos tingibles
(los linfocitos proliferan tan deprisa
que sufren apoptosis y deben ser
extraídos por los macrófagos).
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HISTOLOGÍA
- Pérdida TOTAL o parcial (menos frecuente) de la arquitectura, por eso es
más sensible una PAAF que una biopsia (porque normalmente la zona del
ganglio pinchada suele ser la afectada).
- Patrón difuso o nodular (folicular, manto, LLC).
- CÉLULAS MADURAS en BAJO GRADO (LBG): linfocitos circulantes
comprometidos, pequeños y con un núcleo denso y homogéneo rico en
heterocromatina y con escasas mitosis.
- CÉLULAS INMADURAS precursoras o BLASTOS en ALTO GRADO (LAG): atípicas,
más grandes, con núcleos también grandes, irregulares, vesiculosos, con
muchas mitosis, nucléolo marcado y eucromatina (cromatina transparente
abierta).
- Típico ASPECTO EN “CIELO ESTRELLADO” en LINFOMA DE BURKITT y algunas
leucemias linfoblásticas agudas (LLA) o linfoma linfoblástico.
Un corte histológico requerirá de técnicas de IHQ para finalizar el
diagnóstico.
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CLASIFICACIÓN LNH
Los linfomas B y T pueden ser: (1) de células precursoras o (2) de células periféricas.
LINFOMAS B
De células PRECURSORAS: según la ocupación de la MÉDULA ÓSEA
> 25% LEUCEMIA
< 25% LINFOMA LINFOBLÁSTICO B
De células PERIFÉRICAS: según el grado de malignidad
De BAJO GRADO:
o Linfoma linfocítico/LLC
o Leucemia prolinfocítica
o Tricoleucemia (leucemia de “células peludas”)
o LINFOMA FOLICULAR
o Linfoma de la zona marginal (periférica al manto del folículo
secundario)
De ALTO GRADO:
o LINFOMA DEL MANTO: citológicamente es de bajo grado
(células maduras, pequeñas, con núcleo denso, homogéneo y
escasas mitosis), pero es muy complicados porque comienza
muy despacio y de repente se vuelve refractario a los
tratamientos. Tiende a aparecer en pacientes jóvenes (30-40
años).
o LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES:
- CENTROBLÁSTICO
- INMUNOBLÁSTICO
- MEDIASTÍNICO
- PLASMABLÁSTICO
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El linfoma difuso de células grandes (LDCG) se trata de un grupo de linfomas que
además posee formas específicas:
- LDCG SNC
- Linfoma B intravascular
- LDCG derrames
- LDCG piel
- LDCG hueso
Cada subtipo tiene un pronóstico diferente.
o LINFOMA DE BURKITT. Hay que diagnosticarlo
inmediatamente por su alta tasa de proliferación (se
duplica en 24 horas). Se diagnostica muy bien y en cuanto se ve
una analítica se sabe si es un Burkitt, pero requiere una BIOPSIA.
LINFOMAS T
De células PRECURSORAS:
LEUCEMIA.
LINFOMA LINFOBLÁSTICO T. Muy frecuente EN NIÑOS (90% de los
casos) porque tienen el TIMO más desarrollado. Aparecen como masas
mediastínicas por ocupación del timo.
De células PERIFÉRICAS:
De BAJO GRADO:
o Linfoma linfocítico/LLC
o Leucemia prolinfocítica
o Linfoma T cutáneo (micosis fungoide). Su forma
diseminada se denomina Síndrome de Sézary. Aparece como
placas rojas en la piel que evolucionan y aumentan de tamaño.
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De ALTO GRADO:
o LINFOMA T/NK NASAL o EXTRANASAL. Muy grave. Comienzan
con sangrado nasal. El linfoma les devoraba la cara. Son
frecuentes y refractarios al tratamiento.
o LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES
o Linfoma angioinmunoblástico
o Linfoma T periférico NOS (Not Otherwise Specified; cuando es un
linfoma T que no entra en las categorías anteriores):
inmunoblástico, Lennert, histiocítico.
Linfoma LINFOBLÁSTICO (de células PRECURSORAS) los blastos
(células inmaduras con abundantes mitosis) se tiñen con TdT (marcador
exclusivo de linfomas de células precursoras, es decir, de linfomas
linfoblásticos).
Linfoma linfoblástico B: forma leucémica en ADULTO (si afectación
medular > 25%).
Linfoma linfoblástico T: masa mediastínica por ocupación del timo en
NIÑOS PEQUEÑOS.
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Linfoma LINFOCÍTICO (de células periféricas de BAJO GRADO)
Linfoma FOLICULAR (de células B periféricas de BAJO GRADO):
células derivadas del folículo en sus diferentes estadios. La forma bcl-2
(marcador de apoptosis) es la más frecuente en adultos.
Si hay muchos centrocitos grado I.
Si hay muchas células grandes grado IV.
Linfoma DEL MANTO (de células B
periféricas de ALTO GRADO): mal
diagnóstico.
Células aparentemente maduras.
Formas BLASTOIDES.
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LINFOMA DE BURKITT (de células B periféricas de ALTO GRADO)
Existen típicamente 2 formas de linfoma de Burkitt:
(1) Endémicas en África r/c paludismo y EBV (masas faciales).
(2) Epidémica en Occidente r/c masas abdominales.
Aspecto típico en “CIELO ESTRELLADO”. Las células tienen
alteraciones genéticas (el oncogen c-myc se ha translocado a un locus
contiguo al gen de la cadena pesada de las Ig – t8; 14 - ) y crecen muy
deprisa, por lo que no pueden dividirse de forma correcta y sufren
apoptosis, apareciendo los histiocitos/macrófagos con cuerpos
tingibles (MCF).
Aparecen VACUOLAS DE GRASA o burbujitas dentro de las células.
Es de origen B, por lo que se tiñe con CD20.
El linfoma de Burkitt constituye una emergencia médico-patológica porque requiere
diagnóstico INMEDIATO con PAAF. Requiere 1 año de revisión, y si durante ese
año el paciente no ha recaído, se puede afirmar que está curado.
LINFOMAS DIFUSOS DE CÉLULAS
GRANDES: de células B periféricas de
ALTO GRADO CD20
Linfoma CENTROBLÁSTICO.
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Linfoma INMUNOBLÁSTICO.
Linfoma PLASMABLÁSTICO.
Linfoma B ESCLEROSANTE DEL
MEDIASTINO. Masa que aparece a partir
de los remanentes tímicos. Tejido
conectivo (fibras rosáceas)
Linfoma INTRAVASCULAR (subtipo de LDCG):
déficit neurológico secundario a trombosis.
Linfoma ANAPLÁSICO DE CÉLULAS
GRANDES (de células T periféricas de
ALTO GRADO). Son curables y se tiñen con
CD30. Requiere diagnóstico diferencial
(DD: carcinoma, sarcoma, melanoma, LH).
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LINFOMA DE HODGKIN
Célula REED-STERNBERG = célula característica aunque no diagnóstica (por sí
sola*) de la enfermedad: célula GRANDE y ATÍPICA (con rasgos de
anaplasia), BINUCLEADA (con 2 núcleos) y 2 nucléolos densos.
*Requiere del infiltrado reactivo para confirmarse.
Definición del linfoma de Hodgkin
- NEOPLASIA MALIGNA LINFOIDE que procede de linfocitos B maduros
circulantes y que tiene 2 características fundamentales:
1. POCAS CÉLULAS TUMORALES = +/- 1%: tan solo el 1% del
volumen del ganglio linfático corresponde a células tumorales.
2. Siendo el resto un INTENSO INFILTRADO REACTIVO de linfocitos,
histiocitos, células plasmáticas y eosinófilos.
- Deriva de linfocitos B NO ACTIVADOS, es decir, PRECENTROGERMINALES.
- Característicamente cursa con AFECTACIÓN GANGLIONAR ORDENADA,
lo que permite el tratamiento loco-regional de estos tumores.
El primer tratamiento quimioterápico se descubrió mediante la aplicación en pacientes
con la enfermedad de Hodgkin.
El linfoma de Hodgkin comenzó tratándose mediante rayos X (radiaciones ionizantes),
que producían la depleción de los órganos linfoides, pero a lo largo de los años estos
pacientes desarrollaban otros cánceres debido a la expansión de la irradiación.
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Actualmente se emplean indistintamente quimioterapia o radioterapia para tratar
esta enfermedad, aunque hay quienes prefieren la quimioterapia como tratamiento
principal debido a que parece que tiene menos efectos adversos que la radioterapia.
- Incidencia 3-10/100.000 ha/año. Es la menos frecuente de las enfermedades
por linfomas, aunque sigue siendo relativamente frecuente (10% de los
linfomas). Supone el 1% de los cánceres.
- Es un tumor POTENCIALMENTE LETAL pero CURABLE con poco
esfuerzo si se detecta a tiempo (detección precoz = curación).
MICRODISECCIÓN
Permitió el descubrimiento del origen de la enfermedad en los linfocitos B.
Extrajeron el DNA de las células neoplásicas y vieron que tenían mutaciones somáticas
en los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
- Más frecuente en los PAÍSES OCCIDENTALES y en las clases sociales
más favorecidas.
- Al contrario que las leucemias, NO TIENE RELACIÓN CON RADIACIONES
IONIZANTES (o ésta es muy escasa).
- Sí se relaciona con el VIRUS DE EPSTEIN-BARR (EBV), también r/c el
linfoma de Burkitt.
- Se habla de que puede originarse por la existencia de infecciones de repetición
en la infancia, aunque no es realmente cierto.
- Relacionado con la INMUNODEPRESIÓN. Es manejable gracias a que las
células tumorales están controladas por el infiltrado que aparece en el ganglio.
- DISTRIBUCIÓN BIMODAL CON RESPECTO A LA EDAD:
En adultos jóvenes (20-35 años) curable en el 99% de los casos.
En adultos en edad avanzada (60-70 años) curable en el 20% de los
casos porque son histológicamente más agresivos.
Laura del Olmo
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- AFECTACIÓN GANGLIONAR SECUENCIAL y “ORDENADA”, es decir, si
hay un Hodgkin en la axila y una adenopatía en la ingle, sino hay afectación
entre medias – p.e. en el mediastino - se pensará que se trata de linfomas
distintos.
- Adenopatías periféricas.
- INDOLORAS, al igual que los linfomas no Hodgkin.
- La enfermedad avanzada se relaciona con SÍNTOMAS B: fiebre
vespertina o nocturna, sudoración nocturna, pérdida de peso involuntaria y
astenia.
- Curable globalmente en el 75-90% de los casos.
- Tratamiento: QUIMIOTERAPIA (más recomendable) y/o RADIOTERAPIA.
ASPECTO MACROSCÓPICO
- Ganglios aumentados de tamaño, incluso más grandes que los linfomas
No Hodgkin porque crecen más lentamente y se acompañan de infiltrado
reactivo (lo que les confiere ese gran volumen).
- Redondeados.
- Consistencia elástica o firme y generalmente homogéneos, bien circunscritos
(contrariamente a las metástasis) y con presencia de fibrosis (típicamente en
Esclerosis Nodular).
- Rodaderos e individualizados.
- Frecuentemente se encuentran masas BULKY (también en EN): masas
abultadas que, dependiendo de la edad
En adultos: masa > 10 cm en el mediastino.
En niños: masa que ocupa más de las ¾ partes de la silueta
mediastínica.
La masa “bulky” se trata de un conglomerado abultado de adenopatías
(conjunto de ganglios tumorales) a partir de un único ganglio.
Laura del Olmo
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DIAGNÓSTICO
- La PAAF (Punción Aspiración con Aguja Fina) será muy útil.
- Pero SIEMPRE hay que confirmar con BIOPSIA GANGLIONAR, porque hay
situaciones tumorales y no tumorales que pueden mostrar una celularidad
similar (lo que hace necesario realizar un Diagnóstico Diferencial).
- También se realizan técnicas de IHQ, aunque NO SON
IMPRESCINDIBLES, al contrario que para el diagnóstico de un linfoma No
Hodgkin, para el que hay que hacer IHQ para saber si es T o B y conocer el
estado madurativo.
ESTUDIO DE EXTENSIÓN: idéntico al de los linfomas No Hodgkin
Tac toraco-abdominal.
Gammagrafía.
PET y TAC-PET.
Biopsia de médula ósea.
Hemograma completo.
Bioquímica y VSG.
ESTADIAJE ANN-HARBOR: similar al de los linfomas No Hodgkin
Partimos de que NO HAY ENFERMEDAD EXTRANODAL PRIMARIA, es decir, el
linfoma Hodgkin APARECE PRIMARIAMENTE (estadio I) EN LOS GANGLIOS
LINFÁTICOS, y en su proceso de diseminación se va a órganos del sistema linfoide
(médula ósea, bazo), pero no a otros órganos.
I. Estadio I: cadena ganglionar a un mismo lado del diafragma, generalmente
CUELLO.
II. Estadio II: 2 ó más cadenas ganglionares a un mismo lado del diafragma, p.e.,
cuello y axila.
III. Estadio III: 2 ó más cadenas a ambos lados del diafragma, p.e., mediastino e
ingle.
IV. Estadio IV: afectación de hígado (órgano hematopoyético embriológica y
madurativamente), bazo o médula ósea y EXTENSIÓN NO DIRECTA A
OTRO ÓRGANO (p.e., pulmón, intestino…).
Laura del Olmo
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¡OJO! No hay linfomas de Hodgkin primarios del pulmón, es decir,
NUNCA VA A COMENZAR EXTRANODALMENTE.
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
1. Desestructuración del ganglio.
2. Infiltrado dominante de CÉLULAS REACTIVAS (causa de la
desestructuración), que ocupan todo el ganglio como en un proceso
inflamatorio.
3. Entre el infiltrado, ESCASA POBLACIÓN NEOPLÁSICA:
CÉLULAS DE REED-STERNBERG: célula muy grande BINUCLEADA. Es la célula
neoplásica más característica de la enfermedad pero no es imprescindible para
el diagnóstico.
Células DE HODGKIN: mononucleada.
Laura del Olmo
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Células LACUNARES: artefacto que solo encontramos en un linfoma de Hodgkin
fijado en formol, que produce retracción de las fibras de colágeno haciendo
que se forme una laguna alrededor de las células neoplásicas (espacio
ópticamente vacío).
Si se fija con otra sustancia que no tenga aldehídos (alcoholes) no se podrá ver.
Células MOMIFICADAS (típicas de ES): células neoplásicas que han sufrido
apoptosis (“cadáver”). Los puntos negros constituyen los cuerpos apoptóticos
que comienzan a soltarse.
Células MULTINUCLEADAS
Células L&H (“popcorn”): aparecen en un tipo específico de Hodgkin (EH con
predominio linfocítico nodular).
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4. Fibrosis escasa y variable pero está presente, debido a la tormenta de
citoquinas que producen las células tumorales y las células reactivas
acompañantes.
TORMENTA DE CITOQUINAS
¿Cómo podemos tener una masa ganglionar de unos 8 cm si tan solo el 1% son células
neoplásicas?
Las células tumorales (p.e., las de Reed-Sternberg) tienen RECEPTORES DE
CITOQUINAS y a su vez las producen/liberan:
GM-CSF (Factor eStimulante de las Colonias Granulo-Monocíticas) atrae a los
monocitos/macrófagos de la médula ósea, por lo que es la responsable de la
INFILTRACIÓN.
IL-6 aumenta los niveles de CÉLULAS PLASMÁTICAS y de Ig.
IL-5 produce el aumento de EOSINÓFILOS en el tejido y a su vez produce
TNFβ? y FGF (factor de crecimiento
fibroblástico), que induce la afluencia de
fibroblastos y la producción de matriz, es decir,
la INDUCCIÓN DE LA FIBROSIS.
Esto provoca que las formas de Hodgkin que tienen
muchos linfocitos estén controladas y por tanto, las
enfermedades agresivas son las que progresan, pierden
linfocitos y dejan espacio a las células neoplásicas para
que se dividan.
INMUNOFENOTIPO EH CLÁSICA: distinto a otros linfomas.
CD45-. NO EXPRESA CD45 (antígeno común linfocitario) porque serán
linfocitos tan alterados que han perdido sus
características de grupo.
CD30+. El CD30 es el que caracteriza al linfoma
Hodgkin.
CD20-/+. Puede tener o no expresión de CD20.
EMA-/+ (Antígeno Epitelial de Membrana).
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CITOLOGÍA (PAAF)
- Mucha celularidad.
- Aspecto “polimorfo” porque hay linfocitos maduros, otros activados, histiocitos
y células plasmáticas.
- EOSINÓFILOS. Cuando vemos eosinófilos en la citología de un ganglio
linfático podemos pensar en 2 orígenes:
a. Parásito
b. Enfermedad de Hodgkin
Si se ven muchos eosinófilos en una citología habrá que buscar las células de Reed-
Sternberg, porque probablemente se trate de un linfoma de Hodgkin, aunque también
puede ser una enfermedad parasitaria.
- Células tumorales (aunque haya pocas, alguna aparece).
VARIEDADES HISTOQUÍMICAS
1. EH “CLÁSICA”. Tiene 4 subtipos (de menos a más afectación):
i. Rica en linfocitos (primeros estadios).
ii. Esclerosis nodular.
iii. Celularidad mixta.
iv. Depleción linfocítica (últimos estadios).
Se considera una ENFERMEDAD EN PROGRESIÓN, porque a medida que avanza
la enfermedad van apareciendo las 4 variedades. P.e., en el estadio I el 95% de los
linfomas Hodgkin van a ser ricos en linfocitos, mientras que en el estadio IV la mayoría
de las veces serán ricos en depleción linfocítica.
2. EH con predominio linfocítico nodular. Antes formaba parte de la clásica
pero tiene un comportamiento clínico y fenotípico diferente:
- Aparece en niños y adolescentes.
- Típicamente adenopatías cervicales en estadio I.
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- Típicas células “popcorn” (L&H) poliglobuladas,
que aparecen entre los nódulos de linfocitos (CD8+).
- Se forman nódulos con abundantes linfocitos T.
- Se cura en un 99% de los casos.
- Es INDOLENTE.
- Es una forma incipiente que puede evolucionar a linfoma B rico en
células T.
- Inmunofenotipo distinto a la EH CLÁSICA:
CD45+ Vs CD45- en EH clásica
CD30 -/+ Vs CD30+ en EH clásica
CD20+
EMA+
CD15-/+
ENFERMEDAD DE HODGKIN CLÁSICA
i. RICA EN LINFOCITOS primeros estadios
- Distribución clínica similar a la EH con predominio linfocítico.
- Típicamente células RE y Hodgkin.
- Pronóstico excelente.
ii. ESCLEROSIS NODULAR
- Es la forma más frecuente con las que nos encontramos a los linfomas.
- Aparecen típicamente en pacientes JÓVENES con predominio algo mayor en
mujeres.
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- Se manifiesta mediante adenopatías
cervicales con frecuente asociación a masa
mediastínica “bulky”.
Aumento de la silueta mediastínica en PLACA DE
TÓRAX.
- Alta tasa de curación.
Ganglios con fibrosis capsular intensa que emiten tabiques irregulares dentro del
ganglio formando nódulos con células neoplásicas (reactivas, lacunares – fijadas
con alcohol -, RE, Hodgkin).
En la imagen se pueden apreciar las gruesas bandas fibrosas (cintas rosas) dentro
del ganglio y las formas/variedades sincitiales (raras) donde aparece una
abundante celularidad neoplásica.
Laura del Olmo
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Paciente con clínica de EN. Se puede confundir
con la metástasis de otros órganos, por lo que
precisará de un diagnóstico diferencial.
iii. CELULARIDAD MIXTA
- Aparece en pacientes de más edad.
- Se aprecia frecuentemente en estadio III y debuta con síntomas B, lo que
apoya la teoría de la enfermedad en progresión.
- Presenta mayor proporción de células tumorales, aunque sigue dominando el
infiltrado inflamatorio.
- El 70% de los casos presentan evidencia de infección por EBV.
- Curación del 60% de los pacientes.
Menos linfocitos y mayor número de células tumorales junto con cierto grado de
fibrosis intersticial.
Laura del Olmo
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iv. DEPLECIÓN LINFOCÍTICA estadio IV
- Edad avanzada.
- Afectación abdominal (estadio IV).
- Elevada mortalidad (90%), ya que se constituye como una enfermedad de
larga evolución.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Antes de diagnosticar un linfoma de Hodgkin hay que tener en cuenta otros tipos de
neoplasias que puedan dar características similares, por eso es IMPORTANTE
HACER IHQ.
- DD (IHQ) con:
Linfoma No Hodgkin de alto grado (anaplásico de células grandes).
Melanoma
Carcinoma
Sarcoma
- Además, habrá que hacer un DD cuando veamos:
Escaso componente reactivo. Esto puede deberse a que las células
tumorales estén tan “desatadas” que el componente reactivo ha
desaparecido y les ha dejado espacio.
Abundantes células tumorales muy atípicas, multinucleadas, que
pueden confundir con otras células neoplásicas.
Intensa FIBROSIS RETICULÍNICA INTERSTICIAL, lo que anula la
posibilidad de hacer una PAAF (punción seca debido a la fibrosis) y solo
queda BIOPSIAR (médula ósea; menos cruenta).
