L

Kocatepe Tip Dergisi (2001 ), 2, 139- 146 The Medical Journal of Kocatepe 2001, Afyon Kocatcpc Un iversitcsi

MELATONi N

MELATONiN

E. Sibel NAMIDURU, idal MERAM, Mehmet TARAK<;IOGLU

Gaziant ep Onivers itcs i Tip Fakiiltesi, Biyok imya ve Klinik Biyok imya A.B .D, Gaziantep.

OZET:Melatonin yaklasik 50 yrl once kesfedilrn is olup ve son yillarda onemi daha cok anlasilrms pineal bezden salinan bir hormondur. Viicut srvilarmdaki diizeyi gece maksimum diizeyde artarken, giindiiz diiser, Yiiksek difftizyon yetenegi ve lipofilik yapismdan dolayi miikemmel bir antioksidan olup , bilinen diger antioksidanlardan daha giicludiir . Antioksidan etkisi gerek in vitro, gerekse in vivo olarak yapilan cahsmalarla kamtlanrmstir. Aynca son yillarda melatoninin reprodiiksiyonun diizenlenmesindeki rolii, immiin sistem ile iliskisi, beyin fonksiyonlannm kontroliindeki roliinii arastiran degisik alanlarda cahsrnalar da yapilrrusnr, Bu derlemed e degisik alanlardaki melatonin ile ilgili yeni bilgiler sunulmustur, [Anahtar sozcukler: Melatonin , antioksidan, reprodiiksiyon, immiin sistem, beyin fonksiyonlan ]

ABSTRACT:Melaton in is a hormone which is realesed from pineal gland. Despite of it was found before 50 years, the importance melatonin has been discovered in the recent years . In the body fluids levels are maximized during the night whereas during the day melatonin are mininized . Due to high diffu sion ability and highly lipophilic nature, melatonin is a perfect antioxidant and more powerful than the other known antioxidants. This effect of melatonin has been determined with in vitro and in vivo studies. In addition in recent years an increasing amount of data has been published involving a role of melatonin in order of reproduction, stimulate the immun system and in the control of brain function . In this review has been submitted the present knowledge on melatonin in several areas. [Key words : Melatonin , antio xidant , reproduction, immune-system, brain function.]

GiRiS

1958 yilmda pineal bezin tasidig: bir molekiilun kurbaganin koyu renkli olan derisinin rengin i actig: gonlldu. Ayrn yil Lerner tarafindan slglr pineal bezinden elde edilen bu molekiile , amfibiya derisin in pigment hiicrelerindeki melanin graniillerinin agliitine olmasma neden oldugundan dolayi melatonin adi verilmistir. Fakat memelilerde pigment iizerine hicbir etkisi saptanamarmstir (1).

Melatonin, N-asetil-5-metoksitript a-min , pineal bez hiicreleri tarafindan salgilanan bir hormon olup memelilerin reprodiiksiyon

olaylannr koordine eden bir sinyal gorevi yapar. Melatonin iki enzim etkisi ile seratoninden sentezlenir. Enzimlerden birisi N­asetil transferazdir (NAT) ve seratoninin asetile edilmesini saglar. Digeri ise hidrok siindol-o-metiltransferaz (HIOMT) olup , indol halkasmm metile edilmesi ile gorevlidir. Pineal bezde seratonin miktan gundiiz yiiksek gece dusuktur, isrk siddeti ve siiresi bezdeki seratonin rniktanrn degistirir, Bezdeki melatonin miktan ise seratonin ritminin tersi yondedir; yani melatonin sentezi gunduz az gece coktu r, Geceleyin seratonin rniktanrnn azalmasi da melatonin sentezinin artmasmdan

139

~• .0:- ,

f-..- .. a ,) .. -- ­.. ... ; , :

ileri gelir. Geceleri pineal bezde, kanda, serebrospinal srvida ve idrarda melatonin miktan artar. Bu giine kadar incelenmis biitiin memelilerde aym durum gozlenrnistir. Gozde baslayan sinir impulsunun pineal bezden hormon sahnmasi ile sonuclanmasmda ise kan san olaylar dizisi soy ledir: gozii etkileyen isik enerjis indeki degisiklikler sempatik sinirlerle pineal beze ulasrnaktadir. Sempatik sinir uclanndan salman norepinefrin pineal hiicrelerini etkilemektedir. Pineal bez hucreleri l3-adrenerj ik reseptorler yoluyla etkilenince, siklik nUkleotid sistemi aktive edilir , N-asetil transferaz enzimi sentezlenir veya aktive edilir ve melatonin sentezi baslar. Melatonin yaplml karanh kta artar, rsikta inhibe edilir. Kisaca memeli pineal bezi isigm devarruna, evresine ve siddetine gore giinliik melatonin sinyali meydana getirmektedir (2,3).

Endojen melatoninin buyuk oranda pinealde yapildrgi ve yapinundan sorumlu tek organ oldugu bilinmekle beraber ; son yrllarda ozellikle difftiz noroendokrin sistemin bir parcasi olarak kabul edilen APUD (Amine Precursor Uptake Deamin) hUcrelerinde de onemli miktarlarda melaton in oldugu belirlcnrnistir (4). Vine gastrointestinal (GIS) kanalda bulunan enterokromaffin hucrelerinin de viicutda melatoninin yapim yeri oldugu ileri sUriilmektedir. Ancak melatoninin kanda gUn icinde goru len ritmi pineal bezde sentezlenip salman melatonine baghd ir. Melatonin viicutta basta retina, beyin, hipofizer bez olmak iizere perifer dokulann cogunda, bu etkilerini hedef dokularda bulunan spesi fik reseptorler aracihgi ile gosterir, Cesitli cahsrnalarda melatonin reseptorlerinin hem noral dokularda hemde retina, dalak, eritrosit, lokosit, timus, tiroid, plasenta, endometriyum, GIS ve neoplastik dokularda da bulundugunu gosterm istir (5,6,7). Aynca sinir sisteminde bulunan reseptorl erin de melatonin gibi sirkadiyen bir ritimle cahstig: gozlenmistir, Son yillarda yapilan calismalar melatoninin hiicre icinde niikleusda reseptorlerininde bulundugu ve bunlar aracihgi ile DNA Uzerinde etkili oldugu ileri sUrUlmektedir ( 8).

Bir cok endokrin bez olusturduklan honnonlan depolar. Pinealositler ise

140

salgiladiklan hormonlan komsu kapillerlerc verirler. Melatonin Uretildikten soma yiiksek lipofilik ozelliginden dolayi cok hizh bir sekilde kana kan sir ve BOS 'd a dahil olmak iizere biitiin viicut sivilan ve dokulanna dagi lir. Kanda ve hUcre icinde melatoninin gece konsantrasyonlan giindiize nazaran 3-10 kat daha fazladir. Melatonin in salgilanmasi genellikle aksarn saat 21.00-22.00 saatlerinde baslar, 02.00-04.00 saat leri aras mda maksimum seviyesine ulasrr. Sabah 07.00­09.00 arasmda ise azalmaya baslar, Yetiskinlerde plazmada ortalama diizeyleri 50-70 pg/ml'd ir (9,10,11).

Bu derlemede, giderek onerni daha fazla anlasilan melatonin sentezi, biyokirnyasi, etkiledigi hedef organlar hakkmda kisa bilgiler ile, melatonin hakkmd a yapilrrus son cahsmalann neler oldugu kaydedilerek , bu alanlarda daha baska neler yapilabilecegini tarusilrmsur.

ANTioKSiDAN OLARAK MELATONiN

Son yapilan cahsmalarda, melatoninin oksidatif stress ile iliskili oldugu, hem direkt radikal toplayrci olarak, hem de indirekt olarak antioksidan ozellige sahip oldugu gosterilmistir. Serbest radikal toplayicisi olarak yiiksek derecede lipofilik ozcl lige sahip olmasi melatoninin en onemli avantajidrr. Melatonin serbest radikal toplayici etkisi icin herhangi bir baglanma bolgesine ve reseptore ihtiyac duymaz ( 12,13,14).

Melatoninin prekursoru olan seratonin kan-beyin bariyerini cok az gece bilmesine ragmen, melatonin lipofilik ozelliginden dolayi kolaylikla gecebilir . Gilcli] bir antioksidan olan E vitamini de kan-beyin bariyerini gecernez. Bu ozellige sahip oldugundan dolayi melatonin daha ustun bir antioksidan olarak kabul edilmektedir. Etyopatolojisi kesin olarak aydmlanlamarrus olmasma ragmen Alzheimer, Parkinson , Down sendromu, muskuler distrofi, stroke, nitrik oksid norotoksisitesi gibi hastaliklarda serbest radikallerin etkileri ile ilgili bazi teoriler vardir, Bu hastaliklarda melatoninin kullarurm tavsiye edilmektedir (15,16).

Melatonin en zararh radikal olan hidroksil radikalini (OH) ortadan kaldi ran cok guclu bir antioksidandir . Deneysel calismalarda antioksidanlann OH radikaline karst olan etkinliklerinin arastm lmasi amaciyla OH'in 5,5-d imetilprolin N-oksid (DMPO) ile olan reaksiyon UrUnU (DMPO- OH) olC;UIUr. Cti nkii OH radikali cok kisa omiirlli( 9 sn) oldugundan olciilmesi oldukca zordur. Boyle bir cahsmada, DMPO bulunan bir ortamda once ultraviyole isrk (254nm) etkisi ile H20 Z'den OH sentezi sag lanmis ve daha sonra melatonin, glutatyon ve mannitolun DMPO-OH olusumunu engellemedeki etkinlikleri karsrlastmlrmsnr. DMPO yiiksek performansl i likid kromotografisi ile elektrokimyasal aymmla seperasyona ugratilrrus ve elektron spin rezonans spektroskopisi kullanilarak degerlendirilmistir. Sonucta DMPO-OH sentezini %50 's ini inhibe etmek icin gerekli olan melatonin , glutatyon ve mannitol miktarlan siras i ile 2 I , 123, 283 /lM olarak bulunmu stur, Bu sonuclara gore melatoninin endojen bir radikal toplayici olan glutatyondan 5 , eksoje n antioksidan olan mannitolden 15 kat daha etkili oldugu saptanrmstir. Bu bulgu melatonin in OH radikaline karst diger iki onernli antioksidana gore cok daha gUC; 1U oldugunu gostermektedir. Melatoninin OH radikali ile reaksiyona girdikten sonra bir indolil katyon radikaline d onii ~tii gii , bununda ortamdaki Oz' ( silperoksid ) radikalini tutarak antioksidan aktivite gosterdigi kaydedilmistir (17,1 8).

Serbest radikaller ve hidroksil radikalleri yiiksek reaktiflige sahip olduklan ndan hilcrelerdeki makrornolekulleri buyuk hasara ugratirlar. Glutatyon ve mannitol gibi iyi bilinen serbest radikal tUketicileri ile melatonini karsilastmldigmda, melatoninin ozellikle DNA gibi makromolekulleri oksidatif hasardan korumad a daha giicli] oldugu ortaya ciknus ur. Melatonin butun hucre ve hilcre ici t kompenentlere kolaylikla diffii ze olabilir, bu

~ da serbest radikallere ulasip zararsrz hale ~ getirebilmesi icin onernli bir ozel likti r, Yuksek Ia toksik guce sahip hidroksil radikallerinin ir tiiketiciliginin yam stra melatonin, gUC; 1U

antioksidan enzim olan glutatyon peroksidaz

141

aktivitesini de stimule eder. Glutatyon peroksidazin metabolik gorevi ise hidroksil radikalinin prekursoru olan hidrojen peroksidi (H20 Z) suya metabolize etmektir. Bu nedenle melatonin hucreleri oksidatif hasardan en az iki yolla korumaktadir (I I).

Melatoninin etkili bir serbest radikal tiiketicisi oldugu gerek in vivo gerek in vitro deneyler ile kamtlanrrusur. in vitro olarak daha oncede bahsettigimiz gibi hidroksil ve peroksil radikallerini direkt olarak tuketir, bu konuda diger antioksidanlardan daha buyiik potansiyele sahiptir. in vivo olarak, melatoninin fizyolojik ve farmakolojik seviyeleri serbest radikal simfmdaki kimyasallann tahrip edici gucune karst savas rr, Bir grup arastrrmacmm ratlara yuksek miktarda karsinojenik oze llige sahip safrol vererck yapug : ca lismada, safro lden kaynaklanan serbest radikallerden hepatik niikleer DNA 'yi disardan verilen melatoninin korudugu gosterilmistir (18,19). Aynca bakteriyel lipopolisakkarid ve ya HzOz gibi kaynaklardan induklenen lipid peroksidasyonu melatonin sayes inde onernli derecede azalmaktadrr. Diger bir calismada yeni dogan ratlara, katarakt olusumunu engellcyen glutatyonun (GSH) scntezini inhibe eden Buthinonin Sulfoksim (BSO) enjekte edilrnis, bu yolla scrbest radikallerin proteinlere hasar vererek katarakt olusturmasi saglanmistrr. Bu ratlara 2 hafta siireyle melatonin verildiginde, katarak olusumunu engelledigi tespit edilmistir (20,2 1). Bu bulgular melatoninin hucre cekirdcgi, sitozol ve lipidce zengin hucre membranlannda antioksidan olarak gorev yaptigim gostermektedir,

lnsan eritrositlerinde de melatoninin antioksidan etkisini arastirmak icin cahsmalar yaprlrmstir. Calisrnada % I ' lik eritrosit suspansiyonu yavas yavas 300/lmol kumen hidroksit (CumOOH) ile okside edilip 180 dk 'da % I00 hemolizi saglanrmstrr. 30-40 dk icerisinde oksidatif hasann maksimum degere ulastigt gozlenrnistir. Hiicrc membran antioksidaru olarak bilinen E vitamini ve sitozolik indirgenmis glutatyon toplam olarak 20 dk icerisinde tamamen ti.iketilirken, hemoglobin in tersinmez oksidati f hasan

sonucunda, hemin 40 dk icerinde eritrosit mernbranmda biriktigi gorulmiistiir . Melatoninin 50/lmol 'ii oksidatif lizise karst eritrositlerin direncini kuvvetli bir sekilde artmrken, suspansiyonun %100 hemoliz olmasi icin 330 dakika gecmesi gerekmistir, Melatoninin membran lipit peroksidasyonund a glutatyonun veya E vitaminin ttiketimini korumada etkili olmadrgi saptanrmsnr. Fakat membran proteinlerinin parcalanmasim 20 dk, hemin presip itasyonun u 10 dk icin tamamen inhibe ettigi gorillmiistiir. Melatoninin eritrosit ve CumOOH ile inktibasyonundan soma yapilan deneylerde, eritrosit membranmda melatonin bulunm azken sitozolden %15' i geri kazanilrmsur . Eklenen melatoninin %35' i eritrosit oksidasyonu sirasmda harcanrmsnr . Hidroksil radikal isaretleyici ajanlar dimetilstilfoksid (DMSO) veya mannitoltin ortama eklenmesinin de melatonin ttiketimini degistirmedigi bulunmustur, Bu sonuclara gore melatoninin oksida tif strese maruz birakilan eritrositlerin icerisine girdigi ve hiicrenin korunmasmda kullamldigi, aynca hemog lobinin dena turasyonunu ve hemin sahveri lrnesini geciktirdigi saptanrmstir (22). Hemolitik hastaliklarda melatoninin bu koruyucu rolti daha ileriki cahsmalarda arastm lmahdir.

Melatoninin bir baska ava ntaji, diger antioks idanlan n aksine cok yiiksek dozlarda (300mglgiin) ve uzun siire kullammda (5 yila kadar) bile toksik bir etkisinin olmamasidir ( 17). Ancak yuksek dozda melatoninin prooks idan davramsi ile ilgili bazi yayinlar mevcutdur. Aym sekilde melatoninin tumor hiicrelerine karst reaktif oksijen urun olusumunu indiikledigi, bu prooksidan etkininde oneminin tam bilinmernekte oldugu bildirilmistir (23).

REPROOUKSivONUN MEVsiMLERE CORE OUZENLENM ESi VE BU

OUZENLEMEOE MEL ATO Ni Ni N ROL U

Sicak ekvator bolgesinden soguk kutup bolgelerine kadar uzanan dtinya bolgelerinde yasayan pekcok memeli hayvan tiirIeri, yilm mevsimlerine gore fertil ve infertil evre leri

142

gosterirler, Mevsimse l cift lesme evreleri oyle £!&1: ayar larur ki, yavrunun dogumu, yavrunun I~

yasamim siirdiirmesi icin en uygun mevsime pat rastlatihr. Hayvan larda bu tiir ayarlama icin dis !..~ ortamdaki degisikliklerden etkilenen ve bu ke:lli degisiklikleri olcebilcn sistemler gelismistir. En cok kullanilan dis ortam de gi ~ikli gi de fotoperiyoddur. Bazi hayvanlar mevsimin en uzun giinlerinde cift lesirler, diger bazilan ise giinler kisalmca cift lesir ler, Fotoperiyoda gore ayarlanan ciftles rne mevsimi gelince, hipofiz bezi gonadIan aktive eder. Cift lesme mevsimi geci nce , yine fotoperiyoda gore, hipofiz aktivitesi onlenir ve gonadlann aktivitesi geriler. Kobay ve koyunda hipotalamusun suprakiaz matik niikleusu zedele ndigi nde hayvanlar gun uzunlugunu olcememisler ve mevsime gore ciftlesme aktivitelerin i koordine edernemislerdir. Goruliiyor ki, melatoninin reprodtiksiyonda hayati rolii vardir, Melatonin sinyalindeki degisme ler, hipotalamus-hipofiz­gonad sistemine giin uzunlugu hakkmda bilgi vermektedir. Kuslann ve memel ilerin her iki cinslerinde de gonadal dokularmda ve beyinlerinde multipl rese ptor siteleri saptanrrustrr, Melatonin omurgalilann iirerne organlanndaki direk etkisini boyle gostermck tedir. Pineal bez hassas ve karmasik bir biyolojik saat gibidir, drs ortamdaki 1 ~l gm

meydana get irdigi sinirsel aktivitey i hormonal sinyal haline doniistiiriir. Melatoninin reprodtiksiyon olaymda bir rolu oldugu kesin ise de hormonun etki yeri ve mekanizrnasi hentiz bilinmemektedir (15,24-26). Melatonin sinyal sisteminin molektiler ve seIlUler ca hsmalan, regiilasyon ve fonksiyonel olaylann akisi iizerindeki etkileri gelecek te hayvan ve insanlarda krsirhk ve dogum kontroltintin fi zyolojik ve farrnakolojik cahsmalan icin yeni anlayis ve ufuklar acabilir,

iMM UN SiATEMi VE MELATONi N

Kemik iligi, peri feral kan hiicrelerini n ve immiin komponentler in meydana geldigi onernli bir dokudur. Kemik iligindeki hematopoie tik hticrelerin onculleri stirekli olarak cogalarak farkhlasir, akut ve kronik oksidatif stress durumlannda biiyiik zarar

ve beyin glutamat reseptorl erin i regule edici davranrnasma bagh oldugunu desteklernistir (30).

VUCUT GELiSiMi VE YASLANMA iLE MELATONiN NAIL DEGiSiR

Viicut gelisirn i ve yaslanmada melatonin salimrm ile yasla ile ilgili referans arahkl ar kesin olarak henuz belirlcnmernistir. Bu konuda degisik calismalarda degisik degerler bulunmaktadir. Melatonin yaslanma ile birlikte gittikce azalan giiC;lii bir antioksidandir. Bu azalmanmd a yaslanma olaymm onemli bir sebebini teskil edebilecegi kaydedilmistir, Melatoninin sahmmmin insanlarda I5 yas civannda maksimum seviyeye ulastigi, bu yastan sonra giderek azaldigi 50 yasm iizerinde ise miniimum seviyeye indigi bildirilrnektedir, Yaslanma ile birlikte azalan melatonin iiretiminin, yaslanmaya bagh hastaliklann patogenezinde de onemli rolii olabilecegi kayded ilmistir (17) .

Insanlard a gece melatonin konsantrasyonlanrun I-3 yasta pik yapngi (329.5±42.0 pg/ml) ve sonrasmda giderek azaldigr, I5-20 yasta ortalama 62.5±9.0 pg/ml oldugu ve 70-90 yaslarmda minumum diizeyde oldugu (29.2±6 .1 pg/ml) bildirilmistir (3 I).

Yaslanma prosesi sirasinda, supra:kiasmatik cekirdekte morfolojik ve norokimyasal degisiklikler saptanmisttr.Yasla baglantih olarak testesteron, dehidroepiandrosteron (DHEA), growth faktor / msulin-Iike growth faktor I (GH/IGF-I) ve melatonin seviyelerinin 50 yasm iizerindeki bir cok erkekte azaldigi tespit edilmistir (32). Melatonin in GH sekresyonunu diger growth hormon-releasing hormonl ardan (GHRH) daha hizh stimiile ettigi bulunrnustur. Bu calismada melatonin in modiile ettigi GH sekresyonunun noroendokrin mekamzrnasi arastmlmis, boylece oral ahnan melatoninin GH iizerine GHRH denetimi ile etkisi incclenrnistir. Sonuclar hipotalamik somatostatin salmmasmi baskilayan pyridostigmine 'in (bir kolinerjik agonist ilac) etkisi ile karsrlasnnlnusur . Calismanm sonund a oral melatoninin alinmasmm normal

144

kisilerde GH seviyesini artirdigi bulunmustur (33) .

Bu konuda ratlarla yapilan bir calismada, ratlarda sistemik sirkiilasyonda yasla birlikte melatonin degisirninin sebebleri arastinlnusnr. Degisik yaslardaki ratlann (7, I6,18,20,30,48,60 giinliik ve 17 ayliktan biiyiik) kan omckleri almarak gaz kromotografisi (GC) - kutle spektrofotometresi ve radyoimmiinassay yontemleri kullarnlarak melatonin diizeyleri saptanrrusur. Sonuclara gore ratlarda melatoninin pinealde iki ayn havuzu oldugu tespit cdilmistir; saliverilmeye hazir serbest havuz ve bagh durumdaki havuz. Ratlann confluens sinuumdaki ortalama melatonin diizeyinin yas ile artti gi 60 giinde en iist seviyeye ulastrgr ve 17 ayhktan sonra azalarak miniimum diizeye indigi saptanrrustir (34).

SONU<;

Sonuc olarak, melatoninin klinik acidan ihmal edilmemesi gereken son derece etkili bir antioksidan ve dolayisi ile antikanserojen olduguna inarulmaktadtr . Yasla birlikte Uretiminin azalrnasi, melatonin verilmes i ile yaslanmamn geciktir ilebilecegi goriislerini ortaya cikarrmstir. Melatonin tedavis i alan kisilerde herhangi bir yan etkiye rastlanmarmstir ve melatonini kesfeden bilim adammm da preparat olarak 30 yildan fazla bir sure kullandrgt rapor edilrnistir (17). Melatoninin cesitli hastahklann onlenme sinde ve tedavisinde daha da on plana cikacagi dilsiiniilmektedir.

KAYNAKLAR

I. Lerner A.J3,; Hormones and Skin color. Scientific American 1961 (July) 456-60.

2. Wurtman RJ. and Axelrod J: The Pineal gland. Scientific American . 2 I3 ( I):50-60 ,1965.

3. Noyan A: Yasamda ve Hekimlikte Fizyoloj i. (9. Baskl) 1996, Meteksan , Ankara

- ~t

1

4. Ustundag B, Canatan H. Melatonin: Guclu bir antioksidan ve serbest radikal giderici . Firat Tip Der.1999; 1:7.

5. Reiter RJ. The pineal gland and melatonin relation to aging . A summary of the theories and of the data. Exp Gerontol 1995; 30: 199-212 .

6. Lee P, Shiu SY, Chow PH.Reional and diurnal studies of melatonin and melatonin binding sites in the duck gastrointestinal tract. Bioi Signals 1995;4: 212-224.

7. Siu AW, Reiter RJ, To CH. The efficacy of vitamin E and melatonin as antioxidants against lipid peroksidation in rat retinal homogenates. J Pineal Res 1998; 24:239 -244.

8. Cardinali DP, Glombek DA, Resenstein RE, Cutrera RA, Esquifino AI. Melatonin site and mechanisms of action : Single or mult iple. J Pineal Res 1997;23:32-39 .

9. Reiter RJ. Pineal melatonin : Cell biology of its synthesis and its physiological interactions. Endocr Rev 1991; 12 (2) : 151-180.

10. Reiter RJ. Functional pleitropy of the neurohormone melatonin: antioxidant protection and neuroendocrine regulation. Front Neuroendocrinol 1995; 16: 383­415.

11. Reiter R.J: Interactions of the pineal hormone melatonin with oxygen-centered free radicals:a brief review . Braz J Med Bioi Res 1993; Nov 26 :11,1141-55 .

12. Reiter RJ. Functional aspects of the pineal hormone melatonin in combating cell and tissue damage induced by free radicals. Eur J Endocrinol 1996, 134:412-420.

13. Ianas 0, Olivescu ' R, Badescu I. Melatonin involvementin oxidative processes. Rom J Endocrinol 1991;29:117-123.

14. Hardeland R, Reiter RJ. The significance of the metaboli sm of the neurohormone melatonin. Neurosci Biobeh av Rev 1993; 17:347-356.

15. Bubenik G A, Blask D E, Brown G M, Maestron i G J, Phang S F, Reiter R J. Prospects of the clinical utilization of

145

melatonin . Bioi Signals recept 1998 Jul­Aug 7:4195-219

16. Reiter RJ. Antioxidant action s of melatonin. Adv Pharmacol 1997;38:103­116.

17. Akkus i. Serbest radikaller ve fizyopatolojik etkileri. Mimoza yaymlan.Konya 1995.

18. Tan DX, Chen LD, Poeggeler B. Melatonin : A potent endogenous hydroxyl radical scavenger. Endocr J 1993;1:57-60 .

19. Tan DX, Reiter RJ. Both physiologicall and pharmacological levels of melatonin reduce DNA adduct formation induced by the carsinogen safrole In vivo. Carcinogenesis 1994;15:215-218.

20. Reiter RJ. Oxygen radical detoks ification processes durin g aging: the functional importance of melatonin . Aging (Milano) 1995 Oct 7:5340-51.

21. Abe M, Reiter RJ, Hara M. Inhibit ory effect of melatonin on cataract formation in newborn rats. J Pineal Res 1994;17:94­100.

22. Tesoriere L, D' Arpa D, Conti S, Giaccone V, Pintaudi AM, Livrea MA. Melatonin protect s human red blood cells from oxidative hemoly sis: new isights into the radical-scavenging activity. J Pineal Res 1999 Sep 27:2 95-105 .

23. Reiter RJ., Carneiro RC, Oh CS. Melatonin In relation to cellular antioxidative defence mechan isms. Horm Metab Res 1997 Aug; 29(8) :363-72.

24. Domanski E.,Przekop F. And Polkow ska J: Melatonin J Reprod Ferti! 1980; 58:493 .

25. Tamarkin L. , Baird C.J. and Almeid a O.F.X.: A coordinating signal for mammalian reproduction? Sciencel985; 227 (4688) : 714-720.

26. Phang SF, Li L, Ayre EA, phang CS, Lee PP, Xu RK, Chow PH, Yu ZH, Shiu SY. Neuroendocrinology of melatonin in reproduction: recent developments. J Chem Neroanat 1998 Jun 14:3-4157-66

27. Tan DX, Manchester LC, Retiher RJ, Qi WB, Zhang M, Weintraub ST, Cabrera J, Sainz RM, Mayo JC. Ident ification of

highly elevated levels of melatonin in bone marrow: its originand significance. Biochim Biophys Acta 1999 Oct 18 1472 :1-2206-14

28. Neri B, de Leonardis V, Gemelli MT, di Loro F, Mottola A, Ponchietti A, Raugel A, Cini G. Melatonin as biological response modifier in cancer patients. Anticancer Res, 1998 Vol 18 Iss 2B , ppI329-1332.

29. Lopez-Gonzales MA, Guerrero JM, Sanvhez B, Delgado F. Melatonin restoresand enhances the human type B tonsillar lympocyte subset in recurrent acute tonsillitis. Neurosci Lett, 1998, Vo1.247, ISS 2-3 pp 131-134

30; Acuna-Castroviejo D, Escames G, Macias M, Munoz HA, Molina CA, Arauzo M, Montes R.Cell protektive role of melatonin in the brain. J Pineal Res 1995 Sep 19:257-63.

31. Wurtman RJ. Age-related decraeses in melatonin secretion-clinical consequences. Jour Clin Endoc Metab 2000,85:6,2135-40.

32. Qian SZ, Cheng Xu Y, Zhang J. Hormonal deficiency in elderly males. Int J Androl 2000;23 2:1-3.

33. Valcavi R, Zini M, Maestroni GJ, Conti A, Portioli I. Melatonin stimulates growth

hormone secretion trough pathway other than the growth hormone-releasing hormone. Clin Endocrinol (Oxf) 1993 Aug 39 :2 193-9

34 . Phang SF, Tsang CW, Hong GX . Fluctuation of blood melatonin concentrations with age: result of changes in pineal melatonin secretion. J Pineal Res 1990;8 :179-192.

Yazarlar: E. S. NAMIDURU: Yuksek Kirnyager, Gaziantep Universitesi TIp Fakultesi, Biyokimya ve Klinik Biyokimya A.B .D, 1. MERAM: Yrd . Doy. Dr., Gaziantep Universitesi TIp Fakultesi, Biyokimya ve Klinik Biyokimya A.B.D M. TARAKCIOGLU: Doy. Dr. Gaziantep Universitesi TIp Fakiiltesi, Biyokimya ve Klinik Biyokimya A.B.D

Yazrsrna Adresi: Yuk. Kimyager Emine Sibel Narruduru, Gaziantep Universitesi TIp Fakultesi, Biyokimya ve Klinik Biyokimya A.B.D, Sehitkarnil Gaziantep. Fax: 0 3423601617 Tlf: 0342360 1200/3206

146

_ "1. _