Metabolismo do colesterol e cidos biliares; Rui Fontes

Metabolismo do colesterol e cidos biliares1O colesterol uma substncia cuja estrutura contm um ncleo ciclo-pentano-peridro-fenantreno hidroxilado em C3, uma dupla ligao em C5 e uma cadeia aliftica ramificada com 8 carbonos em C17. No total so 27 carbonos. Embora a concentrao de colesterol plasmtico (maioritariamente ligado s LDL) esteja positivamente correlacionada com aterosclerose e infarto de miocrdio precoce, o colesterol faz parte da estrutura das membranas e o precursor dos sais biliares, das hormonas esterides (sexuais e do cortex supra-renal) e da vitamina D. Em condies normais a quantidade de colesterol total do organismo (cerca de 140 g) mantm-se, no adulto, relativamente constante pois a quantidade que transformada (em sais biliares, hormonas sexuais, corticosteroides, vitamina D) ou excretada nas fezes reposta quer pela dieta quer por sntese endgena. Do ponto de vista quantitativo a via mais importante de eliminao do colesterol a sua converso em sais biliares. A sntese de colesterol ocorre em todas as clulas nucleadas do organismo mas mais importante no fgado. De forma esquemtica a via metablica est representada na tabela abaixo. 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA 3 Acetil-CoA HMG-CoA HMG-CoA HMG-CoA HMG-CoA HMG-CoA HMG-CoA mevalonato mevalonato mevalonato mevalonato mevalonato mevalonato isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP dimetilalil-PP isopentenil-PP isopentenil-PP dimetilalil-PP isopentenil-PP geranil-PP isopentenil-PP geranil-PP farnesil-PP farnesil-PP esqualeno lanosterol colesterol A partir de 3 molculas de acetil-CoA forma-se hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) por aco sequenciada de duas enzimas presentes no citoplasma: a tilase e a sntase do HMG-CoA citoplasmticas (ver equaes 1 e 2). Embora a sequncia seja a mesma estas enzimas so isoenzimas das que, nas mitocndrias hepticas, esto envolvidas na sntese dos corpos cetnicos. Formado a partir de 3 acetilos do acetil-CoA, o resduo hidroximetilglutarato do HMG-CoA contm 6 carbonos. O passo limitante da velocidade da sntese do colesterol a sntese do mevalonato (6C) que catalisada pela redtase do HMG-CoA (ver equao 3), uma enzima do retculo endoplasmtico. 2 acetil-CoA acetoacetil-CoA + CoA acetoacetil-CoA + acetil-CoA HMG-CoA + CoA HMG-CoA + 2 NADPH mevalonato + CoA + 2 NADP+ 5(1) (2) (3)

2-

3-

4-

Em sucessivos passos reactivos o mevalonato fosforilado por aco de cnases e descarboxilado gerando-se unidades isoprenoides (5C) activadas: o isopentenil-pirofosfato e o dimetilalil-pirofosfato. O dimetilalil-PP forma-se a partir do isopentenil-PP por aco de uma isomrase. Estas duas unidades isoprenoides do origem ao geranil-pirofosfato (10C) em reaces de transferncia catalisadas por pirofosforlases (em que se liberta PPi). Numa reaco do mesmo tipo o geranil-PP (10C) reage com outra molcula de isopentenil-PP (5C) gerando farnesil-pirofosfato (15C). O esqualeno (30C) forma-se a partir de duas molculas de farnesil-PP. A sntase do esqualeno uma redtase dependente do NADPH (ver equao 4). A equao soma que descreve a sntese do esqualeno a partir de acetil-CoA a equao 5. O esqualeno sofre a aco sequenciada de duas enzimas levando formao do primeiro composto cclico da via metablica: o lanosterol. As reaces envolvidas na transformao do lanosterol (30C) em colesterol (27C) so muito complexas e mal conhecidas no que se refere ordem em que ocorrem, mas envolvem a libertao de trs carbonos na forma de formato e CO2. No processo esto envolvidas oxdases e oxignases de funo mista em que ocorre a oxidao do NADPH, de uma desidrognase dependente do NAD+ e de vrias redtases dependentes do NADPH [1]. A equao soma que descreve a sntese do colesterol a partir de esqualeno a equao 6. A soma das equaes 5 e 6 a equao 7 e corresponde ao

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processo global da sntese de colesterol a partir de 18 molculas de acetil-CoA. Com excepo da redtase do HMG-CoA todas as enzimas envolvidas na converso de acetil-CoA em farnesil-PP so enzimas do citoplasma; tal como a redtase do HMG-CoA todas as enzimas envolvidas na converso do farnesil-PP em colesterol esto no retculo endoplasmtico. 2 farnesil-PP + NADPH esqualeno + 2 PPi + NADP+ 18 acetil-CoA + 18 ATP + 13 NADPH esqualeno + 18 CoA + 18 ADP + 18 Pi + 6 CO2 + 13 NADP+ esqualeno + 16 NADPH + 2 NAD+ + 11 O2 colesterol + formato + 2 CO2 + 16 NADP+ + 2 NADH 18 acetil-CoA + 18 ATP + 29 NADPH + 2 NAD+ + 11 O2 colesterol + formato + 8 CO2 + 18 ADP + 18 Pi + 18 CoA + 29 NADP+ + 2 NADH 6(4) (5) (6) (7)

Embora sintetizemos cerca de 0,5-1 g de colesterol/dia, uma parte do colesterol do nosso organismo (geralmente