A D vitamin ellátottság és az immunrendszer optimális működése közötti kapcsolat

Prof. Dr. Szabó András

egyetemi tanárSemmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika

Továbbképzés 2013. május 9.

Nature Reviews Immunology 8, 685-698 (September 2008)

Az 1,25(OH)2D3 hatása az immunrendszer szabályozásában

Vitamin D Receptor Signaling

Sin3

TBP

VDR

VDR VDR

VDR VDR

VDR VDR

CEBP

CEBP

ARC

TRAP GRIP1

TAFs

TFIIA

TFIIH

SRC

p21(CIP1)

HDAC

UbC9

SUMO1

NCOR

TFIIBTFIIF

TFIIE

GeneExpression

GeneExpression

VDREVDRE

HistoneDeacetylation

HistoneDeacetylation

TATATATA

Cell CycleArrest

Cell CycleArrest

Cell CycleProgressionCell Cycle

Progression

Dimerization

P

SWI/SNFComplex

RXRRXR 125D125D

SRC

PCAF

PCAF

CBP

H4H4H3H3

A c A c

CBPCARM1

Actív

HAT1

Histone

Acetylation

Histone

Acetylation

VDREH4H4H3H3

A c A c

WINAC

WSTF

HAT1

CBP

RNA Pol II

RXRRXR 125D125D

TFIIF

TFIIH

TFIIETAFs

RNA Pol II

Qiagen, modified by Szabó.A.

26

25D325D3

125D3125D3

125D3125D3125D3125D3

125D3125D3 125D3125D3

125D3125D3 125D3125D3

RXRVDR

RXR VDR

-Pro-apoptosis-Anti-angiogenesis-Pro-differenciation-Anti-invasion-Anti-poliferation-Cell-cycle gátlás

Több mint 2700 gén szabályozása ismert

125D3125D3

Igazolható e a D vitamin hiány a magyar gyermekekben is?

25OHD3 szintek gyermekkorban

1% 11%

27%

61%

áprilistól - októberig novembertől - márciusig

<10 ug/l10-20 ug/l20-30 ug/l>30 ug/l

2%17%

26%

55%

n=185 n=215

(1-3 éves, n=400)

II.sz. Gyermekklinika adatai

1% = ca. 2500 gyermek

2%10%

19%

(<1 év,n=31)

69%

D vitamin pótlás kisded korban

100%

70%

57%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0-1 év 2 év végére 3 év végére

25OHD3 szintek gyermekkorban

áprilistól - októberig novembertől - márciusig

2%

26%

40%

32%

5%

35%

38%

22%

n=1325 n=1772

<10 ug/l10-20 ug/l20-30 ug/l>30 ug/l

(1-18 éves, n = 3097)

II.sz. Gyermekklinika adatai

1% = ca. 18000 gyermek

Vitamin D bevitel az RDA mértékében

RDA=Reccommended Dietary Allowance1. Data from Nutripacks, 2009-20112. Suskind et al 20093. Michaelsen et al.19954. Hopkins et al 20075. Vendt et al 20076. Grant 19907. Ohlund et al 20048. Hay et al 20049. Gunnarsson et al 200410. Tympa-Psirropoulou et al 1999,

Mi vezet a D vitamin hiányhoz? Kik tartoznak a rizikócsoportba?

– Kevés napozás (37° szélességi fok felett októbertől-márciusig)

– Fokozottan pigmentált bőr

– Túlzott napvédő krém használata

– Obesitas, Idős kor

– Beltérben történő munkavégzés

– Májbetegség, Malabszorpció, rövid bél szindróma,Crohn betegség, cysticus fibrosis, nephrosis, veseelégtelenség, hyperthyreosis, gyakori infekciók

– Gyógyszerek (rifampicin, glucocorticoidok, anticonvulzív szerek)

A leggyakoribb betegségek D vitamin hiányban

• Influenza (gyermekkori felsőléguti hurutok) Izomgyengeség (lábfájás)FertilitásAutoimmun betegségek, Sclerosis multiplex DiabetesAsthmaPeriodontitisHypertonia, kardivaszkuláris betegségek Schizophrenia és Depresszió (Autizmus)

• Tumorok

Mi magyarázza a D vitamin ellátottságban a nagy eltéréseket egy országon belül is?

• Életmód (kültéri-beltéri munkakör)• Genetikai tényezők

– Szintézis zavara– Fokozott metabolizmus

• Fokozott mértékű zsírszövet (obesitás)• Krónikus betegségek, • Gyógyszerszedés

D vitamin hiány tünetei

fejlődés és növekedés elmaradás,

pókhas,

infekció hajlam,

fokozott izzadás a fejen,

obstipáció,

izomgyengeség, izomfájdalom,

lábfájás, csontfájdalom serdülőkori depresszió

Általánostünetek

<10µg/l D vitamin szint (25OHD3) prevalenciája

NHANES III (1988-1994)NHANES IV (2001-2004)

Szé

rum

25O

HD

3 <10

µg/

l

Arch Intern Med 2009;169(6): 626-632

131313

Bőr

Vitamin D3*

25(OH) D3

7,8-Dehydrocholesterol

1,25(OH)2 D3

Modified: Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281

pre-vitamin D3

Máj

Vese

VDR

40-100 ng/l = 0,1%

nyáron > 50 - 70 ug/l

télen > 30 ug/l

Aktív D Vitamin = hormon nem vitamin

CYP2R1 (25-hydroxylase), VDBP

CYP24 (24,25-hydroxylase)

A receptor expressziót csökkenti:

EBV infekció

Gomba fertőzések, stb.

VDR receptor down-regulated by Mycobacterium tuberculosis Yongzhong, et al:”Using a cDNA microarray to study cellular gene expression altered by Mycobacterium tuberculosis.”

Chin Medicine J 2003

• Borrelia burgdorferi down regulates VDR expression 50-fold

Salazar, et al: “Activation of human monocytes by Borrelia burgdorferi…” PLOSpathogens May 2009

• Aspergillus fumigatus down regulates VDR expression in macrophages and airway epithelialcells

Coughlan CA et al: „The effect os Asp.fumigans on VDR…”

Am J Respir Crit Med 2012 Aug 16

Vitamin D Receptor koncentráció csökkenése

Epstein Barr Virus hatása VDR expressiora

Yenamandra SP et al: Experimental Oncology 31, 92–96, 2009

J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129.

A VDR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére

A Vitamin D receptor (VDR) immunohistochemiai festése emlő carcinomában

Alacsony IRS

IRS= immunoreactivity score

Magas IRS

Negatív kontroll Pozitív kontroll

A DVR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére (Kaplan-Meier)

PFS = Progressive-free, OS = Overall survival

J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129.

IRS= immunoreactivity score

Alacsony IRS

Magas IRS

PFS PFS

PFSOS OS

OS

IRS 0-4 v.6-12 IRS 0-4 v.6-12 IRS 0-1 v.2-3

IRS 0-1 v.2-3 IRS <50% v.>50% IRS <50% v.>50%

DVR fmol/mg protein

MO 336±56*MO+1,25-D3 554±115**

MAC 170±32MAC+1,25-D3 240±59**

Adatok átlaga±SEM három kísérletből.* p<0,03 v.MAC,**p< 0,03 v. MO, (Mann-Whitney U-test)

DVR homológ up-reguláció

Kreutz, Szabó; et al. Blood 82. (4): 1300-7, 1993

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

0 24 72 óra

mol

eku

la/s

ejt

Humán Monocyta

0,25ug 1,25(OH2D3 p.os kezelés

*

** p<0,01 v. 0 óra

Merke,Szabó et al.: Calcif Tissue Int 45(4): 255-6, 1989

Monocyta (Mo) és makrofág (MAC) sejtkultúra

A napi táplálékigény eltérő a fiatal gyermekekben a felnőttekhez képest1

1.EU SCF(2003)

Vitamin D 2 éves: ≈ 10 ug=400 IE, felnőtt: ≈ 50 ug = 2000 IE

Lehet e D vitaminhoz jutni a táplálékkal?

• Tengeri halak (lazac), Házi tyúk tojása, szabadon tartott tehén teje, erdei gomba tartalmaz számottevő mennyiségű D vitamint

• D vitaminnal dúsított gyermektápszerek

• D vitamin tartalmú táplálék kiegészítők ???

• D vitaminnal dúsított élelmiszerek Napi 2 pohár (500 ml) gyerekital fedezi a kisgyermekek napi D-vitamin szükségletének 100%-át.A D-vitamin a csontok fejlődésén túl az erős immunrendszer kialakulásában is szerepet játszik.

Junior gyerekitalVIZSGÁLAT

Randomizált, kettős vak kontrollált vizsgálat

767 kisgyermek bevonásával

5 országban

52 héten keresztül

Naponta 2 pohár (500ml)

Milumil Junior Gyerekital adása (Pronutra keverékkel)

Igazoltan kevesebb fertőző megbetegedés!

D vitamin pótlás mellet is alacsony a napi bevitel a legtöbb európai országban

1. Health Council of the Netherlands20082. National diet and nutrition survey 2008-20105. Nutrients intakes in 2005 by non-breast fed French young children of less than 36 months6. Verduci, 2007; P et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53: 93–99

D vitamin hiány prevenciója

1,5 év alatt 400-600 IE

1,5 – 6 év tünetmentes 400-600 IE

1,5 – 6 év rizikó gyerek 1000 IE

6 év felett tünetmentes 1000 IE

6 év felett rizikó csoport 2000 IE

Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés

Obesitas esetén a fenti adagok dupláját kell adni

A D vitamint lehet heti - havi adagolással is adni, 7000 – 30000 IE

D vitamin hiány kezeléseRizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas,

krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés

Javasolt a 25OHD3 meghatározás

>30 ug/l (tél), >50 ug/l (nyár) = prevenció

>20 ug/l (tél), >40 ug/l (nyár) = 6 év alatt 1000 IE naponta

6 év felett 2000 IE naponta

10 -20 ug/l (tél), >20-30 ug/l (nyár) = 6 év alatt 2000 IE naponta

6 év felett 3000 IE naponta<10 ug/l (tél), <20 ug/l (nyár) = 6 év alatt 3000 IE naponta

6 év felett 4000 IE napontaD vitamin kezelés ca. 4-8 hét alatt normalizálja a szérum szintet

D vitamin túladagolás10ml Vigantol = 200000 IU ( 5 kg csecsemő, 10 nap) 25(OH)D3 szint > 160 μg/l 20000 IU/nap (!) = Hypercalciuria <1hónap

Hypercalciuria a D vitamin túladagolás első jele, ami >180 μg/l 25(OH)D3 szint felett jelentkezik

Barett H.: Best Practice & Res Clin Endocrine Metab 2010 24: 527-539

D vitamin + Ca kezelés során (5,7 / 10000 beteg) a vesekő előfordulása

Hypercalcaemia: 10000 IU/nap fél éven keresztül, Rosen CJ: N Engl J Med 2010: Jan.20. p 250

Bischoff HA, et al: Osteoporosis Int 2010;21:1121-32

Köszönöm a figyelmet