Alvás - immunrendszer

Dr. Sütő Gábor

PTE KK. II. Sz. Belklinika és

Nephrológiai, Diabetológiai CentrumMATT 2019

Miért a neuro-immunológia?

• 1985: Prof. Mózsik Gyula – citoprotekció

• 1986: Prof. André Robert – IL-1beta

• 1992: Prof. Yvette Taché – gyomorürülés, IL-1beta, CRF, PG

• 2002: Prof. Czirják László - immunológiaMATT 2019

MATT 2019

gastric emptying by IL-1ß

Dose dependent inhibition of

0.10.01

***

***(5)

(5)

***

***

(6)

(10)

IL-1ß (ng/rat)

O 1 10

Gastric

em

pty

ing (%

)

0

20

40

60

80

**

(5)(5)

***(5)

(9)

(5)(5)

(5)

IL-1b i.v.

IL-1b i.c.

Sütő G., Gastroenterology 106:1568-1775, 1994

MATT 2019

Sütő G., Gastroenterology 106:1568-1775, 1994

MATT 2019

MATT 2019

INDULJUNK A KÁLYHÁTÓL!MATT 2019

Az alvás és az immurendszerműködése sok tekintetben hasonló

• Nem passzív folyamat

• Homeosztatikusan szabályozott

• Cirkadián ritmusú

• Az idegrendszer kulcsfontosságú

MATT 2019

Az alvás és az immunrendszer kapcsolata kétirányú

Immunrendszer aktivációjaInfekcióAutoimunintásImmunmediált kórképekAutoinflammatorikus szindrómákSérülések

Gyulladásos, fertőző betegségek

Immunrendszert támogatóCsökken a fertőzésekre való hajlamGyorsabb gyógyulásJobb vakcinációs válasz

Alvásra negatív hatásúElalvásTartalmaIdőtartamaMinősége

Alvásmegvonás

Pihentető, regeneráló alvásMATT 2019

Miért nehéz az alvás – immunrendszer vizsgálata?

• Alap immunológiai megfigyelések:– állatkísérletekből származnak– módszertani különbözőségek– szöveti vizsgálatok– sok inkonkluzív vagy ellentmondásos vizsgálat– a következtetésekkel óvatosan kell bánni

• Klinikai következtetések:– emberi megfigyeléseken alapulnak– vérben keringő sejtekMATT 2019

Physiol Rev. 2019 Jul 1; 99(3): 1325–1380.

Alvás aspektusai:Elalvás latenciaFragmentációHatékonyságWASO: elvástól, teljes ébredésig eltelt idő

MATT 2019

HOGYAN MŰKÖDIK AZ IMMUNRENDSZER?MATT 2019

Physiol Rev. 2019 Jul 1; 99(3): 1325–1380.

MATT 2019

Neuro-immun kommunikáció

• Afferentáció:– Az immunrendszer a

hatodik érzékszervünk– A központi idegrendszer

érzékeli az immunrendszer aktivitását

– Centrális érzékelés:• Kitüntetett területek, ahol

a vér-agy gát átjárható• Mikroglia aktiváció, T és B

sejtek a központi idegrendszerben

– Perifériás érzékelés:• N. vagus

• Efferentáció:– Immuszervek autonom

beidegzése– Immunsejteken receptorok– HPA tengely– Gyors és lassú rendszerek

MATT 2019

Neuro-immun interakciók

Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical 182:4-14, 2014

MATT 2019

A neuro-immun interakció feladata az immunológiai válasz finomhangolása, nem csak aktiváció, hanem a resolutio és az immunológiai memória biztosítása is!

Ezt kísérik a gyulladás jellegzetes idegrendszeri tünetei:•Láz•Fáradtság•Álmosság•Étvágytalanság, fogyás•Hyperalgesia•Szorongás•DepresszióMATT 2019

A GYULLADÁSOS FOLYAMATOK HATÁSA AZ ALVÁSRAMATT 2019

Milyen szignálokra indul el a gyulladás?

• PAMP:– Kórokozók– Mikrobiom– Obesitas, Atherosclerosis etc.– Postprandiális alvás szabályozása?

• DAMP:– Sejtsérülés, fizikai és pszichés stressz– Alvásmegvonás: CSF-ben, agyban emelkedik

• Táplálkozás:– Kalóriadús étkezés

• Első sorban NREM alvást, álmosságot indukálnakMATT 2019

Proinflammatorikus citokinekIL-1,TNF, IL-2, IL-6, IL-15, IL-18Reggel magasak, fiziológiás szabályozók?Citokin kezelésben álmosság

NREM alvás

Antiinflammatorikus citokinekIL-4, IL-10, IL-13

Citokinek hatása az alvásra

MATT 2019

Prosztaglandinok

• Fájdalom, láz

• PGD2 alvást elősegíti

• Azonban még keveset tudunk

• Aszpirin megzavarja az alvást:

– SWS csökken, gyakoriak az ébredések, nem hatékony alvás

• Ibuprofen eltolja az SWS-tMATT 2019

Physiol Rev. 2019 Jul 1; 99(3): 1325–1380.

MATT 2019

Krónikus gyulladás okozta alvásváltozás Betegség Alvászavar

HIV/AIDS Korai, tünetmentes időszak: SWS masszívan nőTünetes időszak: gyakori éjszakai ébredés, éberség, kis hatékonyságú alvásKezelt betegben nem javul!

Humán afrikai trypanosomiasis Álomkór.PGD2 jelentős szerepű.A nappal-éjszaka 24 órára esik szét

HCV Fáradtság, nappali álmosság, romló alvás hatékonyság

EBV Évekig debilitáló nappali álmosság

Myalgias encephalomyelitis/krónikusfáradtság szindróma

Megzavart, nem frissítő, nem restorativ alvás, nehéz elalvással, gyakori ébredésekkel, alacsony SWA az ultra-alacsony delta tartományban.

Gyulladásos bélbetegség < 6, > 9 óra alvás hajlamosít a betegségre!Ezért bidirekcionális a kapcsolatBiológiai terápia javította az alvást!

Rheumatoid arthritis Betegek felénél nem kielégítő az alvás, nem pihentető, nappal álmosság, elalvás nehezített.A biológiai terápia, nagy aktivitású betegeknél javította az alvást!

MATT 2019

Alacsony-aktivitású gyulladás

• Gyulladás = védekezés• Egyes betegségekben állandó

alacsony aktivitású gyulladás van jelen:– Diabetes mellitus– Obesitas– Cardiovasculáris betegségek– Atherosclerosis– Inzulin rezisztencia– Asthma– Egyes krónikus fájdalommal

járó betegségek– Daganatok– Neurodegeneratív betegségek– „Inflammageing”

• Markerek:– CRP, IL-6, fvs/neu és a tct szám

• Ok nem ismert:– Kommenzális baktériumok– Táplálkozás– PAMP, DAMP– Alvás zavara:

• Rövidülés• Megzavart

MATT 2019

AZ ALVÁS HATÁSA AZ IMMUNRENDSZERREMATT 2019

Megközelítés

• Alvásmegvonás:

– Teljes vagy részleges

– Rövidebb, hosszabb

• Megnyújtott alvás lehetősége

• Rendkívül sok módszertani probléma:

– Alvás mérése: kérdőív vs. PSG …

– Immunparaméterek mérése: módszer, időzítés …MATT 2019

IMMUNOLÓGIAI VÁLTOZÁSOK ALVÁS SORÁN

• Perifériás sejtek:– Neutrofil és lymphocyta szám alvás során csökken

– Cirkadián ritmus: éjjel alacsonyabb, délután magasabb

– Redisztribúció: szöveti migráció valószínű

• Citokinek:– Alvás kezdete során a Th1 proinflammatorikus

citokinek termelése fokozódik a Th2 és az antiinflammatorikus citokinek ellenében, amely megfordul az alvás második felében és nappal is ez jellemző.

– Ezt az egyensúlyt az alvásmegvonás felborítja úgy, hogy a proinflammatorikus hatások lesznek túlsúlyban.

MATT 2019

Immunológiai memória• Influenza vírus elleni oltás:

– 10 nappal az oltás után kétszeres antitest titerazokban, akik 7,5-8 órát aludtak összehasonlítva az alváscsökkentett csoporttal

– Hasonló megfigyelés: HAV, HBV, H1N1

– Th1 indukálta IgG1 és IgG3 válasz

– SWS tűnik a legjelentősebb befolyásoló faktornak, proinflammatorikus miliőt biztosít

– A már meglévő memórián nem változtat, csak az új antigénre adott választ befolyásolja

– Az alvás alatt az APC sejtek a szekunder immunszervekbe vándorolnak, az alvás első felében a Th1 válasz, a másodikban a Th2 dominál

MATT 2019

Physiol Rev. 2019 Jul 1; 99(3): 1325–1380.

MATT 2019

Alvás és az infekciók kimenetele

• Jelentős NREM fázis jobb kimenetel

• Patkányokban az alvásmegvonás a bélbaktériumok transzlokációját fokozza, és amennyiben ez sokáig tart, akkor halálhoz vezet

• Emberben:– < 5 óra alvás, gyakoribb peumonia és légúti fertőzés

– De ha pihentetőnek érzi az ember, akkor nem, azaz a minőség is sokat számít!

– A > 9 órát alvókban is több az infekció, de itt az ok-okozat fordított lehetMATT 2019

Krónikus alváshiány

• Rövid habituális alvás:– Populációs szinten vizsgálva egészségügyi kockázat:

• DM, Obesitas, CV betegség• Mortalitási tényező• Életstílusból fakadó• Krónikus gyulladással jár• CRP-vel monitorozható• Immunológiai eltérésekkel jár:

– Myeloid sejtszám csökkenés– Lymphoid sejtszám emelkedés– NK aktivitás csökken– Kevesebb naív T sejt– Rövidebb leukocyta telomer hossz

• Férfiakban komolyabb?• Th2 irányú eltolódás• A vakcinációk kevésbé hatásosak

MATT 2019

Insomnia

• Komolyabb gyulladáskeltő, mint a rövid habituálisalvás

• Klinikai társulások:– Depresszió, magas vérnyomás, DM

• IL-6 szabályozás zavara

• Nappali fáradtság: magas IL-6 szint

• Lymphocyta zavarok

• Rövid telomerek, felgyorsult celluláris öregedés

• Rosszabb vakcinációs válaszMATT 2019

Miért proinflammatorikus az alvásmegvonás?

• Az ébren töltött idő több időt ad környezeti interakciókra

• SWS-függő folyamatok gyulladáscsökkentők:– DAMP, amyloid beta, IL-1 és IL-6

– Glymphaticus rendszer túlterhelt?

– Neuroinflammáció

• Intesinum:– Permeabilitás fokozódik, PAMP terhelés

• Az alvás gyulladáscsökkentő hatású!MATT 2019

Lehet-e az alvás gyógyír?• Alvásmegvonás utáni pihentető alvás:

– Javít, de csak több nap alatt áll vissza az eredeti állapot:• CRP csökkenés• Citokinek mormalizálódása• Diurnális ciklus rendeződése• Intesinális gyulladás javulása

– Hét végi hosszabb alvások úgy tűnik kompenzálni tudják a hét közbeni alváshiányt

– Nincsen hozzászokás az alváshiányhoz, illetve az azt kiváltó tényezőkhöz!

• A habituális alvás kiterjesztése:– 10% javulás csökkenti a gyulladásos markereket, a vérnyomást

• Nappali szunyókálás:– Kevesebb hatása van, de az akut alvásmegvonás

kompenzálására alkalmas– Inkább az alszik nappal, aki beteg

• Kognitív viselkedés terápia:– Ahogy az insomnia gyógyult, a gyulladás rendeződött

MATT 2019

OSAS

MATT 2019

MATT 2019

Üzenet

• A idegrendszer és az immunrendszer a két szuperrendszer, amelyek együttműködése kell a szervezet integritásának megőrzéséhez.

• Mind az immunrendszer, mind az alvást érintő neuropsychiatriai kórképek egymás megjelenését befolyásolják.

• Nagyon keveset tudunk, foglalkozni kell ezzel a területtel.MATT 2019