1

Immunitás/Immunrendszer

� Feladata: meggátolni az idegen anyagok károsító hatását

� Ellenségek:

– Vírusok, baktériumok, gombák, paraziták…

– Idegen sejtek (transzplantátumok)

– Daganat sejtek

– Saját sejt (autoimmunitás)

� Ellenség általában: fentiek elkülönítése a saját sejttől

� Ellenség specifikusan: pl. egy bizonyos baktérium (E. Coli) felismerése

� Felismerés: felületi antigének alapján (HLA- MHCII és MHCI) alapján

Az immunválasz csoportosítása

� 1. Veleszületett- aspecifikus immunitás– Más-más antigének esetén hasonló

� 2. Szerzett – specifikus immunitás– Más-más antigének esetén eltér

2

Leukociták

� Mobil sejtek 5000-9000 /µl (5-9x109/l)

� képződési hely, raktár (csv)

� Qualitativ vérkép:

– neutrofil granulocita 60-70%; 10-12 µm; rózsaszín granulum;

– eosinofil granulocita 2-4%; 10-12 µm;

– basofil granulocita 0-2%; 12-15 µm;

– monocita 5-8%; 15-20 µm;

– limfocita 25-30%; 7-8 µm

� élettartam: granulocita: 4-8 óra vérben, 4-5 nap szövetben

– monocyta: 10-20 óra, makrofág: hónapokig

– limfocita: hónapokig, évekig - őrjárat

Neutrofil gr. Eozinofil gr.

MonocitaLimfocita

Bazofil gr.

60-70 % 2-4 % 0-2 %

25-30 % 5-8 %

3

Fehérvérsejtek kommunikációja és szabályozása

� Cytokinek révén– Fehérvérsejtek és más sejtek által termel

anyagok

– Segítik az immunsejtek kommunikációját, aktivációját, differenciációját, mozgását, szaporodását stb.

Cytokinek� Leukocyták kommunikációját és működését elősegítő proteinek� Szisztémás hatások: pyrogén reakció, anyagcserehatások, idegrendszeri hatások =>

krónikus gyulladás, autoimmunitás� Csoportok:

– Interleukinok (IL)– Interferonok (INF)– Tumor necrosis factor (TNF)– Transforming growth factor (TGF)– Kolóniasimuláló faktorok (CSF)– Kemokinek (kemotaxist indukálnak)

� Makrofágok által termel cytokinek – „első jelzés”: IL-1, IL-6, TNFα– IL6: Anyagcsere és idegrendszeri hatások

� Celluláris immunitás: IFNγ (interferon) Enhancement of phagocytosis/activity of natural killer cell? : IFNγ

� TGFβ� Antitest termelés: IL-4, 10, 13 (IL-14 gátolja)� Chemotaxis: IL-8 (CxCL-8)� Th-stimuláció: IL-2� Granulocyta aktiváció: IL-5 (eosinophil), IL-3 (hízósejt)

4

I. Veleszületett (aspecifikus) immunitás

Állati betegségek ellen hatékonyak önmagukban.

� Gyomorsósav, emésztőenzimek

� Bőr (elszarusodott réteg)

� Lizozim (nyál, könny): sejtfal szénhidrát bontása

� Granulocyták, makrofágok: fagocitózis, toxikus anyagok szekréciója, specifikus immunválasz aktivációja

� Natural killer limfociták

� Trombocyták

� Speciális plazmaproteinek és lipidszármazékok – Komplement rendszer

– Akut fázis fehérjék: máj termeli gyulladás, szövetkárosodás alatt. C-reaktív protein, Szérum amyloid A, Procalcitonin

– Lipid (arachidonsav) - származékok (prosztaglandinok és leukotriének) => érreakciók� Szerepük:

– Kórokozók megjelölése, elpusztítása

– Fokozzák az immunsejtek kommunikációját

– Befolyásolják a mikrocirkulációt

� Patogénhez asszociált molekuláris mintázat (PAMP): – kórokozók nem specifikus jellemzője;

– PAMP detekciója: pattern recognition receptors (PRR): � Toll-like receptorok

� Mannóz kötő lektin

– nem specifikus immunválaszt vált ki.

� ((Antigének: Specifikus immunreakciót okozó anyagok))

Ellenség felismerés

5

Neutrofil-monocita-makrofág rendszer szerepe: fagocitózis, toxikus anyagok szekréciója, specifikus immunválasz aktivációja

Ellenség elpusztítása

� Neutrofil: végrehajtó

� jellemzőik: diapedesis, amőboid mozgás,

– chemotaxis: toxin, degenerált sejt, komplement faktor

– fagocitózis: selektiv: durva felszin, receptor

6

FagocitózisFagoszóma + lizoszóma (hidroláz enzimek)=> fagolizoszóma

Neutrofil granulocita

– Végrehajtó

– neutrofil: szövetben fagocitózis 5-10 sejt (elpusztulnak, genny)

– Granulumok (szekretálódhat is):

� Azurophil (lizoszóma):

– hidrolázok,

– Mieloperoxidáz => ROS

– Sejttoxikus fehérjék

– Proton pumpa => Alacsony pH

– Genny: neutrofil granulociták és elpusztult szövet

7

MakrofágAntigén prezentáció, végrehajtóAntigén prezentáció, végrehajtóAktiválódniaAktiválódnia kell, kell, fagocitózisfagocitózis 100 sejt100 sejt

NycsNycs, lép, lépDendritikusDendritikus sejtek sejtek –– GI, tüdő, bőr GI, tüdő, bőr ((LangerhansLangerhans sejtek) sejtek) KuppferKuppfer sejt sejt -- májmájMikrogliaMikroglia -- IRIROsteoklasztokOsteoklasztok -- csont csont

MHC II receptora van a MHC II receptora van a lysosomábanlysosomábanfeldolgozott antigénfragmentumok feldolgozott antigénfragmentumok mellett => Tmellett => T--helperhelper sejteknek prezentálsejteknek prezentálCitokinekCitokinek szekréciója: ILszekréciója: IL--1, IL1, IL--6, TNF6, TNFααLizoszómákLizoszómák tartalma (egy részük tartalma (egy részük szekretálódhatszekretálódhat):):

�� cathelicidincathelicidin: baktericid fehérje: baktericid fehérje

�� Proton pumpa => Alacsony pHProton pumpa => Alacsony pH

�� ROSROS

Basofil granulociták -Masztocita (hízósejtek)

– Granulumok: heparin, hisztamin, proteázok, kemokinek

– Aktiválódás: IgE és C3a, C4a, C5a

– Szerep:� Gyulladás

� Allergiás, Anafilaxiás reakciók

� IL-3 szekréció

8

IgE

IgEreceptor

heparinhisztaminproteázok

ProsztaglandinokLeukotriének

GYULLADÁS:

VazodilatációFokozott permeabilitásViszketés/fájdalom

SzövetkárosodásImmunreakció

Hisztamin

H1-R(IP3/Ca)

H2-R(cAMP)

HISZTAMINHISZTAMIN AZ EGYIKLEGFONTOSABBGYULLADÁSOSMEDIÁTOR.H3-R

Gátlás

HN NNH2

Hisztidin Hisztamin

Hízósejt

9

Heparin� Szulfatált mukopoliszacharid

� Sok anion, ezért kationos fehérjékkel kötődik

� Antikoaguláns (indirekt) elektrostatikus interakció antitrombin 3-al => trombin inaktiváció

HeparinAdhéziót gátló hatásai

Leukocyte-endotel sejtek adhéziójának ↓ => gyulladáscsökkentő hatásMikróbák gazdasejtekhez való adhéziójának (E. Coli colon epithelium) ↓

Sok enzimhez, növekedési faktorhoz, cytokinekhez, patogén fehérjékhez (HIV), adheziós fehérjékhez (selectin, integrinek, fibronectin) kötődik, és ezzel gátolja azokat. Gátolhat egyes kalcium csatornákat is.

10

Eosinophil granulocyta

� Szerepe:

– Gyenge fagocita

– Paraziták, RNS vírusok, baktériumok, gombák ellen

– Basophil anyagainak közömbösítése?/allergiás folyamatok?

� Tartalma:

– Eosinophil kationos fehérjék (pl. Nagy bázikus fehérje)

– Peroxidázok

� Aktiválás: IL5; C5A

Natural killer sejtek

� Felismerés: antigén kombinálva MHC-I-el: virus, TBC fertőzőtt, tumor, idegen sejtek

� Aktiváció: – Citokinek: IFNα. IFNβ, IL-12

� Citotoxikus fehérjék felszabadulása:� Perforin� Granzyme: apoptosis

� Citokinek felszabadulása

11

Receptorok:– Pattern recognition receptors (PRR): PAMP (pathogen-

associated molecular pattern) felismerése� Toll-like receptors

– Komplement receptors– Immunoglobulin receptors (FcR)

Hatásai:– Adhesion to neutrofil granulociták adhéziója ↑=> aktiváció: fagocitózis, degranuláció, ROS ↑– Limfociták aktivációja– Gyulladásos reakciók (szerotonin, hisztamin

felszabadulás)– Bactericid hatások (baktericid fehérjék)– Plazma membran: Tromboxan A2=> vazokonstrikció

Trombociták

Trombocita eredetű mediátorokα-granulumok: (legtöbb)

– Adhezív glikoproteinek: Von Willebrand faktor, P-selectin/integrinek� Szerep: trombociták + endotél és fehérvérsejtek interakcióját biztosítják

– Alvadási faktorok: V, XI, XIII, fibrinogen– Mitogen, angiogén faktorok– Fibrinolízis inhibitor: α2-plazmin inhibitor– Immunoglobulin (IgG), kemokinek (kemotakszist kiváltó citokin)

Denz (sötét) granulumok

– Szerotonin, Hisztamin; Kationok: Ca2+, Mg2+; Nukleotidok: ATP, ADP, GTP, GDP

Szerep: trombocita aggregáció, vazokonstrikció, citokin felszabadulásLysosomes

– Proteázok: kollagenáz, fosztafáz, karboxipeptidáz; Glikohidrolázok: HeparinázSzerep: bactericid, extracelluláris matrix bontás, thrombin és heparin bontása

12

Gyulladás: rubor, tumor, calor dolor

� Bármiféle sérülés hatására kialakult szöveti reakció

– vazodilatáció. Növekvő vérátáramlás lokálisan

– permeabilitás fokozódás: ödéma

– extracelluláris folyadék alvadás

– fagocita migráció

– sejt ödéma

– demarkáció

� Okok: histamin, bradikinin, serotonin, prostaglandin, C3, C5, limfokinek, alvadási faktorok

� Genny (pus): neutrofil granulociták + szövettörmelék

Eicosanoidok Eicosanoidok Eicosanoidok Eicosanoidok

ArachidonsavArachidonsav (20)(20)foszfolipidekfoszfolipidek

EndoperoxidázokEndoperoxidázok(COX1, COX2)(COX1, COX2)

TROMBOXÁN TROMBOXÁN A2 A2

KONSTRIKCIÓKONSTRIKCIÓ

endoperoxidokendoperoxidokProstaciklinProstaciklin

(PGI2)(PGI2)DILATÁCIÓDILATÁCIÓ

PGE2 (D)PGE2 (D)PGD2 (D)PGD2 (D)PGF (K)PGF (K)PGH (K)PGH (K)

LeukotriénekLeukotriének (LTC4, (LTC4, --D4,D4,--E4,E4,--F2)F2)

Gyulladásos reakciókGyulladásos reakciók

LipoxigenázokLipoxigenázok

CortisolCortisol

ASPIRINASPIRIN

HisztaminHisztaminBradikininBradikinin

13

Kininek (bradikinin, lizil-bradikinin)

KallikreinPrekallikrein

HMW kininogén (alfa2 globulin)

Lizil-bradikinin

Bradikinin9 aminósav

inaktiv

Kinináz IKinináz II (ACE)

B1receptor: PLC (gyulladáskor)B2 receptor: PLC/PLA2

(konstitutív)GYULLADÁSOS MEDIÁTOR

VazodilatációVazodilatáció (NO révén)(NO révén)PermeabilitásPermeabilitás növelésnövelésFájdalomFájdalom

Komplement rendszer

� Kb. 20 féle fehérje (legtöbb proenzim), (májban szintetizálódnak)

� Aktiváció.

– klasszikus: antigén+antitest komplex

– alternativ utak: mikroorg antigénjei

– Lektinek (specifikus cukorkötő fehérjék): szérum fehérje, kötődik a baktériumok, gombák sejtfalához és vírusokhoz

14

Antigen-antitest komplex

C1 C1

C4 + C2 C4bC2a + C4a

C3 C3b + C3a

C5 C5b + C5a

C6 + C7 C5b67

C8 + C9 C5b6789 citolízis

Basofil granulociták és hízósejtek aktivációjaKemotaxis

Opszonizáció

Komplement rendszerKomplement rendszer

15

Komplement rendszer hatásai

� Opszonizáció (C3b, C4b) => fagocitózis fokozása (C3b: fagocita aktiváció)

� Chemotaxis (C5a: neutrofil, makrofág)

� Basofil és hizósejt aktiváció (C3a, C4a, C5a): Gyulladásos reakció

� Cytolysis: C5b6789

II. Specifikus (szerzett) immunvédekezés� Hatékony, de csak az aspecifikus immunitással együtt!!!

� Az antigén felismerésén alapul

� Celluláris (T-limfociták) vs humorális (B-limfociták)

� Antigén: mindazok az anyagok, melyek elindítják az immunválaszt (aktiválják a limfocitákat), majd az ellenük képzett ellenanyagokkal (antitest, immunglobulin) specifikusan kapcsolódnak.

� Epitóp: az antigén része, amely reakcióba lép az antitesttel (antigén determinás) – Antigén determináns + hordozó

� Haptén: nem aktiválja a limfocitákat, de az ellene képződött ellenanyaggal specifikusan kapcsolódik.

– Felületi antigének T-sejtek számára: MHCII and MHCI

– Felületi antigének B-sejtek számára: immunoglobulinhoz kötődés

16

� Ly-k szerepe: ly. Nélkül halál

� fajtái: T. B. (NK)

� előfordulás: nycs. Lép, submucosa, csv.

� Fejlődésük: thymus, csv

� ly. klón elmélet, immuntolerancia

– 1 millió különböző ly. Ezer gén

– ly. klón aktiváció:

� B-ly saját féle antitest a receptor

� T-ly: CD4, CD8 receptors

� Makrofág szerepe: antigén prezentáció

� Il-1 szekréció: ly. Aktiváció

� Autoimmun betegség: megszűnik a tolerancia a saját szövet felé.

Celluláris immunitásCelluláris immunitás

� T-ly-khoz kapcsolódik

� fajtái: helper (legtöbb), killer, memória, suppressor

� Antigén receptorok (TCR, glikoproteinek) a T-ly felszinén

– CD4 marker (helper): MHC II. tipusú receptorokkal (makrofág, B-ly, dendritikus sejtek) együtt az antigén a sejt felszinén

� helper sejtek

– CD8 marker: MHC I-receptorral rendelkező sejtekkel kapcsolódnak (daganat, virus, transzplantált sejt)

� killer sejtek

� Ly- aktiváció - ly. blaszt- specifikus klónok szaporodása

– T-helper: B, killer, suppressor aktiváció

– T-memória, T-suppressor

– T-killer: perforin

17

Antigén bemutatásMHC (major histocompatibility complex) – az antigént kísérő bemutató fehérje (HLA – humán leukocyta antigén)

MHC I. Minden sejtben van (kivéve: vvt)

Nagy mértékű sokféleség, egyéni különbségek („én sejtem” felismerése)

Cytotoxikus T-sejteknek prezentál

MHC IIImmunsejteken van (makrofágok, B-sejt dentritikus sejtek) a lysosomábanfeldolgozott antigénfragmentumok mellett

T-helper sejteknek prezentál

Segítő T-sejt (helper)

� CD4 membrán marker

� MHC-II receptor +antigénkomplex

� Citokinek termelése ↑↑↑– fagocita sejtek chemotaxisa,

migráció gátlása, aktiválása, szaporodás => további fagocitózis↑↑↑

– B sejtek aktiválása => antitest termelés ↑↑↑

– T-killer és T-szupresszor sejtek aktiválása

– Vazodilatáció, megnövekedett kapilláris permeabilitás

18

� CD8 membrán marker

� MHC-I receptort ismer fel

� Vírusos/daganatos sejt elpusztítása – Apoptózis: granzyme

– Membrán perforáció

Citotoxikus T-sejt (killer/effektor)

19

Memória T-sejt

� CD8/CD4 pozitív is lehet

Regulátoros (suppressor) T-sejt

� Immuntolerancia: az immunrendszer a születés körüli időszakban tanulja meg, hogy a különböző, antigén-sajátságokkal rendelkező anyagokat idegennek vagy sajátnak ismerje fel

� Autoimmun betegségek: Idegen és saját anyagok elkülönítő képesség károsodása

Humorális immunitás – B-lymphocyták

�� Antigén receptorokAntigén receptorok

�� BB--lyly aktiváció (közvetlen, közvetett aktiváció (közvetlen, közvetett --TT--lyly))

�� LymphoblastLymphoblast -- plasmablastplasmablast --plasmasejtplasmasejt –– antitestekantitestek

�� Memória sejtMemória sejt

20

Antitestek/immunglobulinok� Gamma globulinok (plazma fehérjék 20 %-a)

� MW: 160-970 kDa

� Antitestek felépitése

– 2 könnyű lánc, 2 nehéz lánc

– variábilis rész - antigén kötő hely

– konstans rész - csoportba osztás, komplement, sejthártya kötő hely (makrofágok, NK sejtek, granulociták)

– osztályozásuk:

� IgM, IgG, IgA, IgD, IgE

Könnyű lánc

Nehéz lánc

Variabilis rész

Konstans rész

Antigénkötőhely (Fab)

Makrofág/komplementKötőhely (Fc)

21

IgG

� Leggyakoribb (75%)

� fagocitáló sejtek Fc receptorához kötődik

� átjut a placentán

IgM� 5 egységből áll

� Nem jut át a placentán

� Ősi, először szintetizálódó

22

Elsődleges immunválasz: először találkozás egy adott antigénnel

Másodlagos immunválasz: másodszori találkozás ugyanazzal az antigénnel

IgA

� Szekretoros– Nyálkahártyákon: nyál,

könny, tej

IgD� Ősi

� B-cell receptor

� B-sejt receptor antigénexpozíció előtt

� Felsőlégúti nyálkahártyában, mandulákban

� Bazofil granulociták aktivációja

23

IgE

� 0,01%

� Cytophil antitest,

� Basophil és hízósejtekhez kapcsolódik

� Gyulladásos, allergiás reakciók

24

Antigén-antitest kapcsolódás következményei

Precipitáció

Agglutináció

Neutralizáció

Lízis – antigén-dependens celluláris immunitás a NK sejtek révén

Opszonizáció: antigén+immunglobulin - fagocitához kapcsolódás => fagocitózis

Komplement rendszer aktiválása

lizis,

Opszonizáció: antigén+immunglobulin+komplement – fagocitához kapcsolódás=> fagocitózis

Lízis – antigén-dependens celluláris immunitás a NK sejtek révén

25

� Opszonizáció: antigén+immunglobulin -fagocitához kapcsolódás => fagocitózis

� Komplement rendszer aktiválása

– Lizis

– Opszonizáció: antigén+immunglobulin+komplement – fagocitához kapcsolódás=> fagocitózis

Az immunválasz és a gyulladás mediátorai

�� KillerKiller sejteksejtek

�� ImmunglobulinokImmunglobulinok

�� Komplement rendszerKomplement rendszer

�� FagocitózisFagocitózis

�� SzekretáltSzekretált molekulák: molekulák: CitokinekCitokinek, , ROS, ROS, bactericidbactericidanyagok, anyagok, eicosanoidokeicosanoidok

26

Védekezés fázisai

�� 1. 1. Makrofág ami ott van perceken belül

� 2. Neutrofil vérből odamegy 1 órán belül

� 3. Csv. Raktár mobilizáció órákon belül (15000/ul)

� 4. Monocyta is kilép a vérből és aktiválódik (8 óra)

� 5. Cs. Monocyta, granulocyta termelés fokozódik 3-4 nap

– TNF, IL-1, GM-CSF, G-CSF, M-CSF

27

ImmunizációAktív immunizálás: antigén bevitel => specifikus antitest termelés

– Előny:

� Hosszú hatástartam

� Nincs kilökődési reakció

– Hátrány: lassan kifejlődő hatás

Passzív immunizálás: kész antitest bevitele

természetes: anya/magzat; anyatej

mesterséges: antiserum, antitoxin– Előny: gyors hatás

– Hátrány:

� rövid hatástartam

� Kilökődési reakció