Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
A GASTROINTESTINÁLIS TRACTUS ALLERGIÁS ÉS AUTOIMMUN BETEGSÉGEI 2018
Sütő Gábor
PTE KK II. Sz. Belklinika és Nephrológiai, Diabetológiai Centrum
Reumatológiai kórképek
Gasztroenterológiai kórképek
Egyéb szervi érintettség
Jellegzetes laboratóriumi eltérések
Immunológiai abnormitás
Kezelés
Autoimmun betegségek (Kötőszöveti betegségek)
Lupus Sjögren szindróma Scleroderma Dermato/polymyositis Antifoszfolipid szindróma Etc.
AIH PBC Coeliakia Anaemia perniciosa Colitis ulcerosa
Szervspecifikus autoimmun kórképek
Magas süllyedés Vérkép CRP +
Autoantitestek (sejtmag) + egyéb
Szteroid Immunmoduláció
Immunmediált betegségek
Rheumatoid arthritis Spondyloarthritisek Vasculitisek
Crohn betegség CU szerű kép
Iridocyclitis Psoriasis
Akut fázis reakció: CRP We vérkép
Autoantitest + (nem maganyag)
Szteroid Immunmoduláció TNF gátlás IL-6 gátlás Kostimuláció gátlás B lymphocyta depléció
Degeneratív elváltozások
Arthrosis Tendinosis Lágyrész rheumatismus
? ? Nincs Nincs Tüneti, elsősorban fájdalomcsillapítás
Auto-inflammatorikus szindrómák
FML TRAPS Etc.
Peritonitis ? Akut fázis reakció Természetes immunitás
Szteroid IL-1 gátlás
A GASZTROINTESZTINÁLIS TRACTUS PRIMER IMMUNOLÓGIAI BETEGSÉGEI
- Autoimmun atrophiás gastritis - Autoimmun enteropathia - Colitis ulcerosa - Coeliakia
AUTOIMMUN ATROPHIÁS GASTRITIS
Di Sabatino A, et al. Automimmun Rev (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2015.08.004
AZ ATROPHIÁS GASTRITISEK
A típus: Corpus-fundus mucosa
atrophiás gyulladása: Mirigydestrukció, nyak
mucus termelő sejtek hyperplasiaja
ECL sejtekké differenciálódnak
Anti-parietális sejt és anti-intrinsic faktor ellenes autoantitestek
Protonpumpa a legfőbb antigén?
H. pylori: 30-65 %-ban jelen van Mimikri a PP és a HP között
B típus: Krónikus gyulladás
H. pylori fertőzés
A sósav, pepszin és az intrinsic faktor csökkent termelésével jár
AZ AUTOIMMUN ATROPHIÁS GASTRITIS KLINIKAI JELENTŐSÉGE
Anaemia perniciosa: Megaloblastos anaemia Funicularis myelosis
GI epithelialis megaloblastosis: Égő nyelv Malabsorbtio hasmenéssel
Gyakran társul egyéb szervspecifikus autoimmun betegségekkel: Pajzsmirigy Primer hyperparathyreosis
Precancerosus állapot: Adenocarcinoma 1-es típusú neuroendocrin daganatok
Immunhiányos állapotok részjelensége
AUTOIMMUN ENTEROPATHIA
AIE JELLEMZŐI
Elhúzódó hasmenés
Glutén megvonásra refrakter villus atrophia
Anti-enterocyta autoantitestek jelenléte ADCC?
Gyomor, vékony és vastagbél
Elsősorban gyerekek, néhány hónapos korban
AIE JELENTŐSÉGE
IPEX: Immun diszreguláció, polyendocrinopathia,
enteropathia, X-hez kötött FOXP3
APECED: Autoimmun polyendocrinopathia, candidiasis,
ektodermális dystrophia AIRE
GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉG
IBD PATHOLOGIÁJA
UC CB
szegmentális jelleg 0 ++
transmuralis jelleg +/- ++
granulomák 0 +/++
fibrosis + ++
fissurák, fistulák +/- ++
mesenterium és
nyirokcsomók 0 ++
AZ IBD ANTITEST MARKEREI:
CB UC
pANCA + +++ ASCA +++ - AEA-15 +++ + AECA + ++ Lymphocyto- toxikus ++ + Antieptiheliális + ++ Anti-p40 - +++
KLINIKAI JELLEG UC CB
Diarrhoea ++ ++ Rectalis vérzés ++ + Hasi fájdalom + ++ Tapintható terime 0 + Fistulák +/- ++ Stricturák + ++ Vékonybél 0 ++ Rectum ++ +/++ Extraintestinalis manifesztáció ++ ++ Toxicus megacolon + +/- Colectomia utáni recidiva 0 +/- Malignitás + +/-
AZ IBD A LUMINÁLIS ANTIGÉNEKKEL SZEMBENI TOLERANCIA ELVESZTÉSE?
Módosítva Fiocchi C. Gastroenterology, 115:182-205, 1998
CROHN BETEGSÉG IMMUNOLÓGIÁJA
COLITIS ULCEROSA IMMUNOLÓGIÁJA
Di Sabatino A, et al. Automimmun Rev (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2015.08.004
Spondylarthritis ankylopoetica
Arthritis psoriatica
Whipple kór Reiter syndroma/
reactiv arthritis
SAPHO
Juvenilis chr. arthritis
Colitis ulcerosához társuló arthritis
Crohn betegséghez társuló arthritis
SPONDYLARTHROPATHIÁKKAL JÁRÓ GASTROINTESTINÁLIS BETEGSÉGEK:
Acut bacteriális fertőzések
Giardiasis és amobiasis
CU és CB
Whipple betegség
Cöliákia
Jejunoilealis bypass syndroma
Subclinicus léziók: NSAID!
A MIRKOBÁK SZEREPE AZ SPA KIALAKULÁSÁBAN
Környezet: Bélbaktériumok családi transzmissziója
Barrier funkció: Károsodott intestinális barrier Epithelialis károsodás
Baktériumok kezelése/homeostasis: Bakteriális termékek jelenléte az ízületben HLA-B27 Bél/ízület ER stressz válasz?
Infekciók: Reaktív arthritisek HLA-B27 és enterális patogének közös szekvenciái T sejt klónok az ízületben enterális baktériumok felé elkötelezettek
Gazdaszervezet immunitása: Az ízületben és a gastrointestinumban közös citokin utak: TNF alpha Mucosalis immunsejtekre hasonlító Sejtek az ízületben IBD és SpA betegekben emelkedett citokin szintek IL-22+ sejtek a bélben, a keringésben, SPA és IBD
Spondyloarthritisek
AZ INTESTINÁLIS INFLAMMATIO ELŐFORDULÁSA SPONDYLARTHROPATHIAKBAN: Vizsgálat Spondylitis ankylopoetica Reactiv arthritis Control 1 Control2
Mielants et al.
Macroscopos eltérés 30-38 30-46 0
Microscopos eltérés 56-69 64-89 0-2
Porzio et al.
Macroscopos eltérés 26 10 0 9
Microscopos eltérés 22 23 0 28
Leirisalo-Repo et al.
Macroscopos eltérés 49 37 18 0
Microscopos eltérés 41 31 55 28
Simenon et al.
Macroscopos eltérés 38 6 0
Microscopos eltérés 67 12 16
Lee et al.
Macroscopos eltérés 29
Microscopos eltérés 58
Grillet et al.
Macroscopos eltérés 29 17 4
Microscopos eltérés 25 17 4
SPONDYLITIS ANKYLOPETICAS BETEGEK CSALÁDI VIZSGÁLATA: Spondylitis
ankylopoeticaban szenvedő betegek első fokú hozzátartozóinál subclinicus intestinális inflammatio észlelhető.
Ennek szerepe van a sacroiliacalis radiológiai eltérések kialakulásában
Az öröklődésben egy major additív gén játszik szerepet
Nem a HLA B27!
Bjarnason et al., Gastroenterology, 125:1598-1605, 2003
ÍZÜLETI ÉRINTETTSÉG GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGBEN: Axiális érintettség:
10-20% Spondylitis ankylopoeticahoz hasonló kép (III-as típus) de:
enyhébb az alapbetegség nem befolyásolja a tüneteket sokszor csöndes Crohn betegség Kevesebb HLA-B27 pozitivitás
Perifériás ízületek: 10-20%, Crohn betegségben kissé gyakoribb ritkán eroziv, általában nem destruktív, CU-ban az aktivitás az
alapbetegségtől függ – colectomia 50%-ban javít I-es típus: oligoarthritis: acut, 6 hét alatt szanálódik II-es típus polyarthritis: krónikus CB: a csípő suppuratív gyulladása CU: váll
A RHEUMATOID ARTHRITIS MULTIFAKTORIÁLIS BETEGSÉG
mikrobák
genetika HLA
öregedés nem/hormonok
környezet
Taneja V: Arthritis susceptibility and the gut microbiome. FEBS Lett 588:4244-4249
PORPHYROMONAS GINGIVALIS
Infekció/Commensalis?: Peirodontitis
Dohányzás
Peptidyl arginin deimináz (PAD) – citrullináció
Kollagenáz
Ízületi folyadékból a DNS kimutatható
Atheroma képzés és növekedés
Hussain M., Front Immunol http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2015.00045
Figure 1 Schematic illustration of the etiological hypothesis for P. gingivalis and citrullinated α-enolase involvement in RA
Lundberg, K. et al. (2010) Periodontitis in RA—the citrullinated enolase connection Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2010.139
MIKROBIOMA ÉS A RHEUMATOID ARTHRITIS
Dysbiosis: Életkor
Dohányzás
Infekciók
Antibiotikus kezelés
TÁPLÁLÉK INTERAKCIÓK
Toxikus Nem toxikus
Nem immunológiai Immunológiai
Enzimatikus (pl. laktóz intolerancia) Farmakológiai (pl. vazoaktív aminok, metilxantinok Kapszaicin, alkohol)
Adaptív immunválasz I.: IgE okozta táplálékallergia II., III., IV. : coeliakia protein okozta enterocolitis Veleszületett immunitás: Komplement Toll-szerű receptorok Sejtes reakciók
COELIAKIA
http://blogs.nejm.org/now/index.php/celiac-disease/2012/12/21/
A GLUTÉN apoptosis
Immunológiai aktivitás
zonulin felszabadulás, bélpermeabilitás
CXCR3függő IL-8 felszabadulás
A GLUTÉN SZENZITIVITÁS
COELIAKIA OKOZTA PANASZOK ÉS TÜNETEK
Gastrointesztinális: Krónikus hasmenés
Krónikus hasi fájdalom
Malabsorbtio
Puffadás
Megváltozott székűrítési szokások
Székrekedés (gyerekek)
Fogyás/fejlődésben lemaradás
Anorexia
Hányás
GERD
Extraintesztinális: Vashiányos anaemia
Hiányállapotok: B12, D, B6 vitamin, folsav, Zn
Fáradtság
Rekurráló stomatitis aphthosa
Emelkedett transzaminázok
Alacsony testmagasság
Késő pubertás/menarche
Amenorrhea
Korai menopause
Dermatitis herpetiformis
Osteopenia/osteoporosis
Fogzománc hypoplasia
Perifériás neuropathia
hyposplenia
• Társuló állapotok: • Pozitív családi
anamnesis • TDM1 • Autoimmun
pajzsmirigy betegség
• Autoimmun májbetegség
• IgA hiány • Sjögren sy. • Down szindróma • Turner szindróma • Williams
szindróma
CÖLIÁKIA VIZSGÁLATA A GYAKORLATBAN
tünetes beteg
Szerológia: tTG, gliadin, deamidált gliadin, endomysium
biopszia
glutén szenzitív enteropathia
nagy rizikójú egyén
+
más betegség?
+
diszkordáns eredmény
HLA DQ2, DQ8 más betegség?
-
-
LISZT/GLUTÉN-OKOZTA BETEGSÉGEK
PATOGENEZIS
Autoimmun Allergiás Nem autoimmun Nem allergiás (veleszületett immunrendszer?)
Coeliakia Glutén ataxia Dermatitis herpetiformis
Szimptomatikus Csendes Lehetséges
Liszt allergia NCGS
Respiratorikus allergia Ételallergia WDEIA Kontakt urticaria
TÁPLÁLÉK ALLERGIÁK
Valenta et al., Gastroenterology 2015;148:1120–1131
A TÁPLÁLÉKALLERGIÁK TÜNETEI
Bőr: Erythema
Pruritus
Urticaria
Morbilliform eruptiok
Angioedema
Ekzema (késői)
Szem: Pruritus
Conjuctiva belövelltsége
Könnyezés
Periorbitalis oedema
Oropharyngealis: Ajak, torok, szájpad angioedema
Pruritus oralis
Nyelvduzzanat
Fémes szájíz
Felső légutak: Orrdugulás
Priritus
Rhinorrhea
Tüsszögés
Gégeoedema
Gégeoedema
Rekedtség
Alsó légutak: Köhögés
Mellkasi nyomás
Nehézlégzés
Sípolás-bugás
Nehézlégzés
Cardiovasculáris Tachycardia
Bradycardia (késői)
Hypotensio
Szédülés
Syncope
Sápadtság
Gastrointestinális Nausea
Hasi fájdalom
Reflux
Hányás
Hasmenés
Neurológiai: Szorongás
Konfúzió
Éberség elvesztése
Hangulatzavar
A MÁJ BETEGSÉGEI
Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1809.
AKUT VÍRUSHEPATITISEK
VÍRUSHEPATITISEK nukleinsav Fertőzés
típusa Inkubáció (nap)
Lefolyás Hordozás Cc. Prognózis
A RNS picornavírus
Fekális-orális 15-45 Rendszerint enyhe
- - jó
B DNS Hepadnavírus 1
Percutan Perinatális Szexuáis
30-180 Rendszerint Enyhe Időnként fulmináns krónikus
0.1-30 % + Életkorral romlik
C RNS Hepacivírus
Percutan (Perinatális Szexuáis)
15-160 Gyakran Krónikus (50%)
1.5-3.2 %
+ Közepesen rossz
D RNS Percutan Szexuáis Perinatális HBV koinfekció
30-180 Időnként súlyos (20%)
változó +/- Acut: jó Krónikus: rossz
E RNS Alphavírus
Fekális-orális 14-60 Rendszerint enyhe
- - jó
Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1829.
VÍRUSHEPATITISEK
Egyik hepatitis vírus sem hepatotoxikus önmagában!
A májkárosodás a gazdaszervezet immunválaszának a következménye
HBV: Citolitikus a HBV vírusra
szenzitizált T sejtek ismerik fel a májsejt felszínén a vírusantigéneket
HCV: A vírus specifikus
reakción túl CD4 helper hatás Átfedés az autoimmun
hepatitissel, anti-LKM pozitivitás
AZ ACUT VÍRUHEPATITISEK TÜNETEI
Általános tünetek: Étvágytalanság, hányinger,
hányás fogyás, rossz közérzet, pharyngitis, köhögés, szaglás és ízérzés zavara, láz
Ízületi és izomfájdalom Sárgaság Hepatomegalia és májtáji
feszülés Splenomegalia, cervicalis
lymphadenopathia Felépülési szakasz:
Általános tünetek icterus nélkül
1-3 hónap
Laboratóriumi eltérések: GOT, GPT ALP, GGT Bi Neutro- és lymphopenia INR Globulinok
SZEROLÓGIAI VIZSGÁLATOK:
Acut hepatitis: anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV
EXTRAHEPATIKUS MEGJELENÉSEK B VÍRUSHEPATITISBEN
Patológia: Immunkomplexek érfali
lerakódása
Komplement
Szérumbetegség
Klinikum: Glomerulonephritis
Polyarteritis nodosa
Eszenciális kevert krioglobulinaemia
HEPATITIS C ÉS AUTOIMMUNITÁS:
LKM (C P450) elleni antitestek a C hepatitisek 5%-ában
Egyéb immunológiai betegségek a C vírus fertőzöttekben: AI pajzsmirigy betegségek, kevert kryoglobulinemia, RA
Kezelés nem mindegy: IFN hatására az AI hepatitis fellángol (vírus replikáció propagál)
Christin P. Strassburg, Arndt Vogel, Michael P. Manns: Autoimmunity and Hepatitis C Autoimmunity Reviews 2 (2003): 322-331
HCV ÉS AUTOIMMUNITÁS
4 féle megjelenési forma:
Szoros összefüggés
Lehetséges összefüggés
Megerősítést igénylő kapcsolat
Anekdotális megfigyelések
a HCV fertőzéssel
Szoros összefüggés: Kevert kryoglobulinemia
Valószínű összefügggés: B-sejtes NHML
Monoklonális gammopathiák
Prophyria cutanea tarda
Lichen planus
Megerősítést igénylő kapcsolat Autoimmun thyroiditis Pajzsmirigy carcinoma Sicca tünetek Aleveolitis, tüdőfibrosis Cukorbetegség Nem-kryoglobulinemiás nephropthiak Aorta atherosclerosis
Anekdotális megfigyelések: Psoriasis, perifériás/centrális neuropathiák, krónikus
polyarthritis, RA, PAN, Behcet sy., poly/dermatomyositis, fibromyalgia, krónikus urticaria, krónikus pruritus, Kaposi pseudosarcoma, vitiligo, cardiomyopathiák, Mooren cornealis fekély, erectilis dysfunctio, nekrolitikus acralis erythema
KEVERT TYPUSÚ KRYOGLUBULINEMIA
37 fok alatt kiválik, felmelegítve visszaoldódik: I.: monoklonális, indolens B-sejtes lymphoma II.: polyclonalis IgG, monoclonalis IgM Rf III.: polyclonalis IgG és IgM
Keringő imunkomplexek Általában kevés tünet:
Gyengeség Arthralgia Puprupra Veselézió Idegrendszer érintettség:
Szimmetrikus distalis neuronopathiak MNM MN
KRYOGLOBULINEMIA DIAGNÓZISA
Klinikai + szerológiai adatok egyaránt pozitívak
Szerológia pozitív, de nincs klinikum: Szervi érintettség gondos ellenőrzése:
Vese, idegrendszer
Klinikum pozitív, de a szerológia negatív: Ismételt vizsgálat 1-2 havonta vagy évente
KRYOGLOBULINEMIA KEZELÉSE
Antivirális: Immunmoduláció:
CS: tüneti remisszióra, vírusreplikációt fokozza Immunszupresszív szerek:
CPH, azatioprin, chlorambucil akut fázisú MC: nephritis, hiperviszkozitás,
Rituximab: Bőrléziókban jó, replikációt fokozza
Plasmapheresis: Akut esetekben:
Nephritis, idegrendszer, bőrfekélyek, hiperviszkozitás CPH-val kiegészítve
AUTOIMMUN HEPATITIS
Immunpatogenetikai jelenségek: Tc és plasmasejt infiltráció Keringő autoantitestek:
ANA, anti-SM, anti-LKM, a-LS LE sejt
Rf, hyperglobulinaemia Egyéb autoimmunitás:
Hashimoto thyroiditis, RA, AIH, CU, GN, T1DM, pSS Extrahepaticus tünetek:
IC képződés Arthritis, cutan vasculitis, RPGN
Immunszuppresszív kezelés hatékony Környezeti tényezők:
HAV HBV
AUTOIMMUN HEPATITIS TÍPUSAI
1. típusú Nők – SLE-hez áll közel Hypergammaglobulinaemia ANA és SMA (símaizom-ellenes antitest) pozitivitás
2. típus: Gyermekekben is, Mediterrán vidékek Anti-LKM 1 (liver-kidney-microsoma) CYP450 IIID6 IIa: nők, atoimmun, IIb: HCV aszociált
3. típus Jellemzően fiatal nők anti SLA (solubilis liver antigén ellenes at.) anti LP (máj-pancreas ag. ellenes at.)
LEFOLYÁS
Enyhe
Indolens
Kezelést nem igénylő
Cirrhosis
KEZELÉS
Immunsuppressio:
Prednisolon
Azathioprin
60-80%-ban javul
PRIMER BILIARIS CIRRHOSIS
Ismeretlen eredetű krónikus destruáló epeúti gyulladás, amely
cirrhosishoz vezethet Autoimmun eredetű betegség:
portalis tractus beszűrődése Biliáris epithelium MHC II expressziója antimitochondriális antitestek (AMA):
>95% Piruvát dehidrogenáz komplex (PDH):
liponsavkötő hely, gátolja az enzimaktivitást
Elágazó láncú-2-oxoacid dehidrogenáz komplex 2-oxoglutarát dehidrogenáz komplex
IgM emelkedett + kryoproteinek Autoimmun betegségekkel társul:
autoimmun hepatitis Scleroderma, CREST Hashimoto thyroiditis T1DM Szelektív IgA hiány
KLINIKAI KÉP
Bőrviszketés Sárgaság Fáradékonyság Steatorrhea malabsorbtio Xanthelasma, Xanthoma ALP, GGT emelkedik GOT/GPT mérsékelten emelkedik
I.Stádium Gyulladás a portalis régióban
II. Stádium Epeúti proliferáció és vesztés
III. Stádium Fibrosis
IV. Stádium Cirrhosis
PBC KEZELÉSE
Ursodesoxicholsav (UDCA)
Szteroidok, immunszuppresszió: Limitált siker
Overlap szindrómákban
Súlyos cirrhosisban: májátültetés
Malabsorbtio menedzselése
Osteoporosis/osteomalatia kezelése
PRIMER SCLEROTISALO CHOLANGITIS
Az extra- és intrahepaticus epeutak sclerotisalo krónikus gyulladása
70% CU mellett Multifocalis fibrosclerosis szindrómákkal is:
Retroperitonealis, mediastinalis, periureteralis fibrosis, pseudotumor orbitae
Biliaris obstructio tünetei ERCP, MRCP Cholangiocc. 8%