Autoimmun betegségekAutoimmun betegségekkorszerű terápiájakorszerű terápiája

Prof. Dr. Szekanecz ZoltánProf. Dr. Szekanecz Zoltántanszékvezető egyetemi tanártanszékvezető egyetemi tanár

Debreceni Egyetem, Reumatológiai Tanszék, DebrecenDebreceni Egyetem, Reumatológiai Tanszék, Debrecen

Autoimmun betegségek terápiája

Szekanecz Zoltán

DEOEC Reumatológiai Tanszék

DNN 2010

Célzott terápia

MOLEKULÁRISTERÁPIA

SEJTTERÁPIA

GÉNTERÁPIAKÉMIAI BIOLÓGIAI

ELLENANYAG CITOKIN

FEHÉRJE

CÉLPONTSEJT - FOLYAMAT

Célpontok

Miért kell új célpont?• Terápia új céljai

– Tünet – struktúra – funkció – életminőség – költségek– REMISSZIÓ - gyógyszermentes– - betegszinten is megvalósul a remisszió

• Hagyományos szerek (MTX, LEF, AZA) csak 60-70%-ban hatékonyak

• Anti-TNF önmagában kevés (20-30%)• Egyénre szabott terápia?

– Pathogenezisen alapuló (T vs B)– Prognózison alapuló– Génexpresszió – kimenetel, biológiai ther hatás

Dimenziók

Smolen & Steiner, Nature Rev. Drug Disc. 2, 473-488 (2003)

IniciációGenetikaKörnyezet-életmódAutoimmunitás (ACPA)

SynovitisT és B sejtekCytokinekAngiogenezisAdhézió

DestrukcióProteázokRANKL/OPGWnt/DKK/sclerostin

Jelenlegi lehetőségek• TNF gátlók

• Etanercept (Enbrel) – szolubilis p75 TNF-R – RA, SpA, JIA

• Infliximab (Remicade) – kiméra anti-TNF mAb – RA, SpA• Adalimumab (Humira) – humán anti-TNF mAb-

RA,SpA,JIA• Golimumab (Simponi) – humán antitest - RA, SpA• Certolizumab pegol (Cimzia) – PEGilált antitest - RA

• IL-1 gátlás• Anakinra (Kineret) – IL-1Ra protein - NINCS

• Egyéb• Anti-CD20 mAb (rituximab, MabThera) - RA• Anti-IL-6R mAb (MRA, tocilizumab) - RA• Abatacept (CTLA4-Ig fuziós protein)

T, B sejtek - citokinek

Új citokin célpontok arthritisekben

Citokin neutralizációCitokin neutralizáció

EasR

Receptor blokkolásReceptor blokkolás

EaRa

Anti-inflammatórikus citokinAnti-inflammatórikus citokin

R

C

Citokin receptor – citokin I. FÁZIS II. FÁZIS III. FÁZIS

Asquith & McInnes 2007

IL-32

IL-17

IL-12/23

IL-18

IL-15

IL-1

IL-6JEL

B sejtek

RA altípusok?

• Klasszikus

• B sejtes?

• Magas RF, CCP, MCV koncentráció

• Gyorsult We (100 mm/h), CRP

• Magas perif. B sejtszám ?

• Paraprotein?

• Nyirokcsomó, hepatosplenomegalia

• Felty, LGL-lymphoma, amyloidosis, MGUS

• Gyakoribb szekunder lymphoma

• Lehet-e predikció?

B sejt gátlás

• DIREKT

• B sejtfelszini molekulák

• CD20 (rituximab, ocrelizumab, ofatumumab)

• CD22 (epratuzumab)

• INDIREKT

• B sejt aktiváló citokinek

• Anti-BAFF/BLyS (belimumab)

• TACI-Ig (BAFF, APRIL kötés, atacicept)

• B sejt citokinek

• IL-6 (tocilizumab)

Célterápia III.Célterápia III.

Molekuláris targetek Daganatellenes szerekhatásmechanizmus

Daganattípus

Apoptózis regulátorokTRAILBcl-2P53Caspase XIAP, FLIP

Mapatumumab,lexatumumab Antisense (G3139)NutlinSphingozine-kináz(phenoxodiol)

F I:NSCLC,medulloblastomaF I-II:Melanoma malignumPhs II: fej-nyak daganatbanPhs II: emlő, prostata

Angiogenezis gátlókVEGFVEGF-R IntegrinMátrix proteázok

Endothel

Bevacizumab sunitinib,sorafenib,pazopanibIntegrin-inhibítor:cilengitideMMP-inhibítorok: marimastat,BAY12-9566,AG3340,stbAngiostatin, endostatinThalidomid

Vastagbél, emlő, tüdő, vesedaganatPhs I-II :Fej-nyak, vastagbél, NSCLC, gyomor-, vesedaganat

Destrukció

Destrukció

Kórképek

Kórképek

• Arthritisek

• RA, SpA (AS, PsA), JIA

• Egyéb krónikus gyulladásos kórképek

• Psoriasis, IBD

• Szisztémás autoimmun betegségek

• SLE – LN

• Scleroderma – vese

• Vasculitisek – WG, CS, MPA

• Myositisek

• Sjögren syndroma

target RA SPA PsA/Ps JIA IBD

Infliximab (Remicade)

TNF-α + + + - +

Etanercept (Enbrel)

TNF-α + + + + -

Adalimumab (Humira)

TNF-α + + + + +

Golimumab (Simponi)

TNF-α + + + - -

Certolizumab (Cimzia)

TNF-α + - - - -

Tocilizumab (RoActemra)

IL-6R + - - - -

Rituximab (Mabthera)

CD20 (B sejt)

+ - - - -

SLE/LN Belimumab, epratuzumab, (RTX)

SSc/renalis krizis RTX, (anti-TNF-infliximab)

ANCA+ vasculitis RTX, infliximab

Sjögren RTX, belimumab

Polymyositis Anti-TNF

Dermatomyositis RTX

Sclerosis multiplex Natalizumab (α4 integrin)

Autoimmun kórképek

SLE / LN

Scleroderma pathogenesiseAz immunrendszer Vascularis endothel

aktivációja aktiváció –endothel károsodás,

érocclusio

Fibroblast proliferáció, fokozott collagen és intercellularis matrix szintézis

FIBROSIS

SRC pathomechanizmus:

proliferatív vasculopathia

fibrinoid necrosisglomerularis ischaemia

RAS aktivációhyperreninaemia

Rizikófaktorok:

korai dSScrapidan progredáló bőrtünetekglukokortikoid szedésAnti U3 RNP poz.

veseelégtelenség

emelkedett RR

vesefunkció monitorozás

ACE-gátló

+ ARB

ACE-gátló+ iloprost

Vesebiopsia(GN, TTP, interstitialis nephritis)

Vesepótló kezelés Vesetx

1. Immunszuppresszív terápia

• Cyclophosphamid

• Methotrexate

• Azathioprine

• Kortikoszteroid

• Egyéb immunszuppresszív kezelések

2. Vasculáris terápia

3. Fibrosis gátlás

• Calcium csatorna blokkoló• ACE-gátló, ARB• Nitrogén oxid donor• Prosztaciklin analóg• Foszfodiészteráz gátlók• Endothelin-1 receptor antagonista• Egyéb

• az imatinib mesylate (Gleevec) PDGFR tyrosin kináz gátló

Nincs igazán hatékony szer!

- CML- GIST - hypereosinophilia syndroma- agressziv szisztémás mastocytosis

Onkológiai indikáció:

Nem onkológiai indikáció:

- RA- idiopathiás pulmonalis fibrosis- IgA nephropathia - PAH

anti-proliferativ hatás + fibroblast kollagén termelést gátolja

AAV diagnózisa

Súlyosság felmérése

Pred + CPH Pred+CPH+plazmacsere

Lokalizált/koraiKreatinin <150 μM

Pred + MTX vagy CPH

Remisszió

Váltás AZA vagy MTXPred csökkentés

AZA/MTX csökkentés

GeneralizáltKreatinin <500 μM

Súlyos/életveszélyesKreatinin >500 μM

ANCA-asszociáltvasculitisek

• Keogh et al. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis:

report of a prospective, open-label pilot trial, Am J Respir Crit Care

Med 173 (2006), pp. 180–187.

• Keogh et al. Induction of remission by B lymphocyte depletion in 11

patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-

associated vasculitis, Arthritis Rheum 52 (2005), pp. 262–268.

• Stasi et al. Long-term observation of patients with anti-neutrophil

cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with rituximab,

Rheumatology (Oxford) 45 (2006), pp. 1432–1436

RG Moreno: B-cell depletion in autoimmune diseases: Advances in autoimmunity Autoimmunity Reviews Volume 8, Issue 7, June 2009, Pages 585-590

S.D. Steinfeld, L. Tant, G.R. Burmester, N.K. Teoh, W.A. Wegener, D.M. Goldenberg and O. Pradier, Epratuzumab (humanised anti-CD22 antibody) in primary Sjogren's syndrome: an open-label phase I/II study, Arthritis Res Ther 8 (2006), p. R129

3

2010

2010. október 28-31., Vascularis reumatológia