A GLAUCOMA KORSZERU DIAGNOSZTIKÁJA ÉS

KEZELÉSE

Doktori értekezés

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Budapest

Klinikai Orvostudományok, Szemészet program

Dr. Kóthy Péter

Semmelweis Egyetem I. sz. Szemészeti Klinika

Budapest, 2003.

Témavezeto: Dr. Holló Gábor, az orvostudomány kandidátusa

Programvezeto: Prof. Dr. Süveges Ildikó, az orvostudomány doktora

Opponensek:

Dr. Bartha Jeno, Ph.D.

Prof. Dr. Rácz Péter, az orvostudomány doktora

Bíráló Bizottság:

Prof. Dr. Imre György (elnök), az orvostudomány doktora,

Dr. Farkas Ágnes (titkár), az orvostudomány kandidátusa,

Dr. Sziklai Pál, az orvostudomány kandidátusa

2

Tartalom

Oldal

BEVEZETÉS ………………………………………..…………………………… ……4

1. AZ ÉRTEKEZÉSBEN HASZNÁLT RÖVIDÍTÉSEK ……………………………...8

2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS …………………………………………………………9

? 2.1. A szemfenéki keringésvizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok …….………..9

? 2.2. Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó

állatkísérletes vizsgála tok irodalmi adatai ……….………………………………...10

? 2.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok

……………………………………………………………………………………...11

? 2.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálatra vonatkozó irodalmi adatok ….. …...13

? 2.5. A nem sze lektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok irodalmi adatai …………….…………….15

3. CÉLKITUZÉSEK ……………………………………………………….…………..18

? 3.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok célkituzései ………………………………18

? 3.2. Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó

állatkísérletes vizsgálat célkituzései ……………………………………………….19

? 3.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok célkituzései …………………19

? 3.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat célkituzései ………………………….20

? 3.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok célkituzései ……………………………...20

4. MÓDSZEREK ÉS VIZSGÁLTAK …………………………………………………22

? 4.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok módszerei és résztvevoi ………………….22

? 4.2. Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó

állatkísérletes vizsgálat módszerei …………………………………………………30

? 4.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok módszerei és résztvevoi …….32

? 4.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat módszerei és résztvevoi ……………..36

3

? 4.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok módszerei és résztvevoi …………………41

5. EREDMÉNYEK …………………………………………………………………….45

? 5.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok eredményei ……………………………….45

? 5.2. Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó

állatkísérletes vizsgálat eredményei ……………………………………………….50

? 5.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok eredményei …………………52

? 5.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat eredményei ………………………….57

? 5.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgá latok eredményei ……………………………...60

6. MEGBESZÉLÉS ……………………………………………………………………71

? 6.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok ……………….…….……………………..71

? 6.2. Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolata ……..………………..75

? 6.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok ………………………………76

? 6.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat ……………………………………….78

? 6.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok ……………….…………………………..81

7. AZ ÉRTEKEZÉS EREDMÉNYEINEK ÖSSZEFOGLALÁSA …………………...86

ÖSSZEFOGLALÁS …………………………………………………………………...88

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS …………………………………………………………90

AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN PUBLIKÁLT SAJÁT KÖZLEMÉNYEK ………...91

IRODALOM

4

BEVEZETÉS

A glaucoma az irreverzibilis, súlyos látásromlás egyik leggyakoribb oka. Az 1990-es

évek elejérol származó számítások alapján az ezredfordulón a világon a primer

glaucomákban szenvedok száma mintegy 66,8 millió volt, közülük minden tizedik beteg

mindkét szemén elvesztette a látását, és további 6 millió ember szenvedett a másodlagos

glaucoma valamelyik formájában (191).

Jelenlegi tudásunk szerint a nyitott zugú glaucoma progresszív opticus neuropathia, ami

a retinális ganglionsejtek progresszív pusztulása és a látóidegfo extracelluláris

szerkezetének pathológiás megváltozása révén a látásfunkciók jellegzetes, irreverzibilis

károsodásához vezet (4, 75, 92, 184).

Glaucomában a betegség progressziója lassú, a súlyos látásromlás csak évek alatt alakul

ki. Mai tudásunk szerint a glaucoma nem gyógyítható, de korai diagnózis és megfelelo

kezelés mellett az esetek többségében a beteg számára funkcionálisan jelentos

látásromlás megelozheto (16, 50, 91, 95, 96, 120, 221). A glaucomás beteg egész élete

során folyamatos, részletes szemészeti ellenorzésre, gondozásra szorul. A korszeru

diagnosztika és gondozás a hagyományos vizsgálati technikák (applanációs

szemnyomásmérés, diurnális szemnyomásgörbe felvétele, a compliance vizsgálata,

rajzos és fénykép-dokumentáció) mellett ma már magában kell, hogy foglalja a

látásfunkciók részletes elemzését (számítógépes küszöbperimetria), lehetoség szerint az

otthoni szemnyomás-ellenorzést (ön-tonometria), a papilla morfometriai vizsgálatát

(scanning lézer tomográfia), vagy a retinális idegrostréteg morfológiájának,

vastagságának monitorizá lását (scanning lézer polarimetria). A morfológiai és

funkcionális vizsgálatok nem öncélúak. Rendszeres elvégzésük és értékelésük azért

szükséges, hogy az adott beteg számára leginkább megfelelo kezelést kezdhessük meg,

valamint a kezelés eredményét megítélhessük, és ha szükséges, a kezelésen idoben

módosíthassunk (50, 91). A glaucoma kezelésére vonatkozó prospektív, és retrospektív

klinikai gyógyszervizsgálatok a gyógyszerek klinikai alkalmazásában nyújtanak

segítséget.

A jelen dolgozat a glaucoma kóroktanában, diagnosztikájában és kezelésében elért

eredményeinket tartalmazza. Az értekezés témáját képezo vizsgálatokat meghatározó

részben magam végeztem, ám azok az egész munkacsoport eredményének tekintendok,

ennek megfeleloen ismertetésükhöz többes szám elso személyt használok.

5

Elsoként ismertetett vizsgálatsorozatunkban a szemfenéki keringéssel foglalkoztunk.

A látóidegfo és közvetlen környezetének vérkeringés zavara a glaucomás

idegrostkárosodás kialakulásának és progressziójának fontos kóroki tényezoje (47, 63,

64, 205). Az okuláris vazospasztikus szindróma (54) és a vaszkuláris glaucoma (89, 92)

egyaránt csökkenti a papilla vérkeringését (53, 55). A scanning lézer Doppler

flowmetria elvén muködo Heidelberg Retina Flowmeterrel a retinális keringés cutan

hideg-provokációra adott válaszát vizsgáltuk vazospasztikus hajlamú egészséges és

capsularis glaucomás személyeken.

A szemfenéki keringésvizsgálatok folytatásaként a Retinal Vessel Analyser (RVA)

készülékkel dolgoztunk. A Retinal Vessel Analyser nem-invazív, klinikai vizsgáló

berendezés (190). Segítségével a legnagyobb retinális erek átméroje mérheto az ido

függvényében. A retinális arteriolák átmérojét számos szöveti hormon,

anyagcseretermék befolyásolja (25). Az átméro lokális változása az ér ellátási területén

véráramlás-változást eredményezhet. Ennek kapcsán megvizsgáltuk öt különbözo

hatásmechanizmusú, a glaucoma kezelésében jelenleg széles köruen elterjedten használt

szemcsepp retinális arteriolákra kifejtett hatását. Vizsgálatunk hátterét az általunk

tanulmányozott szemcseppek in vitro vazorelaxációs képességére vonatkozó adatok

adták (22, 23). A szemcseppek retinális arteriolára kifejtett esetleges hatását mind

egészséges önkénteseken, mind krónikusan kezelt glaucomás betegeken

tanulmányoztuk az RVA segítségével.

A glaucoma pathomechanizmusával foglalkozó állatkísérletes vizsgálatunkban a

szemnyomás-ingadozás kérdését tanulmányoztuk. Kísérletes vizsgálatok alapján (104)

úgy tunik, hogy a glaucoma lézerkezeléséhez kapcsolódó átmeneti szemnyomás-kiugrás

hátterében endogén endothelin-1 felszabadulás áll. Ezt bizonyítandó vagy

megcáfolandó, magunk állatkísérletes modellben vizsgáltuk a lézer trabeculoplastica

során az uveális szövetekbol a csarnokvízbe kerülo endothelin-1 molekulának a

szelektív endothelin-A receptor antagonista BQ-485 molekula jelenlétében a

szemnyomásra gyakorolt hatását.

A hordozható Ocuton tonométerekkel foglalkozó vizsgálatsorozatunkban e nemrég

kifejlesztett muszerek klinikai felhasználhatóságát vizsgáltuk. A kórosan emelkedett

szemnyomás a glaucoma kialakulásának egyik fontos kockázati tényezoje, a

szemnyomás pontos mérése ezért mind a glaucoma diagnosztikájában, mind a kezelés

hatékonyságának megítélésében nagy jelentoségu. Az intraocularis nyomás diurnális

6

ingadozást mutat, ez egészséges szemen 3-6 Hgmm közötti (91). Tekintettel a

szemnyomás napszaki ingadozására, célszeru olyan görbét felvenni, amely mind a kora

reggeli, mind az éjszakai értékeket tartalmazza. Korábban ilyen szemnyomásgörbét csak

kórházi bennfekvés mellett lehetett meghatározni. Azért, hogy a szemnyomást szükség

esetén bármilyen idopontban és a beteg otthonában is mérni lehessen, újabban olyan

applanációs tonométereket fejlesztettek ki, amelyeket a beteg otthon, önállóan is

használhat (227, 244). Magunk két azonos mérési elven muködo, kézi applanációs

tonométer, az orvos által használható Ocuton A és a beteg által önállóan használható

Ocuton S tonométerek klinikai alkalmazhatóságát tanulmányoztuk.

A továbbiakban a mai csúcstechnikát képviselo vizsgálómódszerek szerepét értékeltük

egy keresztmetszeti, szurovizsgálatot imitáló vizsgálatban. A látóidegfo morfológiai és

morfometriai vizsgálata a korai stádiumú glaucoma diagnosztizálásának fontos része. A

megfelelo szenzitivitás és specificitás a megbízható szurovizsgálat alapfeltétele. A

scanning lézer tomográfia elvén dolgozó Heidelberg Retina Tomográf II (HRT II) a

látóidegfo pontos térbeli, háromdimenziós elemzését teszi lehetové. Segítségével az

excavatio és a neuroretinális peremterület mérete, területe, térfogata és ezek egymáshoz

viszonyított aránya pontos, számszeru adatokkal leírható. A módszer segítségével már

igen korai glaucomás papillakárosodás is detektálható, ismételt vizsgálatokkal pedig a

glaucomás károsodás progressziója jelenítheto meg (11, 90). A HRT II vizsgálat

egyszerusége és gyorsasága miatt felmerülhet, hogy a HRT II-t glaucoma szurése során

alkalmazzák, noha a készüléket eredetileg nem erre a célra fejlesztették ki.

Tanulmányunkban szurovizsgálati körülményeket imitálva vetettük össze a módszer

diagnosztikai értékét a szintén csúcstechnikát képviselo GDx idegrostréteg analizátor

készülékkel végzett scanning lézer polarimetria és a korszeru automata

küszöbperimetria gyakorlati felhasználhatóságával. Emellett a különbözo módszerekkel

kapott klasszifikációkat a részletes klinikai vizsgálaton alapuló klasszifikációval is

összevetettük.

A klinikai gyógyszervizsgálatainkat feldolgozó fejezetek két, különálló tanulmány

tapasztalatait tárgyalják. Prospektív vizsgálatunkban két hasonló hatásmechanizmusú

és erosségu béta receptor-blokkoló szemcseppel nyert tapasztalatokat összehasonlítva

értékeltük a szemnyomáscsökkento hatást és az okuláris toleranciát. A vizsgált

molekulák közül a timolol-maleát volt az elso béta receptor-blokkoló szemcsepp a

klinikumban, ezt 1978-óta széles körben használják (56). A másik vizsgált gyógyszer, a

levobunolol-hidroklorid szemnyomácsökkento hatása hasonló a timololéhoz. A

7

levobunolol szemcsepp kiszerelése azonban mukönnyet is tartalmaz (96). A

levobunolol-hidroklorid és mukönny alkotta csepp állatkísérletes szövettani vizsgálatok

alapján a cornea epitheljét kevésbé károsítja, mint a mukönny nélküli, ugyancsak béta-

blokkoló készítmények (152). A fentiek alapján – elméletileg – a klinikai gyakorlatban

is számíthatunk a két, hasonló hatásmechanizmusú gyógyszer egymástól eltéro

toleranciájára.

Retrospektív vizsgálatunkban a néhány éve megjelent prosztaglandin-F2a- izopropil-

észter (latanoprost) szemcseppel nyert tapasztalatainkat foglaltuk össze. A latanoprost

az uveoscleralis csarnokvíz elvezetés fokozása révén csökkenti az intraocularis nyomást

(91, 148); hatására a sugártest extracelluláris állományának szerkezete átépül, fellazul.

Magunk száz, véletlenszeruen kiválasztott, latanoprostot monoterápiaként, vagy

kombináció részeként cseppento betegünk 179 szemének követéses adatait dolgoztuk

fel.

A dolgozatban mindig törekedtem a megfelelo magyar kifejezés használatára, de

néhány módszer és paraméter leírásakor az egyértelmu megfogalmazás érdekében ettol

el kellett tekintenem, és idegen nyelvu kifejezéseket is használnom kellett. A

disszertációban alkalmazott rövidítéseket külön jegyzékben (8. oldal) foglaltam össze.

8

1. AZ ÉRTEKEZÉSBEN HASZNÁLT RÖVIDÍTÉSEK

ANOVA = variancia analízis

ALT = argon lézer trabeculoplastica

BSS = fiziológiás sóoldat intraocularis használatra (balanced salt solution)

BUT = break up time (könnyfilm-felszakadási ido)

C/D = cup/disc arány

CG = capsularis glaucoma

CCT = centrális szaruhártyavastagság (central corneal thickness)

CME = cystoid macula oedema

CV = variációs koefficiens

D = dioptria

ELISA = enzym-linked immunsorbent assay

ET = endothelin

GAT = Goldmann applanációs tonometria

GDx = Glaucoma Diagnostic Expert (idegrostréteg-analizátor készülék típusa)

GS = global standard deviation

HRT = Heidelberg Retina Tomográf

HRF = Heidelberg Retina Flowmeter

IOP = intraocularis nyomás (intraocular pressure)

LCD = folyadékkristályos kijelzo (liquid quartz display)

MD = mean deviation

OHT = ocularis hypertensio

PG = prosztaglandin

POAG = primer nyitott zugú glaucoma (primary open angle glaucoma)

PSD = pattern standard deviation

RVA = Retinal Vessel Analyser

SLP = scanning lézer polarimetria

SLF = scanning lézer flowmetria

SLDF = scanning lézer Doppler flowmetria

TOP = tendencia orientált perimetria (tendency oriented perimetry)

W/W = fehér hátteren fehér jelet vetíto automata küszöb-perimetriás program (white on

white perimetry)

9

2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS

2.1. A szemfenéki keringésvizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok

A nyitott zugú glaucoma alapvetoen szabályozási betegség. A kóros szabályozás egyik

legfontosabb része a látóidegfo keringésének diszregulációja (34, 89), ami nem ritkán a

szisztémás vérkeringés szabályozási zavaraival jár együtt (54, 66, 68, 70, 74, 83, 185).

A regulációs zavarok pontos oka és mechanizmusa ma még nem ismert.

A humán látóidegfo vérellátását egyedülálló, szegmentális végarteriolás rendszer

biztosítja (89, 182). Ennek körülírt, szektorszeru diszfunkciója az érintett terület

hypoxiás károsodását okozza (89, 189). Az ellátott lamina cribrosa terület retinális

idegrostokat tartalmaz. Az axon szegmentális károsodása az érintett idegrost és a hozzá

tartozó retinális ganglionsejt pusztulását eredményezi (91). A diszfunkciót súlyosbítja a

kórosan emelkedett intraocularis nyomás, valamint a szemnyomás nagy diurnális

ingadozása (55). Az intraocularis nyomás nagy fluktuációja azzal jár, hogy a

nyomáscsökkenés idején az elozo leg hypoxiás papilla-területekre vér áramlik be, ami

toxikus szabadgyökök felszabadulását, és ennek megfeleloen további károsodást

eredményez (209). A glaucomás vérkeringési zavar pathomechanizmusa szempontjából

fontos strukturák, a látóidegfo rétegei valamint a peripapilláris choroidea közel vannak

egymáshoz, mégis eltéroen reguláltak, illetve autoreguláltak (245). A szemen átfolyó

vér 85 %-a choroideán áramlik át, és csupán 4 %-a adja a retinális vérkeringést (54, 89,

91, 107). Ez a variabilitás arra utal, hogy az egyes érterületek élettani és kórélettani

szerepe nem tanulmányozható sem kizárólag in vitro izolált ereken, sem kizárólag a

rétegek összességének in vivo vizsgálatával. Az egyes rétegek in vivo, nem-invazív, de

elkülönített mikrokeringés-elemzésére lenne szükség mind a betegség pathogenezisének

vizsgálatához, mind a különbözo gyógyszerek intraocularis vaszkuláris hatásainak

értékeléséhez. A rétegenként elkülönített, nem-invazív in vivo klinikai vizsgálat

azonban méréstechnikai okok miatt nem könnyu (89, 178).

A capsularis, másnéven a pseudoexfoliatív glaucomához kapcsolódó keringési

zavarokról viszonylag kevés az ismeret, noha a glaucoma okának tartott

pseudoexfoliatív anyag szisztémás termelése és jelenléte már bizonyítottnak tekintheto

(197, 203, 223). A pseudoexfoliatív anyag felépítését tekintve fibrillo-granuláris protein

(13, 197, 222, 246). A capsularis glaucoma és a keringésszabályozás funkcionális

10

kapcsolatát csak a legutóbbi idoben vizsgálták meg: ezekben a munkákban mind az

extraokuláris érterületeken, (97, 103) mind az okuláris keringés tekintetében (79, 141)

diszregulációt mutattak ki.

A retinális kapilláris keringés izolált vizsgálatára fejlesztették ki az 1990-es évek

közepén a scanning lézer Doppler flowmetriát, ám e módszer technikai bizonytalanságai

miatt még jelenleg is fejlesztés alatt áll (89, 189). Ennek megfeleloen a retinális

mikrokeringés izolált klinikai vizsgálata ma sem tekintheto technikailag megoldottnak

(107).

Néhány szemnyomáscsökkento hatású glaucoma ellenes gyógyszert (befunolol,

betaxolol, brinzolamid) in vitro vazorelaxációs hatásúnak találtak (10, 22, 110, 251).

Bár ezen hatóanyagok vazorelaxációhoz vezeto hatásmechanizmusa eltéro, a

végeredmény, azaz a kontrakcióba hozott ér relaxációja valamennyi molekula esetében

meglehetosen hasonló. A vazorelaxációt okozó gyógyszerhatást azonban in vivo,

emberi szemen lényegesen nehezebb tanulmányozni, mint izolált érszakaszokon. Az

1999-ben kifejlesztett Retinal Vessel Analyser (RVA) e tekintetben jelentett újdonságot;

a retinális arteriák és venák nem-invazív in vivo vizsgálata vált lehetségessé ezzel a

berendezéssel (18, 19, 134, 190).

2.2. Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó

állatkísérletes vizsgálatok irodalmi adatai

Az endothelinek (ET) családját 1988-ban fedezték fel (199). E fehérjékrol azóta

kiderült, hogy az egyedfejlodéstol a vérnyomás szabályozásán át a legkülönbözobb

szervek muködéséig nagy jelentoségu biológiai szabályozók (71). Három fo típusukat

(ET-1, ET-2 és ET-3) és ezek receptorait ismerjük (156, 199). A szemben elsosorban az

ET-1 és az ET-3 található meg. Koncentrációjuk magas az uveában. Receptoraik (az

ET-1 kiváltotta kontrakcióért felelos ETA receptorok és a relaxáló hatást eredményezo

ETB 1 receptorok) szintén foként az uveális szövetekben találhatók meg (250). A

szemgolyó nedvkeringését szabályozó molekulák közül az endothelin-1 (ET-1)

szerepérol tudunk a legtöbbet (250). Ezt a 21 aminosavból álló proteint foként az

endothel sejtek szintetizálják (199). Az endothelinek okuláris szerepét a vérkeringés

szabályozása szempontjából vizsgálták: normális nyomású glaucomában az ET-1

plazma koncentrációja emelkedett (102, 126, 224). A fokozott ET-1 koncentráció,

11

valószínuleg ETA-receptor mediálta vazokonstrikció révén, a látóidegfot ellátó erekben

spazmust, következményes hipoperfúziót és axonpusztulást eredményez (84, 180). Az

endothelinek csarnokvíz elvezetést befolyásoló hatásáról jelenleg még kevés ismerettel

rendelkezünk. In vitro kísérleti adatok alapján ma bizonyítottnak tekintheto, hogy a

trabecularis rendsze r sejtjei is tartalmaznak ETA receptorokat (242, 250). A trabecularis

hálózatban a kontrakció a pórusméret csökkenése miatt a csarnokvíz elvezetésének

csökkenését váltja ki (a szemnyomás növekszik), a relaxáció pórusnövekedést,

fokozódó elfolyást, és ennek következtében az intraocularis nyomás csökkenését vonja

maga után (241). Ehhez az in vitro adatokon alapuló hipotézishez jól illeszkednek azok

a szemnyomásra vonatkozó in vivo adatok, amiket exogén ET-1 intravitreális

befecskendezése kapcsán regisztráltak nyúlban: a befecskendezés utáni elso órákban az

intraocularis nyomás nott, ezután viszont több napon át csökkent maradt, és e hatások

specifikus endothelin antagonistákkal kivédhetoek voltak (77, 78). A klinikumban argon

lézer trabeculoplastica (ALT) után a kezelt szemen az elso négy óra folyamán a

szemnyomás gyakran jelentosen megemelkedik (35, 91, 196), majd a további

idoszakban a kiindulási értékhez képest csökken (91). Állatkísérletes vizsgálatban

közvetlenül argon lézer trabeculoplastica után a csarnokvíz ET-1 koncentrációja nagy

mértéku megemelkedését észlelték (100, 101). Az emelkedés a lézerkezelés hatására az

uveális szövetekbol felszabaduló endogén endothelin-1 hatásával magyarázható (101).

A közvetlenül kezelés után (60 percen belül) fellépo szemnyomás-emelkedés

megjelenését a csarnokvíz endothelin-1 koncentrációjának növekedése kíséri, így az

endothelin-szint és az intraocularis nyomás alakulása között szoros asszociáció

mutatható ki (104), az oki kapcsolatot azonban — saját vizsgálatunk (99) elott — még

nem tanulmányozták.

2.3. A hordozható Ocuton tonométerekkel végzett klinikai vizsgálatokra vonatkozó

irodalmi adatok

A kórosan emelkedett szemnyomás a glaucoma kialakulásának egyik legfontosabb

kockázati tényezoje (91, 92). Emellett a szemnyomás kórosan nagy mértéku ingadozása

szintén szerepet játszik a glaucomás látóidegfo károsodás kialakulásában és

progressziójában (5, 40, 249). A legmagasabb intraocularis nyomás általában kora

reggel vagy déltájban mérheto egészséges szemeken, de glaucomában esti vagy éjszakai

maximumot, illetve reggeli és esti csúcsú, bifázisos szemnyomásgörbét is ismerünk (40,

12

243). A cirkadián ritmus egyénenként különbözo, de tipizálható (26, 40, 243). Hat

Hgmm-nél nagyobb diurnális ingadozás kórosnak tekintheto (219, 244). A kivizsgálás

és a szemnyomáscsökkento kezelés értékelése során éppen ezért célszeru olyan görbét

felvenni, amely mind a kora reggeli, mind az esti és éjszakai értékeket tartalmazza (31).

Korábban, az applanációs tonométer réslámpához kötött jellege miatt, a rendelési idon

kívüli, az éjszakai értékeket is magában foglaló szemnyomásgörbét csak kórházi

bennfekvés alkalmával lehetett meghatározni. A mérés ismételhetosége ezért korlátozott

volt, és az eredmény nem volt feltétlenül azonos a beteg mindennapi éle te során

mutatkozó értékekkel (227).

Azért, hogy a szemnyomást szükség esetén bármilyen idopontban mérni lehessen,

újabban olyan applanációs tonométereket fejlesztettek ki, amelyeket a beteg otthon,

önállóan is használhat, és amelyekkel a vizsgálatot bármilyen idopontban elvégezheti

(227, 244, 253, 254).

Ilyen készülék az Ocuton S tonométer, aminek kifejlesztése 1998-ban fejezodött be. Az

Ocuton S ön-tononétert a beteg szakember segítsége nélkül, önállóan használja. A

készülék a mért szemnyomásértéket LCD-kijelzon adja meg Hgmm-ben (46). Noha

hasonló, ön-tonometriára alkalmas készülékeket már korábban is igyekeztek

kifejleszteni (44), az igazán szélesköru elterjedés és alkalmazás csak a korszeru

számítógépes technika beépítését követoen, a legutóbbi években kezdodött meg (137,

139, 226, 227).

Mindezek alapján gyakorlati szempontból elengedhetetlen az Ocuton tonométerek

klinikai összehasonlítása a hagyományos, arany standardnak számító Goldmann

applanációs tonométerrel (69). Irodalmi adatok alapján az Ocuton S által mért értékek

kis mértékben meghaladják a Goldmann tonométer által mért értékeket (21, 137, 172,

226). Az Ocuton S tonométerrel felvett napszaki szemnyomásgörbét a nemzetközi

irodalomban munkacsoportunk vetette össze elsoként a Goldmann tonométerrel felvett

görbével (139). Az applanációs tonometria által mért értékeket a szaruhártya vastagsága

befolyásolja és ezt a tonometria értékelésekor figyelembe kell venni (43, 51). Vastagabb

(nagyobb rigiditású) cornea esetén a Goldmann tonométer a valóságnál magasabb

szemnyomásértéket mutat (88). A szaruhártya vastagsága is napszaki ingadozást mutat;

a corneavastagság megnövekedését figyelték meg az alvási periódus alatt (150, 151). Ez

a reverzibilis növekedés feltehetoleg a szaruhártya zárt szemhéjak miatti relatív

oxigénhiányos állapotával magyarázható (43, 80). Tekintettel arra, hogy az ön-

tonometria elsosorban az éjszakai és hajnali mérés tekintetében jelent új lehetoséget, a

13

szaruhártyavastagság változása és az Ocuton tonométerekkel mért szemnyomásértékek

összefüggését feltétlenül meg kell ismerni. Ezt azonban saját vizsgálatunk (139) elott

nem tanulmányozták.

2.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálatra vonatkozó irodalmi adatok

A látóidegfo pontos morfológiai és morfometriai vizsgálata a korai stádiumú glaucoma

diagnosztizálásának és a progresszív glaucomás károsodás kimutatásának fontos

feltétele. A glaucoma-progresszióra utaló morfológiai látóidegfo-változások idoben

elobb jelentkeznek, mint a látótérkárosodás formájában jelentkezo funkcióvesztés (11,

108, 187, 193, 215, 229, 255). A glaucoma korai stádiumában, amikor még alig

beszélhetünk funciókárosodásról, de már egyértelmu idegrostvesztés állapítható meg, a

papillakép alapján történo szurovizsgálatnak gyakorlati értelme lehet (108, 118, 137).

A klinikumban használt hagyományos módszerek mellett az elmúlt években a nagyobb

központokban elterjedt a scanning lézer tomográfia (SLT) módszere (11, 90, 157). A

scanning lézer tomográfia elvén muködo Heidelberg Retina Tomográf (HRT) lehetové

teszi a látóidegfo igen pontos, mintegy 20 µm-es felbontású, jól reprodukálható

háromdimenziós feltérképezését (27, 165, 198, 210). A SLT elve a konfokális

leképezés. A készülék által a szembe vetített lézerfény a retina síkjának megfeleloen,

valamint erre meroleges síkban térképezi fel a papillát és a peripapilláris területet (90).

A Heidelberg Retina Tomográffal végzett vizsgálathoz a papilla határát szemfenéki

fénykép segítségével kell kijelölni (90, 173). Ez a módszer meglehetosen idoigényes,

ami nem kedvezo szurovizsgálati körülmények között (157). A scanning lézer

tomográfiával leírt papilla-eltérések és az automata küszöbperimetriával talált

látótérkárosodás között közvetlen összefüggés mutatható ki (37). Követéses vizsgálat

során a látóidegfon kimutatható morfológiai változás megelozi az automata

látótérvizsgálatot jellemzo paraméterek romlását (32, 127, 157, 158, 216).

Természetesen mindig szem elott kell tartani, hogy egyetlen fejlett vizsgálati technika

sem helyettesíti a részletes klinikai vizsgálatot, és önmagában a véleményalkotáshoz

egyetlen módszer sem elégséges (132, 140).

A HRT készülék új, az eredeti berendezésnél lényegesen egyszerubben kezelheto,

felhasználóbarát változata a HRT II (210, 230). Az egyszeru és gyors képalkotás

elméletileg alkalmassá teszi a berendezést tömeges glaucoma szurovizsgálatok

végzésére is.

14

Ugyancsak érzékeny, nem-invazív morfológiai vizsgálatra képes a scanning lézer

polarimetria (SLP) (106, 239). A módszer a retinális idegrostréteg vastagságának

mérését teszi lehetové. A SLP elsosorban glaucomában és más, a retinális

idegrostrétegben axonvesztéssel járó megbetegedésben használható fel a diagnózis

felállítására (36, 239). A mérés alapelve a retinális idegrostréteg polarizáló hatásának

mérése. A pupillán át a peripapilláris retinára bocsátott polarizált lézerfény síkját a

retinális idegrostréteg axonjai polarizáló tulajdonságuk révén megváltoztatják (106). A

megváltozott polarizációjú fénysugarak a változatlan polarizációjú lézersugarakhoz

képest késéssel jutnak vissza a detektorba. Szövettani vizsgálatok alapján ismert, hogy a

késés mértéke lineárisan arányos az idegrostréteg vastagságával (41, 169). A glaucoma

diagnosztizálása során a scanning lézer polarimetria szenzitivitását 73 % és 94 %,

specificitását 69 % és 83 % közöttinek találták (145, 158). A polarimetriás eredmény jól

korrelál a scanning lézer tomográfiával nyert eredménnyel (252), a polarimetria

azonban a tomográfiánál kevésbé érzékeny a papilla határának pontos kijelölésére

(140). Az eredmények értékelésénél azonban figyelembe kell vennünk azt a tényt, hogy

bármilyen, a cornea fiziológiás stroma-szerkezetét megváltoztató állapot befolyásolhatja

a scanning lézer polarimetriával mért idegrostréteg vastagság értékét (98, 105).

A glaucomás látótérkiesések pontos feltérképezésére és idobeli változásuk követésére

szolgál az automata küszöbperimetria (38, 155, 164). A modern periméterek megfelelo

programjaival szurovizsgálatok is végezhetok (94). Az automata küszöbperimetria

vizsgáló-feldolgozó muszaki hátere és orvosi értékelése tekintetében a nemzetközi

standardok mára már kialakultak (50). A retina érzékenységére vonatkozó nyers

adatokat az automata periméterek megfelelo számítógépes program felhasználásával

dolgozzák fel, és korcsoporti normálértékekhez viszonyítják (155, 166, 202). A

küszöbperimetriával kimutatott látótérkárosodás lokalizációjából és mértékébol szintén

következtethetünk az idegrost-károsodás mértékére és anatómiai helyére (6, 181, 247).

A vizsgálat eredménye standard globális indexekkel jellemezheto (38, 122, 125, 155,

164, 217). Az automata küszöbperimetria eredménye tárolható, kinyomtatható,

követéses vizsgálat során összehasonlításra és különbség-regisztrátum készítésére

használható fel (94). A küszöbperimetriával kimutatható, glaucomára jellemzo korai

érzékenység-csökkenés a scanning lézer polarimetriával kimutatható rostvesztésnek

felel meg (106, 238). A Heidelberg Retina Tomográffal talált papillakárosodás és a

látótérkárosodás mértéke között szoros korrelációt mutattak ki (12).

15

2.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgálat irodalmi adatai

A világszerte népbetegségnek tekintheto primer nyitott zugú glaucoma kezelésében elso

választandó szerként szereplo nem szelektív béta receptor-blokkolók családjába tartozik

a timolol-maleát és a levobunolol-hidroklorid. Hatásukat a sugártest nem pigmentált

epithel sejtjein fejtik ki azáltal, hogy a béta2 adrenerg receptorokat bénítva csökkentik a

szerotonin-szintézist és ennek eredményeként a csarnokvíz szekrécióját (59, 123, 174,

176).

A timolol-maleát szemcseppként 1978-óta használatos, balra forgató (l) izomérjét

alkalmazzák. A lipofil timolol szemnyomáscsökkento hatása mintegy 26 %-os (58,

160), azonban ez a hatás a kezelés elso hetei után esetenként csökken (20), ami corpus

ciliare béta receptorainak gyógyszer okozta megszaporodásával (up-regulation)

magyarázható (176). Egyes esetekben a hatáscsökkenés több hónapos kezelés után

jelentkezik (218). Bizonyos adatok szerint a timolol-maleát a retina ereiben

vazokonstrikciót okozhat és csökkentheti a papilla perfúzióját is (24, 160).

A levobunolol-hidroklorid legtöbb tulajdonságában és mellékhatásaiban a timolol-

maleáthoz hasonló (56, 57, 138, 160, 257). Kétéves folyamatos követés során az

intraocularis nyomást 24-28 %-kal csökkenti (211, 225). A lipofil levobunolol corneális

felszívódása során hidrofil dihidro- levobunolollá alakul (91). A dihidro levobunolol

szemnyomáscsökkento hatása megegyezik az alapvegyületével (67), ám polárossága

miatt a molekula a retina és a papilla szintjéig nem jut el, így — egyes adatok szerint —

kisebb mértéku vazokonstrikciót idézhet elo, mint az egyéb nem szelektív béta receptor

blokkolók (142).

A timolol-maleát és a levobunolol-hidroklorid kezelés során a béta receptor blokkolókra

jellemzo szisztémás (kardio-respiratorikus) mellékhatásokra (175, 179, 232)

számíthatunk. Helyi mellékhatásként, krónikus használat esetén a cornea epithel sejtjei

és a kötohártya mucin-termelo sejtjei károsodhatnak (61). Ez a könnytermelés

csökkenésében, és emiatt a „száraz szem” tünetegyüttes kialakulásában nyilvánulhat

meg (14). Állatkísérletes adatok szerint a timolol-maleáttal krónikusan kezelt szemeken

a cornea hámjában kiszáradáshoz hasonló szövettani elváltozások jelentek meg, míg a

mukönnyet (91, 96) is tartalmazó levobunolol-hidroklorid kezelés mellett a szaruhártya

felszínén kráter-képzodmények és gyuru alakú strukturák szaporodtak meg (61). A

16

szaruhártya elváltozások egy része a béta blokkolók helyi membrán-stabilizáló

hatásával magyarázható (146).

Az 1990-es évek második felében jelent meg a glaucoma kezelésében az elso

prosztaglandin-analóg gyógyszer, a prosztaglandin-F2a- izopropil-észter hatóanyagú

(latanoprost) szemcsepp (2, 7, 17, 91, 213). Hatásmechanizmusa az uveoscleralis

csarnokvíz-elvezetés fokozása (154). A latanoprost kezelés során a sugártest

extracelluláris állományának szerkezete fellazul, ellenállása csökken, a csarnokvíz

elvezetése fokozódik, az intraocularis nyomás pedig csökken (65, 91, 148, 154). Az

0,005 %-os hatóanyag-koncentrációjú latanoprost szemcsepp napi egyszeri adagolásban

alkalmazandó (143, 170, 194). Nemzetközi tanulmányokban naponta egyszer

cseppentve nagyobb mértéku szemnyomás-csökkenést tapasztaltak 0,005 %-os

koncentrációjú latanoprost kezelés mellett, mint a 0,5 %-os timolol napi kétszeri

cseppentése esetén (1, 29, 49, 167, 236). A latanoprost kombinációban adható béta-

blokkolókkal (3), adrenerg agonistákkal (240) és karboanhidráz-gátlókkal (200). A

kolinerg agonisták és latanoprost kombinációja szintén additív szemnyomáscsökkento

hatású (62, 228). Ez utóbbi arra utal, hogy bár majmon a sugártest maximális

kontrakciója gátolhatja a latanoprost hatásának kialakulását (208), emberi szemen a

szubmaximális kolinerg hatás nem teszi lehetelenné az uveoscleralis elvezetés

gyógyszeres fokozását (129).

A latanoprost szemcseppkezelés mellett fellépo helyi mellékhatások közül az

idegentestérzés, a viszketés, a szempillák hypertrichosisa és a szúró érzés jelentkezik

leggyakrabban (1, 29, 220, 236). Huzamos latanoprost kezelést követo jellegzetes

mellékhatásként említendo meg a zöldesbarna („hazel-colour”) iriseken fellépo

pigmentáció fokozódás (1, 29, 33, 236, 248). A színváltozást az iris-stroma

melanocytáiban lévo pigment-granulumok felszaporodása okozza (72, 248). Az iris

barnább színe a kezelés abbahagyása után is fennmarad (Wistrand és mtsai 1997). A

szelektív prosztaglandin-FP receptor agonista gyógyszernek nincs klinikailag

szignifikáns befolyása a vér-csarnokvíz gátra (111, 240). A vér-retina gát állapotát

latanoprost kezelés mellett pseudophakiás, de ép hátsó tokkal bíró betegekben, valamint

majmokban tanulmányozták. Nem találtak egyértelmuen arra utaló jelet, hogy a kezelés

mellet fokozódna a vér-retina gát permeábilitása (112). A fentieket figyelembe véve

azonban olyan szemek esetében, amelyek a cystoid macula oedema (CME) kockázati

tényezoivel bírnak, lehetoség szerint kerülendo a prosztaglandin F2a analóg vegyület

adása (233, 234). Az észlelt CME esetek 99 %-ában egy, vagy több kockázati tényezo

17

(aphakia, sérült hátsó lencsetok cataracta mutétje után, uveitis, diabeteses retinopathia)

állt fenn már a latanoprost kezelés elkezdésének idopontjában is (8, 206). Hangsúlyozni

kell, hogy ezidáig nem találtak bizonyítható közvetlen összefüggést a prosztaglandin-

analóg szemcsepp alkalmazása és a CME kialakulása között (168). A 0,005 %-os

hatóanyag koncentrációjú latanoprost szemcsepp szisztémás toleranciája jó, kardio-

respiratorikus hatásai klinikailag elhanyagolható mértékuek, és különösen azok a nem

szelektív béta blokkoló szemcseppekkel összehasonlítva (1, 29, 85, 86, 236, 256).

A latanoprost kezelésrol hazánkban is széles gyakorlati tapasztalattal rendelkezünk (60,

195). A mindennapi gyakorlat azonban sok tekintetben eltér attól a helyzettol, amellyel

a prospektív vizsgálatok homogén betegcsoportjaiban szembesülünk, ezért végeztük el

saját, a disszertáció megfelelo fejezetét alkotó vizsgálatunkat.

18

3. CÉLKITUZÉSEK

3.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok célkituzései

Napjaink csúcstechnikájának megfelelo, nem-invazív módszerekkel végeztük

vizsgálatainkat. A scanning lézer Doppler flowmetria elvén muködo Heidelberg Retina

Flowmeter a szemfenéki kapilláriskeringésrol szolgáltat információt a hajszálerekben

áramló vörösvértestekrol visszaverodo lézersugár hullámhossz-változását elemezve.

A Retinal Vessel Analyserrel a szemfenéki arteriolák és venulák átméro-változásai

mutathatók ki az ido függvényében. A mérési elv a digitális képelemzésen alapul.

Megvizsgáltuk, hogy:

? miként változik meg standard hideg-provokáció hatására a vazospasztikus

capsularis glaucomás és kontroll személyek retinális keringése.

Ennek kapcsán választ kerestünk arra a kérdésre, hogy:

- a bor hideg provokációjának hatására megváltozik-e a retina, illetve a látóidegfo

vérkeringése,

- az esetleges keringésváltozás eltéro-e az egészséges vazospasztikus és capsularis

glaucomás vazospasztikus résztvevok csoportjában?

? Retinal Vessel Analyser (RVA) készülékkel a glaucoma kezelésében használt,

szemnyomáscsökkento gyógyszerek retinális arteriolákra gyakorolt in vivo

hatását vizsgáltuk egészséges személyeken és primer nyitott zugú glaucomás

betegeken.

Kíváncsiak voltunk arra, hogy:

- egészséges fiatal résztvevokön egyetlen csepp gyógyszer becseppentése után

megváltozik-e a retinális arteriolák átméroje,

- szemcseppet monoterápiaként kapó primer nyitott zugú glaucomás betegeken a

rendszeresen használt gyógyszer egy cseppje után kimutatható-e a retinális

arteriolák átméro-változása?

19

3.2. Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó

állatkísérletes vizsgálat célkituzései

Kísérletes adatok alapján az argon lézer trabeculoplastica (ALT) utáni azonnali

szemnyomás-kiugrás a lézerkezelt uveából származó endogén endothelin-1

felszabadulásával jár együtt. A glaucomás szem szempontjából rendkívül veszélyes,

ALT utáni, átmeneti akut szemnyomás- ingadozás hátterében álló kórélettani változások

tisztázására in-vivo nyúlkísérletünkben megvizsgáltuk, hogy:

- magyarázható-e az ALT indukálta átmeneti szemnyomás-növekedés a trabecularis

endothelin-A (ETA) receptorok ET-1 indukálta aktiválódásával, illetve az ezáltal

kiváltott kontrakcióval és csarnokvíz elfolyás-csökkenéssel?

3.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett klinikai vizsgálatok célkituzései

Az utóbbi években kifejlesztett, hazánkban újdonságnak tekintheto hordozható kézi

Ocuton tonométerek klinikai felhasználhatóságát vizsgáltuk. Emellett az ön-

tonometriára alkalmas Ocuton S készülékkel felvett 24-órás napszaki

szemnyomásgörbét hasonlítottuk össze a hagyományos, Goldmann applanációs

tonométerrel ugyanazon alanyokon felvett görbével.

Ennek kapcsán vizsgáltuk:

? A hordozható Ocuton A tonométernek a mindennapi klinikai gyakorlatban

használt Goldmann applanációs tonométerhez viszonyított

- mérési pontosságát,

- és a kétféle módszerrel nyert mérési eredmény eltérésének tartományfüggoségét.

? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria és az orvos végezte

szemnyomásmérések (Ocuton A és Goldmann tonométer) eredményeinek

- egyezését,

- az eltéro módszerekkel nyert mérési eredmények eltérésének tartományfüggoségét.

? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometriával kapott szemnyomásérték és a

mérés kivtelezésében mutatkozó gyakorlottság közti összefüggést. Ennek kapcsán

20

arra kerestük a választ, hogy elegendo-e egyszeri, rövid gyakorlás (betanítás) a

szemnyomás önellenorzés megbízható elvégzéséhez glaucomás betegek esetében?

? Az Ocuton S ön-tonométerrel és a hagyományos Goldmann applanációs

tonométerrel felvett 24-órás napszaki szemnyomásgörbék egyezését.

Választ kerestünk arra, hogy

- van-e eltérés a két módszerrel felvett szemnyomásgörbe teljes 24-órás, valamint az

egyes mérési idopontokhoz tartozó értékeiben,

- van-e eltérés a diurnális nyomásgörbe alakulásában,

- van-e összefüggés a szaruhártyavastagság napszaki ingadozása és az Ocuton S

valamint a Goldmann tonométerrel kapott szemnyomásérték között?

3.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat célkituzései

A scanning lézer tomográfia a látóidegfo nem-invazív képalkotó vizsgáló módszere. A

Heidelberg Retina Tomográf továbbfejlesztett változata (HRT II) scannig lézer

tomográfiás elven muködik.

E berendezéssel kapcsolatban megvizsgáltuk:

? A HRT II mindennapi betegellátásban való felhasználhatóságát, a keresztmetszeti

diagnosztikai és a szurési feladatok ellátására való alkalmasságát.

Arra kerestük a választ, hogy a scanning lézer tomográfia eredményeit két, szintén

modern diagnosztikus módszer, az automata küszöbperimetria és a scanning lézer

polarimetria eredményeivel összevetve milyen diagnosztikus szenzitivitást és

specificitást érhetünk el.

3.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok célkituzései

Az utóbbi évekig a glaucoma kezelésében az elso választandó gyógyszercsoport a béta

receptor-blokkolók csoportja volt.

Ezekre vonatkozóan nyílt vizsgálatban tanulmányoztuk:

? Két hasonló hatásmechanizmusú, azonos erosségu, nem szelektív béta adrenerg

receptor-blokkoló glaucoma ellenes szemcsepp szemnyomáscsökkento hatását és

toleranciáját.

21

Összehasonlítottuk a kezelésváltás során:

- a szemnyomás, a látóélesség alakulását, az esetleges mellékhatások megjelenését,

továbbá szubjektív értékelo skálán felmértük betegeink elégedettségét.

A prosztaglandin-analóg szemcseppek a legutóbbi években világszerte elso választandó

szerek lettek a glaucoma kezelésében.

? Száz, véletlenszeruen kiválasztott glaucomás beteg kezelése során latanoprost

hatóanyagú szemcseppel nyert tapasztalatainkat értékeltük retrospektív módon.

Elemeztük:

- a latanoprost kezelés bevezetésének indikációját,

- a szemnyomás, a látóélesség és a küszöbperimetriás paraméterek követési ido alatti

alakulását,

- a kezelés esetleges megszakításának okát, valamint az esetlegesen fellépo

mellékhatásokat.

22

4. MÓDSZEREK ÉS VIZSGÁLTAK

4.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok módszerei és résztvevoi

Elso vizsgálatunkban a retinának és a látóidegfonek a bor hideg-provokációjára

bekövetkezo kapilláris keringés-változását vizsgáltuk meg lézer Doppler flowmetria

segítségével egészséges és capsularis glaucomás vazospasztikus hajlammal bíró

résztvevokön.

Második keringési vizsgálatunkban a glaucoma-ellenes szemcseppek szemfenéki

arteriola-átmérore gyakorolt hatására voltunk kíváncsiak, melyet digitális képelemzésen

alapuló módszerrel vizsgáltunk egészségeseken és csepp monoterápiával kompenzált

primer nyitott zugú glaucomás betegeken.

? Öt capsularis glaucomás (CG) és 10 egészséges, vazospasztikus kontroll kaukazoid

rasszhoz tartozó résztvevot vontunk be a vizsgálatba a Semmelweis

Orvostudományi Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottsága által jóváhagyott

kutatási terven alapuló tájékoztató és beleegyezo nyilatkozat aláírása után.

Vazospasztikus a definició szerint az a résztvevo volt, akin a kézbor hideg-

provokációjának hatására a másik kéz borének véráramlása legalább 70 %-kal

csökkent (53). A vazospasztikus reakció minden résztvevo esetében igazolódott egy

korábbi vizsgálat (97) során. Az öt capsularis glaucomás beteg kezelés elotti

szemnyomása konzekvensen meghaladta a 21 Hgmm-t, látóidegfojük glaucomára

jellemzoen excavált volt, és glaucomára jellemzo látótér károsodással bírtak,

továbbá csarnokzuguk nyitott volt. A capsularis glaucomás résztvevok egyéb

szembetegségben nem szenvedtek. A tíz egészséges kontroll résztvevo intraoculáris

nyomása nem haladta meg a 22 Hgmm-t, ép látóidegfovel és látótérrel rendelkeztek,

a csarnokzugban és a lencse elülso felszínén pseudoexfoliatív anyag nem volt jelen.

A résztvevok laboratóriumi paraméterei (SGOT, SGPT, GGT, kreatinin, vércukor,

kvalitatív vérkép, süllyedés, rutin vizelet lelet) az életkori normál tartományba estek.

Egyik vizsgálati alanyunk sem volt dohányos. Huszonnégy órával a scanning lézer

Doppler flowmetria és az egyideju hideg-provokációs teszt elott mindennemu

gyógyszerelést, beleértve a szemcseppkezelést is, felfüggesztettünk.

23

A scanning lézer Doppler flowmetriát a Heidelberg Retina Flowmeter-rel

(Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Németország, Software változat 1.02)

résztvevonként egy, véletlenszeruen kiválasztott szemen végeztük el.

A hideg provokációt egy csendes, elszigetelt, 23 ? 1 C? homérsékletu szobában

végeztük. A résztvevo 10 percig nyugalomban ült, mialatt pulzusszámát és a

brachialis artéria vérnyomását regisztráltuk. Hideg provokációkor a bal kéz 30-60

másodperc hosszan hideg vízbe (4 C?), ezt követoen azonnal, két percre meleg vízbe

(30 C?) merült. A fej és a törzs helyzete mindezek alatt változatlan maradt.

A Heidelberg Retina Flowmeterrel (HRF) a scannelés 2,7 x 0,7 mm (256 pixel x 64

sor) méretu területen zajlik. A scannelési mélység mintegy 300 ? m. Négyszáz Hertz

frekvenciával soronként 128 scannelés történik a 2,048 másodperces scannelési ido

alatt. A méréshez 10° x 2,5° -os látószöget kell beállítani. A HRF az áramló

vörösvértesteket érzékeli Doppler-elv alapján. A méréshez 780 nm hosszúságú 100

?W teljesítményu lézerfényt használ. A feloldóképesség 10 ? m. Pupillatágításra a

vizsgálathoz nincs szükség. A regisztrátumot a pislogás és a negyed-papillaátmérot

meghaladó mértéku szemmozgás kiszuréséhez ellenorizni kell. A 125 Hz alatti

Doppler értékeket (a légzési és szívmuködésbol eredo elmozdulások) a szoftver

eleve kiszuri. A mennyiben a papilla felszínes rétegét vagy a retinát kívánjuk

vizsgálni, a képet retina felszínére állítjuk élesre. Abban az esetben, mikor a papillát

a lamina cribrosa szintjében akarjuk tanulmányozni, vagy a choroidea keringésére

vagyunk kíváncsiak, a képet a megfelelo mélyebb rétegre fókuszáljuk. A mérést

követoen a szoftver gyors Fourier-transzformációt végez. Ezután a képernyon

rendelkezésre áll a scannelt terület egy topografikus képe és három, a keringéssel

kapcsolatos felszíni perfúziós térképe (1. ábra).

24

1. ábra

Heidelberg Retina Flowmeterrel készült regisztrátum. Felül a neuroretinális peremterület és a környezo

retina topografikus képe, alatta az ugyanezen terület keringési paramétereit színkódoltan ábrázoló

perfúziós térképek láthatóak (vol = volume, flw = flow; vel = velocity, részletes magyarázat a

szövegben).

A négy kép azonos képpontjai azonos retinális pontot reprezentálnak. A perfúziós

térképek a kis és nagy ereket keringésük alapján, intenzitás-kódolt formában

ábrázolják. A mérés a számítógép egerével pozícionálható mérokereten belül

történik. A mérokeret a perfúziós térképek tetszoleges részére illesztheto. Bár a

mérokeret mérete változtatható, a 10 x 10 pixeles (körülbelül 100 ? m x 100 ? m

nagyságú) méronégyzetet célszeru használni, mert a túl kicsi és a túl nagy mérokeret

egyaránt durva mérési hibát okoz. Ennek egyrészt az az oka, hogy a keringés

pixelenként nagymértékben eltér, így a túl kicsi kerettel csupán pontszeru, nem

karakterisztikus értékeket mérünk. Másrészt, technikai okokból feltétlenül el kell

kerülni, hogy a prekapillárisnál nagyobb ereket is érintsen a mérokeret. Ezen

25

erekben az áramlás ugyanis túl gyors (a Doppler frekvencia 2000 Hz feletti), így a

mérés eredménye értékelhetetlen. Túl nagy mérokerettel a nagy erek nem kerülhetok

el (93). Az egymáshoz nagyon hasonló három perfúziós térkép a keringés egy-egy

mesterséges paraméterét ábrázolja és tartalmazza (87). Ezek a hagyományos

keringésvizsgálatokból ismert paraméterekkel kapcsolatba hozhatóak, de azokkal

nem azonosak. A szoftver valamennyi paramétert választott egységben (arbitrary

unit) adja meg.

A perfúziós térképek a következoek:

„Volume” (térfogat) térkép:

Az ezen mért érték az „átlagos vörösvértest-térfogat”. Ez a mérokeret határolta

térfogat összes mozgó vörösvértestének számával arányos mennyiség.

„Flow” (áramlás) térkép:

A mért érték az összes mozgó vörösvértest által a mérokereten belüli térfogatban

idoegység alatt megtett összes távolsággal arányos mennyiség.

„Velocity” (sebesség) térkép:

A mért sebesség egyenlo a „flow”/„volume” hányadossal.

A mérésekkor a résztvevok ültek. A regisztráció alatt a zavaró mozgások

kiküszöbölése érdekében az áll és a homlok egy támasztókeretben, stabilan

helyezkedett el. Pupillatágítást nem alkalmaztunk, külso fixálófényt használtunk. A

látóidegfot a képmezo centrumába pozícionáltuk, a szaruhártya és a detektor közti

távolság állandó maradt. 10° x 2,5°-os képmezot vizsgáltunk. Két kiindulási mérés

(alapállapot) után a bal kéz hidegvíz-fürdobe merült. A hideg periódus 30. és 60.

másodperce között újabb két regisztrátumot vettünk fel. A közvetlenül ezt követo

meleg-fürdo második perce után megint két regisztrátumot rögzítettünk. Mind a

hideg-, mind a meleg-fázis során rögzített regisztrátumokból a jobb technikai

minoségut használtuk fel a további elemzéshez.

A keringési paramétereket a neuroretinális peremterület temporális szektorában és a

temporális retina egy, a peripapilláris területen kívül elhelyezkedo részletében

tanulmányoztuk. A kiválasztott területek azonosítását a mindhárom fázisban

(alapállapot, hideg- és meleg-provokáció) tisztán látszódó kapilláris-

26

keresztezodések segítségével végeztük. Ennek eredményeként a 10 x 10 képelemet

(pixel) tartalmazó mérokeretet mindig azonos retinális mérési területre helyezhettük.

A számszeru elemzés elott a regisztrátumokat gondos minoségellenorzésnek

vetettük alá. Az elemzés során a szemmozgások, a pislogás és a nem megfelelo

képminoség miatt a capsularis glaucomás csoportból egy, a kontroll csoportból öt

résztvevo regisztrátumát nem tudtuk értékelni.

Négy capsularis glaucomás beteg (életkor: 58-78 év, átlagéletkor: 70,5 év) és 5

egészséges kontroll személy (életkor: 52-71 év, átlagéletkor: 63,0 év) regisztrátumai

kerültek numerikus értékelésre. A vérnyomást és a pulzusszámot közvetlenül a

hideg-provokáció elott, 24-órás gyógyszermentes idoszakot követoen regisztráltuk.

A hideg, illetve meleg stimulusra bekövetkezo keringésváltozásokat az

alapállapothoz viszonyítva százalékban fejeztük ki, a statisztikai elemzést egymintás

t-próbával végeztük. Az életkor, szívfrekvencia, szisztolés, illetve diasztolés

vérnyomás perfúzió-változásra gyakorolt hatását kovariancia analízissel vizsgáltuk.

A 0,05-nál kisebb p értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak.

? A 60-250 µm átméroju szemfenéki erek idofüggo érátméro-változásainak nem-

invazív klinikai vizsgálatára fejlesztették ki a Retinal Vessel Analyser készüléket

(RVA; IMEDOS GmbH, Weimar, Németország). A mérési elv az erekben lévo

haemoglobin sajátos fényabszorpciós képességének szoftver-biztosította folyamatos

felismerésén alapul. A muszert egy szemfenéki kamera (Zeiss FF 450, Carl Zeiss

GmbH, Jena, Németország), egy digitális videokamera és a hozzá tartozó képernyo,

továbbá egy személyi számítógép alkotja (2. ábra).

27

2. ábra

A Retinal Vessel Analyser használat közben.

A számítógép beépített program segítségével a képen megjeleno érszakasz

átmérojének ido függvényében való mérésére és ábrázolására képes. A készülék a

kijelölt retinális ér átmérojének méréséhez adaptív algoritmust használ; ennek

segítségével a mérés során a mérokereten belüli, kiválasztott érszakaszt a mérés

egész ideje alatt képes azonosítani. A vizsgálni kívánt érszakaszt a képernyon

mérokerettel jelöljük ki. A regisztrálás során a páciens kisebb mértéku

szemmozgásaiból eredo hibákat az RVA beépített szoftvere automatikusan

korrigálja mindaddig, amíg az érszakasz a mérokereten belül marad.

A muszer a vizsgált szakasz egészére számított átlagos érátmérot az ido

függvényében képes ábrázolni. A berendezés az érátmérot relatív egységekben

fejezi ki (AU). A gyártó tájékoztatása szerint (119) 1 relatív egység 1

mikrométernek felel meg, ha az RVA-val vizsgált szem a Gullstrand-féle „ideális”

szemmodelnek felel meg. Ennek ismeretében a valós viszonyokra tudunk

következtetni. A muszer maximálisan 25 mérést képes elvégezni másodpercenként a

kijelölt érszakaszon. A szemfenéki kép a funduskamerához csatlakoztatott

monitoron jelenik meg, és videoszalagon rögzítheto. Így az érátméro-változások

elemzése a beteg távollétében, a szalagot újra megtekintve is elvégezheto,

megismételheto.

A szemnyomáscsökkento szemcseppeknek az egészséges szem arterioláira

gyakorolt hatását hat egészséges, kaukazoid rasszhoz tartozó résztvevo (életkor: 21-

tol 26 évesig, átlagéletkor: 24,0 év) tizenkét szemén tanulmányoztuk kettos vak,

28

placebo kontrollált módon. Mindegyik résztvevo a vizsgála tba belépés elott a

Semmelweis Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottsága által jóváhagyott

kutatási terven alapuló tájékoztató és beleegyezo nyilatkozatot írt alá. A résztvevok

egyike sem volt dohányos. Mindegyikük részletes szemészeti vizsgálaton esett át a

beválasztás elott. Ennek kapcsán a látóélességet és a szem statusát vizsgáltuk,

továbbá szemnyomást mértünk Goldmann applanációs tonométerrel. Az automata

küszöb-perimetriát Octopus 101 készülék (INTERZEAG AG, Schlieren, Svájc)

dynamic G2 programjával végeztük. A fent leírt vizsgálatokkal mindegyik szem

egészségesnek bizonyult.

Az RVA méréseket a reggeli órákban mindkét szemen hat alkalommal végeztük el.

Tizennégy napos intervallumot iktattunk az egyes vizsgálatok közé. A

pupillatágítást egy csepp 0,5 %-os tropicamid-hidrokloriddal (Mydrum, Chauvin

Ankerpharm GmbH, Rudolstadt, Németország) végeztük. Tíz perc pihenést

követoen ülo helyzetben meghatároztuk a szisztolés és diasztolés vérnyomást,

valamint a pulzusszámot, majd az RVA-val alap-regisztrátumot vettünk fel. A

legelso vizsgálat alkalmával, a reprodukálhatóság vizsgálata céljából, az alap-

regisztrátum felvétele után minden résztvevonk mindkét szemébe fiziológiás

sóoldatot cseppentettünk, majd két óra elteltével megismételtük a mérést. A többi

vizsgálati napon kettos vak módon a jobb szembe a glaucoma ellenes cseppek

valamelyikét, a bal szembe fiziológiás nátrium-klorid oldatot cseppentettünk. Az

alkalmazott glaucoma ellenes cseppek a következok voltak: brinzolamid 1 %

(Azopt, Alcon Inc., Fort Worth, TX, USA), timolol 0,5 % (Cusimolol, Alcon Cusí

S.A., El Masnou, Spanyolország), betaxolol 0,5 % (Betoptic, Alcon-Couvreur Inc.,

Puurs, Belgium), brimonidin 0,2 % (Alphagan, Allergan Inc., Irvine, CA, USA), és

latanoprost 0,005 % (Xalatan, Pharmacia Corp., Peapack, NJ, USA). A méréseket a

cseppentést követoen két órával megismételtük. Az alanyok a várakozás két órája

alatt tartózkodtak a fizikai munkától, a dohányzástól és a kávéfogyasztástól.

A tartósan monoterápiaként használt glaucoma ellenes cseppek retinális arteriola-

átmérore gyakorolt hatását tanulmányozó vizsgálatunkban 16 kaukazoid rasszhoz

tartozó primer nyitott zugú glaucomás beteg vett részt. Mindegyik résztvevo a

vizsgálatba belépés elott a Semmelweis Egyetem Tudományos Kutatásetikai

Bizottsága által jóváhagyott kutatási terven alapuló tájékoztató és beleegyezo

nyilatkozatot írt alá. A betegek (életkor: 50-79 év, átlagéletkor: 65,2 év)

intraocularis nyomása szemcsepp monoterápia mellett kompenzált, azaz a

29

vizsgálatot megelozo 3 hónapban 22 Hgmm alatti volt. Betegenként egy, véletlenül

kiválasztott szem regisztrátumát értékeltük.

A vizsgált szemek közül négy szelektív béta-1 receptor blokkoló (0,5 %-os

betaxolol naponta kétszer), hat nem szelektív béta receptor blokkoló (0,5 %-os

timolol, vagy 0,5 %-os levobunolol, naponta kétszer), hat pedig prosztaglandin-

analóg (0,005 % latanoprost, naponta egyszer, este) szemcseppkezeléssel volt

egyensúlyban.

A regisztrátum készítése elott 24 órával a betegek szisztémás gyógyszerelését

felfüggesztettük. Az RVA alapregisztrátumot másnap reggel 8 órakor vettük fel, a

szisztolés és diasztolés vérnyomás, továbbá a pulzusszám regisztrálása mellett, az

elozo vizsgála tnál leírtakkal egyezo módon. Ezt követoen betegeink becseppentették

a glaucoma ellenes szemcseppjüket, majd két óra múlva megismételtük a mérést.

Az RVA-val végzett mindkét vizsgálatunkban a temporalis retinális arteriolák

egyikét (superior, vagy inferior) választottuk ki a méréshez. Az egyénenként

kiválsztott érszakaszt az RVA készülék memóriájában elraktároztuk, és minden

egyes mérést ugyanazon az érszakaszon ismételtünk meg. Az elemzés alapját száz

másodperc hosszúságú regisztrátumok képezték. Csak a megfelelo, jó minoségu

regisztrátumokat raktároztuk a további feldolgozáshoz. A részletes elemzést az

összes mérés befejezése után, de az elso vizsgálatban alkalmazott gyógyszersorrend

megismerése elott végeztük el. A grafikonok elso 100 másodpercébol számított

átlagos arteriola átméro értéket használtuk fel a további elemzéshez (3. ábra).

30

3. ábra

Retinal Vessel Analyserrel készült regisztrátum. Alul a szemfenéki kamera képe és a vizsgált érszakaszra

helyezett mérokeret látható. A felso diagram a mérokeretben lévo ér átmérojét ábrázolja az ido

függvényében.

A reprodukálhatóságot az intraindividuális standard deviáció és az egész

regisztrálási idore számított átlagos arteriola átméro hányadosaként (variációs

koeffciens) definiáltuk. Az érátméronek, a szisztémás vérnyomásnak és a

pulzusszámnak az alapmérés és a kétórás mérés közötti változását minden egyes

gyógyszeres kezelésre vonatkozóan külön, egymintás t-próbával és Bonferroni

korrekcióval vizsgáltuk. Az egészséges szemeken végzett vizsgálatunkban a

gyógyszerrel és a placeboval kezelt szemek átméro változásainak

összehasonlításához ANOVA-t használtunk. A 0,05-nál kisebb p értéket tekintettük

statisztikailag szignifikánsnak.

4.2. Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó

állatkísérletes vizsgálat módszerei

A kísérleteket a Semmelweis Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottságának

engedélye alapján végeztük. A kísérleti állatok gondozása és a vizsgálatok végzése az

Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) állatkísérletekre

vonatkozó szabályai alapján történt. Három-öt kilogramm súlyú, ép szemu, egészséges,

31

pigmentált, hím házinyulakat használtunk fel. Valamennyi beavatkozás

(szemnyomásmérés, lézer-kezelés, csarnokvíz aspiráció) 25 mg/kg ketamin-hidroklorid

és 5 mg/kg xylazin-hidroklorid intramuscularis injekció-kombinációjával végzett

narkózisban történt. Helyi érzéstelenítést nem alkalmaztunk. A szemnyomás mérését

Tono-Pen-XL kézi applanációs tonométerrel (Mentor O & O, Inc., Santa Barbara, CA,

USA) végeztük, és az 5 %-os szórási tartományon belüli négy egyedi mérés átlagaként

kalkulált értéket használtuk fel. Az argon lézer trabeculoplasticát (ALT) modellezo

beavatkozás során a humán kezelésnek megfelelo kezelési paramétereket alkalmaztunk

(argon kék és zöld fény, 50 ? m-es gócméret, 0,1 másodperc expozíciós ido, 1000 —

1100 mW teljesítmény, 100 lézergóc 360o-ban), a lézer-gócokat (Coherent Novus 2000

Argon Laser; Coherent Inc., Santa Clara, CA, USA) az iris perifériájára és a

ligamentum pectinatumra fókuszáltuk. A csarnokvíz endothelin-1 (ET-1)

koncentrációjának meghatározásához az utolsó szemnyomásmérés után, a centrális,

tiszta corneán keresztül, 26 G-s injekciós tuvel ellátott fecskendo felhasználásával

szívtuk le a csarnokvizet (mintegy 100 ? l térfogatot) az elülso csarnokból. A csarnokvíz

mintákat elemzésig – 20 Co-on tároltuk. A csarnokvíz ET-1 szintjét a kereskedelemben

elérheto ELISA kit (Biomedica GmbH, Bécs, Ausztria) felhasználásával mértük. A

vizsgálat során endothelin A (ETA) receptor antagonistaként BQ-485-öt (Margaritella

GmbH, Wien-Roadaun, Ausztria) alkalmaztunk, amit Hamilton 701 N

mikrofecskendovel (Hamilton Bonaduz AG, Bonaduz, Svájc), a perifériás corneán át

juttattunk az elülso csarnokba. Az intraocularis nyomás alakulását és a csarnokvíz ET-1

koncentrációját – az esetleges inter- individuális különbségek elkerülése céljából – intra-

individuálisan, inter-ocularis összehasonlításban értékeltük, azaz elsosorban az eltéro

beavatkozások hatására beálló különbséget (változást), és nem az abszolút értékeket

vizsgáltuk.

Elsoként mind a 12 állaton megmértük az intraocularis nyomást. Közvetlenül ezután a

jobb oldali szemek elülso csarnokába a perifériás corneán keresztül, Hamilton

mikrofecskendovel 10 ? l 10–5 M BQ-485-öt fecskendeztünk (a kalkulált végleges

csarnokvíz koncentráció 10– 6 M volt), a bal szemekbe pedig azonos módon 10 ? l

fiziológiás sóoldatot (BSS) juttattunk. Öt perccel ezután mindkét szemen elvégeztük az

ALT-t. Az ismételt szemnyomásmérésre, majd a csarnokvíznek az ET-1 koncentráció

méréséhez szükséges aspirációjára 25 perccel késobb (azaz az intracameralis injekciók

beadása után 30 perccel) került sor. A szemnyomás idobeli változásának elemzéséhez és

32

a jobb-bal szemek összehasonlításához ismételt mérések elemzésére szolgáló ANOVA-t

alkalmaztunk. A páronkénti összehasonlítást Duncan-próbával végeztük. A csarnokvíz

ET-1 szintjének a jobb és a bal szemek közötti összehasonlítására egymintás t-próbát

használtunk. Statisztikailag szignifikánsnak a 0,05-nál kisebb p értékeket tekintettük.

4.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett klinikai vizsgálatok módszerei és résztvevoi

Vizsgálatainkat Ocuton A és Ocuton S típusú (EPSa Elektronik ? Praezisionbau,

Saalfeld, Németország) hordozható, kézi tonométerekkel végeztük, amelyek

applanációs elven muködnek (4. ábra).

4. ábr a

A szemorvos által használt Ocuton A tonométer (balra) és az ön-tonometriára alkalmas Ocuton S

készülék (jobbra) muködés közben.

Az Ocuton tonométerek esetében a szemnyomás kiszámításához a prizma egy adott

nagyságú (7,35 mm2) felületet applanál, e felület elérését a prizmán keresztül

kibocsátott és a visszavert fény érzékelése alapján határozza meg a muszer. Az

applanálás eléréséhez szükséges ero alapján a beépített elektronika számolja ki az

intraocularis nyomást. A muszer a legutolsó mérési eredményt elraktározza.

Az Ocuton tonométerekkel a következok szerint zajlik a mérés: a szaruhártya elozetes

érzéstelenítése után a tonométer fejtámaszát úgy kell beállítani, hogy az alapállapotban

lévo prizma és a szaruhártya között a távolság ne legyen nagyobb, mint 10 milliméter.

A mérést végzo prizma centrumának a szaruhártya középso részére kell vetülnie. Ezt az

33

orvos által használt Ocuton A készülék esetében a muszeren található nyíláson

keresztül, a szem ellenorzése mellett állítjuk be. A beteg által önállóan használt, ön-

tonometriára alkalmas Ocuton S készülék esetében a prizma közepén látható kis kerek

fényforrás segít a muszer pontos pozícionálásában. Ezután a tonométer tetején lévo

gomb benyomásával a mérés elvégezheto. Ez a gomb szolgál a muszer be- és

kikapcsolására is. A mérés során a prizma lassan elore mozog, megérinti a szaruhártyát,

majd gyorsan visszafelé mozdul. Néhány másodperc elteltével a kijelzon olvasható le a

Hgmm-ben kifejezett intraocularis nyomás.

Mindkét Ocuton tonométer saját dobozában szállítható, és a dobozt az elektromos

hálózathoz csatlakoztatva töltheto fel az akkumulátor. A tonométer prizmáját minden

mérés után alkoholos vattával kell megtisztítani (mechanikus tisztítás). Ezután a

készüléket a dobozába kell helyezni, ahol a prizma felszínét 30 másodpercen át

ultraibolya sugárzás sterilizálja automatikusan (204).

Ocuton tonométerekkel foglalkozó saját vizsgálatainkban kaukázusi rasszhoz tartozó

primer nyitott zugú glaucomás betegek vettek részt a Semmelweis Egyetem

Tudományos Kutatásetikai Bizottsága által jóváhagyott vizsgálati terv alapján,

beleegyezo nyilatkozat aláírását követoen. A betegek korábban semmiféle szemészeti

mutéten nem estek át, és astigmiájuk ? 2,0 D alatti volt. Szemnyomásuk a vizsgálatot

megelozoen kompenzált volt, azaz a megelozo három hónapban intraocularis nyomásuk

Goldmann applanációs tonométerrel (Haag-Streit, Bern, Svájc) mérve nem haladta meg

a 21 Hgmm-t. Látóélességük és küszöbperimetriás paramétereik a jelen vizsgálatot

megelozo hat hónapban nem romlottak. Az ön-tonometriával foglalkozó vizsgálataink

résztvevoinek látóélessége és látótere megfelelo volt a szemnyomásmérés sikeres

kivitelezéséhez, vagyis az Ocuton S készülék belso fixálófényét élesen látták, és

látóterük centrumába tudták beállítani (legjobb korrigált látóélességük jobb volt, mint

5/10, küszöbperimetriás vizsgálattal a látótér centrális 15°-os területében abszolút

scotoma nem volt kimutatható). A vizsgálatba való felvétel szempontjából kizáró

feltétel volt a kéz és fej tremora, szemészeti mutét az anamnézisben és a kontaktlencse-

viselés. Az ön-tonometriás vizsgálatok elott a betegek a tényleges mérést megelozoen

egy alkalommal, mintegy 20 perc hosszúságú betanításon vettek részt, amikor a mérés

technikáját elsajátították. Minden mérés ülo testhelyzetben, 0,4%-os oxibuprocain

(Humacain, Human Rt, Gödöllo, Magyarország) cseppérzéstelenítésben történt meg. A

résztvevok szemészeti és nem szemészeti gyógyszeres kezelése mindegyik vizsgálatunk

teljes idotartama alatt változatlan maradt.

34

? Tizenöt beteg (8 férfi, 7 no, átlagéletkor: 62,5 év) 30 szemén az Ocuton A

készülékkel nyert szemnyomásértékeket hasonlítottuk össze a Goldmann

applanációs tonometriával (GAT) nyert értékekkel. Eloször GAT mérést végeztünk,

majd 10 perces szünetet követoen 3 alkalommal – 3 perces szüneteket közbeiktatva

– mértük meg az intraocularis nyomást az Ocuton A készülékkel. Azért, hogy a

mérési sorrendnek a mérési eredményekre való esetleges hatását felmérjük, fél órás

várakozás után a vizsgálat menetét megfordítottuk, és eloször végeztük el a mérést

az Ocuton A készülékkel, majd ezt követoen a Goldmann tonométerrel.

? Kilenc beteg (5 férfi, 4 no, átlagéletkor: 65,3 év) 18 szemén az Ocuton S típusú

muszerrel nyert értékeket összehasonlítottuk a GAT-val és az Ocuton A készülékkel

végzett mérés eredményével. A GAT mérést követoen az Ocuton A készülékkel

végeztünk 3 mérést minden szemen, majd a betegek 5 alkalommal végeztek

méréseket saját magukon az Ocuton S készülékkel. A különbözo mérési módszerek

között ebben az esetben is 10 perces, az egyes mérések között pedig 3 perces

szüneteket tartottunk.

? Öt beteg 10 szemén két sorozatban egymás után 5 alkalommal végeztettünk ön-

tonometriát Ocuton S készülékkel. Az egyes mérések között 3 perc telt el. A két

méréssorozat között fél óra hosszúságú szünetet tartottunk. Az elemzés során azt

vizsgáltuk, hogy a gyakorlottság növekedése befolyásolja-e a mérési eredményt,

vagyis, az egyszeri elozetes betanítás elegendo-e a mérések megbízható

elvégzéséhez.

? Az ön-tonometriával és a Goldmann applanációs tonométerrel felvett napszaki

szemnyomásgörbék összehasonlításához hét, kaukázusi rasszba tartozó, gyógyszeres

kezeléssel kompenzált primer nyitott zugú glaucomás beteg (3 férfi, 4 no, életkor:

44-68 év, átlagéletkor: 53,8 év) 14 szemét vontuk be a vizsgálatba. A Goldmann

applanációs tonometriát és az ultrahangos pachymetriát (centrális

szaruhártyavastagság-mérés, Ultrasound pachometer Model 855, Humphrey

Instruments, Inc., San Leandro, CA, USA) ugyanaz a vizsgáló (K.P.) végezte.

Három egyedi centrális szaruhártyavastagság (CCT) értéket átlagoltunk minden

35

egyes mérési idopontban szemenként, és ezt az értéket használtuk fel a statisztikai

elemzéshez.

Elso lépésként a résztvevok megtanulták és megfeleloen elsajátították az ön-

tonometria megbízható elvégzését az Ocuton S készülékkel. Három különbözo

vizsgálati napon történtek a mérések. A vizsgálati napokat egy hét szünet választotta

el egymástól. A Goldmann tonometriára, az Ocuton S ön-tonometriára és a

pachymetriára ugyanazon idopontokban került sor az egymást követo vizsgálati

napokon. Az elso vizsgálati napon négy résztvevo ön-tonometriát végzett, három

beteg szemnyomását Goldmann tonométerrel mértük meg. A következo mérési

napon azok, akiket elozoleg Goldmann készülékkel mértünk, ön-tonometriát

végeztek, és fordítva. Az utolsó mérési napon az összes résztvevon pachymetriát

végeztünk az elozoleg meghatározott idopontokban.

A napszaki szemnyomásgörbét és a centrális szaruhártya vastagságát nyolc mérés

(9, 12, 15, 18, 21, 24, 4 és 6 órakor) alapján határoztuk meg egynapos hospitalizáció

során. Éjszaka a tonometriát, illetve a pachymetriát közvetlenül a felébredés után

végeztük. Valamennyi szemnyomásmérés és a centrális szaruhártyavastagság

meghatározása ülo testhelyzetben történt. Az ébrenléti fázisban (reggel 9 és este 21

óra között) a résztvevok a megszokott napirendjük szerinti tevékenységet folytatták.

Az alvási fázis éjféltol következo nap reggel 6 óráig tartott. Közvetlenül a

szemnyomásmérés után minden egyes esetben meghatároztuk a szisztolés és a

diasztolés vérnyomásértéket Riva-Rocci technikával.

A különbözo módszerekkel meghatározott szemnyomásértékek összehasonlítására

egymintás t-próbát alkalmaztunk. Az Ocuton készülékekkel nyert szemnyomásértékek

és a GAT eredményei közötti korreláció tartományfüggoségét regresszióanalízissel

határoztuk meg.

A napszaki szemnyomásgörbék elemzésénél ANOVA-val vizsgáltuk a mérési idopont

és a mérési techika összefüggését az intraoculáris nyomás értékével. Egyutas ANOVA-

val elemeztük a mérési idopont és a centrális szaruhártyavastagság összefüggését. A

0,05-nál kisebb p értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak.

36

4.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat módszerei és résztvevoi

A scanning lézer tomográfia elvén muködo Heidelberg Retina Tomográf a látóidegfo

igen pontos morfológiai vizsgálatára alkalmas (90, 237). A HRT II készülék

(Heidelberg Engineering GmbH, Dossenheim, Németország) a korábbi Heidelberg

Retina Tomográfnak felhasználóbarát és lényegesen egyszerubben kezelheto változata.

A Heidelberg Retina Tomográf alapelve a háromdimenziós konfokális leképezés. Ez azt

jelenti, hogy a visszaverodo lézerfény csak akkor jut a detektorba, ha a fókuszsík éppen

vizsgált pontja veri vissza. A vizsgált pontra vonatkozó információ kétféle lehet: van

fényvisszaverodés a detektorba, azaz van szövet az éppen vizsgált pontban, vagy

nincsen detektált visszavert fény, azaz a képpontban nincsen szövet. Ha a papillát

vizsgáljuk, ebben az alkalmazásban a detektorba jutó visszavert fény szövetet, azaz

peremterületet, a visszavert fény hiánya excavatiot jelez. A scannelés 64 egymás

mögötti síkban történik. Az adatok számítógépes összesítése teszi lehetové a

háromdimenziós értékelést. A pontos térbeli elemzéshez referenciasík és a papillahatár

meghatározása szükséges. A referenciasíkot a szoftver automatikusan a papillo-

macularis rostnyaláb mögött 50 mikrométerre jelöli ki. A papillahatár pontos kijelölése

a vizsgálat egyik legfontosabb lépése. Csak helyesen felvett határ esetében kaphatunk

értékelheto, a valós viszonyokat tükrözo eredményt. Az egyszer már definiált

papillahatár követéses vizsgálat esetén az új regisztrátumokra automatikusan átviheto.

Ez megelozi a papillahatár ismételt definiálásából eredo esetleges hibát. A Heidelberg

Retina Tomográf II fényforrása 670 nm hullámhosszúságú, látható vörös fényu dióda

lézer, mely a retinát maximum 0,5 mW/cm2 teljesítménnyel terheli. A készülék belso

fixálófénnyel rendelkezik, egy felvétel elkészítése mintegy két másodpercig tart. A

scannelés során a 15° x 15° látószögu sík képe 384 x 384 pixelbol tevodik össze. A

scannelési mélység 1,0 és 4,0 mm közötti, egy scannelés alkalmával 1/16 mm vastag

szövetszeletrol kapunk információt. A mérési pontosság 20 µm. A méréshez nem

szükséges pupillatágítás.

A Heidelberg Retina Tomográf készülék szoftvere a papillahatárként kijelölt sík fölötti

szöveteket automatikusan peremterületként, az annál mélyebb részeket pedig

excavatioként értékeli. Ebbol világosan látható, hogy a papillahatár definiálásának már

kis hibája is alapvetoen megváltoztatja a HRT II által meghatározott paramétereket és ez

által a mérés eredményét. Az automatikus elemzés eredménye a papilla

háromdimenziós feltérképezése, valamint az ennek értelmezését segíto, a mélységi

37

információra utalóan színkódolt topografikus kép. A papillára vonatkozó morfometriai

adatokat két számítógépes program dolgozza fel és teszi leolvashatóvá az orvos

számára. A sztereometrikus analízis a hagyományos egy-, két- és háromdimenziós

elemzést szolgáltatja. A sztereometrikus analízis során a papilla és az excavatio

felszínének méretét, továbbá az elobbi ketto területének arányát határozza meg a

szoftver. Ezen túl az excavatio átlagos és maximális mélységérol, térfogatáról tudósít a

készülék. Az elemzés végén a neuroretinális peremterület felületének nagyságát,

térfogatát, és a peremterület teljes körfogatra számolt átlagos vastagságát is pontosan le

tudjuk olvasni (5. ábra).

A B 5. ábra

Heidelberg Retina Tomográf II készülékkel készült regisztrátum Moorfield regresszió analízissel elemzett

része. A képeken a baloldali mezoben a papilla referenciasíkhoz viszonyított színkódolt magassági

térképe, a jobboldali képmezoben a neuroretinális peremterület-felület szektoronkénti elemzésének

eredménye (v = ép, ! = határeset, x = kóros) látható. Az alsó diagramok a szektoronkénti neuroretinális

peremterület-felület életkori normál tartományát és az aktuálisan mért érték viszonyát mutatják. A

jobboldali regisztrátum (A) egészséges, a baloldali kép (B) pedig glaucomás papilláról készült.

A londoni Moorfields Eye Hospitalban kifejlesztett Moorfields regresszió analízis a

peremterület egészét, szektorait valamint ezek arányait vizsgálja és veti össze az

életkorazonos kontroll populáció megfelelo értékeivel (5. ábra). Az automatikus

elemzés végeredménye az elemzett regisztrátumon látható „klinikai klasszifikáció”, ami

háromféle lehet; „glaucoma”, „normál”, vagy „határeset”. Ez természetesen csupán a

szemorvost segíto adatként értékelheto, és nem helyettesíti a részletes betegvizsgálatot.

38

A munkánkban alkalmazott második vizsgálati módszer a scanning lézer polarimetria

volt. A scanning lézer polarimetria a GDx Nerve Fiber Analyzer készülékkel (GDx,

Laser Diagnostic Technologies Inc., San Diego CA, USA, Software version 1.0.16.)

végezheto (144). Az eszköz 780 nm hullámhosszuságú, polarizált lézerfényt bocsát a

retinára. A párhuzamos retinális axonok kettostörésük révén a visszavert lézerfény

polarizációjában változást okoznak. Ennek nagysága lineárisan arányos az idegrostréteg

vastagságával. A polarizációban beálló változást a scanner detektálja. A software a fenti

összefüggés alapján, a 256 x 256 képpont (pixel) mindegyikében meghatározza az

idegrostréteg mikrométerben kifejezett vastagságát, és azt színkódoltan jeleníti meg a

képernyon (6. ábra).

6. ábra

A scanning lézer polarimetriás vizsgálat (GDx) regisztrátuma. A baloldali színes képrészlet a papilla

topografikus ábrázolását mutatja, mellette (középso képrészlet) a megfelelo polarimetriás felvétel látható.

Ez utóbbin a sárga és a piros szín jelöli a vastag, a kék szín a vékony idegrostréteget. A diagramokon

(jobboldali képrészlet) az életkori normál-tartományt a vékony vonalak közötti színezett terület jelöli. Az

aktuális vastagságértékeket a jobb szem esetében a kék, a bal szem esetében a zöld vonal jeleníti meg.

Alul a mért adatok matematikai elemzése révén kalkulált értékek láthatók. A vizsgált beteg jobb papillája

(OD) glaucomás károsodást mutat, a bal szem (OS) idegrostrétege egészséges.

39

Egy felvétel elkészítése 0,7 másodpercet vesz igénybe. A papilla határát ennél a

módszernél is a vizsgáló jelöli ki. Pontos mérés a retinának csak azon területein

lehetséges, ahol az idegrostok lefutása egymással lényegében párhuzamos, és meroleges

a megvilágító lézerfényre. Mindezeket figyelembe véve az idegrostréteg vastagság

meghatározását a papilla centrumától számított 1,5-2,0 papillányi távolságban lehet a

legmegbízhatóbban elvégezni. A mérési ellipszis körülveszi a papillát, koncentrikus

annak határával és 1,75 papilla átméro nagyságú. Az ellipszis mentén mért

vastagságértékeket a program képernyo-negyedenként átlagolja és közli (superior,

temporalis, inferior és nasalis képnegyed), valamint a teljes körfogatra számított átlagos

vastagságot is megjeleníti. Közli továbbá a superior/inferior, superior/temporalis,

superior/nasalis, inferior/temporalis valamint inferior/nasalis vastagságarányokat is. Az

aktuális értékeket az életkorazonos kontroll populáció megfelelo értékeivel veti össze a

számítógépes program. A berendezés az értékelt paramétereket számítógépes neurális

hálózat („neural network”) révén kombináltan is analizálja. E feldolgozási folyamat

eredménye az úgynevezett „szám” („The Number”). Ez dimenzió nélküli adat; azt fejezi

ki, hogy az összes mért és számított paraméter rangsorolt figyelembevételével mi a

valószínusége annak, hogy az adott szem glaucomában szenved. Egészséges szemen a

„szám” 0 és 30 közötti, a 70 és 100 közötti érték pedig igen súlyos glaucomás

idegrostpusztulásra utal.

Vizsgálatunkban három regisztrátumból készült átlagolt alap-regisztrátumot használtunk

a klasszifikációhoz (klasszifikáció a GDx által megadott „number” alapján;

„glaucomás”> 30, „normális”< 25, „határeset” = 25-30).

Harmadik vizsgálati módszerünk az Octopus 101-es periméterrel (INTERZEAG AG,

Schlieren, Svájc) végzett automata küszöbperimetria (G2 program, Dynamic, illetve

TOP stratégia) volt. Ennek során a látótér centrális 30°-os területében lévo pontokban a

retina decibelben kifejezett érzékenységi küszöbét határozza meg a periméter. Az így

nyert értékeket a periméter szoftvere feldolgozza és elemzi (7. ábra).

40

7. ábra

Egészséges (A) és glaucomás (B) szem látótere. Octopus automata perimetriával készült regisztrátum.

A hagyományos, fehér háttéren fehér jelet vetíto perimetria során nagyszámú, mind a

parvocelluláris, mind a magnocelluláris rendszerbe tartozó retinális ganglionsejt

ingerületbe kerül. Csak a nemzetközi standardoknak megfelelo megbízhatóságú

regisztrátumokat értékeltük (a téves negatív és pozitív válaszok valamint a

fixációvesztés aránya nem haladta meg a 33 %-ot). Az elemzéshez a látótér

életkorazonos egészséges kontrollpopulációhoz viszonyított, decibelben kifejezett

átlagos érzékenység-eltérését (MD; mean deviation) és a vizsgált pontok lokális

szenzitivitás-különbségét jellemzo „pattern standard deviation” (PSD) paramétereket

használtuk fel. A küszöbperimetriás látótérvizsgálat standard klinikai értékelésének

megfeleloen (50, 94) klasszifikáltuk a regisztrátumokat; normálisnak tekintettük a

látótérvizsgálat eredményét, ha a kumulatív defektus-görbe teljes lefutása során az

életkorazonos kontroll értékek tartományán belül maradt. Határesetnek tekintettük

azokat a látótereket, amelyek az életkorazonos normál populáció normálértékétol

enyhén eltéro, de glaucomára nem tipikus eredményt adtak és a globális érzékenység-

csökkenés (MD) mértéke nem haladta meg a 2,5 dB-t. A látótérvizsgálat eredményét

glaucomásként klasszifikáltuk, ha az MD értéke a 2,5 dB-t meghaladta, továbbá

legalább 10 tesztpontban volt 5 %-nál nagyobb a kóros érzékenység valószínusége.

41

Heidelberg Retina Tomográf II-vel 56 személy 110 szemét vizsgáltuk. A vizsgáltak

közül a klinikai klasszifikáció szerint 27 fo (életkor: 23-83 év, átlagéletkor: 66,9 év, 53

szem) szenvedett glaucomában. Esetükben, a papillán glaucomára jellemzo morfológiai

eltérés, és ennek megfelelo látótér-károsodás volt észlelheto. Tizenkét személyt (24

szem) glaucomára gyanús kategóriában tartottunk nyilván. E „határeset” csoport

(életkor: 22-79 év, átlagéletkor 51,7 év) tagjainak papillaképe nem mutatott glaucomára

egyértelmuen jellemzo károsodást, továbbá látótérvizsgálati eredményük a fentebb leírt

határeset klasszifikációt mutatta. Tizenhét vizsgált (életkor: 22-56 év, átlagéletkor: 34,7

év, 33 szem) tiszta töroközegu, nyilvánvaló szembetegség nélküli, ép papillájú és

látóteru panaszmentes résztvevo alkotta a „normális csoportot”.

A HRT II vizsgálatra rutin szemészeti vizsgálat keretében, szemnyomásmérés elott,

tágítatlan pupilla mellett került sor. A papilla határának kijelölése a szoftver

segítségével, de a papilláról készült fénykép igénybevétele nélkül történt. Huszonkét

résztvevo (44 szem) esetében az elso HRT II vizsgálat utáni 1-7. napon az elso vizsgálat

során kijelölt papillahatár elektronikus átvitelével újabb HRT II vizsgálatot végeztünk el

a reprodukálhatóság vizsgálata céljából. Harminchárom személy 54 szemére

vonatkozóan állt rendelkezésre a HRT II vizsgálat elotti 3 hónapnál nem régebbi,

megbízható küszöbperimetriás vizsgálat. Tizenhárom egyén 26 szemén készült retinális

idegrostréteg vizsgálat GDx készülékkel a HRT II vizsgálat elotti 6 hónapos

idoszakban. A vizsgáltak nevét és egyéb adatait a klasszifikáló vizsgáló (H.G.) a

klasszifikáció idején nem ismerte.

A HRT II paraméterek, valamint a látótér átlagos érzékenység-csökkenése (MD) és

pattern standard deviációja (PSD) közötti összefüggés vizsgálatára korrelációszámítást

végeztünk. A HRT II vizsgálat diagnosztikus szenzitivitását és specificitását a HRT II-

vel határeset klasszifikációt kapott szemek eloször egészséges, majd glaucomás

csoportba sorolása esetén is meghatároztuk. A klinikai diagnózis szerint „glaucomás” és

„normális” csoportokban az ismételt mérésen átesett szemekre vonatkozóan

meghatároztuk az egyes HRT II paraméterek variációs koefficiensét (CV), amit az adott

paraméterre vonatkozó intra-individuális standard deviáció és átlag hányadosával

jellemeztük. E két csoport megfelelo variációs koefficieseit F-teszttel hasonlítottuk

össze. Statisztikailag szignifikánsnak a 0,05-nál kisebb p értéket tekintettük.

4.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok móds zerei és résztvevoi

42

? A béta receptor-blokkoló cseppekkel foglalkozó vizsgálatunkat a Semmelweis

Orvostudományi Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottsága által jóváhagyott

vizsgálati terv alapján, a résztvevok írásos beleegyezo nyilatkozatának birtokában

végeztük.

A nyílt, prospektív, összehasonlító vizsgálatban ötven évesnél idosebb, legalább

három hónapja timolol-maleát (Timoptic, MSD-Human Rt, Gödöllo,

Magyarország), vagy levobunolol-hidroklorid (Vistagan Liquifilm, Allergan Inc.

Irvine CA, USA) monoterápiában részesülo, azzal egyensúlyban lévo primer nyitott

zugú glaucomás betegek vettek részt. A belépés további feltétele volt a vizsgálat

elotti három hónap során 22 Hgmm-nél konzekvensen alacsonyabb intraocularis

nyomás. Kizáró feltétel volt a vizsgálatot zavaró egyéb szembetegség és a vizsgált

gyógyszerek bármelyike iránti allergia.

Összesen 17 beteg 31 szemén végeztük el a vizsgálatokat Az 1. csoportot azok

alkották, akik naponta kétszer timolol-maleát hatóanyagú Timoptic cseppet

használtak, a 2. csoportba a levobunolol-hidroklorid tartalmú Vistagan Liquifilm

cseppet naponta kétszer cseppentok kerültek. Az összesen négy hétig tartó vizsgálat

kezdetén és végén a látóélességet, a könnytermelést (Schirmer I próba) a könnyfilm-

felszakadási idot (break up time, BUT) mértük meg. A könnytermelésre és a

könnyfilm stabilitásra vonatkozó kóros tartományt a Sjögren-szindróma

koppenhágai kritériumai alapján határoztuk meg (15, 201); a Schirmer I teszt

esetében a 10 mm / 5 perc vagy ennél kisebb érték, míg a BUT esetében a 10

másodperc vagy rövidebb ido volt a kórosnak tekintendo. Az intraoculáris nyomást

(IOP) a vizsgálati periódus elején és végén határoztuk meg (Goldmann tapplanációs

tonométer, Haag-Streit, Bern, Svájc). A vizsgálat legelején a betegek az általuk

addig használt béta blokkoló szemcseppjüket 1-tol 5- ig terjedo skálán szubjektíven

értékelték (8. ábra).

43

Kérjük karikázza be azt a számot, amely az ön tapasztalatát leginkább jellemzi

1. Nagyon kellemetlen (tartósan szúr, ég, csíp a becseppentés után)

2. Kellemetlen (szúr, csíp, de ez két percen belül elmúlik

3. Se nem kellemes, se nem kellemetlen

4. Cseppentés után a szúróérzés csökken, a csepp jólesik

5. A cseppentés után a szem szúró érzése megszunik a szemet jobban tudja nyitni és nyitva tartani, és ez a hatás legalább két órán át megmarad

8. ábra

A betegeink által kitöltött gyógyszerértékelo kérdoív

Az elso vizsgálat után az eredeti glaucoma ellenes terápiát leállítottuk. A timolol-

maleátot használók levobunolol-hidroklorid tartalmú cseppre (Vistagan Liquifilm,

Allergan), a levobunolol-hidrokloridot használók timolol-maleát tartalmú cseppre

(Timoptic, MSD-Human) tértek át. A hatóanyag koncentrációját a csepp-csere

kapcsán nem változtatttuk meg. Az új cseppet minden beteg változatlanul naponta

kétszer cseppentette. Terápiaváltás után négy héttel zártuk le a vizsgálatot. Ekkor

valamennyi, a kiinduláskor elvégzett mérést megismételtünk. A betegek ismét

kitöltötték az értékelo lapot, immár az újonnan használt béta blokkoló

szemcseppjükre vonatkozóan.

A kapott adatok statisztikai feldolgozását McNemar Chi-négyzet próba és egymintás

t-próba segítségével végeztük. Statisztikailag szignifikánsnak a 0,05-nél kisebb p

értéket tekintettük.

? A prosztaglandin-analóg latanoprost (Xalatan, Pharmacia Corp., Peapack, NJ, USA)

szemcseppel szerzett tapasztalatokat retrospektív módon elemeztük. A Semmelweis

Egyetem I. sz. Szemészeti Klinikájának Glaucoma Részlegében gondozott száz,

neveik ábécé sorrendjében véletlenszeruen kiválasztott, Xalatant monoterápiában,

vagy kombináció részeként kapó beteg 179 szemének adatait elemeztük a

dokumentáció alapján.

44

A betegek életkora 16 és 86 év közötti volt a latanoprost kezelés megkezdésekor

(átlagéletkor: 63,0 év). A követési ido 3 hónap és 28 hónap között változott,

összességében (átlag ± SD) 15,7 ± 7,2 hónap volt. A szemnyomást Goldmann

applanációs tonométerrel (Haag-Streit, Bern, Svájc) és Tono-Pen XLTM

tonométerrel (Mentor O & O, Inc., Santa Barbara, CA, USA) mértük. Az

elemzéshez az intraocularis nyomásnak és a látóélességnek a latanoprost-kezelés

bevezetése után 3, 12 és 18 hónappal meghatározott, valamint a követési ido végén

felvett értékeit használtuk fel. A látóteret automata küszöbperimetriával vizsgáltuk.

A vizsgálatokat az Octopus EZ 500 és 101-es periméterek (INTERZEAG AG,

Schlieren, Svájc) G1 és G2 programjaival végeztük. A dokumentáció alapján

elemeztük a mellékhatásokat és a latanoprost-kezelés megszakításának okait. Az

adatok feldolgozását egymintás t-próba segítségével végeztük. A 0,05-nál kisebb p

értéket tekintettük szignifikánsnak.

45

5. EREDMÉNYEK

5.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok eredményei

? Vazospasztikus capsularis glaucomás és vazospasztikus kontroll egyének standard

hideg-provokációra bekövetkezo retinális és peripapilláris keringés-változását

scanning lézer Doppler flowmetriával (SLDF) tanulmányozó vizsgálatunkban a

capsularis glaucomás betegek csoportjában a neuroretinális peremterület „Volume”,

„Flow” és „Velocity” értékei hideg provokáció hatására szignifikáns mértékben

csökkentek a kiindulási értékhez képest. Melegfürdot követoen az értékek

visszatértek a kiindulási tartományba (I. táblázat, 9./A ábra). A capsularis glaucomás

betegek csoportjában a retinális „Flow” paraméter hideg-stimulácó hatására

szignifikáns mértékben csökkent. A „Volume” érték csökkenése határérték

szignifikanciát mutatott ugyanebben a fázisban. A melegfürdot követoen mindkét

paraméter visszatért a kiinduláskor mért tartományba (I. táblázat, 9./B ábra).

A kontroll csoport neuroretinális perem „Flow” és „Velocity” paraméterei hideg

provokációra csökkenési, míg meleg hatására növekedési tendenciát mutattak (I.

táblázat, 9./A ábra). A retinális „Volume”, „Flow” és „Velocity” paraméterek

szignifikánsan csökkentek a hideg fázisban (I. táblázat). Mindhárom paraméter a

meleg-fázisban növekedési tendenciát mutatott, bár a „Flow” és a „Velocity” a

melegfürdo végére sem érte el a kiindulási értéket (I. táblázat, 9./B ábra).

46

Csoport Keringési paraméter

Hideg-okozta átlagos

változás (%)

95% os megbízhatósági

határ (%)

p* Meleg-okozta átlagos változás

(%)

95% -os megbízhatósági határ

(%)

p*

Temporalis neuroretinális peremterület

CG n=3

"Volume" "Flow" "Velocity"

-26,05 -25,82 -23,91

-47,90 -46,55 -45,47

-4,20 -5,08 -2,36

0,036 0,033 0,041

+0,30 -5,02 -4,81

-13,45 -12,16 -11,60

+14,06 +2,13 +1,99

0,933 0,094 0,093

Kontroll n=5

"Volume" "Flow" "Velocity"

-0,01 -15,97 -15,85

-40,31 -47,97 -46,59

+40,29 +16,02 +14,89

1,000 0,238 0,226

+29,94 +18,19 +15,97

-44,84 -33,21 -29,22

+104,72 +69,58 +61,17

0,329 0,382 0,382

Temporalis retina

CG n=4

"Volume" "Flow" "Velocity"

-12,30 -22,36 -8,30

-24,71 -34,41 -47,44

+0,12 -10,32 +30,84

0,051 0,010 0,548

+12,24 +3,21

+23,04

-20,86 -22,39 -62,10

+45,34 +28,82 +108,18

0,324 0,716 0,452

Kontroll n=5

"Volume" "Flow" "Velocity"

-15,96 -17,81 -16,11

-27,63 -32,45 -30,07

-4,29 -3,16 -2,14

0,019 0,028 0,033

-4,68 -10,81 -11,21

-20,40 -21,07 -20,52

+11,05 -0,55 -1,91

0,455 0,043 0,029

*egymintás t-próba

I. táblázat

A hideg- és a meleg-provokáció hatására létrejött, százalékban kifejezett keringés-változás (kiindulási állapot = 100 %).

47

Capsularis glaucoma

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

Vol Flow Veloc Vol Flow Veloc

%

Kontrollok

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

Vol Flow Veloc Vol Flow Veloc

%

Capsularis glaucoma

-30

-20

-10

0

10

20

Vol Flow Veloc Vol Flow Veloc

%

Kontrollok

-30

-20

-10

0

10

20

Vol Flow Veloc Vol Flow Veloc

%

A neuroretinális peremterület perfúziója (A) Retinális perfúzió (B)

9. ábra

A hideg- és meleg-provokáció által kiváltott, az alapállapothoz viszonyított perfúzió-változás a neuroretinális peremterület (A), illetve a retina (B) kapilláris keringésében

(scanning lézer Doppler flowmetriával vizsgálva)

48

A capsularis glaucomás betegek átlagos szisztolés, illetve diasztolés

vérnyomásértéke (átlag ± SD) 162,5 ± 15,0 Hgmm, és 92,5 ± 6,5 Hgmm, a

szívferkvencia pedig 80 ± 4,1 / perc volt. A kontroll csoportban mért keringési

paraméterek az elozo sorrendet figyelembe véve 154,0 ± 8,9 Hgmm, 82,0 ± 4,5

Hgmm és 74,0 ± 7,0 / perc értékek voltak. A hideg- indukálta szemfenéki perfúzió-

változások és a szisztémás keringési paraméterek, továbbá a perfúzió-változások és

az életkor között sem találtunk szignifikáns összefüggést (kovariancia analízis,

p>0,05).

? Második szemfenéki keringésvizsgálatunkban a Retinal Vessel Analyser (RVA)

készülékkel a glaucoma kezelésében használt, szemnyomáscsökkento gyógyszerek

retinális arteriolákra gyakorolt hatását vizsgáltuk egészséges és primer nyitott zugú

glaucomás résztvevokön.

Az egészséges résztvevok csoportjában az arteriola átméro intra- individuális

variációs koefficiense nem haladta meg a 12 %-ot. Az arteriola átméroket a II.

táblázat mutatja. Sem a glaucoma-ellenes cseppet kapott, sem a placeboval kezelt

szemek esetében nem lehetett szignifikáns érátméro változást kimutatni.

A gyógyszerrel kezelt (jobb) és a placeboval kezelt (bal) szemek érátméro

változásait összehasonlítva sem találtunk szignifikáns különbséget. Egyik mérési

napon sem változott szignifikánsan a szisztolés és diasztolés vérnyomásérték,

továbbá a pulzusszám az alap és a kétórás mérési idopontok között (p>0,05).

A kezelt glaucomás betegek csoportjában az érátmérok változásait a III. táblázat

mutatja. A kiindulási értékhez képest egyik gyógyszerelés esetében sem találtunk

szignifikáns arteriola átméro változást. A szisztolés és diasztolés vérnyomásérték,

továbbá a pulzusszám az alap és a kétórás mérési idopontok között egyik betegünk

esetében sem változott meg szignifikáns mértékben (kétmintás t-próba p>0,05).

49

Retinális arteriola átméro-változás (relatív egység)

Gyógyszer Gyógyszerrel kezelt szemek Placebo -kezelt szemek A változások összehasonlítása

átlag ? SD 95% -os megbízhatósági

határok

p* átlag ? SD 95% -os megbízhatósági

határok

p* p#

Brinzolamid (n=6)

0,17?8,53 -8,96 8,93 0,996 3,18?5,09 -2,16 8,53 0,186 0,717

Timolol (n=5)

4,14±10,61 -17,32 9,04 0,432 1,70±7,39 -10,87 7,47 0,634 0,996

Betaxolol (n=5)

-0,80±3,95 -4,11 5,71 0,675 -1,48±8,82 -9,47 12,43 0,727 0,584

Brimonidin (n=5)

-5,62±10,94 -7,96 19,20 0,315 0,70±7,02 -9,41 8,01 0,834 0,437

Latanoprost

(n=5)

0,74±2,66 -4,05 2,57 0,568 3,18±2,38 -6,13 -0,23 0,192§ 0,494

* egymintás t-próba # kétutas ANOVA § Bonferroni korrekció után, elotte p=0.040

II. táblázat A retinális arteriola átmérojének változása (relatív egység) és a kezelt (jobb) valamint a placebo-kezelt (bal) szemeken mért változás összehasonlítása, egészséges résztvevok.

50

Retinális arteriola átméro-változás (relatív egység)

Kezelés átlag ? SD 95%-os megbízhatósági

határok

p*

Nem szelektív béta receptor-blokkoló (n=6) 0,033?3,120 -3,241 3,308 0,980

Betaxolol 0,5% (n=4) -0,050±4,183 -6,706 6,606 0,982

Latanoprost 0,005% (n=6) -1,283±4,739 -6,256 3,689 0,536 *egymintás t-próba

III. táblázat

A retinális arteriola átmérojének változása a glaucomás betegek csoportjában.

5.2 Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó

állatkísérletes vizsgálat eredményei

Az intraocularis nyomásban kiindulási oldalkülönbség nem volt (IV. táblázat). Ezzel

szemben 25 perccel az ALT után szignifikáns oldalkülönbséget észleltünk: a BSS

elokezelt szemek nyomása átlagosan 2,83 Hgmm-rel volt magasabb, mint a BQ-485

elokezelt szemeké (Duncan-próba, p=0,024). A BSS elokezelt szemek intraocularis

nyomása szignifikánsan nott (p=0,025), míg a BQ-485 elokezelt szemeké nem változott

(p=0,835). Az ET-1 csarnokvíz koncentrációjának elemzéséhez szükséges mennyiségu

csarnokvizet kilenc állat esetében tudtuk minkét szembol leszívni. Ezen állatokon az

ET-1 koncentráció nem mutatott oldalkülönbséget (V. táblázat).

51

Intraocularis nyomás (Hgmm)

Alapállapot Elokezelés után 30 perccel (ALT után 25 perccel) p*

Jobb szem (1) Bal szem (2) Jobb szem (3) Bal szem (4)

átlag?SD 95% -os megbízhatósági

határ

átlag?SD 95% -os megbízhatósági

határ

átlag?SD 95% -os megbízhatósági

határ

átlag?SD 95% -os megbízhatósági

határ

8,08?1,73 6,98 ? 9,18 7,92?1,78 6,78 ? 9,05 7,83?2,44 6,37 ? 9,46 10,67?4,70 7,68 ? 13,65 p1-2=0,882 p1-3=0,835 p2-4=0,025 p3-4=0,024

*Duncan-próba

IV. táblázat Az intraocularis nyomás alakulása a BQ-485 elokezelt (jobb) és placebo-kezelt (bal) szemeken.

52

ET-1 koncentráció

(fmol/ml)

Jobb szem (1) Bal szem (2) p*

átlag?SD 95%-os megbízhatósági határ

átlag?SD 95%-os megbízhatósági határ

15,72?9,46 8,45 ? 23,00 15,50?10,60 7,33 ? 23,63 0,937 *kétmintás t-próba

V. táblázat A csarnokvíz ET -1 koncentrációja ALT után (jobb szem: BQ-485 elokezelt, bal szem: placebo-elokezelt).

5.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok eredményei

? Az Ocuton A tonométer a mindennapi klinikai gyakorlatban használt Goldmann

applanációs tonométerhez viszonyított mérési pontosságát értékelo vizsgálatunkban

a Goldmann applanációs tonometriával kapott szemnyomásadatok szélso értékei 10

és 29 Hgmm voltak. A Goldmann applanációs tonométerrel (GAT) mért

szemnyomások értéke (átlag ± SD) 15,33 ± 3,60 Hgmm, az Ocuton A méréseké

17,60 ± 3,96 Hgmm (p=0,005) volt. Az átlagos eltérés 2,07 Hgmm-nek bizonyult.

Fordított mérési sorrend esetén az Ocuton A-val mért nyomásérték 17,50 ± 3,52

Hgmm-nek, a GAT-tal mért érték pedig 15,90 ±3,29 Hgmm-nek adódott (p=0,055).

Ebben az esetben az átlagos eltérés 1,60 Hgmm volt (VI. táblázat).

53

Mérési sorrend Szemnyomás (Hgmm) (átlag±SD)

GAT Ocuton-A

Átlagos eltérés

(Hgmm)

p?

GAT? Ocuton-A 15,53±3,60 17,60?3,96 2,07 0,005

Ocuton-A? GAT 15,90?3,29 17,50±3,52 1,60 0,05

?egymintás t-próba

VI. táblázat

A GAT során és az Ocuton A tonométerrel nyert mérési eredmények összehasonlítása.

A Goldmann applanációs tonométer és az Ocuton A tonométer mérési

eredményeinek eltérése az általunk vizsgált, 10-29 Hgmm közötti tartományban

egyik mérési sorrend esetén sem függött a szemnyomástól (p=0,58 és p=0,75).

? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria és az orvos végezte

szemnyomásmérések (Ocuton A és Goldmann tonométer) összehasonlításában a

következo eredményeket kaptuk; a mért szemnyomás Goldmann tonométerrel 15,70

± 2,16 Hgmm, az Ocuton S készülékkel 18,34 ± 3,97 Hgmm, az Ocuton A

készülékkel pedig 17,62 ± 3,33 Hgmm volt. Az Ocuton S-sel és a GAT-tal nyert

eredmények között az eltérés 2,62 ± 1,93 Hgmm volt (p<0,0001). Az Ocuton S és az

Ocuton A tonométerekkel mért értékek statisztikailag nem különböztek egymástól

(eltérés: 0,70 ± 1,97 Hgmm; p=0,14, VII. táblázat).

54

Szemnyomás (Hgmm) (átlag±SD)

Eltérés az Ocuton S értékektol (Hgmm, átlag±SD)

p*

GAT

Ocuton S

Ocuton A

15,70 ± 2,16

18,34 ± 3,97

17,62 ± 3,33

2,27 ± 1,27

0,59 ± 1,58

<0,0001

0,15

*egymintás t-próba

VII. táblázat Az Ocuton S tonométerrel nyert mérési eredmények összehasonlítása a GAT és az Ocuton A tonometria

eredményével.

Két alkalommal (az Ocuton A tonometria során a 2. szemen, az Ocuton S

tonometriával a 13. szemen) a GAT méréshez képest rendkívül nagy eltéréseket

találtunk. Ezekben az esetekben feltételezheto, hogy metodikai hiba fordult elo.

Ezért az eredményeket ezen két adatsor kihagyása után is összehasonlítottuk. Ebben

az esetben az Ocuton S és a GAT által nyert eredmények között az eltérés 2,27 ±

1,27 Hgmm volt (p<0,0001). Az Ocuton S és az Ocuton A által mért

szemnyomásértékek között az eltérést 0,59 ± 1,58 Hgmm-nek találtuk (p=0,15).

A Goldmann applanációs tonometria és az Ocuton S mérési eredményei közötti

különbség a vizsgált tartományban (12 Hgmm — 22 Hgmm) nem függött a

szemnyomástól (lineáris regresszió analízis, p=0,74).

? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria eredménye és a gyakorlottság

közötti összefüggést vizsgálva az alábbi eredményt találtuk; az elso öt

szemnyomásmérés átlaga 23,52 ± 2,96 Hgmm, a második öt mérésé pedig 23,04 ±

2,50 Hgmm volt. A két mérési csoport között nem vo lt szignifikáns különbség

(p=0,32, VIII. táblázat).

55

Szemnyomás (Hgmm, átlag±SD)

1. sorozat 2. sorozat

p?

23,52±2,96 23,04?2,50 0,32

?egymintás t-próba

VIII. táblázat

A beteg gyakorlottságának hatása a mérési eredményekre.

? Az Ocuton S ön-tonométerrel és a hagyományos Goldmann applanációs

tonométerrel felvett 24-órás napszaki szemnyomásgörbéket összehasonlító

tanulmányunkban a Goldmann, illetve az Ocuton S tonométerrel felvett

szemnyomásgörbéket a 10. ábra mutatja.

10. ábra

Ocuton S tonométerrel és Goldmann tonométerrel (GAT) ugyanazon 14 szemrol, azonos idopontokban

felvett szemnyomásértékek (diurnális szemnyomásgörbe).

Napszaki szemnyomásgörbék

15

17

19

21

23

25

27

9 12 15 18 21 24 4 6

ido (óra)

IOP

(H

gm

m)

Ocuton-SGAT

56

A szemnyomás napszaki ingadozása statisztikailag szignifikáns mértéku volt

(ANOVA, p=0,00006) mindkét módszerrel mérve.

A 24-órás átlagolt szemnyomásérték nem különbözött a két különbözo módszerrel

mérve (ANOVA, p=0,74). Az ébrenléti fázisban (reggel 9 és este 21 óra között) az

Ocuton S túlbecsülte az intraocularis nyomást a Goldmann applanációs

tonométerhez viszonyítva, ellenben az alvási idoszakban mért értékekkel, mikor a

Goldmann tonométerrel mért értékek meghaladták az ön-tonométerrel kapott

szemnyomásértékeket. A szemnyomásértékeket figyelembe véve a mérés idopontja

és a méromuszer fajtája között szignifikáns interakciót találtunk (ANOVA,

p=0,0007).

A pachymetria (centrális szaruhártyavastagság-mérés) eredményei is statisztikailag

szignifikáns napszaki ingadozást mutattak (11. ábra, ANOVA, p<0,000001).

11. ábra

A centrális szaruhártyavastagság (CCT) átlagértékei 24-órás vizsgálat alapján (14 szem).

Az ébrenléti szakban (déltol este 21 óráig) mért átlagos centrális

szaruhártyavastagság kisebb volt, mint az éjféltol reggel 6- ig tartó alvási

periódusban meghatározott érték (ANOVA, p<0,05). A szisztolés és diasztolés

A centrális szaruhártyavastagság 24-órás alakulása

550

560

570

580

590

9 12 15 18 21 24 4 6

ido (óra)

CC

T (

um

)

57

vérnyomás a két mérési napon a megfelelo mérési idopontokat tekintve hasonló

értékeket mutatott, a különbség klinikailag jelentéktelen mértéku volt (az átlagos

szisztolés és diasztolés értékek közti eltérés kevesebb volt 10 Hgmm-nél, illetve 4

Hgmm-nél).

5.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat eredményei

A Heidelberg Retina Tomográf II készülékkel összesen 56 személy 110 szemét

vizsgáltuk meg szurovizsgálati körülményeket imitálva.

Értékelheto regisztrátumot a 110 szem közül 91 (82,7 %) szemen nyertünk. A

sikertelenség oka 10 szemen fixálási képtelenség (látótérkiesés, száraz szem

tünetegyüttes), 4 szemen cataracta, 3 szemen jelentos (3,0 dioptriánál nagyobb, nem

posztoperatív eredetu) astigmia és 2 szemen szuk pupilla volt. Eredményes vizsgálat

esetén a képrögzítés gyors és könnyu volt. A klinikai diagnózis és a HRT II

klasszifikációja a 91 értékelt szem közül 58 esetében (63,7 %) egyezett meg.

Harminchárom szemen (36,3 %) a klinikai klasszifikáció és a HRT II klasszifikációja

eltért. Amennyiben – egy képzeletbeli szurovizsgálatot szimulálva – a „beteg”

kategóriába csak a definitív glaucoma diagnózisú szemeket vettük be, és a nem

glaucomás szemek (32 „normál” és 22 „határeset”) alkották az „egészségesek”

csoportját, a HRT II a 37 glaucomás szem közül 22-t ismert fel glaucomásként. Ez azt

jelenti, hogy diagnosztikai szenzitivitása 22/37, azaz 59,4 % volt. Ez esetben az 54 nem

glaucomás szem közül 6 szemet jelölt meg glaucomásként a muszer. Ez azt jelenti, hogy

diagnosztikai specificitása 88,8 % volt. Amennyiben a „beteg” kategória a glaucoma

gyanú miatt vizsgált 22 „határeset” szemet is tartalmazta, a HRT II az 59 „beteg” szem

közül 35-öt ismert fel glaucomásként, így diagnosztikai szenzitivitása 59,3 % volt.

Mivel a 32 „normális” szem közül egyet sem jelölt meg glaucomásként, specificitása

100 %-nak bizonyult.

A HRT II klasszifikációját összevetettük az egyes egyéb diagnosztikai módszerekkel

meghatározott klasszifikációkkal is (12. ábra).

58

12. ábra

A klinikai klasszifikáció, a látótérvizsgálat-klasszifikáció és a GDx idegrostréteg-vizsgálat klasszifikáció

egyezése a HRT II klasszifikációjával.

A GDx idegrostréteg vizsgálat klasszifikációja a vizsgált 26 szembol 17 esetében (65,4

%) egyezett meg a HRT II minosítésével. Ez az arány az 54 megbízható

küszöbperimetriás látótérvizsgálat esetében 64,8 % volt. Huszonkét szemre

vonatkozóan állt rendelkezésre mind HRT II, mind GDx és küszöbperimetriás látótér

vizsgálati eredmény. Ezen 22 szem közül mindössze 6 esetében (27,3 %) teljesült, hogy

egyezett a klinikai diagnózis és a fenti három diagnosztikai módszerrel (azok egyszeri

és egymástól függetlenül értékelt eredménye alapján) meghatározott klasszifikáció.

A HRT II vizsgálat reprodukálhatóságát 22 résztvevo 44 szemén vizsgáltuk, ám csak

41 szemen volt sikeres mind az elso, mind a második vizsgálat. Három szemen az

elégtelen fixáció miatt az összehasonlítás nem volt lehetséges. A HRT II

klasszifikációja a 41 szem közül 39 esetében egyezett meg az elso és a néhány nappal

késobbi második vizsgálat során. Egy szemen eloször „határeset”, másodszor

„glaucoma” volt az eredmény, egy másik szemen pedig éppen fordítva módosult a HRT

II klasszifikáció eredménye. Az egyes HRT II paraméterekre vonatkozó variációs

koefficienseket a IX. táblázat mutatja.

63,7 64,8 65,3

0

25

50

75

100

(%)

Klinikaiklasszifikáció

(n=91)

Látótérklasszifikáció

(n=54)

GDxklasszifikáció

(n=26)

59

Paraméter CV kontroll

n=28

CV glaucoma

n=13

p*

Rim Area 2,1 6,3 0,000008 Cup Area 8,8 8,9 0,78 Cup Volume 10,7 19,9 0,0045 Rim Volume 7,3 16,2 0,0012 Cup/Disc Area Ratio 10,6 9,9 0,93 Linear Cup/Disc Ratio 8,1 6,1 0,30 Mean Cup Depth 3,3 5,9 0,012 Maximal Cup Depth 4,9 6,0 0,13 Cup Shape Measure 11,2 20,8 0,0012 Height Variation Contour 6,4 16,4 0,0009 Mean RNFL Thickness 6,8 11,2 0,049 RNFL Cross Sectional Area 12,0 12,0 0,93 Temporal Rim Area 8,5 19,3 0,0014 Temp/Sup Rim Area 20,6 10,7 0,007 Temp/Inf Rim Area 1,8 12,0 6x10-12 Nasal Rim Area 0,6 4,3 8x10-13 Nasal/Sup Rim Area 0,4 6,2 5x10-19 Nasal/Inf Rim Area 0,5 3,7 9x10-13

* F-teszt

IX. táblázat

A HRT II paraméterek variációs koefficiensei (CV) az egészséges kontroll és a glaucomás csoportban.

Az elemzett paraméterek neve és jelentése; rim area = a neuroretinális peremterület felszíne, cup area =

az excavatio felszíne, cup volume = az excavatio térfogata, rim volume = a neuroretinális peremterület

térfogata, cup/disc area ratio = az excavatio és a papilla felszínének aránya, linear cup/ disc ratio (L

C/D) = vertikális excavatio/papilla arány, mean cup depth = az excavatio átlagos mélysége, maximal

cup depth = az excavatio maximális mélysége, cup shape measure = az excavatio alakját (meredekségét

és mélységét) jellemzo érték, height variation contour = a kontúrvonal magasságingadozása, mean

RNFL thickness = az átlagos idegrostréteg-vastagság a vizsgált körfogatban, RNFL cross sectional

area (RNFL CSA) = az idegrostréteg keresztmetszeti felszíne a vizsgált körfogatban, temporal rim area

= a temporalis neuroretinális peremterület felszíne, nasal rim area = a nasalis neuroretinális peremterület

felszíne, temp/sup rim area, temp/inf rim area = a temporalis és a superior, ill. a temporalis és inferior

neuroretinális peremterületek felszínének aránya, nasal/sup rim area, nasal/inf rim area = a nasalis és

superior. ill. a nasalis és inferior neuroretinális peremterületek felszínének aránya.

60

Látható, hogy a legtöbb paraméter reprodukálhatósága a klinikailag glaucomás szemek

esetében szignifikánsan rosszabb (azaz a variációs koefficiens szignifikánsan nagyobb)

volt, mint az ép kontroll szemeken. Fontos kivételt jelent a cup/disc területarány, a

lineáris C/D arány valamint a retinális idegrostréteg keresztmetszeti felszíne. Ezen

paraméterek variációs koefficiense nem különbözött a glaucomás és kontroll szemek

között. A cup/disc területarány és a lineáris C/D arány az összes látótérvizsgálattal

rendelkezo szemet tekintve szignifikáns pozitív korrelációt mutatott a küszöbperimetriás

látótér MD és GS indexeivel (X. táblázat).

Paraméter MD GS

C/D r=0,294 p=0,029 r=0,448 p=0,001

L C/D r=0,372 p=0,005 r=0,311 p=0,021

RNFL CSA r= -0,329 p=0,014 r= -0,367 p=0,06

X. táblázat

A HRT II vizsgálattal meghatározott cup / disc területarány (C/D), lineáris C/D arány (L C/D) és az

idegrostréteg keresztmetszeti felszínének korrelációja a látótér mean deviation (MD) és global standard

deviation (GS) értékével (r = korrelációs együttható).

A retinális idegrostréteg keresztmetszeti felszíne pedig szignifikáns nega tív

korrelációban állt az MD értékével (X. táblázat). A többi HRT II paraméter nem

korrelált a látótér indexeivel (p>0,05).

5.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok eredményei

? A béta receptor-blokkoló cseppekre vonatkozó vizsgálatban az intraocularis nyomás

(XI. táblázat) az 1. csoportban (az elozoleg timolol-maleátot cseppentok)

61

kiinduláskor (átlag ± SD) 17,3 ± 2,7 Hgmm, befejezéskor 16,4 ± 4,7 Hgmm volt

(egymintás t-próba, p=0,69).

Intraocularis nyomás (Hgmm, átlag±SD)

a vizsgálat kezdetén

a vizsgálat végén p*

1. Csoport 17,3±2,7 16,4±4,7 0,69

2. Csoport 19,6±2,5 18,4±3,0 0,08

*egymintás t-próba

XI. táblázat Az intraocularis nyomás alakulása a vizsgálat során.

A 2. csoportban (az elozoleg levobunolol-hidrokloridot használók) a szemnyomás

kezdetben 19,6 ± 2,5 Hgmm, a vizsgálat végén pedig 18,4 ± 3,0 Hgmm volt

(egymintás t-próba, p=0,08). A látóélesség (XII. táblázat) gyakorlatilag változatlan

maradt a négy hét során.

Látóélesség (átlag±SD)

a vizsgálat kezdetén

a vizsgálat végén p*

1. Csoport 0,53±0,40 0,54±0,39 0,62

2. Csoport 0,90±0,19 0,90±0,20 0,81

*egymintás t-próba

XII. táblázat

A látásélesség alakulása a vizsgálat során.

62

A könnytermelésre vonatkozó adatokat a XIII. táblázat tartalmazza.

1. csoport 2. csoport

11 mm alatt: 4 szemen 11 mm alatt: 7 szemen

nott: 5 szem

csökkent: 9 szem

*p=0,42

nott: 4 szem

csökkent: 12 szem

*p=0,08

10 mm fölé nott: 2 szem

10 mm alá esett: 1 szem

*p=0,99

10 mm fölé nott: 0 szem

10 mm alá esett: 1 szem

*p=0,99 * McNemar Chi2 teszt

XIII. táblázat A könnytermelés alakulása a vizsgálat során (Schirmer I próba).

Az 1. csoportban a Schirmer I teszt értéke kiinduláskor 4 szemen volt kisebb 11

mm-nél. Az egyhónapos vizsgálat során a Schirmer I érték 5 szemen nott, 9 szemen

csökkent a kiindulási állapothoz viszonyítva (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,42).

Tíz milliméter fölé emelkedett 2 szemen, 10 mm alá pedig egy szem esetében

csökkent a vizsgálat befejeztekor (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,99). A 2.

csoportban a Schirmer I teszt kezdetben 7 szemen mutatott 11 mm alatti értéket.

Terápiaváltás után 4 szemen nott a Schirmer I teszt értéke, 12 szemen pedig

csökkent (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,08). A Schirmer I teszt értéke egyetlen

szemen sem emelkedett 10 mm fölé és egy szemen csökkent 10 mm alá (McNemar

Chi-négyzet próba, p=0,99). A könnyfilm felszakadási idejére (break up time, BUT)

vonatkozó eredményeket a XIV. táblázat mutatja be.

63

1. csoport 2. csoport

11 mm sec alatt: 12 szemen 11 sec alatt: 7 szemen

nott: 11 szem

csökkent: 3 szem

*p=0,06

nott: 11 szem

csökkent: 4 szem

*p=0,12

10 sec fölé nott: 7 szem

10 sec alá esett: 1 szem

*p=0,08

10 sec fölé nott: 5 szem

10 sec alá esett: 0 szem

*p=0,07 * McNemar Chi2 teszt

XIV. táblázat A könnyfilm felszakadási ido alakulása a vizsgálat során.

Kiinduláskor az 1. csoportban 11 másodperc alatti könnyfilm-felszakadási idot,

vagyis jelentos mértékben csökkent könnyfilmstabilitást 12 szem esetében találtunk.

A Vistagan Liquifilm terápia bevezetése után 11 szem esetében növekedett a BUT

értéke, azaz javult a könnyfilm stabilitása, 3 szem BUT értékében pedig csökkenés

mutatkozott a negyedik hét végén végén a kezdeti állapothoz képest (McNemar Chi-

négyzet próba, p=0,08). A 2. csoportban a könnyfilm-felszakadási ido a következo

módon alakult: kezdetben 7 szemen mértünk 11 másodperc alatti értékeket, négy

héttel késobb 11 szemen növekedett, 4 szemen csökkent könnyfilm-felszakadási

idot észleltünk a kezdeti állapothoz viszonyítva (McNemar Chi-négyzet próba,

p=0,12). A BUT 10 másodperc fölé emelkedett 5 szemen, míg 10 másodperc alá

egyetlen szemen sem csökkent (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,07).

A vizsgálat során mindkét betegcsoportban jelentkeztek a szemcseppel

összefüggésbe hozható mellékhatások. Becseppentés utáni enyhe csípo érzésrol egy-

egy beteg számolt be mindkét csoportban. Az 1. csoport egy tagja eros csípo érzést

panaszolt Vistagan Liquifilm becseppentése után, ugyanezen csoport másik tagja a

becseppentés utáni eros csípo érzésen túl ehhez társuló arckipirulást is jelzett. Az

újonnan timolol-maleát hatóanyagú cseppet kapók között (2. csoport) egy beteg

szemszárazságról számolt be. Egy további résztvevo esetében az eros csípo érzéshez

okuláris idegentest érzés és conjunctivalis érágasság is társult. Szisztémásan

jelentkezo mellékhatást vizsgálatunk során nem észleltünk. A toleranciát elemzo

szubjektív skála alapján a kezelésváltás során statisztikailag szignifikáns

különbséget egyik csoportban sem észleltünk: az 1. csoportban a timolol-maleát

64

hatóanyagú, a vizsgálat elott tartósan használt csepp 3,75 ± 1,17 pontot, az újonnan

bevezetett Vistagan Liquifilm csepp pedig 2,75 ± 1,28 pontot kapott (egymintás t-

próba, p=0,09). A 2. csoportban a Vistagan Liquifim cseppet 2,78 ± 1,20 pontra,

míg az újonnan bevzetett timolol-maleát tartalmú szemcseppet (Timoptic) 2,89 ±

1,05 pontra értékelték betegeink (egymintás t-próba, p=0,85).

? Retrospektív vizsgálatunkban a Xalatan (latanoprost) szemcseppet tartalmazó

kezelést kapó 179 szem közül 147 szenvedett primer nyitott zugú glaucomában, a

többi glaucoma típus kisebb számban fordult elo (XV. táblázat).

Primer nyitott zugú glaucoma 147 szem

Juvenilis glaucoma 9 szem

Normális nyomású glaucoma 5 szem

Kombinált mechanizmusú glaucoma 4 szem

Pseudoexfoliatív glaucoma 8 szem

Egyéb másodlagos glaucoma 3 szem

Ocularis hypertensio 3 szem

Összesen 179 szem

XV. táblázat A szemek megoszlása a glaucoma típusa szerint.

65

Egyéb, egyideju szembetegsége 98 szemnek volt a Xalatan-kezelés megkezdésekor

(XVI. táblázat).

Nem volt 81 szem

Cataracta (klinikailag észlelheto mértéku) 51 szem

Pseudophakia 6 szem

Retinopathia diabetica 9 szem

Maculakárosodás, myopiás károsodás 13 szem

Aphakia 1 szem

Egyéb

(amblyopia, cornea-dystrophia, conjunctivitis sicca)

18 szem

XVI. táblázat Kiséro szembetegségek a glaucoma mellett.

A Xalatan bevezetése elott béta receptor-blokkoló csepp monoterápiában 91 szem

részesült. Harminchárom cseppkezelés alatt álló szemen végeztek korábban argon

lézer trabeculoplasticát. Kombinált szemcseppkezelésben 69 szem részesült a

latanoprost alkalmazása elott. Tizenhét szem semmilyen korábbi kezelésben nem

részesült.

A Xalatan-kezelés bevezetésének okait a XVII. táblázat mutatja.

Nem elégséges szemnyomás csökkenés ill. a papilla- és / vagy látótérkárosodás progressziója

123 szem

Pupillaszukíto kezelés kiváltása 29 szem

Az egyéb glaucoma ellenes cseppek a szisztémás mellékhatások miatt kontraindikáltak

14 szem

Hosszú hatástartamú monoterápia szükségessége 7 szem

Allergia egyéb szemcseppre 6 szem

XVII. táblázat A Xalatan kezelés indikációja.

66

Progresszív papillakárosodás, látótérromlás, kórosan magas szemnyomás, azaz a

glaucoma nem kompenzált volta 123 szemen tette szükségessé a terápia

megváltoztatását. Tizennégy szemen (9 beteg) a béta receptor-blokkoló glaucoma

ellenes cseppek kontraindikáltak voltak szisztémás mellekhatásaik miatt, ezért

kellett áttérni a szisztémás mellékhatással gyakorlatilag nem rendelkezo

prosztaglandin-analóg szemcsepp adására. A pupillaszukíto kezelés kiváltására 29

szemen, a napi egyszeri cseppentés szükségessége miatt 7 szemen kezdtük meg a

latanoprost adását. Egyéb szemcseppre kialakult allergia miatt 6 szemen döntöttünk

a prosztaglandin analóg szemcsepp mellett.

A latanoprost-kezelés megkezdése elotti és utáni szemnyomásértékek alakulását a

XVIII. táblázat mutatja.

Intraocularis nyomás (átlag±SD, Hgmm)

A csökkenés mértéke (%)

I. Xalatan kezelés elott (n=179) 22,65±4,67

II. 3 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=172)

17,91±2,96 21 %

III. 1 évvel a Xalatan kezelés kezdete után (n=129)

17,56±2,85 23 %

IV. = 18 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=104)

17,36±2,70 23 %

p*(I.-II., I.-III., I-IV.)< 0,000001

p*(II.-III., III.-IV., II.-IV.)> 0,05

*egymintás t-próba

XVIII. táblázat

Az intraocularis nyomás alakulása az összes beteget figyelembe véve a vizsgálati idoszak alatt.

A kezelés elotti értékhez képest a háromhónapos kontroll alkalmával mért

intraocularis nyomás szignifikánsan, 21 %-kal csökkent (p<0,000001). Ezután, azaz

a kezelés harmadik hónapja és a késobbi idopontok között szemnyomás-változás

67

már nem volt észlelheto. Miként az a XIX. táblázatból kiolvasható, a kombinált

kezelésben részesülo szemek közül 6 esetében a béta receptor-blokkoló csepp a

latanoprost-kezelés mellett elhagyhatóvá vált.

a) gyakori cseppkezelés típusok

a Xalatan bevezetését megelozoen

Béta blokkoló monoterápia 91 szem

Béta blokkoló+pilocarpin 62 szem

Egyéb 9 szem

Korábban nem kapott kezelést 17 szem

b) gyakori cseppkezelés típusok

a Xalatan bevezetésekor

a követés végén

Xalatan monoterápia 47 szem 53 szem

Xalatan+béta blokkoló 120 szem 114 szem

Egyéb 12 szem 12 szem

XIX. táblázat

A gyakori cseppkezelés típusok megoszlása a Xalatan csepp bevezetése elott, a Xalatan

bevezetésekor és a követés végén.

68

A primer nyitott zugú glaucomás betegek alcsoportjának szemnyomásértékei a XX.

táblázatban láthatóak.

Intraocularis nyomás (átlag±SD, Hgmm)

A csökkenés mértéke (%)

I.Xalatan kezelés elott (n=147)

22,59±4,50

II. 3 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=138)

17,71±2,79

22 %

III. 1 évvel a Xalatan kezelés kezdete után (n=107)

17,56±2,86

22 %

IV. = 18 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=87)

17,38±2,74

23 %

p*(I.-II., I.-III., I-IV.)< 0,000001

p*(II.-III., III.-IV., II.-IV.)> 0,05 *egymintás t-próba

XX. táblázat Az intraocularis nyomás alakulása a primer nyitott zugú glaucomás betegek alcsoportjában.

69

A nyomáscsökkenés mértéke és az elért nyomáscsökkenés stabilitása megfelelt a

teljes betegcsoportban tapasztaltaknak. A latanoprost monoterápiában részesülo

szemek intraocularis nyomásának adatait a XXI. táblázat tartalmazza.

Intraocularis nyomás (átlag±SD, Hgmm)

A csökkenés mértéke (%)

I. Xalatan kezelés elott (n=52) 21,77±4,82

II. 3 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=52)

17,42±3,23 20 %

III. 1 évvel a Xalatan kezelés kezdete után (n=39)

17,31±2,24 21 %

IV. = 18 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=29)

17,24±2,74 21 %

p(I.-II., I.-III., I-IV.)< 0,01

p(II.-III., III.-IV., II.-IV.)> 0,05

XXI. táblázat Az intraocularis nyomás alakulása Xalatan monoterápia mellett.

A legjobb korrigált látóélesség a latanoprost-kezelés megkezdése elotti értékhez

képest (0,81 ± 0,29) nem mutatott változást (p>0,05).

Következetesen megbízható küszöbperimetriás látótérvizsgálati eredményt 12 olyan

Xalatan monoterápiában részesülo szemen nyertünk, amelynek követési ideje

legalább 18 hónap volt. A mean deviation (MD) értéke a kezelés megkezdése elott

4,45 ± 2,04 dB volt. A legalább 18 hónapos latanoprost-kezelés után ugyanez a

paraméter 4,67 ± 3,58 dB értéket mutatott (p>0,05). A pattern standard deviation

(PSD) értéke (3,65 ± 1,80 dB, illetve 3,59 ± 1,68 dB) szintén nem változott

(p>0,05).

Kilenc beteg tizenegy szemének esetében vált szükségessé a latanoprost-kezelés

megszakítása. Nem kielégíto szemnyomáscsökkento hatás miatt a 179 közül

mindössze négy szem (3 beteg) esetében kellett mutéttel csökkenteni az intraocularis

nyomást. Cseppentés után fellépo köhögés miatt egy betegünk ketto, enyhe iritis

70

miatt egy beteg egy, korábban herpeses keratitisen átesett szemén állították le a

latanoprost-kezelést. (Az iritis a Xalatan csepp elhagyása után napokon belül

megszunt.) Elégtelen együttmuködés miatt (compliance-hiba) 3 beteg három szemén

került sor a Xalatan-kezelés megszüntetésére. Cataracta mutét után egy beteg egy

szemén a Xalatan-kezelés szükségtelenné vált.

71

6. MEGBESZÉLÉS

6.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok

? A scanning lézer Doppler flowmetriával foglalkozó tanulmányunkban

vazospasztikus hajlamú capsularis glaucomás és egészséges résztvevok retinájának

valamint neuroretinális peremterületének hideg- és meleg-provokációra bekövetkezo

kapilláriskeringés-változását vizsgáltuk. Pseudoexfoliatív szindromában egy

szisztémásan termelodo fibrillo-granuláris protein, az úgynevezett pseudoexfoliatív

anyag rakódik le számos szervben. A szemben az iris, a szemlencse és a trabeculáris

hálózat károsodik, ennek következtében szekunder nyílt zugú glaucoma (capsularis

glaucoma) alakulhat ki (203, 222, 223). A pseudoexfoliatív szindrómás

személyeken azonban nem csupán szemésze ti elváltozásokkal, hanem a vegetatív

idegrendszer muködési zavarával is találkozhatunk. Egy korábbi vizsgálat a

pseudoexfoliációs betegek enyhe fokú kardiovaszkuláris autonóm neuropathiáját

igazolta (97). Az okuláris keringés a kéz borét éro hideg-provokáció hatására

jelentosen csökkenhet vazospasztikus személyeken (55). A bor hideg ingerlése és a

szemfenéki keringés csökkenése közötti kapcsolatot erosíti meg az is, hogy

vazospasztikus glaucomás betegben az ujjak hideg-provokációjának hatására a

látótér átmeneti érzékenység-csökkenését mutatták ki (76). Saját, a

kapilláriskeringést tanulmányozó vizsgálatunkhoz éppen ezért vazospasztikus

résztvevoket választottunk. Mivel a dohányzás is hatásal lehet a látóidegfo keringési

paramétereire (147) vizsgálatunk résztvevoi kizárólag nem dohányosok voltak.

Tudomásunk szerint munkacsoportunkon kívül még nem tanulmányozták a retinális

kapilláris perfúzió hideg-provokációra bekövetkezo változását. Éppen ezért célunk

az volt, hogy a retina és látóidegfo kapilláris keringésének a kéz hideg

provokációjára bekövetkezo esetleges változását kimutassuk. Hideg provokációt

követoen a capsularis glaucomások csoportjában mind a retina, mind a látóidegfo

kapilláris perfúziója szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez viszonyítva. Ezt

követoen a keringési paraméterek a meleg-fürdo hatására visszatértek a kiindulási

értékre. Az egészséges vazospasztikus személyek csoportjában (kontroll csoport) a

hideg-provokációra a capsularis glaucomás betegek csoportjában tapasztaltakhoz

hasonló, statisztikailag szignifikáns csökkenés volt megfigyelheto a retina keringési

72

paramétereiben. A meleg-fürdo alatt a kontroll csoport keringési jellemzoi az

alapállapothoz közelíto, növekedési tendenciát mutattak, de a „Flow” és a

„Velocity” paraméterek a meleg-provokáció végén még nem érték el teljesen az

alapállapothoz tartozó értéket, attól szignifikánsan elmaradtak. Ugyanezen

csoportban a látóidegfo területén (temporális peremterület) meghatározott kapilláris-

keringés paraméterek hideg hatására az alapállapothoz képest csökkeno, majd

meleg-provokáció után az alapállapothoz közelíto, növekvo tendenciát mutattak,

ami lényegében a retinális keringésváltozáshoz volt hasonló. Összegezve

megállapíthatjuk, hogy az általunk vizsgált egészséges és capsularis glaucomás,

vazospasztikus személyekben a retina és a látóidegfo kapilláris keringése a bor

hideg-provokációjának hatására reverzibilisen csökkent. Ezen keringésváltozásnak a

glaucomás látóidegfo károsodás kialakulásában betöltött esetleges kóroki szerepét

további vizsgálatoknak kell tisztáznia.

? Néhány, a glaucoma szemcsepp-kezelésében használatos, szemnyomáscsökkento

hatóanyagról korábban kimutatták, hogy kontrakcióba hozott ereken in vitro

vazodilatációt okoz; és in vivo glaucomás állatmodellekben is hasonló okuláris

hatást vált ki (10, 22, 110, 251). Ezeket a potenciálisan elonyös hatásokat glaucomás

betegeken in vivo eddig még nem sikerült kimutatni. A glaucoma ellenes

szemcseppek humán retinális érátmérot befolyásoló hatásának vizsgálatát hátráltatja,

hogy a nem-invazív méromódszerekkel nyert adatokat nehéz értelmezni. A

színkódolt ultrahangos Doppler áramlásmérés és a pulzatilis véráramlásmérés

(pulsatile ocular blood flow measurement) az egész szem teljes vérellátásáról nyújt

információt (177, 245). A retina és a choroidea keringését méro lézer Doppler

flowmetria valamint a scanning lézer Doppler flowmetria nem eléggé szelektíven

informál a retinális vérkeringésrol (89, 107). Továbbá a scanning lézer Doppler

flowmetriával retinális vérkeringésrol nyert eredmények ellentmondóak (91, 124,

131, 189).

A retinális keringés szelektív vizsgálatának új, nem-invazív klinikai megközelítését

segíti a közelmúltban kifejlesztett Retinal Vessel Analyser (RVA), mellyel a nagy

retinális erek átmérojének automatikus meghatározására nyílik mód. A módszer

technikai jellemzoit magyar nyelven már ismertették (9). Mivel az RVA nem a

véráramlást, hanem közvetlenül az érátmérot méri, az eredményt nem befolyásolják

a korábbi módszereket zavaró hatások (89, 190). Az RVA az akut vazokonstrikciót

73

és vazorelaxációt jól kimutatja. Ezt humán vizsgálatokkal – szisztémás

gyógyszeradást, széndioxid és oxigén belélegeztetést, illetve a retina

fénystimulációját követoen – már igazolták (121, 153, 186, 190, 191). Az idézett

tanulmányokkal ellentétben saját vizsgálatunknak az volt a célja, hogy a helyileg

adott szemnyomáscsökkento cseppek potenciális vazoaktív hatását mutassuk ki az

RVA-val. A vizsgált szemnyomáscsökketo cseppek mindegyikét világszerte

használják a glaucoma kezelésében. A betaxolol vazoaktív képességérol indirekt

bizonyítékaink vannak; a betaxolol in vitro képes az endothelin-1 hatására

kontrahált izolált humán retinális arteriolát dózisfüggoen relaxálni (110). A

relaxációt az L-típusú calcium-csatornák blokkolása révén éri el, a hatás a betaxolol

béta receptor aktivitásától független (162). Mindezidáig a glaucoma ellenes cseppek

közül kizárólag csak a betaxololnak vizsgálták a szem különbözo szöveteiben

mérheto koncentrációját in vivo állatmodellben (39) és legújabban glaucomás

betegek szemén (109). A tartós betaxolol szemcsepp-kezeléssel elérheto retinális

betaxolol-koncentráció az in vitro vazorelaxációhoz szükséges minimális értéket

mind állatmodellben, mind pedig a humán adatok szerint nagyságrendekkel

meghaladja (39, 109). Ezen adatok azonban a farmakológiailag ténylegesen aktív

koncentrációról nem informálnak.

A nem szelektív béta receptor-blokkoló timolol a szelektív béta2 receptor-blokkoló

betaxololhoz viszonyítva alig rendelkezik calcium csatorna-blokkoló aktivitással,

kis mértékben azonban képes relaxálni az elozoleg kontrakcióba került, izolált

emlos artériát (110). A helyi karboanhidráz-gátló cseppkezelés mind állatmodellben,

mind humán vizsgálatokban az arteria ophthalmica, a ciliaris arteriák és az arteria

centralis retinae véráramlásának növekedését, a retina arteriovenosus tranzitidejének

felgyorsulását eredményezi (81, 82). A karboanhidráz-bénító dorzolamid molekula

érrelaxáló hatásának molekuláris mechanizmusa nem teljesen tisztázott (171). Az

említett munkákban nem vizsgálták, hogy létrejön-e vazodilatáció a retina és a

látóidegfo ereiben. Mivel a retinális véráramlás gyorsulása az intraocularis nyomás

csökkenése mellett következik be, a megnövekvo okuláris perfúziós nyomás is

szerephez juthat a retinális keringés növekedésében (10). A béta receptor-

blokkolókkal és a helyi karboanhidráz-bénítókkal ellentétben a prosztaglandin F2a

analóg latanoprost és a szelektív a2 receptor agonista brimonidin in vitro retinális

vazokonstriktor hatásúak (23, 30). In vivo vizsgálatok adatai szerint azonban a

brimonidin retinális koncentrációja jóval alacsonyabbnak mutatkozott az a1 receptor

74

aktiválás révén vazokionstrikciót eredményezo értéknél (30, 130). A latanoprost

szemcsepp tartós használata során a retina becsült latanoprost koncentrációja jóval

kisebb, mint az in vitro vizsgálatokban vazokonstrikciót okozó koncentráció (23,

212).

Az emberi ideghártya és látóidegfo gyógyszerhatásra bekövetkezo

keringésváltozásait különösen nehéz mérni és helyesen értelmezni. A nehézségek a

foemlosök retinájának és látóidegfojének anatómiai viszonyaiból, a különbözo nem-

invazív mérési módok technikai korlátaiból, a szem és a szemkörnyék szöveteinek

máig sem teljesen ismert gyógyszer- felszívódási jellemzoibol tevodnek össze.

Emberben nem alkalmazhatunk invazív technikát arra, hogy a helyileg adott

gyógyszerek farmakokinetikáját, és szövetspecifikus felhalmozódását vizsgáljuk.

Humán, in vivo vizsgálatunkban a nem-invazív Retinal Vessel Analyser

segítségével a széles körben használt glaucoma ellenes szemcseppek retinális

arteriolákra kifejtett potenciális hatásával foglalkoztunk. Néhány in vitro vizsgálat

eredményének ellentmondva, de számos, a saját vizsgálatunkhoz hasonló egyéb

nem-invazív módszerrel végzett tanulmánnyal (107, 188, 207) összhangban sem a

fiatal egészségesek, sem a monoterápiával egyensúlyban lévo glaucomások

csoportjában nem voltunk képesek változást kimutatni gyógyszeradást követoen a

retinális átmérot jellemzo RVA paraméterekben.

Azt, hogy a jelen metodikával nem találtunk változást az érátmérokben, többféle

módon magyarázhatjuk. Elsoként tudnunk kell, hogy bármely retinális vaszkuláris

hatás megjelenéséig a becseppentés után több órának el kell telnie, amíg a molekula

a szem elülso felszínétol szaruhártyán, elülso csarnokon, a lencsén és az üvegtesten

keresztülhatolva eléri a retinát (39). Egy ilyen, több órás idotartam folyamatos

megfigyelésére az RVA nem alkalmas, így csupán az alapállapotban és egy két

órával késobbi idopontban tudtunk néhány perc hosszan mérni. A két mérés között

szünet beiktatására kényszerültünk. A kétórás intervallum a glaucoma ellenes

cseppek többsége esetében a becseppentés utáni maximális szemnyomás-csökkenés

eléréséhez szükséges idotartam hossza. Nem ismert, hogy az emberi szem esetében

a retina potenciális érreakcióinak megjelenését milyen hosszú latencia elozi meg.

Így elképzelheto, hogy második mérésünk idopontja az érreakció megfigyelése

szempontjából nem volt optimális.

Eredményeinket az is magyarázhatja, hogy a retinális arteriolák átméroje az ido

függvényében fiziológiás ingadozást mutat (19). A vizsgált erek természetes átméro

75

ingadozása befolyásolhatta a mért értékeket, és elfedhette a gyógyszerhatás okozta

esetleges változásokat. A vizsgált gyógyszerek vaszkuláris hatásának hiányát a

hatóanyag bizonytalan retinális koncentrációjával is magyarázhatjuk, bár más

szerzok helyi karboanhidráz-bénító csepp adása után két órával emberi szemen a

retinális vérkeringés fluoreszcein angiográfiával mért gyorsulásáról számoltak be

(81, 161). Lehetséges továbbá az is, hogy a gyógyszerhatás a nagy retinális

arterioláknál kisebb ereken, a kis arteriolákon és a prekapillárisokon nyilvánul meg,

ezek azonban méretük miatt az RVA-val nem vizsgálhatóak.

Eredményeink alapján kijelenthetjük, hogy az RVA készülék hasznossága a

szemcsepp okozta retinális arteriola átméro-változások kimutatásában nem volt

bizonyítható. További, hasonló tanulmányokban célszeru lesz a cseppentések után

számos, különbözo idopontban vizsgálni az érátméro alakulását.

6.2. Az endothelin-A receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer

trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolata

Az ALT utáni azonnali szemnyomás-emelkedés évtizedek óta ismert, és veszélyessége a

glaucomás szemre nézve nem kétséges, ám magyarázata mindeddig homályban maradt.

Az utóbbi években derült fény arra, hogy az argon lézer trabeculoplastica azonnali,

rendkívül nagy mértéku és 24 órán belül lezajló ET-1 koncentráció-emelkedést

eredményez a lézerkezelt szem csarnokvizében (99, 101, 104). A felszabaduló ET-1 a

lézerkezelt uvealis szövetbol (iris, ligamentum pectinatum) származik (101). Irodalmi

adatokból ismert, hogy az uvea gazdag endothelinekben (199). A csarnokvíz ALT utáni

endogén ET-1 szint növekedése — az elülso üvegtestbe juttatott exogén ET-1 hatásához

(77, 78) hasonlóan — azonnali, már az ALT után 30 perccel a maximumot eléro

szemnyomás-emelkedéssel járt együtt (104).

A lézerkezelés indukálta ET-1 szint növekedés és az intraocularis nyomás emelkedése

közötti oki kapcsolatra világít rá a specifikus ETA receptor antagonista elokezelés

eredménye. Az antagonista molekulával elokezelt szemek nyomása nem emelkedett az

ALT utáni elso fél órában (azaz a lézer indukálta nyomásnövekedés maximumának

idején). Ezzel szemben a BSS (placebo) elokezelt ellenoldali szemek nyomása

szignifikánsan növekedett, noha a csarnokvíz ET-1 koncentrációja nem különbözött a

kétféle elokezelésben részesült szemekben. In vivo vizsgálatunk eredménye teljes

mértékben egyezik a trabecularis rendszer ET-1 indukálta kontrakciójára és annak ETA

76

receptor antagonistával lehetséges kivédésére vonatkozó in vitro eredményekkel (242).

Mind a corpus ciliare, mind a trabecularis hálózat kontraktilis elemeket tartalmaz. Ezek

összehúzódása ellentétes hatást eredményez: ha a sugártest kontrakciója jut túlsúlyba

(pl. pilokarpin hatására), a trabecularis pórusok a sugárizom rajtuk végzodo rostjainak

húzó hatására tágulnak, a csarnokvíz elvezetés növekszik, és a klinikumból tudjuk, hogy

a szemnyomás csökken. Ha viszont olyan molekula indít meg választ, ami nagyobb

mértékben aktiválja a trabecularis rendszer kontrakcióját, mint a corpus ciliare

összehúzódását (ilyen molekula az ET-1 is), akkor a trabecularis pórusok mérete és a

trabecularis csarnokvíz elfolyás csökken, így a szemnyomás megnövekedik. Minthogy a

trabecularis rendszer ETA receptorokat tartalmaz, a kontrakció ETA receptor

antagonistákkal gátolhatónak bizonyult (78, 99).

In vivo vizsgálatunk magyarázatot adhat az elülso szegmentum lézerkezelései után

tapasztalható szemnyomás-kiugrás okára. Emellett arra is utal, hogy az endothelin

antagonistákkal történo kezelésnek a jövoben szerepe lehet a lézerkezelés utáni

szemnyomás-kiugrás megelozésében.

6.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok

A szemnyomás mérése az egyik legjelentosebb, legkönnyebben kivitelezheto és

legszélesebb körben alkalmazott vizsgálat a glaucomás betegek kiszurésében és

gondozásában. Mind diagnosztikai szempontból, mind a kezelés hatékonyságának

ellenorzéséhez fontos, hogy a nap valamennyi idoszakából származó

szemnyomásértékek rendelkezésre álljanak az értékeléskor. Különösen informatív, ha a

beteg mindennapi tevékenysége közben mért tenziógörbét értékelünk. Ebbol a

szempontból az ön-tonometria különösen ígéretes szemnyomásmérési mód, mivel nem

szükséges hozzá orvosi segítség, nem befolyásolja a beteg életvitelét, napirendjét,

továbbá felhasználásával hospitalizáció nélkül mérhetové válnak az éjjeli és hajnali

szemnyomásértékek.

A hajnali és kora reggeli órákban mért szemnyomás gyakran magasabb, mint a

napközbeni érték, a kórosan nagy mértéku napszakonkénti nyomásingadozás pedig a

glaucoma kialakulásának és progressziójának fontos kockázati tényezoje (5, 249). Az

ön-tonometria csak akkor lehet eredményes, ha biztonságos, könnyen kivitelezheto és

megbízható eredményt ad (73, 227). Az általunk vizsgált Ocuton A és S típusú

készülékekkel mind az orvos, mind – rövid betanulási idoszak után – a beteg könnyen el

77

tudta sajátítani a vizsgálat kivitelezését. Cornea sérülést egyetlen alkalommal sem

tapasztaltunk.

Az Ocuton készülékek a standardként használt Goldmann applanációs tonométerhez

viszonyítva a vizsgált tartományban minimálisan (mintegy 2 Hgmm-rel) fölülmértek. A

kétfajta Ocuton muszer között azonban a mérési eredményekben szignifikáns eltérés

nem volt tapasztalható. E tekintetben saját adataink megegyeznek más vizsgálók

tapasztalatával (21, 227). Az Ocuton S és A tonométerek segítségével mért

szemnyomásértékek eltérése a Goldmann applanációs tonométerrel mért értékektol az

általunk vizsgált tartományban nem volt tartományfüggo. Ez gyakorlati szempontból azt

jelenti, hogy az Ocuton tonométerekkel nyert eredmények könnyen konvertálhatók a

Goldmann applanációs tonométerrel mért értékekre.

A mérés elvégzéséhez mind az Ocuton A, mind az Ocuton S tonométer esetében

megfelelo gyakorlat szükséges. Tudnunk kell, hogy a glaucomás betegek közül nem

mindenki alkalmas az ön-tonometria sikeres és megbízható elvégzésére. Saját

tapasztalataink alapján a következo feltételek teljesülése esetén javasolható az otthoni

szemnyomásmérés Ocuton S készülékkel: 1) az adott szemen a látótér károsodása nem

olyan fokú, hogy megakadályozná a centrumot jelzo fixációs fény megtalálását;

2) a centrális látóélesség lehetové teszi a tonométer jelzofényének fixálását;

3) a szemrés tágassága elégséges a mérés elvégzéséhez, illetve a felso szemhéj ptosisa a

méroprizma mozgását nem akadályozza;

4) a mérés kivitelezését tremor nem akadályozza;

5) a beteg részérol a compliance megfelelo a mérés betanulásához és elvégzéséhez.

Tapasztalataink szerint a mérési technika elsajátítása után nyert eredmények stabilak és

jól reprodukálhatóak, a mérés többszöri ismétlése az eredményt nem befolyásolja.

Munkacsoportunk vetette össze elsoként az Ocuton S tonométerrel és az „arany

standard”-nak tekintett Goldmann tonométerrel felvett 24-órás napszaki

szemnyomásgörbéket. Vizsgálatunkban a nappali, ébrenléti idoszakban (reggel 9 és este

21 óra között) az ön-tonometria eredményei mintegy 2 Hgmm-rel meghaladták az

azonos idopontokban Goldmann applanációs tonométerrel mért értékeket. Ezzel

ellentétben, az alvási szakasz idején (éjfél és reggel 6 óra között) az ön-tonométerrel

mért szemnyomásértékek alacsonyabbnak bizonyultak, mint a Goldmann tonométerrel

azonos idopontokban mért értékek. A két módszer közti eltérés napszaki

megváltozásának pontos okát nem tudtuk kielégítoen megmagyarázni. Ismert, hogy a

szemnyomás – életkortól függetlenül – napszaki ingadozást mutat (149, 150, 151).

78

Saját, Goldmann tonométerel végzett méréseink – a nemzetközi irodalommal

egybehangzóan – az alvási idoszakban a szemnyomás emelkedését mutatták. A centrális

cornea vastagság alvási periódusban való megnövekedésérol több szerzo (43, 80) is

beszámolt. A növekedés különösen kifejezett volt, ha a pachymetriát közvetlenül az

ébresztés után végezték. A jelenség hátterében — mai ismereteink szerint — a

szaruhártya vastagságának alvás közben kialakuló, reverzibilis megnövekedése áll, ami

a szaruhártya csukott szemhéjak miatti relatív oxigénhiányos állapotával magyarázható

(43, 80). A szaruhártya vastagságának növekedésével az applanációs módszerrel mért

szemnyomásérték is növekszik (43, 48). Ez a növekedés hasonlónak bizonyult mind a

Goldmann, mind a szintén applanációs elvet használó Tono-Pen tonométerrel mérve

(42). Saját diurnális pachymetriás adataink az alvási idoszakban Goldmann tonométerrel

mért magasabb szemnyomásértékeket magyarázhatják, ugyanis az alvási idoben

meghatározott pachymetriás értékek szignifikánsan nagyobbak voltak, mint az ébrenlét

alatt mértek. Ez összhangban van az irodalmi adatokkal (43). Ezzel ellentétben, ha

betegeink ön-tonometriát végeztek a szintén applanációs elven muködo, de az optikai

módszerrel érzékelo Ocuton S tonométerrel, akkor az alvási periódusban meghatározott

intraocularis nyomás értéke semmilyen összefüggést sem mutatott a centrális

szaruhártyavastagság alakulásával.

Jelen ismereteink birtokában nem tudunk egyértelmu választ adni arra a kérdésre, hogy

a szaruhártyavastagság megnövekedése, vagy más tényezok, amik a Goldmann

tonométerel mért intraocularis nyomás növekedéséhez vezettek az alvási idoszak ala tt,

miért nem okozták a szemnyomás növekedését az Ocuton S tonométerrel mérve.

Mindazonáltal vizsgálatunk eredménye a gyógyítási gyakorlat szempontjából jelentos,

ugyanis az Ocuton S ön-tonométerrel felvett diurnális szemnyomásgörbék értékelése

során figyelembe kell venni, hogy az éjfél-hajnal közötti alvási idoszakban eloforduló

szemnyomás-kiugrások észlelése nehézségbe ütközhet.

6.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat

A HRT II az eredeti Heidelberg Retina Tomográf egyszerusített, felhasználóbarát és

alacsonyabb árú változata. Vizsgálatunk gyakorlati jelentoségét az adta, hogy a

berendezés a nemzetközi szemorvosi gyakorlatban egyre inkább elérhetové válik. A

HRT II-vel intézetünk nagyforgalmú Glaucoma Szakrendelojében végeztünk

keresztmetszeti vizsgálatot. A készüléket a gyakorlati felhasználhatóság, más, korszeru

79

diagnosztikai eljárásokkal való összevetés, valamint – szurovizsgálatot modellezo

helyzetben – a diagnosztikai szenzitivitás és specificitás szempontjából értékeltük. Ezt

az utóbbi szempontot azért is fontosnak tartjuk, mert a berendezést annak forgalmazója

elsosorban szurovizsgálat céljára ajánlotta Magyarországon.

Tapasztalatunk technikai és kezelési szempontból egyértelmuen pozitív volt, hiszen a

képrögzítés a HRT II készülékkel gyorsan és könnyen elvégezhetonek bizonyult.

Tizenkilenc szem (17,3 %) esetében azonban a vizsgálat nem volt értékelheto a

lencsehomályok, a jelentos astigmia és a nem megfelelo fixáció miatt. Noha a sikertelen

vizsgálatok aránya nem tekintheto magasnak, látható, hogy éppen a phacosclerosisban,

a könnytermelés csökkenésében és a látótér jelentos károsodásában szenvedo glaucomás

szemek egy része nem volt elemezheto e módszerrel. Az a tény pedig, hogy a HRT II

szoftvere által megadott papilla-paraméterek legnagyobb részének reprodukálhatósága

szignifikánsan gyengébb volt glaucomás szemeken, mint a nem glaucomás, fiatalabb

személyek tiszta töroközegu szemein, arra utal, hogy a mérési bizonytalanság éppen a

célpopulációban fokozódik. Azt az eredményt viszont, hogy a cup/disc területarány és a

lineáris C/D arány az összes vizsgált szemet tekintve szignifikáns pozitív korrelációt

mutatott a küszöbperimetriás látótér MD és GS értékével (azaz minél nagyobb részt

foglal el az excavatio a papillából, annál súlyosabb a látótér romlása) úgy értékelhetjük,

hogy a HRT II-vel végzett méréseink a valóságos viszonyokat mutatták. Eredményünk

e tekintetben egyezett az irodalmi adatokkal (113, 115, 116). A retinális idegrostréteg

keresztmetszeti területét jellemzo HRT II paraméter (RNFL CSA) szignifikáns negatív

korrelációban állt a látótér MD értékével, azaz minél „vékonyabb” volt az idegrostréteg,

annál nagyobb volt a látótér károsodása. Saját eredményünk e tekintetben is egyezett a

mások által publikált adatokkal (117). A HRT II szoftvere által automatikusan megadott

klasszifikáció csupán 64 %-ban egyezett meg a klinikai klasszifikációval. A HRT II

klasszifikációjának a GDx idegrostréteg vizsgálat valamint a küszöbperimetriás látótér

vizsgálat klasszifikációjával való egyezése is csak mintegy 65 %-os volt. Tudnunk kell

azt is, hogy a HRT II berendezés és a GDx idegrostréteg analizátor „idegrostréteg”-et

jellemzo paramétereinek definíciója a teljesen különbözo mérési elv miatt nem azonos

(98).

Mi következik mindebbol? Világosan látszik, hogy egyetlen vizsgálóeljárás sem

tökéletes egymagában, és különösen nem tökéletes keresztmetszeti vizsgálatban, amikor

nincsen mód a betegkövetés során beálló változás vagy stabilitás észlelésére. Az eltéro

elven alapuló vizsgálómódszereket a zavaró hatások eltéro módon és mértékben

80

befolyásolják. Így az az állapot, ami az egyik módszer használata esetén zavarja vagy

lehetetlenné teszi az értékelést, egy másik módszer alkalmazásakor nem, vagy csak

kisebb mértékben befolyásolja a mérést. Több, különbözo elven muködo

vizsgálómódszer együttes alkalmazásával, és különösen a követési idoszak alatti

mérésismétléssel azonban a találati arány ugrásszeruen megno. Fontos, hogy a

módszerek fogalma alatt ne csupán a berendezéseket értsük. Az anamnézis korrekt

felvétele és racionális értelmezése, a szem és a beteg állapotának értékelése, a

szemnyomás technikailag helyes és diurnális mérése, majd valamennyi adat együttes

patomechanikai értékelése a kórismézés során elengedhetetlen. Sem a morfometriai

elemzéstol, sem a látásfunkciók vizsgálatától nem várhatunk eredményt például súlyos

tüneteket még nem okozó intermittáló congestiv glaucomában, illetve korai stádiumú

másodlagos glaucomában.

A HRT II diagnosztikai érzékenysége vizsgálatunkban 60 %-os volt, ami megfelel az

irodalmi adatok egy részének (11, 157, 163). Ez a szenzitivitás a glaucoma szurésére

semmiképpen nem elegendo, hiszen azt jelenti, hogy tíz glaucomás beteg közül négyet a

készülék nem vesz észre. A módszer diagnosztikus specificitása viszont megfelelo, a

betegség definíciójától függoen 90 % illetve 100 % volt.

Milyen okai lehettek az alacsony diagnosztikai szenzitivitásnak? Egyrészt az elozo

bekezdésben leírtaknak megfeleloen tudomásul kell venni, hogy önmagában semmilyen

vizsgálómódszer sem „tökéletes”. Más megfogalmazásban ez azt jelenti, hogy a

diagnosztikai tevékenység során minden beteget részletesen, a szakma szabályai szerint

meg kell vizsgálni, ami kifejezetten ido- és figyelemigényes tevékenység. Másrészt

tekintetbe kell venni a HRT II vizsgálat adatfeldolgozásához szükséges két fo

„fogódzó” (a papillahatár és a referenciasík) által hordozott hibalehetoségeket. Mivel

jelen vizsgálatunkban galucoma szurési helyzetet modelleztünk, a papillahatár

definiálásához nem vettünk igénybe papilláról készült fényképet. A látóidegfo színes

fényképének használata a papilla szélének definiálása során nagy segítséget jelent, és a

mérés pontosságát jelentosen növeli (114). A papilla-fénykép készítése azonban szurés

során nagyszámú vizsgált személy esetén nyilvánvalóan nehézségbe ütközne. A

referenciasík pontos helyét a papillomacularis retinafelszín fókuszsíkba állítása

jelentosen befolyásolja (230, 231). Ez idosebb, cataractás személyek esetében

nehezebben kivitelezheto, illetve megnövelheti a betegvizsgálat idotartamát, ami szurés

esetén szintén kedvezotlen (136). Harmadrészt tudnunk kell, hogy a szoftver normatív

adatbázisának (a viszonyítási alapot jelento „egészséges” és „glaucomás” papillák

81

jellemzoinek) dönto szerepe van abban, hogy az adott szoftver mit tart kórosnak és mit

normálisnak. Ha az adatbázis szegényes, a „kóros” tünetek egy része észrevétlen

maradhat. Azt is tudni kell, hogy az eltéro populációk különböznek egymástól biológiai

sajátságaikat tekintve. Ezért lehetséges, hogy az egyik populációból származó és a saját

népesség „kóros” tulajdonságait érzékenyen felismero adatbázis és szoftver egy másik,

eltéro populációban lényegesen kisebb szenzitivitást mutat. Az enyhén kóros esetek

felismerését az is befolyásolja, hogy a szoftverben „kóros”-nak minosített paraméterek

kizárólag súlyosan kórosak-e, vagy az enyhén kóros értékek is részét képezik-e az

elemzési folyamatnak. A HRT II készülék jelenlegi szoftvere nem magyar személyek

adatait használja, így a populációk közötti eltérés hatása sem zárható ki.

Vizsgálatunkban a HRT II készülék viszonylag gyenge szenzitivitás mellett jó, az

irodalmi adatokhoz (11, 116, 163) hasonló diagnosztikus specificitást mutatott. Ismert,

hogy e két paraméter kizárólag egymás rovására változhat. Ha bármely vizsgálómódszer

diagnosztikai érzékenységét növeljük (azaz minél kisebb eltérést is „kóros”-ként ismer

fel a módszer), akkor csökken a technika specificitása (azaz egyre kevésbé csak a

valóban kórosat észleli „kóros”-nak, hiszen normális variánsként sok egészségesnek is

van kis morfológiai eltérése). Szurés céljára olyan módszer felel meg, ami gyorsasága és

olcsósága mellett kelloen érzékeny ahhoz, hogy értelme legyen a szurésnek, de nem

túlzottan érzékeny, azaz nem jelez tévesen „kóros”-ként túl sok egészségeset. Ez utóbbi

esetben ugyanis a késobb feleslegesen elvégzett részletes vizsgálat költsége, ido- és

munkaigénye lesz túlzottan nagy, ami csökkenti a ténylegesen betegekre fordítható

eroforrásokat.

A fentieknek megfeleloen vizsgálatunk alapján a Heidelberg Retina Tomográf II

készüléket jelenlegi szoftverével glaucoma szurésre önmagában nem tartjuk

alkalmasnak, azonban úgy véljük, nagy specificitása miatt a glaucoma-gyanús esetek

végleges elbírálásához értékes segítséget nyújthat.

6.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg

szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok

? Elso vizsgálatunkban a glaucoma kezelésében leginkább használt gyógyszercsalád, a

béta receptor-blokkolók két képviselojét, a timolol-maleátot tartalmazó Timoptic és

a levobunolol-hidrokloridot tartalmazó Vistagan Liquifilm szemcseppeket

hasonlítottuk össze. Mindkét gyógyszer konzerválószere a benzalkónium-klorid,

82

amely potenciálisan káros hatást fejt ki a kötohártya kehelysejtjeire és a szaruhártya

endotheljére (61, 152). Az éveken keresztül alkalmazott helyi timolol kezelés a

könnytermelés csökkentése útján károsíthatja a cornea epithel sejtjeit, amit pásztázó

elektronmikroszkópos vizsgálattal lehetett bizonyítani (61). A krónikus timolol

szemcsepp-kezelés következtében nem megfelelo mennyiségu és minoségu könny

termelodik, emiatt a szaruhártya epithel sejtjeinek anyagcseréje és kórokozókkal

szembeni ellenállása romlik, az epithel sejtek közötti kapcsoló strukturák

károsodnak (61). A sérült epithel sejtek egy része a felszínrol lelökodik, helyüket

fibrinháló foglalja el (61). A konzerválószerként szintén benzalkónium-kloridot

tartalmazó, levobunolol-hidroklorid hatóanyagú Vistagan Liquifilm hosszútávú

alkalmazása után is kimutatható volt a szaruhártya elektronmikroszkópos

elváltozása: a szaruhártya felületén kráterszeru képletek jelentek meg, de a felszíni

sejtek közti kapcsolatok károsodását nem észlelték (61). Ez valószínuleg a Vistagan

Liquifilm cseppben vivoanyagként megtalálható polivinil-alkohol hatásával

magyarázható, ugyanis a polivinil-alkohol a szem felszínét hivatott a kiszáradástól

megvédeni a könnyfilm stabilizálása révén. Vizsgálatunk során különös

figyelemmel kísértük a termelodo könny mennyiségi és minoségi változását, hiszen

a könnyfilm állapota jelentos mértékben befolyásolja a betegek elégedettségét. Azt

tapasztaltuk, hogy sem a könnytermelés mennyiségét jelzo Schirmer I próba

eredménye, sem a könnyfilm stabilitását jellemzo könnyfilm-felszakadási ido

változása nem mutatott szignifikáns különbséget a szemcseppváltás során a két

csoport között. Emellett sem a szemnyomás, sem a látóélesség nem mutatott

szignifikáns változást. Ugyanez mondható el a betegek által kitöltött értékelo

kérdoívek eredményérol is. Az észlelt mellékhatások jellege és mértéke sem tért el a

két vizsgálati csoport között. Ez megfelel a korábbi, a glaucoma konzervatív

kezelésével foglalkozó közleményekben leírtaknak (57, 91).

Eredményeinkbol tükrözodik, hogy a két, hasonló hatóanyagot tartalmazó

szemcsepp a négyhetes vizsgálati idotartamot tekintve, betegeink esetében

egymással egyenértékunek bizonyult. Tudnunk kell azonban, hogy a glaucoma

krónikus betegség, kezelése évekig tart. Ennek tudatában hangsúlyoznunk kell, hogy

bár a négyhetes idotartamú kezelésváltás nem eredményezett eltérést sem az

objektív paraméterekben, sem a betegeink elégedettségét jelzo skálán, nem

tudhatjuk, hogy lényegesen hosszabb vizsgálati idotartam során is ugyanezen

végkövetkeztetésre jutottunk volna-e.

83

? Retrospektív tanulmányunkban a latanoprost hatóanyagú Xalatan szemcseppel nyert

tapasztalatainkat elemeztük. A latanoprost az elsoként kifejlesztett prosztaglandin-

analóg szemcsepp, ami 24-óránként egyszer cseppentendo, és nem befolyásolja a

pupilla tágasságát. A klinikumban hasznosítható következtetések levonásának

alapfeltétele volt, hogy a véletlenszeruen kiválasztott betegmintánk valóban

reprezentálja a magyarországi glaucomás népességet. E követelményeknek

betegcsoportunk megfelelt, hiszen a 100 beteg életkora széles tartományt ölelt fel

(18-tól 86 évesig), a diagnózisok között valamennyi gyakori glaucoma forma jelen

volt, és a primer nyitott zugú glaucoma tette ki az esetek zömét (XV. táblázat).

Hasonlóképpen a hazai gyakorlati tapasztalatnak megfelelo volt az egyideju egyéb

szembetegségek elofordulása (XVI. táblázat) és a latanoprost kezelés bevezetése

elotti szemnyomáscsökkento kezelések megoszlása (XIX. táblázat) is. Érdekes

következtetéseket vonhattunk le a latanoprost csepp-kezelés bevezetésének okait

vizsgálva; a XVII. táblázatból látható, hogy a leggyakoribb indikáció a glaucoma

progressziója volt. Fontos szem elott tartani, hogy ez nem pusztán a megcélzott

szemnyomás-tartománynál (50, 91) nagyobb intraocularis nyomást jelenti, hanem a

papillán, a retinális idegrostrétegben és/vagy a kinetikus, illetve statikus perimetria

eredményében kimutatható romlást is. A 179-bol 29 szem esetében a latanoprost

terápiával a hatékony, de a mellékhatások miatt már nem tolerált pupillaszukíto

(pilokarpin) kezelést váltottuk fel. Ez lényeges indikációs terület, hiszen az idosebb

glaucomások fokozódó lencsehomályuk, a fiatalabbak pedig életminoségük romlása

(myopizálódás, napi többszöri cseppentés) miatt gyakran nagyon rosszul tolerálják a

pilokarpin okozta pupillaszukületet. Joggal feltételezhetjük, hogy ilyen esetben a

betegek terápiás együttmuködése (compliance) sem optimális, ami hozzájárulhat

glaucomájuk súlyosbodásához. Ennek megfeleloen a pupillaszukíto cseppentés

kiváltása mindenképpen indokoltnak bizonyult.

Az idos betegek gyakran nem képesek megfeleloen cseppenteni maguknak, ezért a

kezelésben hozzátartozók vagy szomszédok segítenek nekik. Ilyenkor, különösen ha

a cseppentést végzo személy nem lakik együtt a beteggel, indokolt olyan csepp

választása, amely hosszú hatástartama miatt ritkán cseppentendo. Ennek az

igénynek a 24 óránként alkalmazandó la tanoprost egyértelmuen megfelel (XVII.

táblázat). Ugyancsak a XVII. táblázatban látható, hogy szükség esetén a Xalatan

cseppet primer monoterápiában is adtuk, ha az anamnézisbol vagy az egyszeru, rutin

84

fizikális vizsgálatból (vérnyomásmérés, pulzusszámolás, a spasztikus légzés

észlelése) nyilvánvalóvá vált, hogy a beteg a béta receptor-blokkoló cseppeket a

szisztémás mellékhatások (bradycardia, légzésfunkció romlása stb.) miatt eleve nem

tolerálná (50, 91). Mivel nagyon idos korban a béta receptor-blokkolók általában is

ellenjavalltak (91, 175, 179, 232), a kezelés latanoprosttal történo megkezdése

pusztán a magas életkor alapján is indokolt lehet.

A XIX. táblázatból látható, hogy – összhangban az Európai Glaucoma Társaság

„Ajánlásaival” (50) – saját gyakorlatunkban a kezelés lényeges módosítása (jelen

esetben a Xalatan csepp bevezetése) nem az új szernek a korábbiakhoz történo

automatikus hozzáadását, hanem számos esetben teljes kezelésváltást jelent. Ennek

tudható be, hogy a latanoprost bevezetésekor sok szemen a korábbi kezelést

elhagytuk. Negyvenhét szemen latanoprost terápiát kezdtünk, míg 120 szemen a

Xalatant béta blokkoló cseppel kombináltan alkalmaztuk. A táblázatból az is látszik,

hogy a latanoprost monoterápia megfelelonek bizonyult, sot hat szemen a kezdeti

béta blokkoló is elhagyhatóvá vált. Az intraocularis nyomás alakulását egyrészt a

teljes betegcsoportban, másrészt a statisztikai feldolgozáshoz elégséges számú

primer nyitott zugú glaucomás alcsoportban elemeztük. A XVIII. és a XX.

táblázatból látható, hogy a Xalatan kezelés elotti (dönto többségében cseppkezelés

mellett mért) nyomás mindkét csoportban hasonlóan, mintegy 23 %-kal,

statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Ez a csökkenés a legalább 18

hónapos követés során stabil maradt, azaz hatásvesztés nem mutatkozott. Xalatan

monoterápiával a nyomás a kiindulási értékhez képest 21 %-kal, szignifikánsan és

stabilan csökkent (XXI. táblázat).

A látóélesség a követési ido során betegcsoportunkban nem változott. Tizenkét

olyan szemet találtunk a feldolgozott anyagban, amely a hosszú, azaz legalább 18

hónapos követési ido alatt tartósan megbízható küszöbperimetriás eredményt

produkált Xalatan monoterápia mellett. Ezen szemek perimetriás globális indexei

(MD és PSD) nem romlottak. Elemeztük a latanoprost kezeléssel összefüggésbe

hozható mellékhatásokat és a kezelés megszakításának indokait is. Négy szemen

glaucoma ellenes mutét után, egy szemen phacoemulsificatio után vált

szükségtelenné a Xalatan alkalmazása, három szem kezelését pedig elégtelen

compliance miatt függesztettük fel. Mellékhatás miatt mindössze két beteg három

szemén vált szükségessé a latanoprost cseppentés elhagyása: egy, korábban herpeses

keratitisen átesett szemen enyhe, még panaszt nem okozó iritist észleltünk néhány

85

héttel a Xalatan kezelés bevezetése után, ami a latanoprost cseppentés

megszakítására rövidesen megszunt. Ismert, hogy a korábbi herpeses keratitis,

illetve az elülso uveitis recidívája viszonylag gyakori a latanoprost kezelés mellett

(52, 128, 214, 235). A fentiek miatt az anamnézisben szereplo herpeses keratitis a

latanoprost kezelés relatív kontraindikációját jelenti. A másik beteg cseppentés után

köhögést panaszolt (ez a panasza azonban késobb minden egyéb szemcsepp

használata mellett is megmaradt). A retrospektív elemzés nem tette lehetové, hogy

az iris színének sötétebbé válását és a szempillák esetleges növekedését elemezzük,

ugyanis ezen, fotografikus értékelést igénylo mellékhatásokat a dokumentáció nem

tartalmazta. Az azonban egyértelmuvé vált, hogy panaszként a szivárványhártya

sötétedését vagy a pillák változását a betegek egyetlen esetben sem jelezték. Ez arra

utal, hogy e két, az irodalomban gyakran tárgyalt mellékhatást (28, 33, 50, 72, 91) a

hazai glaucomás betegek nem élték meg negatívumként.

A magyar glaucomás népességet reprezentáló betegcsoporton nyert eredményeink

(135) megerosítették a nemzetközi (2, 7, 49, 133, 159, 183, 195, 213) és a hazai

irodalomban (60) közölt prospektív és retrospektív vizsgálatok tapasztalatait. A

Xalatan csepp számos különbözo glaucoma típusban hatékonyan és tartósan

csökkentette a szemnyomást, a betegek jól tolerálták, és alkalmazása mellett a látótér

stabil maradt.

86

7. AZ ÉRTEKEZÉS EREDMÉNYEINEK ÖSSZEFOGLALÁSA

1. A Heidelberg Retina Flowmeterrel végzett vizsgálatunkban a standard hideg-

provokáció hatására a vazospasztikus capsularis glaucomás és a vazospasztikus

kontroll személyek szemfenéki keringése hasonló módon változott meg: a bor hideg

provokációja a retina és a látóidegfo kapilláris perfúziójának azonnali csökkenését

vonta maga után. A perfúzió csökkenése a kéz meleg-fürdojének hatására

mérséklodött, és a perfúzió a kiindulási értékhez közelített.

A hideg okozta retinális és papilláris vazokonstrikció capsularis glaucomában

betöltött esetleges kóroki szerepének tisztázásához további vizsgálatok szükségesek,

mivel ugyanezen reakciót a nem glaucomás vazospasztikus személyeken is

megfigyeltük.

2. A retinális arteriolák átmérojét Retinal Vessel Analyser berendezéssel

tanulmányoztuk egészséges fiatal résztvevokön, továbbá a szemnyomáscsökkento

szemcseppet monoterápiaként használó primer nyitott zugú glaucomás betegeken.

Az általunk vizsgált glaucoma ellenes gyógyszerek (betaxolol, brimonidin,

brinzolamid, latanoprost, timolol) egyikénél sem volt lehetséges a becseppentés után

két órával a kiindulási értékhez képest retinális arteriola átméro-változást

kimutatnunk.

3. A hordozható Ocuton A tonométer a klinikai gyakorlatban használt Goldmann

applanációs tonométerhez viszonyított mérési pontossága a mindennapi gyakorlat

számára megfelelonek, a Goldmann értékeket mintegy 2 Hgmm-rel meghaladónak

bizonyult.

Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria és az Ocuton A tonométerrel

végzett szemnyomásmérés eredményei nem tértek el. Az Ocuton S jól kooperáló

betegek esetében alkalmasnak bizonyult az otthoni szemnyomásmérés (ön-

tonometria, self-tonometry) elvégzésére.

4. Az Ocuton S ön-tonométerrel és a Goldmann tonométerrel felvett 24-órás napszaki

szemnyomásgörbék esetében a két módszerrel felvett görbe teljes 24-órás átlagos

értéke nem különbözött. A Goldmann tonométerrel és az Ocuton S ön-tonométerel

87

felvett napszaki szemnyomásgörbék lefutása azonban jelentosen eltért egymástól.

Az Ocuton S készülék az éjszakai, kora reggeli idoszak szemnyomásértékeit

alulbecsülte, ezért az Ocuton S tonométerrel felvett diurnális szemnyomásgörbe

értékelése nagy körültekintést igényel. A Goldmann és Ocuton S tonométerek által

mért értékeket a szaruhártyavastagság diurnális ingadozása eltéro módon

befolyásolta.

5. A Heidelberg Retina Tomográf továbbfejlesztett vá ltozatával (HRT II) végzett

tanulmányunkban a betegvizsgálat gyorsnak és egyszerunek bizonyult. A

berendezés azonban jelenlegi szoftverével alacsony szenzitivitása miatt önálló

glaucoma-szuro módszernek nem volt megfelelo. Más módszerek kiegészítésére,

valamint a glaucoma-gyanús esetek elbírálásának megkönnyítésére a HRT II

mindazonáltal hasznos eszköznek vélheto.

6. A timolol-maleát valamint a levobunolol-hidroklorid hatóanyagú nem szelektív béta

adrenerg receptor-blokkoló glaucoma ellenes szemcsepp szemnyomáscsökkento

hatását és toleranciáját kezelésváltás kapcsán összehasonlítva sem a hatékonyság,

sem a tolerancia szignifikáns változását nem észleltük rövid távon. Az általunk

vizsgált csoportok egészére vonatkoztatva a vizsgált készítmények egyenértékuek

voltak.

7. Retrospektív vizsgálatunkban száz, véletlenszeruen kiválasztott glaucomás beteg

kezelése során a latanoprost hatóanyagú szemcsepp bevezetése hozzávetoleg 23 %-

os további szemnyomás-csökkenést eredményezett. A nyomáscsökkenés és a

látásfunkciók a követés alatt stabilak maradtak. A gyógyszert a betegek jól

tolerálták.

88

ÖSSZEFOGLALÁS

A glaucoma irreverzibilis, súlyos látásromláshoz vezeto betegség. Nem gyógyítható, de korai diagnózissal és megfelelo kezeléssel az esetek többségében megelozheto a jelentos látásromlás. Megvizsgáltuk a scanning lézer Doppler flowmetria elvét felhasználó Heidelberg Retina Flowmeter segítségével, hogy miként változik meg a bor standard hideg-provokációjának hatására a vazospasztikus capsularis glaucomás és vazospasztikus kontroll személyek retinális kapilláris keringése. A vazospasztikus capsularis glaucomás és a vazospasztikus kontrollok szemfenéki keringése hasonló módon változott; a retina és a látóidegfo kapilláris perfúziójának azonnali csökkenését tapasztaltuk. A csökkenés a kéz meleg-fürdojének hatására mérséklodött, és a kiindulási értékhez közelített. Megvizsgáltuk az Ocuton A és S tonométereknek a Goldmann applanációs tonométerhez viszonyított mérési pontosságát és az Ocuton S-sel végzett ön-tonometria megbízhatóságát. A mérési pontosság megfelelonek bizonyult. A Goldmann és az Ocuton S tonométerrel felvett napszaki szemnyomásgörbék lefutása eltért; az elobbi az éjszakai, kora reggeli idoszak értékeit alulbecsülte a Goldmann-tonométerrel mért értékekhez képest. A digitális képfeldolgozás elvét alkalmazó Retinal Vessel Analyserrel végzett vizsgálatunkban arra voltunk kíváncsiak, hogy van-e a glaucoma ellenes cseppeknek hatása in vivo a humán retinális arteriolákra. Sem az egészséges, sem a primer nyitott zugú glaucomás résztvevok csoportjában a vizsgált gyógyszerek (betaxolol, brimonidin, brinzolamid, latanoprost, timolol) egyikénél sem változott a becseppentés után két órával a kiindulási értékhez képest retinális arteriolák átméroje. Értékeltük a scanning lézer tomográfia elvét használó HRT II készülék felhasználhatóságát a keresztmetszeti diagnosztika és a glaucoma-szurés szempontjából. A HRT II jelenlegi szoftverével alacsony szenzitivitása miatt önálló glaucoma-szuro módszernek nem megfelelo. Más módszerek kiegészítésére, valamint a glaucoma-gyanús esetek elbírálásához azonban hasznos eszköznek vélheto. Összehasonlítottuk két hasonló hatásmechanizmusú, nem szelektív béta adrenerg receptor-blokkoló glaucoma ellenes csepp szemnyomáscsökkento hatását és toleranciáját. A timolol-maleát valamint a levobunolol-hidroklorid hatóanyagú csepp szemnyomáscsökkento hatása és toleranciája kezelésváltás kapcsán összehasonlítva nem mutatott szignifikáns különbséget. Az általunk vizsgált csoportok egészére vonatkoztatva a cseppek egyenértékuek voltak. Latanoprost (PGF2a analóg) hatóanyagú szemcseppel nyert tapasztalatainkat retrospektív módon elemeztük a hatásosság és a tolerancia szempontjából. Vizsgálatunkban száz véletlenszeruen kiválasztott glaucomás beteg kezelése során a szemcsepp bevezetése hozzávetoleg 23 %-os további szemnyomás-csökkenést eredményezett. Az elért nyomáscsökkenés és a látásfunkciók a követés alatt stabilak maradtak. A gyógyszert a betegek jól tolerálták.

89

SUMMARY

Glaucoma is an irreversible eye disease, which causes severe visual impairment. It

cannot be healed, but in most cases early diagnosis and appropriate treatment prevents

the significant visual damage.

Using cutaneous cold provocation cold- induced retinal capillary perfusion changes were

investigated in vasospastic control and capsular glaucoma patients with the scanning

Doppler flowmetric Heidelberg Retina Flowmeter. The changes were similar in the two

groups: retinal and optic nerve head flow decreased immediately. The flow reduction

diminished due to warm bath of the hand, and tended to return to the baseline value.

Using the digital Retinal Vessel Analyser diameter changes of the human retinal

arterioles were investigated for instillation of different IOP decreasing eye drops

(betaxolol, brimonidine, brinzolamide, latanoprost and timolol). No change was

observed for any of the tested eye drops.

We investigated the measurement accuracy and reliability of the Ocuton A and S

tonometers using Goldmann tonometry as gold standard. Accuracy was found

satisfactory. Diurnal intraocular pressure (IOP) curve obtained with the Ocuton S and

the Goldmann tonometers were different: the Ocuton tonometry underestimated the IOP

in the night and at daybreak compared to the Goldmann tonometry.

Scanning laser tomographic HRT II was evaluated for cross-sectional glaucoma

diagnostic purpose and mass screening. The sensitivity was relatively low, therefore the

recent software cannot be considered for glaucoma screening. The instrument, however,

may be useful in the diagnosis of difficult cases.

IOP lowering efficacy and tolerance of two non-selective beta-receptor blocking eye

drops (levobunolol and timolol) were compared in a crossover study. No significant

difference was found in the glaucoma groups tested, which shows that the clinical value

of the two medications is equal.

Latanoprost (a PGF2? analogue) medication was retrospectively evaluated for efficacy

and tolerance. In the study population of one hundred randomly selected glaucoma

patients introduction of the topical latanoprost in the medication resulted in 23 % further

IOP reduction. This reduction, as well as visual functions remained stable during the

follow-up. Tolerance of the drug was excellent.

90

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

E helyen mondok köszönetet mindazoknak, akik munkámban segítettek. Mindenek elott

nagyon köszönöm programvezetomnek, Süveges Ildikó professzor asszonynak, hogy

lehetoséget adott a Semmelweis Egyetem Doktori Iskolája keretében kutatómunkám

végzésére és tevékenységemet támogatta.

Hálás köszönettel tartozom témavezetomnek, dr. Holló Gábornak kezdetektol tartó

önzetlen szakmai és baráti segítségéért. Fáradhatatlan munkabírásával példát mutatva

segített elmélyedni a glaucoma-kutatás számos kihívást tartogató kérdésében.

Follmann Piroska professzor asszonynak értékes tanácsaiért vagyok hálás. Köszönöm

dr. Andreas Katsanos valamint további társszerzoim segítségét, akik munkája nélkül

disszertációm nem jött volna létre. Köszönöm továbbá a munkacsoportunkhoz tartozó

tudományos diákköri hallgatóknak; Berényi Anikónak, Tóth Mártának és Zajats

Tatjanának a közös vizsgálataink során kifejtett technikai segítséget. Munkámban

segítségemre voltak a klinikai Glaucoma Szakrendelo asszisztensnoi, Vlasits Gézáné,

Tollmár Ilona, Szincsák Adrienn, valamint Iglói Hajnalka. Klinikai könyvtárosunk,

Nagy Andorné Pálhegyi Zsuzsanna, valamint az ábrák elkészítésében Deutsch Róbert és

Somfalvi Dániel számítógépes rendszergazdák is segítségemre voltak, ezért nekik is

hálás köszönettel tartozom.

91

AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN PUBLIKÁLT SAJÁT KÖZLEMÉNYEK

Idegen nyelvu tudományos folyóiratban megjelent közlemények:

1. Kóthy P, Vargha P, Holló G, Süveges I: Cold pressor test and retinal capillary

perfusion in vasospastic subjetcts with and without capsular glaucoma. Acta Physiol

Hung 1999; Vol 86 (3-4), 245-252.

2. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Ocuton-S self tonometry vs. Goldmann tonometry; a

diurnal comparison study. Acta Ophthalmol Scand 2001; 79: 294-297. IF: 0,561

3. Kóthy P, Holló G: Does glaucoma medication influence the diameter of the retinal

arteriole in the human eye? (A pilot study using the Retinal Vessel Analyser). Acta

Physiol Hung 2001; Vol 88 (3-4), 281-292.

4. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P: Endothelin-A receptor antagonist BQ-485

protects against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit.

Ophthalmologica 2002; 216: 459-462. IF: 0,647

5. Kóthy P, Nagymihály A, Holló G: Tonometry and self tonometry with the Ocuton

tonometers. Medical Science Monitor 2003; 9: PI 1-4.

6. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Glaukomreihenuntersuchung mittels Heidelberg-

Retina-Tomograph II. Klin Monatsbl Augenheilkd 2003; 220: 540-544. IF: 0,534

7. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I: Influence on scanning laser

polarimetric measurement of the retinal nerve fibre layer with fixed angle and

customised corneal polarisation compensation. Br J Ophthalmol 2003, nyomdában

IF: 1,779

92

Magyar nyelvu szakmai folyóiratban megjelent közlemények:

1. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Kezelésváltás a nem szelektív béta–receptor blokkoló

szemcseppek között: Hogyan élik meg a betegek? Tömo utcai Füzetek 2000; 9: 87-92.

2. Nagymihály A, Kóthy P, Vargha P, Holló G: Ocuton kézi applanációs tonométerek;

a mérés pontossága és a klinikai alkalmazhatóság vizsgálata. Szemészet 2000; 137:

233-236.

3. Kóthy P, Holló G: Gyakorlati tapasztalataink Xalatan szemcseppel. Szemészet 2001;

138: 161-165.

4. Kóthy P, Holló G: Gyakorlati tapasztalatok Heidelberg Retina Tomográf II

készülékkel. Szemészet 2002; 139: 167-173.

5. Kóthy P, Holló G: A brinzolamid 1% (AZOPT®) és a dorzolamid 2% (TRUSOPT®)

helyi karboanhidráz bénító szemcseppek rövid távú összehasonlító vizsgálata nyitott

zugú glaucomás betegeken. Glaucoma, A Magyar Szemorvostársaság Glaucoma

Szekciójának Kiadványa 2003; 1: 13-21.

93

Az értekezés témájában publikált idézheto eloadáskivonatok:

1. Holló G, Süveges I, Kóthy P: Increase of aqueous humour endothelin-1

concentration due to argon laser trabeculoplasty is associated with an early elevation

and a lated decrease of intraocular pressure in the rabbit (abstract). Ophthalmic Res

1999; 31: (Suppl.1): 48.

2. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P: Prevention of ALT induced IOP elevation

by BQ 485, an Endothelin A receptor antagonist (abstract). Ophthalmic Res 2001; 33:

(Suppl.1): 90.

3. Kóthy P, Lakatos P, Holló G: Endothelin-A receptor antagonist BQ-485 protects

against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit

(abstract). Acta Physiol Hung 2002; 89: 46.

4. Kóthy P, Holló G: Agreement of classification with the HRT II, GDx and W/W

threshold perimetry on healthy volunteers and glaucoma patients (abstract).

Ophthalmic Res 2002; 34: (Suppl.1):10.

5. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I: Avoidance of LASIK induced

virtual thinning in polarimetric measurement of the retinal nerve fiber layer by using

individualised corneal polarisation compensation. ARVO abstract No: 3352, IOVS

2003.

6. Kóthy P, Katsanos A, Papp A, Holló G: Does subfoveal chroroidal

neovascularisation influence scanning laser polarimetry with variable corneal

compensator? (abstract). Ophthalmic Res 2003; 35 (Suppl.1): 51.

7. Katsanos A, Kóthy P, Holló G: Scanning laser polarimetry in glaucoma: customised

vs fixed angle corneal polarisation compensation (abstract). Ophthalmic Res 2003;35

(Suppl.1): 67.

94

Az értekezés témájában nemzetközi tudományos konferenciákon elhangzott

eloadások:

1. Holló G, Süveges I, Kóthy P: Increase of aqueous humour endothelin-1

concentration due to argon laser trabeculoplasty is associa ted with an early elevation

and a later decrease of intraocular pressure in the rabbit. Congress of the European

Association for Vision and Research (EVER). 6-9 October 1999, Palma de Mallorca

2. Holló G, Kóthy P, Lakatos P: Can immediate intraocular pressure elevation after

argon laser trabeculoplasty be explained by acute increase of aqueous humour

endothelin-1 concentration? 6th Congress of the European Glaucoma Society,

Millenium Meeting. 26-29 June 2000, London

3. Kóthy P, Holló G, Nagymihály A, Vargha P: The Ocuton-A and Ocuton-S

applanation tonometers; measurement accuracy and clinical applicability. 6th Congress

of the European Glaucoma Society, 26-29 June 2000, London

4. Kóthy P, Holló G: Comparison of diurnal intraocular pressure curves obtained with

the Ocuton-S self-tonometer and the Goldmann tonometer. 3rd International

Glaucoma Symposium- I.G.S. 21-25 March 2001, Prague

5. Kóthy P, Holló G: Does glaucoma drugs influence the retinal arteriole diameter? A

study with the retinal vessel analyzer. XIII. Congress of the European Society of

Ophthalmology (SOE), 3-7 June 2001, Istanbul

6. Holló G, Kóthy P, Lakatos P: Can intraocular pressure spikes induced by laser

trabeculoplasty be prevented by endothelin receptor antagonists? Closed meeting of the

European Glaucoma Society, August 31-September 2, 2001, Paris

7. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P: Prevention of ALT induced IOP elevation

by BQ 485, an Endothelin A receptor antagonist. Congress of the European

Association for Vision and Research (EVER). 10-13 October 2001, Alicante

95

8. Kóthy P, Lakatos P, Holló G: Endothelin-A receptor antagonist BQ-485 protects

against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit. 4th

International Congress of Pathophysiology. 29 June – 5 July 2002, Budapest

9. Kóthy P, Holló G: Agreement of classification with the HRT II, GDx and W/W

threshold perimetry on healthy volunteers and glaucoma patients. Congress of the

European Association for Vision and Research (EVER). 2-5 October 2002, Alicante

10. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I: Avoidance of LASIK induced

virtual thinning in polarimetric measurement of the retinal nerve fiber layer by using

individualised corneal polarisation compensation. Congress of the Association for

Research in Vision and Ophthalmology (ARVO). 6-8 May 2003, Fort Lauderdale

11. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Simulation of glaucoma screening with the

Heidelberg Retina Tomograph II, Nerve Fiber Analyzer (GDx) and w/w threshold

perimetry- a comparison of classifications. XIV. Congress of the European Society of

Ophthalmology (SOE), 7-12 June 2003, Madrid

12. Holló G, Katsanos A, Kóthy P: Fixed-angle and customised corneal-polarisation

compensation for scanning laser polarimetry: comparison and correlation with function.

European Glaucoma Society Closed Meeting in Copenhagen, 5. / 6. September,

2003.

13. Kóthy P, Katsanos A, Papp A, Holló G: Does subfoveal neovascularisation

influence scanning laser polarimetry with variable corneal compensator? Congress of

the European Association for Vision and Research (EVER). 8-11 October 2003,

Alicante

14. Katsanos A, Kóthy P, Holló G: Scanning laser polarimetry in glaucoma: customised

versus fixed-angle corneal polarisation compensation Congress of the European

Association for Vision and Research (EVER). 8-11 October 2003, Alicante

96

Az értekezés témájában magyar nyelvu tudományos üléseken elhangzott

eloadások:

1. Kóthy P: A perifériás vasospasmus és a plazma endothelin-1 szintjének vizsgálata

capsularis és simplex glaucomában. Semmelweis Orvostudományi Egyetem Doktori

Iskola Ph.D. Tudományos Napok ’99, Budapest 1999. május 31-június 1.

2. Kóthy P, Holló G, Bánsági B, Józsa G: A hideg-provokáció hatása a retinális

kapilláris perfúzióra vazospasztikus kontroll és vazospasztikus capsularis glaucomás

személyeken. A Magyar Élettani Társaság LXIV. Vándorgyulése, Budapest 1999.

július 5-8.

3. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Kezelésváltás a nem szelektív béta-receptor blokkoló

szemcseppek között: hogyan élik meg a betegek? Semmelweis Egyetem Doktori

Iskola Ph.D. Tudományos Napok, Budapest 2000. február 16-17.

4. Kóthy P: Automata perimetriás programok és idegrostréteg vizsgálat a nervus

opticus megbetegedéseiben. Ophthalmoneurológia eloadássorozat, Budapest 2000.

szeptember 1-2.

5. Kóthy P: Otthoni szemnyomásmérés, „self- tonometry” Ocuton típusú, kézi,

applanatios tonométerekkel. Glaucoma — Modern, praktikus kérdések és válaszok a

gyakorló szemorvos számára. A Semmelweis Egyetem I. sz. Szemészeti

Klinikájának tudományos ülése, Budapest 2000. szeptember 9.

6. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Az Ocuton-S ön-tonométerrel és a Goldmann

applanációs tonométerrel felvett 24-órás szemnyomásgörbék összehasonlítása.

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Ph.D. Tudományos Napok, Budapest 2001.

február 21-22.

7. Kóthy P, Holló G: Befolyásolják-e a glaucoma ellenes szemcseppek a retinális

arteriola átmérot? A Magyar Szemorvostársaság tudományos ülése, Budapest 2002.

február 22.

97

8. Kóthy P: Glaucoma diagnosztika a Heidelberg retina Tomográf II készülékkel és a

GDx Idegrostréteg Analizátorral: értékelés és összehasonlítás a gyakorló szemorvos

szempontjából. A Magyar Szemorvostársaság Glaucoma Szekciójának

tudományos ülése, Budapest 2002. szeptember 28.

I

Irodalom

1. Alm A, Stjernschantz J, the Scandinavian Latanoprost Study Group (1995):

Effects on intraocular pressure and side effects of 0.005 % latanoprost applied

once daily, evening or morning. A comparison with timolol. Ophthalmology

102: 1743-1752.

2. Alm A, Widengard I (2000): Latanoprost: experience of 2-year treatment in

Scandinavia. Acta Ophthalmol Scand 78: 71-76.

3. Alm A, Widengard I, Kjellgren D, Söderström M, Friström B, Heijl A,

Stjernschantz J (1995/2): Latanoprost administered once daily caused a

maintained reduction of intraocular pressure in glaucoma patients treated

concomitantly with timolol. Br J Ophthalmol 79: 12-16.

4. Ansari E, Morga J, Snowden R (2002): Glaucoma: Squaring the psychophysics

and neurobiology. Br J Ophthalmol 86: 823-826.

5. Asrani S, Zeimer R, Wilensky J, Gieser D, Vitale S, Lindenmuth K (2000):

Large diurnal fluctuations in intraocular pressure are an independent risk factor

in patients with glaucoma. J Glaucoma 9: 134-142.

6. Aulhorn E, Karmeyer H (1977): Frequency distribution in early glaucomatous

visual field defects. Doc Ophthalmol Proc Series 14: 75-83.

7. Aung T, Wong H, Yip C, Leong J, Chan Y, Chew P (2000): Comparison of the

intraocular pressure- lowering effect of latanoprost and timolol in patients with

chronic angle closure glaucoma. Ophthalmology 107: 1178-1183.

8. Avakian A, Anderson Reiner S, Butler P (1998): Adverse effects of latanoprost

on patients with medically resistant glaucoma. Arch Ophthalmol 116: 679-680.

II

9. Barcsay G, Németh J (2001): A Retinal Vessel Analyzer – új módszer a

szemfenéki erek kaliberváltozásainak non-invazív követésére. Szemészet 138:

143-147.

10. Barnes G, Li B, Dean T, Chandler M (2000): Increased optic nerve head blood

flow after 1 week of twice daily topical brinzolamide treatment in Dutch-belted

rabbits. Surv Ophthalmol 44(S21): S131-140.

11. Bathija R, Zangwill L, Berry C, Sample A, Weinreb N (1998): Detection of

early glaucomatous structural damage with confocal scanning laser tomography.

J Glaucoma 7: 121-127.

12. Bayer A, Harasymowycz P, Henderer J, Steinmann W, Spaeth G (2002):

Validity of a new disk grading scale for estimating glaucomatous damage:

correlation with visual field damage. Am J Ophthalmol 133: 758-763.

13. Berlau J, Lorenz P, Beck R, Makovitzky J, Schlötzer-Schrehardt U, Thiesen H,

Guthoff R (2001): Analysis of aqueous humour proteins of eyes with and

without pseudoexfoliation syndrome. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 239:

743-746.

14. Berta A (1991): A száraz szem szindróma diagnosztikája. In: Újabb eredmények

a szemészetben 1991/1. Országos Szemészeti Intézet, Budapest, 38-79.

15. Berta A (1991): A Sjögren-szindróma koppenhágai kritériumai. Szemészet 128:

76-78.

16. Berta A (1995): Glaucoma ellenes mutétek. In Follmann P (szerk.): A glaucoma

kezelése. Tömo utcai Füzetek, SOTE I. sz. Szemészeti Klinika kiadványa, 5.

Szám: 43-54.

17. Bitó Z, Rácz P (1997): Latanoprost (Xalatan®): új lehetoség az elsodleges

nyitott zugú és normotenzív glaukóma kezelésében. Szemészet 134: 11-14.

III

18. Blum M, Bachmann K, Strobel J (2000): Alterskorrelation der

blutdruckinduzierten myogenen Autoregulation von menschlichen retinalen

Arteriolen an 40 Probanden. Klin Monatsbl Augenheilkd 217: 225-230.

19. Blum M, Bachmann K, Wintzer D, Riemer T, Vilser W, Strobel J (1999): Non-

invasive measurement of the Bayliss effect in retinal autoregulation. Graefe’s

Arch Clin Exp Ophthalmol 237: 296-300.

20. Boger W, III. (1983): Short term „escape” and long-term „drift”. The dissipation

effects of the beta adrenergic blocking agents. Surv Ophthalmol Suppl 28: 235.

21. Bolla N, Savio E, Bellone A, Palanza L, Favero C, Brogliatti B (1998): The

Draeger autotonometer: its advantages and limits. Acta Ophthalmol Scand 76

(Suppl. 227): 21-22.

22. Braakman R, van der Linden P, Sipkema P (1999): Effects of topical ß-blockers

on the diameter of the isolated porcine short posterior ciliary artery. Invest

Ophthalmol Vis Sci 40: 370-377.

23. Brogiolo G, Flammer J, Haefliger I (2001): Latanoprost is a vasoconstrictor in

isolated porcine ciliary arteries. Klin Monatsbl Augenheilkd 218: 373-375.

24. Bron A, Chidlow G, Melena J, Osborne N (2000): Beta-blockers in the

treatment of glaucoma. In: Orgül S, Flammmer J (eds): Pharmacotherapy in

Glaucoma. Verlag Hans Huber, Bern, Göttingen, Toronto, Seattle, 79-113.

25. Brown S, Jampol L (1996): New concepts of regulation of retinal vessel tone.

Arch Ophthalmol 114: 199-204.

26. Buguet A, Romanet J (1994): 24-hour (nyctohemeral) and sleep related

variations of intraocular pressure in healthy white individuals. Am J Ophthalmol

117: 342-347.

IV

27. Burk R, Rohrschneider K, Noack H, Völcker H (1991): Volumetric analysis of

the optic papilla using laser scanning tomography. Parameter definition and

comparison of glaucoma and control papilla. Klin Monatsbl Augenheilkd 198:

522-529.

28. Camras C, Neely D, Weiss E (2000): Latanoprost- induced iris color darkening:

a case report with long-term follow-up. J Glaucoma 9: 95-98.

29. Camras C, the United States Latanoprost Study Group (1996): Comparison of

latanoprost and timolol in patients with ocular hypertension and glaucoma. A

six-month, masked, multicenter trial in the United States. Ophthalmology 103:

138-147.

30. Cantor L, Burke J (1997): Drug evaluation: brimonidine. Exp Opin Invest Drugs

6: 1063-1083.

31. Carenini B, Brogliatti B, Tonetto C, Renis E (1992): The Pulsair-Keeler non-

contact tonometer in self tonometry: preliminary results. Internat Ophthalmol

16: 295-297.

32. Chauhan B, McCormick T, Nicolela M, LeBlanc R (2001): Optic disc and visual

field changes in a prospective longitudinal study of patients with glaucoma.

Arch Ophthalmol 119: 1492-1499.

33. Chiba T, Kashiwagi K, Kogure S, Abe K, Shibuya T, Furuichi M, Iijima H,

Tsukahara S (2002): Iridial pigmentation induced by latanoprost ophthalmic

solution in Japanese glaucoma patients. J Glaucoma 10: 406-410.

34. Chung H, Harris A, Kagemann L, Garzozi H, Martin M (1999): Vascular

aspects in the pathophysiology of glaucomatous optic neuropathy. Surv

Ophthalmol 43 (Suppl 1): S43-50.

35. Coakes R (1992): Laser trabeculoplasty. Br J Ophhalmol 76: 624-626.

V

36. Colen T, van Everdingen A, Lemij H (2000): Axonal loss in a patient with

anterior ischemic optic neuropathy as measured with scanning laser polarimetry.

Am J Ophthalmol 130: 847-850.

37. Cullinane A, Waldock A, Diamond J, Sparrow J (2002): Optic disc cup slope

and visual field indices in normal, ocular hypertensive and early glaucomatous

eyes. Br J Ophthalmol 86: 555-559.

38. Cyrlin M (1996): Automated perimetry. In: Ritch R, Shields M, Krupin T (eds):

The glaucomas, 2nd edition Vol I., Mosby, St.Louis, 539-615.

39. Dahlin D, Curtis M, DeSantis L, Struble C (2000): Distribution of betaxolol to

posterior ocular tissues of the cynomolgus monkey following a 30 days BID

topical ocular regimen of Betoptic S (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis

Sci 41(S4): S509.

40. David R, Zangwill L, Briscoe D, Dagan M, Yagev R, Yassur Y (1992): Diurnal

intraocular pressure variations: an analysis of 690 diurnal curves. Br J

Ophthalmol 76: 280-283.

41. Dichtl A, Jonas J, Naumann G (1999): Retinal nerve fiber layer thickness in

human eyes. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 237: 474-479.

42. Dohadwala A, Munger R, Damji K (1998): Positive correlation between Tono-

Pen intraocular pressure and central corneal thickness. Ophthalmology 105:

1849-1854.

43. Doughty M, Zaman M (2000): Human corneal thickness and its impact on

intraocular pressure measures: a review and meta-analysis approach. Surv

Ophthalmol 44: 367-408.

44. Draeger J, Schwartz R, Deutsch C, Groenhoff S (1991): Klinische und

experimentelle Ergebnisse mit einem neuen vollautomatischen Selbsttonometer.

Fortschr Ophthalmol 88: 304-307.

VI

45. Draeger J, Schwartz R, Wiezorrek R (1996): Ophthalmological experiments and

results in Space Flight-MIR 1992 Mission and Spacelab D2-Mission 1993. An

Inst Barraquer (Barc.) 25: 767-770.

46. Draeger J, Winter R (1998): Entwicklung und Anwendung eines neuen

automatischen Selbsttonometers. Spektrum Augenheilkd 12/1: 7-9.

47. Drance S, Douglas G, Wijsman K, Schulze M, Britton R (1988): Response of

blood flow to warm and cold in normal and low tension glaucoma patients. Am

J Ophthalmol 105: 35-39.

48. Ehlers N, Hansen F, Aasved H (1975): Biometric correlations of corneal

thickness. Acta Ophthalmol (Copenh) 53: 652-659.

49. Elder M, Mora J (2001): The latanoprost monotherapy survey in New Zealand,

2000. Clin Exp Ophthalmol 29: 368-369.

50. European Glaucoma Society (1999): Ajánlások a glaucoma terminológiájára,

diagnosztikájára és kezelésére. (szerk: Holló G). DOGMA s.r.e., Savona

51. Eysteinsson T, Jonasson F, Sasaki H, Arnarsson A, Sverrisson F, Sasaki K,

Stefánsson E and the Reykjavik Eye study Group (2002): Central corneal

thickness, radius of the corneal curvature and intraocular pressure in normal

subjects using non-contact techniques: Reykjavik Eye Study. Acta Ophthalmol

Scand 80: 11-15.

52. Fechtner R, Khouri A, Zimmerman T, Bullock J, Feldman R, Kulkarni P,

Michael A, Realini T, Warwar R (1998): Anterior uveitis associated with

latanoprost. Am J Opthalmol 126: 37-41.

53. Flammer J (1996): To what extent are vascular risk factors involved in the

pathogenesis of glaucoma? In: Ocular Blood Flow. New Insights into the

VII

Pathogenesis of Ocular Diseases (Kaiser H, Flammer J and Hendrickson P eds)

Karger, Basel. 12-39.

54. Flammer J (2000): The role of vasospasm in the pathogenesis of diseases. In:

Orgül S, Flammer J (eds): Pharmacotherapy in glaucoma, Hans Huber Verlag,

Bern, 207-234.

55. Flammer J, Orgül S (1998): Optic nerve blood-flow abnormalities in glaucoma.

Progress in Retinal and Eye Research 17: 267-289.

56. Follmann P (1979): Béta-receptor bénító szerek alkalmazása glaucomában. In:

Újabb eredmények a szemészetben. Országos Szemészeti Intézet, Budapest

.1979/2:5-24.

57. Follmann P (1981): Tapasztalataink Timoptic® szemcseppel. Szemészet 118:

73-80.

58. Follmann P (1993): A glaucoma konzervatív kezelése napjainkban.

Gyógyszereink 43: 210-217.

59. Follmann P, Süveges I (1995): ß-blokkolók a glaukóma kezelésében. In:

Follmann Piroska (szerk.): A glaukóma kezelése. Tömo utcai Füzetek 5: 29-42.

60. Follmann P, Szabó A, Holló G (1999): Latanoprost (Xalatan®) a nyitott zugú

glaucoma kezelésében. Szemészet 136: 123-126.

61. Follmann P, Wix K (1988): Három béta-adrenerg receptor bénító (timolol,

levobunolol és betaxolol) hatása a házinyúl cornea felszínére. Szemészet 125:

49-58.

62. Friström B, Nilsson S (1993): Interaction of PhXA41, a new prostaglandin

analogue with pilocarpine. A study on patients with elevated intraocular

pressure. Arch Ophthalmol 111: 662-665.

VIII

63. Gasser P (1989): Ocular vasospasm: A risk factor in the pathogenesis of low-

tension glaucoma. Int Ophthalmol 13: 35-39.

64. Gasser P, Flammer J (1991): Blood velocity in the nailfold capillaries of patients

with normal tension and high tension glaucoma. Am J Ophthalmol 111: 585-

588.

65. Georgopoulos G, Diestelhorst M, Fisher R, Ruokonen P, Krieglstein G (2002):

The short-term effect of latanoprost on intraocular pressure and pulsatile ocular

blood flow. Acta Ophthalmol Scand 80: 54-58.

66. Ghergel D, Orgül S, Gugleta K, Flammer J (2001): Retrobulbar blood flow in

glaucoma patients with nocturnal over-dipping in sistemic blood pressure. Am J

Ophthalmol 132: 641-647.

67. Gieser S, Juzych M, Robin A, Schwartz G (1996): Clinical pharmacology of

adrenergic drugs. In: Ritch R, Shields M, Krupin T (eds): The glaucomas, 2nd

edition, Vol III, Mosby, St.Louis, 1425-1448.

68. Goldberg I, Chai E, Chia A, Benscher C, Bauman A, Chen J (1999): The

Hettinger hand vibration test, vasospasm, and glaucoma. Surv Ophthalmol 43

(Suppl 1): S66-78.

69. Goldmann H, Schmidt T (1957): Über Applanationstonometrie.

Ophthalmologica 134: 221-242.

70. Graham S, Drance S (1999): Nocturnal hypotension: role in glaucoma

progression. Surv Ophthalmol 43 (Suppl 1): S10-16.

71. Granstram E, Wang L, Bill A (1991): Effects of endothelins (ET-1, ET-2, and

ET-3) in the rabbit eye; role of prostaglandins. Eur J Pharmacol 1994: 217-223.

IX

72. Grierson I, Pfeiffer N, Cracknell K, Appleton P (2002): Histology and fine

structure of the iris and outflow system following latanoprost therapy. Surv

Ophthalmol 47(Suppl 1): S176-184.

73. Groenhoff S, Draeger J, Deutsch C, Wiezorrek R, Hock B (1992): Self

tonometry: technical aspects of calibration and clinical application. Internat

Ophthalmol 16, 299-303.

74. Grödum K, Heijl A, Bengtsson B (2002): Optic disc hemorrhages and

generalized vascular disease. J Glaucoma 11: 226-230.

75. Gupta N, Weinreb R (1997): New definitions of glaucoma. Curr Opin

Ophthalmol 8: II: 38-41.

76. Guthauser U, Flammer J, Mahler F (1988): The relationship between digital and

ocular vasospasm. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 226: 224-226.

77. Haque M, Sugiyama K, Taniguchi T, Okada K, Nakai Y, Kitazawa Y (1995):

The effects of ETB receptor-selective agonist on IOP and blood-aqueous barrier

in rabbit eyes: role of cyclooxygenase products. Jpn J Ophthalmol 39: 360-367.

78. Haque M, Sugiyama K, Taniguchi T, Kitazawa Y (1996): Effects of BQ-123, an

ETA receptorselective antagonist, on changes of intraocular pressure, blood-

aqueous barrier and aqueous prostaglandin concentrations caused by endothelin-

1 in rabbit. Jpn J Ophtha lmol 40: 26-32.

79. Harju M, Vesti E (2001): Blood flow of the optic nerve head and peripapillary

retina in exfoliation syndrome with unilateral glaucoma or ocular hypertension.

Greafe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 239: 271-277.

80. Harper C, Boulton M, Bennett D, Marcyniuk B, Jarvis-Evans J, Tullo A,

Ridgway A (1996): Diurnal variations in human corneal thickness. Br J

Ophthalmol 80: 1068-1072.

X

81. Harris A, Arend O, Sung Chung H, Kagemann L, Cantor L, Martin B (2000): A

comparative study of betaxolol and dorzolamide effect on ocular circulation in

normal-tension glaucoma patients. Ophthalmology 107: 430-434.

82. Harris A, Jonescu-Cuypers C, Kageman L, Nowacki E, Garzozi H, Cole G,

Martin B (2001): Effect of dorzolamide timolol combination versus timolol 0,5

% on ocular blood flow in patients with primary open angle glaucoma. Am J

Ophthalmol 132: 490-495.

83. Hasler P, Orgül S, Gugleta K, Vogten H, Zhao X, Ghergel D, Flammer J (2002):

Vascular dysregulation in the choroid of subjects with acral vasospasm. Arch

Ophthalmol 120: 302-307.

84. Haufschild T, Shaw S, Kesselring J, Flammer J (2001): Increased endohelin-1

plasma levels in patients with multiple sclerosis. J Neuro-Ophthalmol 21: 37-38.

85. Hedner J, Everts B, Ström-Möller C (1999): Latanoprost and respiratory

function in asthmatic patients. Randomized, double-masked, placebo-controlled

crossover evaluation. Arch Ophthalmol 117: 1305-1309.

86. Hedner J, Svedmyr N, Lunde H, Mandahl A (1997): The lack of respiratory

effects of the ocular hypotensive drug latanoprost in patients with moderate

steroid treated asthma. Surv Ophthalmol 41(Suppl 2): S111-115.

87. Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg (1996): Heidelberg Retinal

Flowmeter Operation Software Release 1.01.

88. Herman D, Hodge D, Bourne W (2001): Increased corneal thickness in patients

with ocular hypertension. Arch Ophthalmol 119: 334-336.

89. Holló G (1996): A szem vérkeringése glaucomában. Klinikai vizsgálati

lehetoségek és azok gyakorlati értelmezése. Szemészet 133: 145-153.

XI

90. Holló G (1996): A Heidelberg Retina Tomográf és alkalmazása a glaukómás

morfológiai változások elemzésében. Szemészet 133: 157-161.

91. Holló G (1997): Glaucoma. Kórtan és klinikum. Inthera, Budapest.

92. Holló G (1998): A glaucoma patogenezise - Korszeru szemlélet és új

terápiás irány. Lege Artis Medicinae 8(9): 612-616.

93. Holló G (1998): A retina kapilláriskeringésének vizsgálata Heidelberg Retina

Tomográffal. Újabb eredmények a szemészetben: 35-41.

94. Holló G (2000): Korszeru automata perimetria 2000. Elméleti alapok és klinikai

gyakorlat. Tömo utcai Füzetek, Semmelweis Egyetem I. sz. Szemészeti Klinika

kiadványa, 9. szám, 54-70.

95. Holló G (2000): The use of topical carbonic anhydrase inhibitors in glaucoma

treatment. In: Orgül S, Flammer J (editors): Pharmacotherapy in glaucoma,

Hans Huber Verlag, Berlin-Göttingen-Toronto-Seattle 145-152.

96. Holló G (2001): A glaucoma és kezelése. In: Süveges I (szerk.): Gyógyszeres

terápia a szemészetben 2001. Pharmindex MediMedia Kiadó, Budapest 13-18.

97. Holló G, Józsa G, Kempler P, Bánsági B, Vargha P (1998): A systémás

vérkeringés szabályozásának változása capsularis glaucomában. Szemészet 135:

51-54.

98. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I (2003): Influence of LASIK

on scanning laser polarimetric measurement of the retinal nerve fibre layer with

fixed angle and customised corneal polarisation compensation. British Journal

of Ophthalmology, nyomdában

99. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P (2002): Endothelin-A receptor

antagonist BQ-485 protects against intraocular pressure spike induced by laser

trabeculoplasty in the rabbit. Ophthalmologica 216: 459-462.

XII

100. Holló G, Lakatos P (1997): Az endothelinek és a glaukóma I. A szemnyomás

szabályozása, az endothelin-1 szerepe az argon lézer trabeculoplastica

hatásmechanizmusában. Szemészet 134: 55-59.

101. Holló G, Lakatos P (1998): Increase of endothelin-1 concentration in aqueous

humour induced by argon laser trabeculoplasty in the rabbit. A preliminary

study. Acta Ophthalmol Scand 76: 289-293.

102. Holló G, Lakatos P, Farkas K (1997): Az endothelinek és a glaukóma II. A vér

endothelin-1 szintje és a perifériás vasospasmus. Szemészet 134: 203-207.

103. Holló G, Lakatos P, Farkas K (1998): Cold pressor test and plasma endothelin-1

concentration in primary open-angle and capsular glaucoma. J Glaucoma 7: 105-

110.

104. Holló G, Lakatos P, Vargha P (2000): Immediate increase in aqueous humour

endothelin 1 concentration and intra-ocular pressure after argon laser

trabeculoplasty in the rabbit. Ophthalmologica 214: 292-295.

105. Holló G, Nagy Z Z, Vargha P, Süveges I (2002): Influence of post-LASIK

corneal healing on scanning laser polarimetric measurement of the retinal nerve

fibre layer thickness. Br J Ophthalmol 86: 627-631.

106. Holló G, Nagymihály A, Vargha P (1997): A retinális idegrostréteg vizsgálata

scanning laser polarimetriával. Szemészet 134: 17-22.

107. Holló G, van der Berg T, Greve E (1997): Scanning laser Doppler flowmetry in

glaucoma. International Ophthalmol 20: 63-70.

108. Holló G, Szabó A, Vargha P (2001): Scanning laser polarimetry versus

automated threshold perimetry and frequency doubling perimetry: Changes

during a twelve months follow up in preperimetric glaucoma. Acta Ophthalmol

Scand 79: 403-407.

XIII

109. Holló G, Whitson J, Faulkner R, Wieland H, McCarty G, DeSantis L, Przydryga

J, Dahlin D (2001): Betaxolol distributes to the retina, optic nerve head and

choroid of the human eye following chronic topical administration of Betoptic S

(abstract). Ophthalmic Res 33(S1): 153.

110. Hoste A (1999): In vitro studies of the effects of ß-adrenergic drugs on retinal

and posterior ciliary microarteries. Surv Ophthalmol 43(S1): S183-190.

111. Hotehama Y, Mishima H (1993): Clinical efficacy of PhXA34 and PhXA41,

two novel prostaglandin F2a- isopropyl ester analogues for glaucoma treatment.

Jpn J Ophthalmol 37: 259-269.

112. Hoyng P, Rulo A, Greve E, Astin M, Gjötterberg M (1997): Fluorescein

angiographic evaluation of the effect of latanoprost treatment on blood-retinal

barrier integrity: A review of studies conducted on pseudophakic glaucoma

patients and on phakic and aphakic monkeys. Surv Ophthalmol 41(Suppl 2):

S83-88.

113. Iester M, Courtright P, Mikelberg S (1998): Retinal nerve fiber layer height in

high-tension glaucoma and healthy eyes. J Glaucoma 7: 1-7.

114. Iester M, Mikelberg S, Courtright P, Burk R, Caprioli J, Jonas J, Weinreb R,

Zangwill L (2001): Interobserver variability of optic disc variables measured by

confocal scanning laser tomography. Am J Ophthalmol 132: 57-62.

115. Iester M, Mikelberg S, Courtright P, Drance M (1997): Correlation between the

visual field indices and Heidelberg Retina Tomograph parameters. J Glaucoma

6: 78-82.

116. Iester M, Mikelberg S, Drance M (1997): The effect of optic disc size on

diagnostic precision with the Heidelberg Retina Tomograph. Ophthalmology

104: 545-548.

XIV

117. Iester M, Swindale V, Mikelberg S (1997): Sector-based analysis of optic nerve

head shape parameters and visual field indices in healthy and glaucomatous

eyes. J Glaucoma 6: 371-376.

118. Ikram K, Borger P, Assink J, Jonas J, Hofman A, de Jong P (2002): Comparing

ophthalmoscopy, slide viewing, and semiautomated systems in optic disc

morphometry. Ophthalmology 109: 486-493.

119. IMEDOS GmbH (1997): RVA operating manual.

120. Imre Gy (1996): A primer glaucoma diagnosztikája és therápiája. Szemészeti

szakmai standardok. In: Újabb eredmények a szemészetben. Országos

Szemészeti Intézet, Budapest, 5-17.

121. Jandrasits K, Luksch A, Söregi G, Dorner G, Polak K, Schmetterer L (2002):

Effect of noradrenaline on retinal blood flow in healthy subjects.

Ophthalmology 109: 291-295.

122. Johnson C (2002): Recent developments in automated perimetry in glaucoma

diagnosis and management. Curr Opin Ophthalmol 13: 77-84.

123. Józsa M, Takáts I (1981): Timolol szemcsepp hatása nyulak szemnyomására és

csarnokvíz termelésére. Szemészet 118: 85-87.

124. Kagemann L, Harris A, Chung H, Jonescu-Cuypers C, Zarfati D, Martin B

(2001): Photodetector sensitivity level and Heidelberg Retina Flowmeter

measurements in humans. Invest Ophthalmol Vis Sci 42: 354-357.

125. Kaiser H, Flammer J (1992): Visual field atlas. University Eye Clinic, Basel.

126. Kaiser H, Flammer J, Wenk M, Lüscher T (1995): Endothelin-1 plasma leve ls in

normal-tension glaucoma: abnormal response to postural changes. Graefe’s

Arch Clin Exp Ophthalmol 233: 484-488.

XV

127. Kamal D, Viswanathan A, Garway-Heath D, Hitchings R, Poinoosawmy D,

Bunce C (1999): Detection of optic disc change with the Heidelberg retina

tomograph before confirmed visual field change in ocular hypertensives

converting to early glaucoma. Br J Ophthalmol 83: 290-294.

128. Kaufman H, Varnell F, Thompson H (1999): Latanoprost increases the severity

and recurrence of herpetic keratitis in the rabbit. Am J Ophthalmol 127: 531-

536.

129. Kaufman P (1997): Prostaglandins and choliomimetics. Arch Ophthalmol 115:

911-913.

130. Kent A, Nussdorf J, Fellows D, Small D, David R (2000): Brimonidine

concentrations in the posterior segment of patients during Alphagan treatment

(abstract). J Glaucoma 9: 117.

131. Kerr J, Nelson P, O’Brien C (1998): A comparison of ocular blood flow in

untreated primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J

Ophthalmol 126: 42-51.

132. Kesen M, Spaeth G, Henderer J, Pereira M, Smith A, Steinmann W (2002): The

Heidelberg Retina Tomograph vs clinical impression in the diagnosis of

glaucoma. Am J Ophthalmol 133: 613-616.

133. Konstas A, Maltezos A, Gandi S, Hudgins A, Stewart W (1999): Comparison of

24-hour intraocular pressure reduction with two dosing regimens of latanoprost

and timolol maleate in patients with primary open-angle glaucoma. Am J

Ophthalmol 128: 15-20.

134. Kóthy P, Holló G (2001): Does glaucoma medication influence the diameter of

the retinal arteriole in the human eye? (A pilot study using the Retinal Vessel

Analyser). Acta Physiol Hung 88 (3-4): 281-292.

XVI

135. Kóthy P, Holló G (2001): Gyakorlati tapasztalataink Xalatan szemcseppel.

Szemészet 138: 161-165.

136. Kóthy P, Holló G (2002): Gyakorlati tapasztalatok Heidelberg Retina Tomográf

II készülékkel. Szemészet 139: 167-173.

137. Kóthy P, Nagymihály A, Holló G (2003): Tonometry and self tonometry with

the Ocuton tonometers. Medical Science Monitor, 9(1): PI 1-4.

138. Kóthy P, Vargha P, Holló G (2000): Kezelésváltás a nem szelektív béta –

receptor blokkoló szemcseppek között: Hogyan élik meg a betegek? Tömo utcai

Füzetek 9. 87-92.

139. Kóthy P, Vargha P, Holló G (2001): Ocuton-S self tonometry vs. Goldmann

tonometry; a diurnal comparison study. Acta Ophthalmol Scand 79: 294-297.

140. Kóthy P, Vargha P, Holló G (2003): Glaukomreihenuntersuchung mittels

Heidelberg-Retina-Tomograph II. Klin Monatsbl Augenheilkd 220: 540-544.

141. Kóthy P, Vargha P, Holló G, Süveges I (1999): Cold pressor test and retinal

capillary perfusion in vasospastic subjetcts with and without capsular glaucoma.

Acta Physiol Hung 86 (3-4): 245-252.

142. Kuba G, Pillunat L, Baumbert S, Klemm M, Richard G (1997): Effect of

levobunolol on optic nerve head blood flow (ARVO abstract). Invest

Ophthalmol Vis Sci 38(Suppl): S778.

143. Larssen L, Mishima H, Takamatsu M, Orzalesi N, Rossetti L (2002): The effect

of latanoprost on circadian intraocular pressure. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1):

S90-96.

144. Laser Diagnostic Technologies Inc (1996): Nerve Fiber Analyzer system

manual.

XVII

145. Lemij H (2001): The value of polarimetry in the evaluation of the optic nerve in

glaucoma. Current Opinion in Ophthalmology 12: 138-142.

146. Levine L (1982): Clinical implications of reported timolol- induced side effects.

Am J Optom Physiol Optics 59: 523-528.

147. Lietz-Partzsch A, Griesser S, Flammer J, Haefliger I (2001): Decreased

Heidelberg Retina Flowmeter (HRF) parameter „flow” at the papilla shortly

after smoking a cigarette. Klin Monatsbl Augenheilkd 218: 332-334.

148. Lindsey J, Kashiwagi K, Kashiwagi F, Weinreb R (1997): Prostaglandin action

on ciliary smooth muscle extracellular matrix metabolism: implications for

uveoscleral outflow. Surv Ophthalmol 41(Suppl 2): S53-59.

149. Liu J, Kripke D, Twa M, Gokhale P, Jones E, Park E-H, Meehan J, Weinreb R

(2002): Twenty-four-hour pattern of intraocular pressure in young adults with

moderate to severe myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci 43: 2351-2355.

150. Liu J, Kripke D, Hoffmann R, Twa M, Loving R, Rex K, Gupta N, Weinreb R

(1998): Nocturnal elevation of intraocular pressure in young adults. Invest

Ophthalmol Vis Sci 39: 2707-2712.

151. Liu J, Kripke D, Twa M, Hoffmann R, Mansberger S, Rex K, Girkin C, Weinreb

R (1999): Twenty-four-hour pattern of intraocular pressure in the ageing

population. Invest Ophthalmol Vis Sci 40: 2912-2917.

152. Liu G, Trope G, Basu P (1989): Ultrastructural effects of topical betoptic,

betagan and timoptic on the rabbit corneal endothelium. J Ocul Pharmacol 5:

329-342.

153. Luksch A, Garhöfer G, Polak K, Schmetterer L (2001): Effect of inhalation of

different mixtures of O2 and CO2 on retinal blood flow (ARVO abstract). Invest

Ophthalmol Vis Sci 42(S4): S83.

XVIII

154. Lütjen-Drecoll E, Tamm E (1989): The effects of ocular hypotensive doses of

PGF2a- isopropylester on anterior segment morphology. In: Bito Z,

Stjernschantz J (eds): The ocular effects of prostaglandins and other eicosanoids.

Alan R Liss Inc, New York, USA, 437-446.

155. Lynn J, Fellmann R, Starita R (1996): Principles of perimetry. In: Ritch R,

Shields M, Krupin T (eds): The glaucomas, 2nd edition, Vol I., Mosby, St.Louis,

491-521.

156. MacCumber M, Jampel H, Snyder S (1991): Ocular effects of the endothelins.

Arch Ophthalmol 109: 705-709.

157. Mardin Y, Horn K, Jonas B, Budde M (1999): Preperimetric glaucoma

diagnosis by confocal scanning laser tomography of the optic disc. Br J

Ophthalmol 83: 299-304.

158. Mardin Y, Jünemann A (2001): The diagnostic value of optic nerve imaging in

early glaucoma. Current Opinion in Ophthalmology 12: 100-104.

159. Martin L (1999): Clinical experience with latanoprost: a retrospective study of

153 patients. Acta Ophthalmol Scand 77: 336-339.

160. Martin X (1996): Glaucoma therapy. Hogrefe & Huber Publishers, Seattle.

161. Martinez A, Gonzalez F, Capeans C, Perez R, Sanchez-Salorio M (1999):

Dorzolamid effect on ocular blood-flow. Invest Ophthalmol Vis Sci 40: 1270-

1275.

162. Melena J, Stanton D, Osborne N (2001): Comparative effects of antiglaucoma

drugs on voltage-dependent calcium channels. Graefe’s Clin Exp Ophthalmol

239: 522-530.

XIX

163. Miglior S, Casula M, Guareschi M, Marchetti I, Iester M, Orzalesi N (2001):

Clinical ability of Heidelberg Retina Tomograph examination to detect

glaucomatous visual fuóield changes. Ophthalmology 108: 1621-1627.

164. Mikelberg F, Drance S (1996): Glaucomatous visual field defects. In: Ritch R,

Shields M, Krupin T (eds): The glaucomas 2nd edition, Vol I. Mosby, St.Louis,

523-537.

165. Mikelberg F, Wijsman K, Schulzer M (1993): Reproducibility of topographic

parameters obtained with the Heidelberg Retina Tomograph. J Glaucoma 2:

101-103.

166. Mills R, Barnebey H, Migliazzo C, Li Y (1994): Does saving time using

FASTPAC or suprathreshold testing reduce quality of visual fields?

Ophthalmology 101: 1596-1603.

167. Mishima H, Masuda K, Kitazawa Y, Azuma I, Araie M (1996): A comparison

of latanoprost and timolol in primary open-angle glaucoma and ocular

hypertension. A 12-week study. Arch Ophthalmol 114: 929-932.

168. Miyake K, Ibaraki N (2002): Prostaglandins and cystoid macular edema. Surv

Ophthalmol 47(Suppl 1): S203-218.

169. Morgan J, Waldock A, Jeffery G, Cowey A (1998): Retinal nerve fibre layer

polarimetry: histological and clinical comparison. Br J Ophthalmol 82: 684-690.

170. Nagasubramanian S, Sheth G, Hitchings R, Stjernschantz J (1993): Intraocular

pressure-reducing effect of PhXA41 in ocular hypertension: comparison of dose

regimens. Ophthalmology 100: 1305-1311.

171. Nagel E, Vilser W, Fuhrmann G, Lang G (1999): Einfluss des Topischen

Carboanhydrasehemmers Dorzolamid (Trusopt) auf Retinale

Astgefässdurchmesser (abstract). Regulation und Quantifizierung der Okularen

Perfusion IX. Workshop 1999, Hamburg, Germany, Abstract book 20.

XX

172. Nagymihály A, Kóthy P, Vargha P, Holló G (2000): Ocuton kézi applanációs

tonométerek, a mérés pontossága és a klinikai alkalmazhatóság vizsgálata.

Szemészet 137: 205-208.

173. Nakamura H, Maeda T, Suzuki Y, Inoue Y (1999): Scanning laser tomography

to evaluate optic discs of normal eyes. Jpn J Ophthalmol 43: 410-414.

174. Nathanson J (1981): Effects of a potent beta-adreno-receptor antagonist on

intraocular pressure. British Journal of Pharmacology 73: 97-100.

175. Nelson W, Fraunfelder F, Sills J, Arrowsmith J, Kuritsky J (1986): Adverse

respiratory and cardiovascular events attributed to timolol ophthalmic solution,

1978-1985. Am J Ophthalmol 102: 606-611.

176. Neufeld A (1979): Experimental studies on the mechanism of action of timolol.

Surv Ophthalmol 23: 363-370.

177. Németh J, Knézy K, Harkányi Z, Kovács R, Sényi K, Marsovszky I, Tapasztó B

(1998): Orbitaerek vizsgálata színkódolt Doppler ultrahangmódszerrel: a

véráramlási sebességmérések reprodukálhatósága. Szemészet 135: 161-165.

178. Németh J, Michelson G, Harazny J (2001): Retinal microcirculation correlates

with ocular wall thickness, axial eye lenght, and refraction in glaucoma patients.

J Glaucoma 10: 390-395.

179. O’Donoghue E (1995): ß-blockers and the elderly with glaucoma: are we adding

insult to injury? Br J Ophthalmol 79: 794-796.

180. Oku H, Sugiyama T, Kojima H, Watanabe T, Azuma I (1999): Experimental

optic cup enlargement caused by endothelin-1- induced chronic optic nerve head

ischaemia. Surv Ophthalmol 44(Suppl 1): S74-84.

XXI

181. Okubo K, Mizokami K (1985): Fundus perimetry and Octopus perimetry for the

evaluation of nerve fiber layer defects. Doc Ophthalmol Proc Series 42: 457-

466.

182. Orgül S, Cioffi G (1996): Embryology, anatomy, and histology of the optic

nerve vasculature. J Glaucoma 5: 285-294.

183. Orzalesi N, Rossetti L, Invernizzi T, Bottoli A, Autelitanzo A (2000): Effect of

timolol, latanoprost, and dorzolamide on circadian IOP in glaucoma or ocular

hypertension. Invest Ophthalmol Vis Sci 41: 2566-2573.

184. Osborne N, Wood J, Chidlow G, Bae J-H, Melena J, Nash MS (1999): Ganglion

cell death in glaucoma: what do we really know? Br J Ophthalmol 83: 980-986.

185. Pache M, Kraeuchi K, Cajochen C, Wirz-Justice A, Dubler B, Flammer J,

Kaiser H (2001): Cold feet and prolonged sleep-onset latency in vasospastic

syndrom. The Lancet 358: 125-126.

186. Pache M, Meyer P, Prünte C, Orgül S, Nuttli I, Flammer J (2002): Sildenafil

induced retinal vasodilatation in healthy subjects. Br J Ophthalmol 86: 156-158.

187. Pederson J, Anderson J (1980): The mode of progressive disc cupping in ocular

hypertension and glaucoma. Arch Ophthalmol 98: 490-495.

188. Pillunat L, Böhm A, Köller A, Schmidt K, Klemm M, Richard G (1999): Effect

of topical dorzolamide on optic nerve blood flow. Graefe’s Arch Clin Exp

Ophthalmol 237: 495-500.

189. Piltz-Seymour J, Grunwald J, Hariprasad S, DuPont J (2001): Optic nerve blood

flow is diminished in eyes of primary open-angle glaucoma suspects. Am J

Ophthalmol 132: 63-69.

XXII

190. Polak K, Dorner G, Kiss B, Polska E, Findl O, Rainer G, Eichler H, Schmetterer

L (2000): Evaluation of the Zeiss Retinal Vessel Analyser. Br J Ophthalmol 84:

1285-1290.

191. Polak K, Schmetterer L, Riva C (2002): Influence of flicker frequency on

flicker- induced changes of retinal vessel diameter. Invest Ophthalmol Vis Sci

43: 2721-2726.

192. Quingley H (1996): Number of people with glaucoma worldwide. Br J

Ophthalmol 80:389-393.

193. Quinley H, Addicks E, Green W, Maumenee A (1989): Optic nerve damage in

glaucoma. III. Quantitative correlation of nerve fiber loss and visual field defect

in glaucoma, ischemic optic neuropathy, papilledema and toxic neuropathy.

Arch Ophthalmol 107: 453-464.

194. Rácz P, Ruzsonyi M, Nagy Z T, Bito L (1993): Maintained intraocular pressure

reduction with once-a-day application of a new prostaglandin F2a analogue

(PhXA41). An in-hospital, placebo-controlled study. Arch Ophthalmol 111:

657-661.

195. Rácz P, Ruzsonyi M, Nagy Z T, Gagyi Zs, Bito L (1996): Around-the-clock

intraocular pressure reduction with once-daily application of latanoprost by

itself or in combination with timolol. Arch Ophthalmol 114: 268-273.

196. Reiss G, Wilensky J, Higinbotham E (1991): Laser trabeculoplasty. Surv

Ophthalmol 35: 407-428.

197. Ritch R, Schlötzer-Schrehardt U (2001): Exfoliation syndrome. Surv

Ophthalmol 45: 265-315.

198. Rohrschneider K, Burk R, Kruse F, Völcker H (1994): Reproducibility of the

optic nerve head topography with a new laser tomographic scanning device.

Ophthalmology 101: 1044-1049.

XXIII

199. Rubányi G, Polokoff M (1994): Endothelins: molecular biology, biochemistry,

pharmacology, physiology and pathophysiology. Pharmacol Rew 46: 325-414.

200. Rulo A, Greve E, Hoyng P (1997): Additive ocular hypotensive effect of

latanoprost and acetazolamide. A short-term study in patients with elevated

intraocular pressure. Ophthalmology 104: 1503-1507.

201. Schad R, Ehrich W, Höh H (1987): Schirmer I Test und altersabhängige

Normgrenzen. Contactologia 9: 86-90.

202. Schaumberger M, Schaefer B, Lachenmayr B (1995): Glaucomatous visual

fields. FASTPAC versus full thershold strategy of the Humphrey Field

Analyzer. Invest Ophthalmol Vis Sci 36: 1390-1397.

203. Schlötzer-Schrehardt U, Koca M, Naumann G, Volkholz H (1992):

Pseudoexfoliation syndrome: ocular manifestation of a systemic dysorder? Arch

Ophthalmol 110: 1752-1756.

204. Schmitz H, Draeger J (1986): Inaktivierung von HTLV-III/LAV durch UV-

Bestrahlung und chemische Desinfektion. Klin Monatsbl Augenheilkd 189: 154-

157.

205. Schulzer M, Drance S, Carter C, Brooks D, Douglas G, Lau W (1990):

Biostatistical evidence for two distinct chronic open angle glaucoma

populations. Br J Ophthalmol 74: 196-200.

206. Schumer R, Camras C, Mandahl A (1999): Occurence of cystoid macular edema

in eyes treated with latanoprost: Preliminary analysis. In: Krieglstein G (ed):

Glaucoma update. Springer Verlag, Berlin, Germany, 183-189.

207. Seong G, Lee H, Hong Y (1999): Effects of 0.005 % latanoprost on optic nerve

head and peripapillary retinal blood flow. Ophthalmologica 213: 355-359.

XXIV

208. Serle J, Wang R, Mittag T, Shen F, Podos S (2001): Effect of pilocarpine 4 % in

combination with latanoprost 0.005 % or 8- iso prostaglandin E2 0.1 on

intraocular pressure in laser- induced glaucomatous monkey eyes. J Glaucoma

10: 215-219.

209. Shibuki H, Katai N, Yodoi J, Uchida K, Yoshimura N (2000): Lipid

peroxidation and peroxinitrite in retinal ischemia-reperfusion injury. Invest

Ophthalmol Vis Sci 41: 3607-3614.

210. Sihota R, Gulati V, Agarwal H, Saxena R, Sharma A, Pandley R (2002):

Variables affecting test-retest variability of Heidelberg Retina Tomograph II

stereometric parameters. J Glaucoma 11: 321-328.

211. Silverstone D, Zimmermann T, Choplin N, Mundorf T, Rose A, Stoecker J,

Kelley E, Lue J (1991): Evaluation of once-daily levobunolol 0.25 % and

timolol 0.25 % for increased intraocular pressure. Am J Ophthalmol 112: 56-60.

212. Sjöquist B, Stjernschantz J (2002): Ocular and systemic pharmacokinetics of

latanoprost in humans. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S6-S12.

213. Smith S, Pruitt C, Sine C, Hudgins A, Stewart W (1999): The use of latanoprost

0.005 % once daily to simplify medical therapy in patients with primary open-

angle glaucoma or ocular hypertension. Acta Ophthalmol Scand 77: 189-192.

214. Smith S, Pruitt C, Sine C, Hudgins A, Stewart W (1999): Latanoprost 0.005 %

and anterior segment uveitis. Acta Ophthalmol Scand 77: 668-672.

215. Sommer A, Pollack J, Maumenee A (1979): Optic disc parameters and onset of

glaucomatous field loss. I. Methods and progressive changes in disc

morphology. Arch Ophthalmol 97: 1444-1448.

216. Sommer A, Katz J, Quingley H (1991): Clinically detectable nerve fiber atrophy

precedes the onset of glaucomatous field loss. Arch Ophthalmol 109: 77-83.

XXV

217. Spry P, Johnson C (2002): Identification of progressive glaucomatous visual

field loss. Surv Ophthalmol 47: 158-173.

218. Steinert R, Thomas J, Boger W III. (1981): Long-term drift and continued

efficacy after multi-year timolol therapy. Arch Ophthalmol 99: 100-103.

219. Stewart W, Cascario M, Banta R (1991): The use of a new portable noncontact

tonometer in home tonometry. Ann Ophthalmol 23: 377-382.

220. Strober B, Potash S, Grossman M (2001): Eyelash hypertrichosis in a patient

treated with topical latanoprost. CUTIS 67: 109-110.

221. Süveges I (1999): A glaukóma pathomechanizmusa, konzervatív terápiája. Orv

Hetil. 140: 2211-2214.

222. Sziklai P (1977): A csarnokzug ultrastrukturája glaucoma capsulare kórképében.

Szemészet 114: 20-25.

223. Sziklai P (1984): A pseudoexfoliatív syndroma és glaucoma kapcsolata 10 éves

követési ido alapján. Szemészet 121: 231-234.

224. Takagi C, King G, Takagi H, Lin Y-W, Clermont A, Bursell S (1996):

Endothelin-1 action via endothelin receptors is a primary mechanism

modulating retinal circulatory response to hyperoxya. Invest Ophthalmol Vis Sci

37: 2099-2109.

225. The Levobunolol Study Group (1985): Levobunolol. A beta-adrenoreceptor

antagonist effective in the long-term treatment of glaucoma. Ophthalmology 92:

1271-1276.

226. Theisen R, Scherer V, Ruprecht K (2001): Self-measurement of intraocular

pressure. Journal Francais d’Ophthalmologie 24: 378-381.

XXVI

227. Theofylaktopoulos I, Diestelhorst M, Krieglstein GK (1999): Self tonometry

with the Ocuton S versus Goldmann tonometry. Graefe’s Arch Clin Exp

Ophthalmol 237. 720-724.

228. Toris C, Alm A, Camras C (2002): Latanoprost and cholinergic agonists in

combination. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S141-147.

229. Tuulonen A, Airaksinen P (1991): Initial glaucomatous optic disk and retinal

nerve fiber layer abnormalities and their progression. Am J Ophthalmol 111:

485-490.

230. Umeda T, Nagayama M, Tamura N, Ohtsuki H, Sugimoto T, Yamaguchi K

(2002): Reproducibility of the Heidelberg Retina Tomograph 2. Invest

Ophthalmol Vis Sci ARVO abstract No 994.

231. Vihanninjoki K, Burk R, Teesalu P, Tuulonen A, Airaksinen J (2002): Optic

disc biomorphometry with the Heidelberg Retina Tomograph at different

reference levels. Acta Ophthalmol Scand 80: 47-53.

232. Vinti H, Chichmanian R, Fournier J, Pesce A (1989): Systemic complications of

beta-blocking eyedrops. Apropos of 6 cases. Rev Med Interne 10: 41-44.

233. Wand M, Gaudio A (2002): Cystoid macular edema associated with ocular

hypotensive lipids. Am J Ophthalmol 133: 403-405.

234. Wand M, Gaudio A, Shields M (2001): Latanoprost and cystoid macular edema

in high-risk aphakic or pseudophakic eyes. J Cat Refr Surg 27: 1397-1401.

235. Wand M, Gilbert M, Liesegang T (1999): Latanoprost and herpes simplex

keratitis. Am J Ophthalmol 127: 602-604.

236. Watson P, Stjernschantz, the Latanoprost Study Group (1996): A six-month,

randomized, double-masked study comparing latanoprost with timolol in open

angle glaucoma and ocular hypertension. Ophthalmology 103: 126-137.

XXVII

237. Weinreb R (1995): Diagnosis and monitoring glaucoma with confocal scanning

laser ophthalmoscopy. J Glaucoma 4: 225-227.

238. Weinreb R, Shikaba S, Sample P, Shahrokni S, van Horn S, Garden V,

Asawaphureekorn S, Zangwill L (1995): Association between quantitative nerve

fiber layer measurement and visual field loss in glaucoma. Am J Ophthalmol

120: 732-738.

239. Weinreb R, Shikaba S, Zangwill L (1995): Scanning laser polarimetry to

measure the nerve fiber layer of normal and glaucomatous eyes. Am J

Ophthalmol 119: 627-636.

240. Widengard I, Maeepea O, Alm A (1998): Effects of latanoprost and dipivefrin,

alone or combined, on intraocular pressure and blood-aqueous barrier

permeability. Br J Ophthalmol 82: 404-406.

241. Wiederholt M (1998): Nitric oxide and endothelin in aqueous humor outflow

regulation. In: Nitric oxide and endothelin in the pathogenesis of glaucoma. Eds:

Haefliger I, Flammer J, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 168-177.

242. Wiederholt M, Thieme H, Stumpff F (2000): The regulation of trabecular

meshwork and ciliary muscle contractility. Progress in Retinal and Eye Research

19: 271-295.

243. Wilensky J, Gieser D, Dietsche M, Mori M, Zeimer R (1993): Individual

variability in the diurnal intraocular pressure curve. Ophthalmology 100: 940-

944.

244. Wilensky J, Gieser D, Mori M, Langenberg P, Zeimer R (1987): Self- tonometry

to manage patients with glaucoma and apparently controlled intraocular

pressure. Arch Ophthalmol 105: 1072-1075.

XXVIII

245. Williamson T, Harris A (1994): Ocular blood flow measurements. Br J

Ophthalmol 78: 939-945.

246. Winkler J, Lünsdorf H, Wirbelauer C, Reinhardt D, Laqua H (2001):

Immunhistochemical and charge-specific localization of anionic constituents in

pseudoexfoliation deposits on the central anterior lens capsule from individuals

with pseudoexfoliation syndrome. Graefe’s Clin Arch Exp Ophthalmol 239:

952-960.

247. Wirtschaftler J, Becker W, Howe J, Younge B (1982): Glaucoma visual field

analysis by computed profile of nerve fiber function in optic disc sectors.

Ophthalmology 89: 255-267.

248. Wistrand P, Stjernschantz J, Olsson K (1997): The incidence and time-course of

latanoprost- induced iridial pigmentation as a function of eye color. Surv

Ophthalmol 41(Suppl 2): S129-138.

249. Yablonski M, Asamoto A (1993): Hypothesis concerning the pathophysiology

of optic nerve damage in open angle glaucoma.. J Glaucoma 2: 119-127.

250. Yorio T, Krishnamoorthy R, Prasanna G (2002): Endothelin: Is it a contributor

to glaucoma pathophysiology? J Glaucoma 11: 259-270.

251. Yu D, Su E, Cringle S, Adler V, Yu P, DeSantis L (1999): Systemic and ocular

vascular roles of the antiglaucoma agents ß-adrenergic antagonists and Ca++

entry blockers. Surv Ophthalmol 43(S1): S214-222.

252. Zangwill L, Bowd C, Berry C, Williams J, Blumenthal E, Sanchez-Galeana C,

Vasile C, Weinreb R (2001): Discriminating between normal and glaucomatous

eyes using the Heidelberg Retina Tomograph, GDx Nerve Fiber Analyzer, and

Optical Coherence Tomograph. Arch Ophthalmol 119: 985-993.

253. Zeimer R, Wilensky J (1982): An instrument for self-measurement of

intraocular pressure. IEEE Trans Biomed Engng 29: 178-183.

XXIX

254. Zeimer R, Wilensky J, Gieser D, Mori M, Baker J (1986): Application of a self-

tonometer to home tonometry. Arch Ophthalmol 104: 49-53.

255. Zeyen T, Caprioli J (1993): Progression of discs and field damage in early

glaucoma. Arch Ophthalmol 111: 62-65.

256. Zhang W, Li Wan Po A, Dua H, Azuara-Blanco A (2001): Meta-analysis of

randomised controlled trials comparing latanoprost with timolol in the treatment

of patients with open angle glaucoma or ocular hypertension. Br J Ophthalmol

85: 983-990.

257. Zimmerman T (1993): Topical ophthalmic beta blockers: a comparative review.

J Ocul Pharmacol 9: 373-384.