A központi

idegrendszer

farmakológiája II.

A Neurodegeneratív betegségek gyógyszertana

Neuroleptikumok

Antidepresszív és antimániás vegyületek

Humli Viktória

1

Neurodegeneratív

kórképek2

Neurodegeneráció

Idegsejtek irreverzibilis pusztulása terápiától

gyógyulás nem várható, csak a tünetek enyhülése

A neuronok már nem képesek osztódni…

Mechanizmusok:

Excitotoxicitás

Oxidatív stressz

3

Excitotoxicitás Izgató aminosavak hatása (Glu, Asp)

NMDA-R-on hat → IC Ca++ szint ↑↑↑

Mitokondrium ATP termelő funkcióját károsítja

Ca-függő enzimek (proteázok, lipázok) aktivitása↑

NO szintézise↑ (nagy mennyiségben neurodegeneratív)

PL A2 aktivitás↑ (Arachidon sav, Prosztaglandin szintézis ↑)

→ szabad gyökök mennyisége ↑ (apoptózis, nekrózis)

fokozott Glu fogyasztás: kínai vendéglő sy

védő mechanizmusok:

mitokondr. E-termelő képességének megtartásamembránpotenciál fenntartása

Ca++ kifelé pumpálása

Ca++ fokozott felvétele endopl.retikulumba

szabadgyök semlegesítése

4

Oxidatív stressz agy E-szintjét a glükóz metabolizáció tartja fent → biz.

körülmények között ilyenkor reaktív szabad gyökök (ROS-reaktív oxigén gyökök) is keletkeznek

O2 –• szuperoxidgyök

OH• hidroxilgyök

H2O2 hidrogén-peroxid (nem gyök)

mikroszomális gyógyszeroxidáció

biogén aminok lebontása (MAO)

szabad gyökök károsítják:

enzimek

membránlipidek

DNS

sejtműködés zavart szenved (apoptózis, nekrózis)

védő mechanizmusok:

szuperoxid-dizmutáz (SOD) → H2O2

kataláz → H2O + O2

Glutathion rendszer

antoxidánsok

5

ROS elleni védekezés

GSH: glutathion, GSSG: oxidált glutathion

6

Apoptózis programozott sejthalál

sejt zsugorodik

sejtmag

kondenzálódik

sejttartalom nem kerül a környezetbe Ø

gyulladás, mert a

macrophag

bekebelezi

KASZPÁZOK

• intrinsic (mitokondr.)

útvonal

• extrinsic (halál-ligand)

útvonal

7

Nekrózis nem programozott sejthalál

sejt oedemásodik

Duzzad

sejttartalom kiürül jellegzetes általános reakciók (gyulladás, láz, fájdalom)

8

Neurodegeneratív betegségek

Ischaemiás agykárosodás

Parkinson-kór

Alzheimer-kór

Huntington chorea

Wilson-kór

diffúz Lewy-testes betegség

Prionbetegségek (Creutzfeldt-Jakob kór (CJD), kuru, Gerstmann-Straussler-Scheinker-syndroma (GSS))

ALS, SM

jellegzetes a neuronok, gliasejtek citopl.ban, magjában lerakódó spec. fehérje aggregátumok; zárványtestek

pl. Alzheimer kór: amyloid

prion betegségek: prion

ALS: ubiquitin

9

Stroke

ischaemiás, (haemorrhagiás)

lysis 3 órán belül

3-6 óra múlva nekrózis

ischaemia (hypoxiás károsodás) depolarizálja az

idegesejteket→nagy mennyiségű Glu szabadul fel (Glu

transzporter iránya megfordul)→IC Ca++ ↑ →irrev.

Neuronkárosodás

Nifedipin: Ca++antagonista, nem vált be! Értágító hatása

miatt növeli a vérzés esélyét!

NMDA-antagonisták: állatkísérletes fázisban (hatásosak)

emberben pszichés tüneteket okozhatnak

Adenizin-R antagonisták: preszinaptikusan gátolják a Glu

felszabadulását

10

Alzheimer-kór dementia: az intellektuális képességek romlása az agy

organikus betegsége miatt (elvész a szerzett ismeretanyag, a tanulási képesség romlik, a személyiség hanyatlik).

A legtöbb dementia progresszív és visszafordíthatatlan. Gyakori betegség: 65 év felett a lakosság 5%-át, 80 év felett 20%-át, 95 év felett 90%-át érinti.

a (primer) dementiák leggyakoribb oka (70%)

Anamnézisben nincs agyvérzés, vagy truma (vagy alkohol)

Genetikailag determinált mol. mechanizmusok

corticalis dementiák egyik típusa

tünetek:

amnesia (memóriazavar)

szerzett ismeretanyag és a tanulási képesség elvesztése

viselkedés és személyiségbeli változás

beszédzavar (dysphasia)

mozgások kivitelezésének nehézsége (dyspraxia)

11

Alzheimer-kór

pathologia:

EC: amyloid plakkok lerakódása (Aβ40, 42 – neurotoxikusak)

IC: neurofibrillumok lerakódása (τ-fehérjék hiperfoszforilált

származékai)

kolinerg deficit (Ach↓, főleg nikotinerg) arányos a

memóriazavarral

Neuronpusztulás ( főleg a HC-ban és a basalis előagyban)

MMS (Mini Mental State) test

12

Alzheimer-kór terápia:

ChE bénítók:

Tacrin (mellékhatások!)

donepezil

rivastigmin

physostigmin

galanthamin

- kolinerg agonisták:

pilocarpin

arecolin

- nootrop szerek:

piracetam

Aniracetam

Ginko biloba, vinpocetin…

- antioxidánsok, vitaminok, COX-gátlók (ibuprofen, indometacin), β,γ-szekretáz gátlók

- NMDA-R antagonista: memantin (excitotox. csökkentése)

13

Parkinson-kór 100-200 / 100000 lakos, 50-70 éves korban és

férfiakban gyakoribb

Parkinson-kór / Parkinson sy (parkinsonismus) ismert

organikus ok

basalis ggl.ok progresszív degenerációja: a

substantia nigra, nigrostriatalis rendszer dopaminerg

neuronjai pusztulnak: D↓, Ach↑

14

Tünetek:

RIGOR

NYUGALMI TREMOR

HYPO/BRADY/AKINESIS - dopaminerg deficit

halk, lassú, motyogó beszéd

hypersalivatio

lassú, csoszogó járás

micrographia

személyiség: nincs káros szenvedély, visszahúzódó,

megalkuvó, depr.ra hajlamos

hallucináció, zavartság, dementia, agresszivitás,

alvászavarok

kolinerg

túlsúly

15

klinikai tünetek csak későn, a D 60-80%-os csökkenése után

jelentkeznek

kompenzációs mech.ok:

dopaminerg neuronok D szintézise↑

D-R-ok up-regulatio, érzékenység ↑

idegvégződések degenerációja miatt a D re-uptake zavart

szenved

Komplex neurokémiai zavar (Ach,

GABA, 5-HT, NA)

terépiás cél:

1. D hiány kezelése

2. kolinerg túlsúly csökkentése

Állatmodellek:

MPTP (metil-fenil-tetrahidropirpdin)

16

17

szubsztrát th: L-Dopa / Levodopa „gold standard”

D nem jut át a vér-agy gáton, de a levodopa igen→KIR-bendekarboxilálódik →D

p.o. adható (alacsony feh.tartalmú diéta kell), de így a KIRbecsak 1-3% jut el a perif. dopa-dekarboxiláz (PDD) miatt →PDD-gátlóval (carbidopa, benserasid) együtt kell adni

leginkább a hypokinesiára hat, D1 és D2 R-ok stimulációja okozza a javulást

a kezelés 3-4 hétig hatékony →hatás lecsökken; szenzitizálódik a beteg: mh.

mh.:

erős perifériás D hatás:

GI problémák (hányinger, hányás, hasmenés)

CV (aritmia, hipotonia) különböző R hatások

Levodopa+PDD gátló együtt: centrális mh-ok:

Dyskinesia (chorea, ballismus)

Viselkedés ill. mentális zavar (depresszió, alvászavar, eufória, stb.)

egyéb mh.:

mydriasis, nyál, vizelet barnás elszíneződése

th. hatás fluktuációja: end of dose akinesia (átmenet nélküli gyógyszerhatás megszűnés); on-off jelenség (on:dyskinesia, off:akinesia)

teendő: drug holiday: 3-21 napig fokozatos gyógyszermegvonás (érz.↑)

18

D-R agonisták:

antiparkinson hatásban D2 R a legfontosabb

monoterápia és kombinációban is

ergot alkaloidok:

pergolid (D1,2)

bromocriptin (D2)

lizurid

cabergolin

nem ergot alkaloidok:

pramipexol

ropinirol

apomorfin (legszelektívebb D1és D2 agonista; hánytató!!!)

MAO (monoaminoxidáz)-gátlók:

D a MAO-A és B közös szubsztrátja

irrev. MAO-B bénító: selegilin (Knoll József)

D felszabadító, re-uptake gátló, antioxidáns, neuroprotektív

2x5mg/nap p.o.

Rasagilin

rev. MAO-A bénító: moclobemid

19

COMT (katekol-O-metiltranszferáz) gátlók:

ha a PDD-t gátoljuk COMT túlsúly lesz

COMT az extraneuronális metabolizmusért felelős

Levodopa+PDD gátlóval kombinációban

Entacapon

Tolcapon (májtoxicus)

Amantadin:

- vírusellenes szer

- D felszabadító, re-uptake gátló

- antikolinerg

- NMDA-R antag.

- rigiditásra és hypokinesisre hat

- mh.: antikolinerg mh.-ok, zavart, nyugtalan, hallucináció,

alvászavar, görcsök

20

Antikolinerg szerek:

rigor és tremor ellen

elviselhetetlen mh.-ok (szájszárazság, székrekedés, látási zavarok.)

atropin

biperiden

procyclidin

metixen

orphenadrin

benzatropin

tolperison

terápiás protokoll:

1. selegilin (S)

2. S+amantadin (A)

3. S+A+D ag.

4. S+A+D ag.+levodopa+PDDgátló+COMT-gátló

tremordomináns esetekben antikolinerg szert is adnak

21

Egyéb neurodeg. betegségek

Huntington-chorea

Örökletes (autoszom. dom.)

mutáns huntingtin fehérje cortex és striatum progresszív degenerációja dementia, mozgászavarok

GABA csökken

Wilson-betegség

a rézanyagcsere zavara

Prionbetegség

fertőzéssel terjed

BSE (szivacsos agyvelőelfajulás): szarvasmarháról emberre terjedhet

Creutzfeldt-Jacob-b.: szarvasmarháról emberre

kuru: kannibál törzseknél

Tremor

Tic

hirtelen, koordinált, abnormális, ismétlődő mozgások

főleg az arcon, fejen

Tardív dyskinesia

változatos, abnorm. mozgászavarok

22

Típusos és atípusos

antipszichotikumok

23

Nevezéktan

Trankvilláns = csendesítő

Szedatív hatás

Neuroleptikum = nem szedatohipnotikus hatás (ált.

típusos)

Antipszichotikum (atípusos vegyületek)

Jellegzetes nyugalmi állapot

Érdeklődés csökkenése

Nem hipnotikusak

Nem okoz narkózist

Egyéb neurológia hatás

Extrapiramidalis mellékhatások

24

Schizophrenia

Genetikai és neurokémiai háttér

2 tünetegyüttes:

Pozitív: hallucináció, tévhit (paranoid sch.), gondolati asszociáció

szétesése, rögzült hamis hit, ellenmondásos gondolatok

Negatív: sivár érzelmi élet, apathia, döntésképtelenség, szociális elszigetelődés, anhedonia, figyelem beszűkülése, motiváció

hiánya, kognitív deficit (memória, figyelem)

Neurokémiai háttér:

D-hipotézis: mesolimbicus (D↑) és mesocorticalis, nigrostriatalis (D↓)

pályarendszer érintett

5-HT ↑

Glu↓

25

„regulációs zavar” modell

Legfontosabb R-ok:

D2-R – legfontosabb R ezeken a pályákon, antipszichotikushatékonyság korrelál a D2-R affinitással

D4-R – csak itt (limbikus terület, kéreg)

5HT-2A-R – D-erg neuronokon preszinapt. lévő autoR→gátlásuk D↑

5HT-7-R

ezen receptorok antagonistái hatnak antipszichotikumként (de nem szelektívek ezekre a R-okra (H,M,α)→mh)

Louis Wain (1860-1939)

26

27

Antipszichotikumok

mellékhatásai

1. Dopamin antag.:

Extrapyramidalis:

Akut izomspasmus (nyak, szem)

Neurolepticus malignus sy (izomrigiditás, hyperthermia,

vny↓, tc, tachypnoe, leukocytosis, tremor, halál)

th: D ag:bromocriptin, izomrelaxáns: dantrolen

Parkinson sy

Akathisia (nem befolyásolható motoros nyugtalanság)

Tardív dyskinesia (perioralis tremor, rágómozgások, chorea,

ballismus, atetoid mozgás) →

D hiperszenzitizáció+kolinerg funkciócsökkenés eredménye

hyperprolactinaemia

28

29

2. Hisztamin antag.: szedáció, elhízás

3. Muszkarin antag.:

Atropinszerű mh.ok

Delirium

EPS (extrapyramidalis mh. csökken)

4. 5HT-2A-R antag.: elhízás

5. α1 antag.: hypotonia

6. centrális: görcsök!

30

Antipszichotikumok

indikációi

Schizophrenia (akut, profilaxis)

Akut pszichózis

Erős pszichomotoros izgatottság

Hányáscsillapítás (kemoszenzitív trigger zónában lévő

D-R blokád)

Neurolept anesztézia (droperidol)

Huntington chorea

(Gills de la) Tourette sy (multiplex tick sy)

31

Antipszichotikumok

Típusos / hagyományos szerek:

pozitív tünetek jobban befolyásolják

D2-R-okra erőteljesen hatnak, de többi R-on is van

hatásuk

nagy az EPS kockázat

a betegek kb. 1/3-a nem javul

hányáscsillapítás, csuklás csillapítására

Atípusos / újabb szerek:

negatív tüneteket jól befolyásolják

enyhe EPS kockázat

többféle hatásmech. állhat a hatás hátterében

32

TÍPUSOS:

Fenothiazinok:

Chlorpromazin (Hybernal®) testhőm.↓, szívseb.

Levomepromazin

Thioridazin nagyon erős M antag., QT↑

Fluphenazin

Pipotiazin

Perphenazin

Prochlorperazin és Thiethylperazin: hányáscsill.

α1, H, 5HT-2,

antikol.,

szedatív,

hypotenzívkis

pot.

nagy

pot.

33

Thioxantenok:

Chlorprotixen (chlorpromazin módosítás)

Zuclopentixol (perphenazin módosítás)

Flupentixol (fluphenazin módosítás)

Butirophenonok: nagy a szelektivitása D2-R-ra!!!!!, nagy pot.

Haloperidol akut pszichózis, krónikusan nem adják (EPS)

Droperidol rövid hatás (pár óra), neurolept analgézia,

postop. Hányinger csillapítása, α1 blokkoló

34

ATÍPUSOS

Dibenzepinek és triciklikus vegyületek

Clozapin (Leponex®)

D4-R aff. nagy (D4>D2)

5HT-2A (D2 D2, erősebben gátolja a mesolimb. D-term.t

Zotepin

NA reputake gátló is (α1 antag. ellensúlyozása)

35

Heterociklusos vegyületek:

Risperidon

D ≥ 5HT-2A

Csak nagy dózisban okoz EPS-t (dózisfüggő)

α1, H, M antag.

először ebből csináltak depo készítményt

Ziprasidon: 5HT-1A-R parc.ag. is (anxiolitikus)

Sertindrol: QT↑

Aripiprazol: D2-R, 5HT-1A parc.ag., 5HT-2A antag

Benzamidok:

sulpirid (Huntington, Tourette)

amisulpirid D2,3-R

szelektív

tiaprid (hangulatjavító) 5HT-7-R hatás

36

37

Antidepresszánsok,

mánia elleni szerek

38

Depresszió Affektív kórkép – érzelmi-hangulati élet zavara

Deprimere (latin) - lenyomni

Depressziós triász (Eugen Bleuler):

Hangulat zavara

Gondolkodási folyamatok gátlása

Centripetális folyamatok (motivációk, cselekvések)

gátlása

Bipoláris: depresszió és mánia oszcillál

Unipoláris

Endogén

Reaktív/szekunder

39

Tünetek:

Pszichés:

Apathia (közömbösség)

Letargia (szomorúság, bűntudat)

Pesszimizmus

Önbizalomhiány

Érdeklődés hiánya

Koncentráció, gondolkodás, memória zavara

Döntésléptelenség

Motiváció hiánya

Suicid gondolatok, téveszmék

Aggresszió (5-HT↓)

40

Szomatikus:

Alvászavar !!!

Étvágyzavar

Libidó csökkenés

Szexuális diszfunkció

Obstipáció

Fájdalmak

Fáradékonyság

41

Beck-féle (rövidített) depresszió kérdőív

Állítás:

1. Úgy látom, a jövőm reménytelen, és a helyzetem nem fog változni.

2. Semmi munkát nem vagyok képes ellátni.

3. Annyira aggódom a testi-lelki panaszok miatt, hogy másra nem tudok gondolni.

4. Túlságosan fáradt vagyok ahhoz, hogy bármit is csináljak.

5. Több órával korábban ébredek, mint szoktam, és nem tudok újra elaludni.

6. Semmiben sem tudok dönteni többé.

7. Minden érdeklődésemet elvesztettem mások iránt.

8. Mindennel elégedetlen vagy közömbös vagyok.

9. Állandóan hibáztatom magam.

(0=nem, 1= nagyon kicsit, 2 = kicsit, 3 = közepesen, 4 = nagyon igaz)

Ha az összpontszám legalább 19 pont, a depresszió gyanúja fennáll. Ha 25 pontnál is magasabb, feltétlenül

forduljon szakemberhez. A tesztet bárki önmagán elvégezheti.

42

Affektív kórképek felosztása Szindromatológiai (keresztmetszeti)

súlyosság

Időbeli dinamika szerinti (hosszmetszeti, lefolyás)

fázikus (bipoláris: I., II., ciclothymia; unipoláris)

krónikus (dysthymia, primer kr. depr.)

Etiopatogenetikai (szomatogén, pszichogén,

endogén)

43

Depresszió Patogenezis: Schildkraut-féle monoamin hipotézis (NA,

5-HT szint csökkenés)

Reserpin → kiüríti a monoamin raktárakat, mh.: depr.

Reserpin hatást gátol: MAO gátlók, TCA

Hatás kialakulása kb 3-4 hét→adaptív változások

jönnek létre

- Receptor deszenzitizáció, down-reguláció (α2, β), de α1

nincs változás

44

Antidepresszánsok

Reuptake-gátlók:

TCA

HTCA (atípusos/újabb antidepresszánsok)

SSRI

MAO-bénítók

Preszinaptikus autoR-antag.

Egyéb antidepr.

(nem gyógyszeres: ECT, alvásmegvonás)

45

46

Triciklusos antidepresszánsok (TCA)

Imipramin

Desipramin

Clomipramin

Trimipramin

Amitriptylin

Nortriptylin

Protriptylin

Maprotilin (tetraciklusos)

47

Szerk. hasonló a fenotiazinokéhoz

Re-uptake gátlók (NA, 5-HT)

P.o. adható, felszívódás nem teljes, jelentős first pass metab.

Alapváz módusul: inaktív metabolitok

Alifás oldallánc módosul: aktív metabolitok (desipramin, nortriptylin) NA felvétel gátlása

hosszú felezési idő (8-25 óra)

Egyéb R hatások:

H1 antag.

D antag.

α1 antag.

M antag.

ebből adódnak a mh.ok:

antihisztamin: szedatív, elhízás

α1 antag.: ort. hypotonia, priapismus

antikolinerg: szájszárazság, vizeletretenció, obstipáció, látászavar, tachycard.

D antag.: Pakinsonszerű tünetek, hyperprolactinaemia

periférián: szimpatomim. hatások

nagy dózis, túladagolás: görcsküszöböt↓, ventricularis aritmia, kamrafibr., szívhalál

48

interkaciók: alkohol, MAO-bénító (szerotonin-sy)

indikációk:

Depresszió (minden forma)

pánikbetegség

enuresis nocturna (éjszakai ágybavizelés)

kr. neuropathiás fájdalom

migrén megelőzése

49

Heterociklusos

antidepresszánsok (HTCA)

1. Atípusos

Nefazodon (M antag.)

Trazodon (H1,α1 antag.)

Bupropion (NDRI: NA, D RI; nincs egyéb R hatás; epileptiform)

Mianserin

Mirtazapin

2. Új generációs visszavétel gátlók

Reboxetin (NRI: NA RI, M antag.: aritmia, izzadás, vny↑)

Venlafaxin

Duloxetin

SARI: 5-HT RI, 5-HT2-R antag.

preszinaptikus α2, 5-HT

antag., H1 antag.

SNRI: 5-HT, NA Reuptake Inhib.;

dózisfüggő hatás (kis D: 5-HT, nagy D: 5-

HT + NA); rövid féléletidő

50

Szerotonin visszavétel gátlók

(SSRI)

Fluoxetin

Fluvoxamin

Paroxetin

Sertralin

Citalopram

Escitalopram

51

szelektív 5-HT visszavétel gátlók

p.o. jól felszívódnak, plazmafehérjékhez kötődnek, jelentős metabolizáció (fluoxetin→norfluoxetin: Na, K, Ca csat.bl.)

1.-nek választandó szerek!!!

más R-on nem hat, kevés mh.

mh.:

insomnia, fejfájás

tremor

izzadás

hányinger, hányás, hasmenés

izgatottság, szorongás

szerotonin-sy (MAO-A-bénítóval együtt adva 5-HT szint↑↑↑ → hyperthermia, hypertonia, izomgörcsök, izommerevség

indikációk:

depresszió (1.nek választandó!!!)

kényszerbetegség

pánikbetegség

bulimia, anorexia

premenstruális dysphoria

52

MAO-gátlók

Irrev.:

Nem-szelektív:

Phenelzin

Szelektív:

Clorgylin (MAO-A)

Selegilin (MAO-B)

Rev.:

Nem-szelektív:

Tranylcypromin

Szelektív:

Moclobemid (MAO-A) (RIMA)

53

MAO-A: 5-HT, NA

MAO-B: feniletilamin, D

p.o. jól felszívódnak

mh.:

„sajtreakció” (hipertoniás krízis, irrev. nem szelelktív + MAO-A szelektív)

insomnia

tremor

fejfájás, szédülés

elhízás

szex. zavar

ort. hypotonia (preszinapt. α2)

interakció: egyéb szimpatomim., TCA, SSRI (szerotonin sy), pethidin

indikáció: depr., szociális fóbiák, Parkinson (MAO-B)

Tiramin (közös szubsztrát)

54

Új hatású szerek

Tianeptin (A szerotonin újrafelvételt fokozza. Jelentős anxiolytikus hatása van. Alkohol-elvonásban is használják. Mellékhatásai a TCA-kéhoz hasonlók, de gyengébbek; hatásmódja nem ismert)

Agomelatonin (Melatonin elégtelen termelése eaetén; melatonin receptor agonista hatékony állatkísérletes modellekben; cirkadián ritmus újraszinkr.)

Orbáncfűkivonat

55

Antidepresszánsok egyéb

indikációi Depresszió kezelése

Étvágycsökkentés (bulimia kezelése)

Szorongásos állapotok

Obszesszív/kompulzív betegség (kényszerbetegség)

Pánik betegség, posztraumás stressz szindroma

Szociális fóbia

Enuresis nocturna

Migrain

Neuropathia és egyéb idült fájdalmas állapotok

Időskori apáthiás állapot

Még nem kellően bizonyított: premenstruációsszindróma

autizmus, gyermekkori figyelemhiányos magatartási zavar.

56

Mánia

Megelőzés,

hangulatstabilizáló szerek:

Lithium carbonat

Carbamazepin

Valproat

Akut roham:

Lithium

Antipszichotikumok

Benzodiazepinek

tünetek:

fokozott aktivitás

emelkedett hangulat

euphoria

kontrollvesztés

megaloman

gondolatok

alvásigény csökken

mydriasis

tremor

nincs betegségtudat

akut pszichózis

ok: magas NA, 5-HT szint

57

Lithium carbonat:

hatásmech.:

G feh. aktivitást gátol, másodlagos messenger rendszert

gátol (PLC - PIP2 – DAG+IP3 – PKC, mind az cAMP

mediálta második hírvivő rendszert megzavarja)

Na+-t helyettesíti – nyugalmi membrán pot. megváltozik

5-HT, NA felszab. gátlás

p.o. felszívódik – eloszlik - vizelettel ürül (nincs metab.)

alacsony th. index (kívánt vérszint:0.6-1,2 mmol/l)

mh.:

tremor, zavartság, motoros hyperaktivitás, görcsök

hypothyreosis, nephrogén DI, hányinger, hányás,

hasfájás, teratogén, aritmia

58

Köszönöm a figyelmet!

59