A rosszindulatú daganatok A rosszindulatú daganatok jelzőanyagai –jelzőanyagai –

a tumormarkerek a tumormarkerek

Avagy biomarkerek a „kóros” Avagy biomarkerek a „kóros” állapotok kimutatásának állapotok kimutatásának

szolgálatábanszolgálatában

Csordás RóbertCsordás Róbert

Az orvostudomány régi törekvése, Az orvostudomány régi törekvése, hogy a rosszindulatú daganatos hogy a rosszindulatú daganatos

megbetegedéseket korán megbetegedéseket korán felismerje, majd a gyógykezelés felismerje, majd a gyógykezelés

során a beteg állapotát során a beteg állapotát folyamatosan kövesse.folyamatosan kövesse.

Tumormarker fogalmaTumormarker fogalma

Minden olyan testazonos anyag, amely Minden olyan testazonos anyag, amely a daganatos beteg testfolyadékaiban a daganatos beteg testfolyadékaiban emelkedett mértékben van jelenemelkedett mértékben van jelen, míg , míg

az egészséges ember vagy a nem az egészséges ember vagy a nem daganatos beteg hasonló testnedveiben daganatos beteg hasonló testnedveiben

csak alacsony koncentrációban csak alacsony koncentrációban (vagy egyáltalán nem) jelenik meg.(vagy egyáltalán nem) jelenik meg.

Alkalmazásuk nagyban növelte a Alkalmazásuk nagyban növelte a rosszindulatú daganatok rosszindulatú daganatok

felismerésének és gyógykezelésének felismerésének és gyógykezelésének hatékonyságát.hatékonyságát.

Tumormarkerek történeti Tumormarkerek történeti áttekintéseáttekintése

1845. 1845. Bence – Jones fehérje: Bence – Jones fehérje: az első jelzőanyag, melyről 1889-ben Kahler bebizonyította, az első jelzőanyag, melyről 1889-ben Kahler bebizonyította,

hogy a myeloma multiplexben kórjelző értékű.hogy a myeloma multiplexben kórjelző értékű.

1960 – as évek1960 – as évek a klasszikus tumormerkek- korszaka a klasszikus tumormerkek- korszaka két, vezető oncofoetalis antigén (CEA, AFP ) felfedezése.két, vezető oncofoetalis antigén (CEA, AFP ) felfedezése.

1970-1980 – as évek1970-1980 – as évek módszerek fejlesztésének fő időszaka, az immunkémiai módszerek fejlesztésének fő időszaka, az immunkémiai

(radioimmun, enzimhez kötött, fluoreszcencia jelenségét (radioimmun, enzimhez kötött, fluoreszcencia jelenségét felhasználó) technikák alkalmazása. felhasználó) technikák alkalmazása.

1990 – es évektől napjainkig1990 – es évektől napjainkig számos markerek felismerésére és klinikai alkalmazására számos markerek felismerésére és klinikai alkalmazására

került sor.került sor.

A tumormarkerek csoportosításaA tumormarkerek csoportosítása- a kimutatás helye szerint -- a kimutatás helye szerint -

Celluláris – daganatszövetbőlCelluláris – daganatszövetből P53, uPA, hormonreceptorokP53, uPA, hormonreceptorok

Extracelluláris – keringő Extracelluláris – keringő tumormarkerektumormarkerek

Klinikai alkalmazásuk nagyban növelte a Klinikai alkalmazásuk nagyban növelte a rosszindulatú daganatok felismerésének és rosszindulatú daganatok felismerésének és gyógykezelésének hatékonyságát.gyógykezelésének hatékonyságát.

Klinikai gyakorlatban használt Klinikai gyakorlatban használt legfontosabb markerek I.legfontosabb markerek I.

.. MarkerMarker Biokémiai Biokémiai tulajdonságtulajdonság

Elsődleges klinikai Elsődleges klinikai alkalmazásalkalmazás

Alfa-foetoprotein Alfa-foetoprotein - AFP- AFP

Glikoprotein, Glikoprotein,

4% szénhidrát4% szénhidrátPrimer hepatocelluláris Primer hepatocelluláris és csírasejtes tumorokés csírasejtes tumorok

Cancer antigén 125Cancer antigén 125 MucinMucin Óváriumrák Óváriumrák monitorizálásamonitorizálása

Cancer antigén 15.3Cancer antigén 15.3 MucinMucin Emlőrák monitorizálásaEmlőrák monitorizálása

Cancer antigén 72.4Cancer antigén 72.4 GlikoproteinGlikoprotein Gyomorrák Gyomorrák monitorizálásamonitorizálása

Carcinoembryonalis Carcinoembryonalis antigén - CEAantigén - CEA

Glikoprotein, Glikoprotein,

44-60% 44-60% szénhidrátszénhidrát

Emésztőszervi és egyéb Emésztőszervi és egyéb adenocarcinomák adenocarcinomák

CYFRA 21 - 1CYFRA 21 - 1 Cytokeratin 19 Cytokeratin 19 fragmentjeifragmentjei

Hólyag – és tüdőrák Hólyag – és tüdőrák monitorizálásamonitorizálása

Human chorion Human chorion gonadotropin - gonadotropin - HCGHCG

Glikoprotein, Glikoprotein, αα ésés ββ alegységekalegységek

Nem-seminomás Nem-seminomás csírasejtes tumorok, csírasejtes tumorok, choriocarcinomák, choriocarcinomák, seminomák,hydatidiform seminomák,hydatidiform molamola

Klinikai gyakorlatban használt Klinikai gyakorlatban használt legfontosabb markerek II.legfontosabb markerek II.

.. MarkerMarker Biokémiai Biokémiai tulajdonságtulajdonság

Elsődleges klinikai Elsődleges klinikai alkalmazásalkalmazás

Neuronspecifikus Neuronspecifikus enoláz - NSEenoláz - NSE

Enoláz enzim Enoláz enzim dimerjedimerje

Kissejtes tüdőrák, Kissejtes tüdőrák, neuroblastoma, neuroblastoma, apudomaapudoma

Placenta alkalikus Placenta alkalikus foszfatázfoszfatáz

Alkalikus Alkalikus foszfatáz hőstabil foszfatáz hőstabil izomerjeizomerje

Csírasejtes tumorok Csírasejtes tumorok (seminoma) (seminoma) monitorizálásamonitorizálása

Prosztataspecifikus Prosztataspecifikus antigén - PSAantigén - PSA

Glikoprotein, Glikoprotein, szerinproteázszerinproteáz

A prosztatarák szűrése, A prosztatarák szűrése, monitorizálásamonitorizálása

Szöveti polipeptid Szöveti polipeptid antigén - TPAantigén - TPA

A cytokeratin 8, A cytokeratin 8, 18, és 19 18, és 19 fragmentjeifragmentjei

Hólyag – és tüdőrák Hólyag – és tüdőrák monitorizálásamonitorizálása

Szöveti polipeptid – Szöveti polipeptid – specifikus antigén -specifikus antigén -TPSTPS

A gytokeratin 18 A gytokeratin 18 fragmentjefragmentje

Áttétes emlőrák Áttétes emlőrák monitorizálásamonitorizálása

S – 100 proteinS – 100 protein Ca-kötő Ca-kötő asztrogliális asztrogliális fehérjefehérje

Központi idegrendszer Központi idegrendszer primer és áttétes tumor primer és áttétes tumor és melanoma és melanoma monitorizálásamonitorizálása

Az egyes daganattípusok esetén Az egyes daganattípusok esetén alkalmazott tumormarker-alkalmazott tumormarker-

kombinációkkombinációk.. DaganattípusDaganattípus Tumormarker - kombinációkTumormarker - kombinációk

TüdőtumorTüdőtumor Kissejtes: NSE, TPAKissejtes: NSE, TPA

Nem kissejtes: TPA, CEANem kissejtes: TPA, CEA

EmlőrákEmlőrák CA 15.3, CEA, TPACA 15.3, CEA, TPA

GastroentestináliGastroentestinális tumoroks tumorok

Vastag-, végbél: CEA, CA 19.9Vastag-, végbél: CEA, CA 19.9

Gyomor: CEA, CA 72.4Gyomor: CEA, CA 72.4

Hasnyálmirigy: CEA, CA 19.9, CA 72.4Hasnyálmirigy: CEA, CA 19.9, CA 72.4

Máj: AFP, CEA, TPAMáj: AFP, CEA, TPA

Urogenitális Urogenitális rákokrákok

Hólyag: TPA, CA 19.9 ( vizelet)Hólyag: TPA, CA 19.9 ( vizelet)

Prosztata: PSA, TPAProsztata: PSA, TPA

Here: béta HCG, AFP, NSEHere: béta HCG, AFP, NSE

Nőgyógyászati Nőgyógyászati rákrák

CA 125, CEA, TPACA 125, CEA, TPA

Hormonok, mint jelzőanyagokHormonok, mint jelzőanyagok

Malignus Malignus sejtfolyamatokra sejtfolyamatokra utalhatnak, ha a utalhatnak, ha a hormonokhormonok

túlprodukciója túlprodukciója tapasztalható,tapasztalható,

a fiziológiás a fiziológiás termelődés termelődés helyétől eltérő helyétől eltérő szövetekben szövetekben található.található.

Eutopicus hormonképződésEutopicus hormonképződés

tumortumor hormonhormon hatáshatás

mellékvesmellékvese-velőe-velő

adrenalinadrenalin Katekolaminok és Katekolaminok és metabolitok metabolitok

fokozott jelenléte fokozott jelenléte a vizeletbena vizeletben

mellékvesmellékvese-kérege-kéreg

aldoszteroaldoszteronn

Conn - szindrómaConn - szindróma

HypophysiHypophysiss

prolaktinprolaktin Cushing - Cushing - szindrómaszindróma

Ectopicus hormonképződésEctopicus hormonképződés

tumortumor hormonhormon

emlőrákemlőrák HCG, kalcitonin, HCG, kalcitonin, parathormonparathormon

tüdő adenocarcinomáitüdő adenocarcinomái prolaktin, inzulin, prolaktin, inzulin, glukagonglukagon

Szűrésre alkalmas marker - PSASzűrésre alkalmas marker - PSA

A prosztatarák incidenciája (évi új A prosztatarák incidenciája (évi új bejelentett esetek száma) magas.bejelentett esetek száma) magas.

Mortalitási statisztikában az előkelő, 5. Mortalitási statisztikában az előkelő, 5. helyen áll Magyarországon.helyen áll Magyarországon.

Rendelkezésre állnak hatékony szűrési Rendelkezésre állnak hatékony szűrési eszközök.eszközök.

Szérum PSA – szint meghatározásaSzérum PSA – szint meghatározása Rectalis-digitális ultrahangvizsgálatRectalis-digitális ultrahangvizsgálat Transzrectalis ultrahangvizsgálat biopsziávalTranszrectalis ultrahangvizsgálat biopsziával

Kötött és szabad PSA szint meghatározásKötött és szabad PSA szint meghatározás Szabad PSA szint ráknál kisebb, benignus Szabad PSA szint ráknál kisebb, benignus

elváltozásnál nagyobb arányt mutat.elváltozásnál nagyobb arányt mutat. Jelentősen csökken az álpozitivitás és a Jelentősen csökken az álpozitivitás és a

következményes negatív biopsziák száma.következményes negatív biopsziák száma.

Prosztataspecifikus antigén - PSAProsztataspecifikus antigén - PSA

Markerek „állatorvosi lova” a CEAMarkerek „állatorvosi lova” a CEA

A A carcinoembryonalis antigéncarcinoembryonalis antigén, mint sejtfelszíni antigén , mint sejtfelszíni antigén képződik a pancreasban és a gastrointestinalis traktusban az képződik a pancreasban és a gastrointestinalis traktusban az embrionális fejlődés során, de szintézise felnőtt korban sem áll le embrionális fejlődés során, de szintézise felnőtt korban sem áll le teljesen. (0-5 ng/ml)teljesen. (0-5 ng/ml)

Sajnálatos módon Sajnálatos módon nemcsak daganatos állapotbannemcsak daganatos állapotban, hanem , hanem dohányosoknáldohányosoknál (annak mértékétől függően) és néhány (annak mértékétől függően) és néhány jóindulatú megbetegedésben (gyulladás)jóindulatú megbetegedésben (gyulladás) is emelkedhet a is emelkedhet a CEA szérumkoncentrációja.CEA szérumkoncentrációja.

Elsősorban a terápia hatékonyságának és a betegség Elsősorban a terápia hatékonyságának és a betegség prognózisának a megítélésére használható más tumormarkerekkel prognózisának a megítélésére használható más tumormarkerekkel kombinálva. 3-6 hónappal előbb jelzi a visszatérő vagy áttétképző kombinálva. 3-6 hónappal előbb jelzi a visszatérő vagy áttétképző daganatot, mint a klinikai tünetek, vagy a képalkotó eszközök.daganatot, mint a klinikai tünetek, vagy a képalkotó eszközök.

CA 15.3 és CEA kombinációja esetén 9 hónapra nő az előrejelzés ideje (LEAD CA 15.3 és CEA kombinációja esetén 9 hónapra nő az előrejelzés ideje (LEAD TIME), illetve többszörösére - 7-szeresére - nő a szenzitivitás.TIME), illetve többszörösére - 7-szeresére - nő a szenzitivitás.

Azonban szükséges ún. egyéni alapérték ismeretére, mely a műtét vagy Azonban szükséges ún. egyéni alapérték ismeretére, mely a műtét vagy egyéb gyógykezelés előtti markerszintet jelenti, és végig viszonyítási alapot egyéb gyógykezelés előtti markerszintet jelenti, és végig viszonyítási alapot képez.képez.

Onkoterápia „sikerágazata”- Onkoterápia „sikerágazata”- heretumorok kezeléseheretumorok kezelése

A heretumorok sikeres felismerésében és A heretumorok sikeres felismerésében és eredményes követésében hasznosítható „hármas-eredményes követésében hasznosítható „hármas-tumormarker”-modell kombinációjának szereplői: tumormarker”-modell kombinációjának szereplői: AFP, HCG, NSE.AFP, HCG, NSE.

A markerek szerepe nem szűkül a monitorizálásra, A markerek szerepe nem szűkül a monitorizálásra, mivel jelentős a funkciója differenciáldiagnosztikában.mivel jelentős a funkciója differenciáldiagnosztikában.

Műtétet követően az AFP 5. napon, míg a HCG 1-2 Műtétet követően az AFP 5. napon, míg a HCG 1-2 napon belüli csökkenése eredményes beavatkozást, napon belüli csökkenése eredményes beavatkozást, illetve a további kezelések folyamán jó prognózist illetve a további kezelések folyamán jó prognózist jelent. Az NSE marker egyes áttétek korai jelent. Az NSE marker egyes áttétek korai kimutatásában játszik szerepet.kimutatásában játszik szerepet.

Kemoterápiásciklusok előtt kötelezően Kemoterápiásciklusok előtt kötelezően meghatározzák a markerek szintjét.meghatározzák a markerek szintjét.

Terápia után az emelkedő markerszint több hónappal Terápia után az emelkedő markerszint több hónappal előre jelezheti relapsus bekövetkezését.előre jelezheti relapsus bekövetkezését.

Az anyai szérum markerei Az anyai szérum markerei rendellenességek kiszűrésére rendellenességek kiszűrésére

PAPP-APAPP-A: méhlepény által termelt fehérje. A korai : méhlepény által termelt fehérje. A korai Down-kórDown-kór szűrés legfontosabb biokémiai markere – alacsonyabb szűrés legfontosabb biokémiai markere – alacsonyabb koncentráció esetén figyelhető meg, csakúgy mint az koncentráció esetén figyelhető meg, csakúgy mint az Edwards-Edwards-szindrómaszindróma esetén. esetén.

AFPAFP: a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje : a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje a terhesség korai szakában. a terhesség korai szakában. Down – kórosDown – kóros magzatok esetén a magzatok esetén a mért AFP értékek alacsonyabbak az egészséges populációhoz mért AFP értékek alacsonyabbak az egészséges populációhoz képest. De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték képest. De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték meghatározása.meghatározása.

HCGHCG: szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. : szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el. Down – Down – kóroskóros magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. trimeszterben.trimeszterben.

uE3-szabad ösztrioluE3-szabad ösztriol: méhlepény által termelt hormon,mely : méhlepény által termelt hormon,mely Down – kórDown – kór esetén a normál szint 75%-át éri el a 2. esetén a normál szint 75%-át éri el a 2. trimeszterben.trimeszterben.

Inhibin – AInhibin – A: petefészek és méhlepény által termelt hormon, : petefészek és méhlepény által termelt hormon, melynek szintje szignifikánsan magasabb a 2. trimeszterben melynek szintje szignifikánsan magasabb a 2. trimeszterben Down – kórosDown – kóros magzat esetén. magzat esetén.

AFPAFP: a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje a terhesség : a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje a terhesség korai szakában. korai szakában. Down – kórosDown – kóros magzatok esetén a mért AFP értékek magzatok esetén a mért AFP értékek

alacsonyabbak az egészséges populációhoz képest.alacsonyabbak az egészséges populációhoz képest. De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték meghatározása. De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték meghatározása.

Human chorion gonadotropin - HCGHuman chorion gonadotropin - HCG

HCGHCG: szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. : szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el. Down – kórosDown – kóros

magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. trimeszterben.magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. trimeszterben.

Összegzés I. Összegzés I.

A tumormarker – vizsgálat nem A tumormarker – vizsgálat nem elsődlegesen tumorkereső módszer elsődlegesen tumorkereső módszer

ismeretlen kiindulású daganatok esetén ismeretlen kiindulású daganatok esetén (csak áttéteik révén kerülnek felismerésre) (csak áttéteik révén kerülnek felismerésre)

sem.sem. A A monoklonális antitest-technikamonoklonális antitest-technika

forradalmasította a tumormarkerek forradalmasította a tumormarkerek meghatározását és kiterjedt alkalmazását, meghatározását és kiterjedt alkalmazását, mely együtt jár a költségek növelésével is. mely együtt jár a költségek növelésével is.

A betegkövetésben, a korszerű sugár – és A betegkövetésben, a korszerű sugár – és kemoterápiában ésszerű alkalmazásuk kemoterápiában ésszerű alkalmazásuk nélkülözhetetlen, hozadékuk messze nélkülözhetetlen, hozadékuk messze meghaladja a felmerülő költségeket.meghaladja a felmerülő költségeket.

Összegzés II.Összegzés II.Monoklonális antitest-technikaMonoklonális antitest-technika

- metasztatikus emlődaganat -- metasztatikus emlődaganat -

Összegzés III.Összegzés III.

CD20 – Non Hodgkin lymphoma

CD 33 – akut myeloid leukémia

CD52 – B sejtes limfoid leukémia

(1997.-2001.)

HER2 – metasztatikus emlőrák

EGFR – colorectális carcinoma

VEGFR – colorectális carcinoma

(1998.-2004.)

CD3, CD25–transzplantációk

(1986.-1998.)