Frank Frank DiagnosztikaDiagnosztika--DakoDako SzimpSzimpóóziumaziuma2002008.12.05.8.12.05.

dr. Udvarhelyi Ndr. Udvarhelyi Nóórara

MOLEKULMOLEKULÁÁRIS PATHOLRIS PATHOLÓÓGIAI GIAI CCÉÉLPONTOK AZ EMLLPONTOK AZ EMLŐŐRRÁÁKBANKBAN

Az emlAz emlőőrráák genotk genotíípusa, pusa, fenotfenotíípusapusa éés s klinikai lefolyklinikai lefolyáása is igen sa is igen heterolheterolóógg. . Jelenleg a terJelenleg a teráápipiáás ds dööntntéést a patolst a patolóógiai giai éés s klinikai prognosztikus klinikai prognosztikus éés predikts prediktíív faktorok v faktorok hathatáározzrozzáák meg.k meg.De: a hasonlDe: a hasonlóó klinikokliniko--patolpatolóógiaigiaimegjelenmegjelenééssűű daganatok kdaganatok kóórlefolyrlefolyáása sa éés s terteráápipiáás vs váálaszreakcilaszreakcióója is eltja is eltéérrőő..FokozFokozóóddóó igigéény van olyan tovny van olyan továábbi bbi prognosztikusprognosztikus--prediktprediktíív faktorokra, amelyek v faktorokra, amelyek javjavíítjtjáák a betegek rizikk a betegek rizikóó besorolbesoroláássáát t éés a s a ccéélzott kezellzott kezeléések sek indikindikááccóójjáátt..

Prognosztikus, prediktív markerekJelen

Prognosztikus, prediktPrognosztikus, prediktíív markerekv markerekJelenJelen

HisHiszztoltolóógigiaiai grade grade Tumor Tumor nagysnagysáággNyirokcsomNyirokcsomóó ááttttéétek sztek szááma ma éés kiterjeds kiterjedééssLymphovasculaLymphovascularisris invinváázizióó

ImmunhisImmunhiszztotokkéémiamia: : EEstrogenstrogen ééss PProgesrogeszzteronteronRReceptoreceptorFISH: HERFISH: HER--22

Az Az úúj analitikai mj analitikai móódszerek javdszerek javííthatjthatjáákk--e a patole a patolóógusok gusok diagnosztikus diagnosztikus éés prognosztikai fegyverts prognosztikai fegyvertáárráát?t?

Morfológián alapuló osztályozásMorfolMorfolóógigiáán alapuln alapulóó osztosztáályozlyozááss

Tumor Tumor gradegrade 11--3:3:TubulusTubulus kkéépzpzéés + Nukles + Nukleááris ris gradegrade + + MitMitóóziszisszszáámm

Nottingham prognosztikai index (NPI):Nottingham prognosztikai index (NPI):Tumor nagysTumor nagysáág x 0.2 + Gr (1g x 0.2 + Gr (1--3) + 3) + NyirokcsomNyirokcsomóó ststáádiumdium

Az NPI prognosztikai értékeAz NPI prognosztikai Az NPI prognosztikai éértrtéékeke

CsoportCsoport NPINPI 10 10 ééves tves túúllééllééss

KivKiváállóó 2.022.02--2.42.4 96%96%

JJóó 2.412.41--3.43.4 93%93%

KKöözepes1zepes1 3.413.41--4.44.4 81%81%

KKöözepes 2zepes 2 4.414.41--5.45.4 74%74%

RosszRossz 5.415.41--6.46.4 55%55%

Nagyon rosszNagyon rossz 6.416.41--6.86.8 38%38%

TerTeráápipiáás csoportok as csoportok a NPI alapján

Csoportok:Csoportok:

80% OS80% OS15 15 éévv

ha NPIha NPI<3.4 <3.4

42% OS 42% OS 15 15 éévv

ha NPIha NPI3.43.4--5.4 5.4

13% OS13% OS15 15 éévv

ha NPIha NPI>5.4 >5.4

KKöövetkezmvetkezméény:ny:

adjuvadjuváánsnskemoterkemoteráápia pia szszüükskséégesges--ee

KKéétstséégesgesKemoterKemoteráápiapia

HASZNOS HASZNOS LEHETLEHET

KemoterKemoteráápiapiaKELLKELL

Molekularis célpontok a kezelésben(„target treatment”)MolekularisMolekularis ccéélpontok a kezellpontok a kezeléésbensben((„„targettarget treatmenttreatment””))

Olyan molekulOlyan molekulááris cris céélpontokra irlpontokra iráányul, amelyeknyul, amelyek

-- a ja jóó éés rosszindulats rosszindulatúú sejteket elksejteket elküüllöönníítiktik-- a daganatos sejtek na daganatos sejtek nöövekedvekedéésséében ben ééss

progressziprogresszióójjáában fontos szerepban fontos szerepüük vank van-- ttööbbnyire a felszbbnyire a felszíínen vagy a sejtmagban levnen vagy a sejtmagban levőő

receptorokon hatnak:receptorokon hatnak:

Hormon receptorok (Hormon receptorok (tamoxifentamoxifen,,anastrozoleanastrozole……))HERHER--2, EGFR (2, EGFR (trastuzumabtrastuzumab, , lapatiniblapatinib))VEGF (VEGF (bevacizumabbevacizumab, , sunitinibsunitinib, , sorafenibsorafenib…… )

Immunhisztokémiai vizsgálatra

alapozott „target terápia”

ImmunhisztokImmunhisztokéémiai vizsgmiai vizsgáálatra latra

alapozott alapozott „„targettarget terteráápiapia””

ER PR HER2

ER PR HER2

ER PR HER2

ER PR HER2

CK5EGFR

Immunhisztokémia:

Receptor kimutatás

ImmunhisztokImmunhisztokéémiamia::

Receptor kimutatReceptor kimutatááss

ER, PR : QER, PR : Q-- scorescore

HER2 : 0,1+ negatHER2 : 0,1+ negatíívv: 2+ bizonytalan: 2+ bizonytalan FISHFISH: 3+ pozit: 3+ pozitíívv

TTööbb bb scoringscoring rendszer lrendszer léétezik. Csak a magfesttezik. Csak a magfestőőddéés vehets vehetőőfigyelembe figyelembe éés az s az invazinvazíívv komponens egkomponens egéészszéét kell t kell éértrtéékelni.kelni.Ahhoz, hogy a kAhhoz, hogy a küüllöönbnböözzőő laboratlaboratóóriumok riumok éértrtéékei kei öösszehasonlsszehasonlííthatthatóók legyenek, ajk legyenek, ajáánlott a nlott a Quick (Quick (AllredAllred) ) scorescorehasznhasznáálatalata. Ez a fest. Ez a festőőddéés ars aráánynyáán n éés s intenzintenzíívitvitáássáánn alapul:alapul:

Sejtmagok arSejtmagok aráánynyáának pontja Intenzivitnak pontja Intenzivitáás pontjas pontja0 = nincs fest0 = nincs festőőddéés 0 = nincs fests 0 = nincs festőőddééss1 = < 1% mag fest1 = < 1% mag festőőddéés 1 = gyenge fests 1 = gyenge festőőddééss2 = 12 = 1––10% mag fest10% mag festőőddéés 2 = ks 2 = köözepes festzepes festőőddééss3 = 113 = 11––33% mag fest33% mag festőőddéés 3 = ers 3 = erőős fests festőőddééss4 = 344 = 34––66% mag fest66% mag festőőddééss5 = 675 = 67––100% mag fest100% mag festőőddééss

A pontok A pontok öösszeadsszeadóódnak, maximum 8 pontdnak, maximum 8 pont

QQ-- scorescore

QQ--scorescore 5

QQ--scorescore 88

QQ--scorescore 33

0 pont : endokrin kezel0 pont : endokrin kezeléés hats hatáástalanstalan

22--3 : kisfok3 : kisfokúú (20%) hat(20%) hatéékonyskonysáágg

44--6 : ter6 : teráápipiáás vs váálasz 50 %lasz 50 %--banban

77--8 : ter8 : teráápipiáás vs váálasz 75 %lasz 75 %--banban

HER 2 immunhisztokémiaHER 2 HER 2 immunhisztokimmunhisztokéémiamia

Wolff, A. C. et al. J Clin Oncol; 25:118Wolff, A. C. et al. J Clin Oncol; 25:118--145 2007145 2007

Fig 1. Algorithm for immunohistochemistry (IHC)Fig 1. Algorithm for immunohistochemistry (IHC)

American Society of American Society of ClinicalClinical OncologyOncology/College of American /College of American PathologistsPathologistsGuidelineGuideline RecommendationsRecommendations forfor HumanHumanEpidermalEpidermal GrowthGrowth FactorFactor Receptor 2 Testing Receptor 2 Testing inin BreastBreast CancerCancer

FISHFISH

CISHCISH

RiskRisk categorycategory EndocrineEndocrineresponsiveresponsive

EndocrineEndocrineresponseresponseuncertainuncertain

EndocrineEndocrinenonnon--

responsiveresponsive

LowLow riskrisk ETET ETET ControversialControversialNodeNode negativenegative AND AND allall of of thethe followingfollowing:: NilNil NilNil SeeSee texttext

pTpT <2 cm, AND<2 cm, ANDGradeGrade 1, AND1, ANDNo No peritumoralperitumoral vascularvascular invasioninvasion, AND, ANDHER2/HER2/neuneu genegene notnot overexpressedoverexpressed nornor amplifiedamplified, AND, ANDAgeAge >> 35 35 yearsyears

St.GallenSt.Gallen 20052005

RiskRisk categorycategory EndocrineEndocrineresponsiveresponsive

EndocrineEndocrineresponseresponseuncertainuncertain

EndocrineEndocrine nonnon--responsiveresponsive

IntermediateIntermediate riskrisk ET ET alonealone, , ororNodeNode negativenegative AND AND atat leastleast oneone of of thethe followingfollowing:: CT ETCT ET CT CT ETET CTCT

pTpT >2 cm, OR>2 cm, OR (CT + ET)(CT + ET) (CT + ET)(CT + ET)GradeGrade 22––3, OR3, OR TrastuzumabTrastuzumab TrastuzumabTrastuzumab TrastuzumabTrastuzumab

PresencePresence of of peritumoralperitumoralvascularvascular invasioninvasion, OR, ORHER2/HER2/neuneu genegene overexpressedoverexpressed ororamplifiedamplified, OR, OR

AgeAge <35 <35 yearsyears

NodeNode positivepositive (1(1––3 3 involvedinvolvednodesnodes) AND) ANDHER2/HER2/neuneu genegene notnot overexpressedoverexpressed

nornor amplifiedamplified

RiskRisk categorycategory EndocrineEndocrineresponsiveresponsive

EndocrineEndocrineresponseresponseuncertainuncertain

EndocrineEndocrinenonnon--

responsiveresponsive

HighHigh riskrisk CT ETCT ET CT CT ETET CTCT

NodeNode positivepositive (1(1––3 3 involvedinvolved nodesnodes) AND) AND (CT + ET)(CT + ET) (CT + ET)(CT + ET)

HER2/HER2/neuneu genegeneoverexpressedoverexpressed oror amplifiedamplified TrastuzumabTrastuzumab TrastuzumabTrastuzumab TrastuzumabTrastuzumab

NodeNode positivepositive (4 (4 oror more more involvedinvolved nodesnodes))

„GyGyóógyszer irgyszer iráánynyíítotttott”” biomarkerekbiomarkerek::TopoisomeraseTopoisomerase II alfa (II alfa (anthracyclineanthracycline))De De novonovo endokrin rezisztenciaendokrin rezisztenciaEGFR inhibitor (EGFR inhibitor (bazbazáálislis, , metaplasztikusmetaplasztikus caca..

phyllodesphyllodes tutu.).)„„PathwayPathway”” iriráánynyíított tott biomarkerekbiomarkerek::

CCéél molekull molekuláán (p95 HER2)n (p95 HER2)DownstreamDownstream ((PTENPTEN--lossloss, AKT/PI3 , AKT/PI3

survivinsurvivin, , mTORmTOR, IGF1R), IGF1R)

Prognosztikus, prediktPrognosztikus, prediktíív markerekv markerekJJöövvőő

A gén expressziós microarray-en alapulómolekuláris profilozás két módszere:

A gA géén n expressziexpresszióóss microarraymicroarray--enen alapulalapulóómolekulmolekulááris profilozris profilozáás ks kéét mt móódszere:dszere:

SzSzáámos eset mos eset ggéénn--expressziexpresszióóss profiljprofiljáát elemezve, t elemezve, olyan olyan „„termterméészetesszetes”” csoportok felfedezcsoportok felfedezéése, amelyek se, amelyek hasonlhasonlóó marker profillal rendelkeznekmarker profillal rendelkeznek ((hierarchicalhierarchicalclusteringclustering))

Unsupervised analysisUnsupervised analysis

Az eltAz eltéérrőő kkóórlefolyrlefolyáássúú esetek esetek öösszehasonlsszehasonlííttáássáával val meghatmeghatáározni a molekulrozni a molekulááris kris küüllöönbsnbséégeket illetve geket illetve jellegzetessjellegzetesséégeket az geket az íígy kialakgy kialakíított csoportokbantott csoportokban

Supervised analysisSupervised analysisclassclass comparisoncomparisonclassclass predictionprediction genegene signaturesignature

Transcripciós profilon alapulóemlőrák klasszifikáció

TranscripTranscripcicióóss profilprofilonon alapulalapulóóemlemlőőrráák klasszifikk klasszifikáácicióó

PerouPerou CM et al NatureCM et al Nature406: 747406: 747--752, 2000752, 2000

A transcripciós profilon alapuló osztályok szorosan megfelelnek a klinikai csoportoknak

A tA transcripranscripcciióóss profilprofilonon alapulalapulóó osztosztáályok lyok szorosan megfelelnek a klinikai csoportoknakszorosan megfelelnek a klinikai csoportoknak

A B

R R RouzierRouzier et al, et al, ClinClin Cancer Res, 11:5678, 2005Cancer Res, 11:5678, 2005

LuminLumináálislis A A : (ER+ : (ER+ éés / vagy s / vagy PrRPrR+, HER2 +, HER2 --))

LuminLumináálislis B B : (ER+ : (ER+ éés / vagy s / vagy PrRPrR+, HER2 +)+, HER2 +)

Her2+/ERHer2+/ER-- : (ER: (ER--, , PrRPrR--, HER2+ ), HER2+ )

BazBazáálislis--szerszerűű : (ER: (ER--, , PrRPrR--, HER2, HER2--,,

Ck5/6 +, Ck5/6 +, éés / vagy Her1 +)s / vagy Her1 +)

NormNormááll--emlemlőő szerszerűű: (ER: (ER--,PR,PR--,HER2,HER2--))

Transcripciós profilon alapulóosztályozás

TranscripTranscripcicióóss profilprofilonon alapulalapulóóosztosztáályozlyozááss

ClassClass % % ImportantImportant aspectsaspectsA.A. ERER--positivepositive ⁄⁄ luminalluminal tumourstumours (34(34––66%)66%)

1 1 LuminalLuminal--AA 1919––39% 39% DemonstrateDemonstrate thethe highesthighest expressionexpression of of thethe ER and ER and ERER--relatedrelatedgenesgenes and show and show thethe bestbest prognosisprognosis

2 2 LuminalLuminal--BB 1010––23% 23% HaveHave profilesprofiles enrichedenriched forfor ‘‘luminalluminal genesgenes’’ butbut show show lowlow toto moderatemoderateexpressionexpression of of genesgenes pertainingpertaining toto thethe ER ER clustercluster. . ComparedCompared withwithluminalluminal--AA, , theythey maymay havehave a a higherhigher proliferationproliferation raterate, , expressexpress genesgenesthatthat seemseem toto be be sharedshared withwith thethe basalbasal--likelike and HER2 and HER2 subtypessubtypes andandareare associatedassociated withwith less less favourablefavourable outcomeoutcome

B. ERB. ER-- tumourstumours (30(30––45%), 45%), characterizedcharacterized byby lacklack of HR of HR expressionexpression and and lowlow toto absentabsent expressionexpression of of somesome otherother luminalluminal markers.Thismarkers.Thisclassclass is is furtherfurther subclassifiedsubclassified intointo atat leastleast threethree distinctdistinct subtypessubtypes thatthat shareshare a a commoncommon featurefeature ‘‘e.ge.g. HR and GATA3 . HR and GATA3 negativitynegativity’’, , butbut areare otherwiseotherwise molecularlymolecularly and and biologicallybiologically differentdifferent

1 1 BasalBasal--likelike 1616––37% Express 37% Express genesgenes previouslypreviously identifiedidentified toto be be characteristiccharacteristic of of basalbasal ⁄⁄myoepithelialmyoepithelial cellscells suchsuch asas CK5 and CK17, CK5 and CK17, integrinintegrin 4, 4, lamininlaminin,,cc--KITKIT, a6, a6--integrin, integrin, metallothioneinmetallothionein 1X, 1X, fattyfatty acidacid bindingbinding protein 7,protein 7,PP--cadherincadherin, EGFR and , EGFR and NFNF--jBjB InIn additionaddition, , itit is is nownow recognizedrecognizedthatthat tumourstumours fromfrom patientspatients carryingcarrying BRCA1 BRCA1 mutationsmutationsfallfall withinwithin thethe basalbasal--likelike subgroupsubgroup

2 HER2+2 HER2+ 44––10% Express 10% Express highhigh levelslevels of of genesgenes locatedlocated inin thethe HER2 HER2 ampliconamplicon (17q11),(17q11),includingincluding HER2, GRB7, GATA4, HER2, GRB7, GATA4, highhigh--levelslevels of of NFNF--jBjB activationactivation..Both Both basalbasal--likelike and HER2 and HER2 tumourstumours shareshare certaincertain additionaladditional featuresfeatures,,suchsuch asas highhigh levelslevels of p53 of p53 mutationmutation, , aggressiveaggressive clinicalclinical behaviourbehaviour,,poorpoor prognosisprognosis and and dodo notnot respondrespond toto hormonalhormonal therapytherapy

3 3 NormalNormal breastbreast--likelike UpUp toto 10%10%of of allall breastbreast cancerscancers

CharacterizedCharacterized mainlymainly byby highhigh expressionexpression of of genesgenes characteristiccharacteristicof of parenchymalparenchymal basalbasal epithelialepithelial cellscells and and adiposeadipose ⁄⁄ mesenchymalmesenchymalstromalstromal cellscells withwith lowlow expressionexpression of of genesgenes characteristiccharacteristic ofof luminalluminalepithelialepithelial cellscells. . TheseThese tumourstumours havehave a a prognosisprognosis thatthat seemsseems toto bebebetterbetter thanthan thatthat of of basalbasal--likelike cancerscancers and and dodo notnot appearappear totorespondrespond toto neoadjuvantneoadjuvant chemotherapychemotherapy atat thethe samesame ratesrates asas otherothertumourstumours pertainingpertaining toto thethe ER) ER) clustercluster

ER+ ER+ ééss ERER-- ccarcinomarcinomáákk molekulmolekulááris ris szinten alapvetszinten alapvetőően ken küüllöönbnbööznekznek

A mA moleolekulkuláárisris abnormalitabnormalitáásoksok, amelyek, amelyeka klinikai a klinikai fenotfenotíípustpust meghatmeghatáározzrozzáák k úúj j terteráápipiáás lehets lehetőősséégeket nygeket nyúújthatnakjthatnak..

„Class Prediction”„„ClassClass PredictionPrediction””

Prognosztikus:Prognosztikus:PoorPoor--prognosisprognosis genegene signaturesignatureRecurrenceRecurrence scorescore genegene signaturesignature

PrediktPrediktíív:v:LehetLehet--e olyan molekule olyan molekulááris profilt ris profilt azonosazonosíítani, amely korreltani, amely korreláál a vl a váárhatrhatóóterteráápipiáás vs váálasszallasszal.

PrognosPrognoszztitikaikai ggéénn profilprofil7070--gengenee MammaPrintMammaPrintTMTM profilprofil ((AgendiaAgendia Inc)

A A St. St. GallenGallen kritkritéérium nem idejemrium nem idejemúúltltprognosztikai modell !prognosztikai modell !

KKöönnyen kivitelezhetnnyen kivitelezhetőő

MJ van de MJ van de VijverVijver et al, et al, New New EnglEngl J Med 347:1999, 2002J Med 347:1999, 2002

70-gén prognosztikai profil

(Partial) Validation results on n=296 patients(Partial) Validation results on n=296 patients

N=98

C Fan et al., N C Fan et al., N EnglEngl J Med 355:560, 2006J Med 355:560, 2006

21 genes

200+ genes

70 genes

500+ genes

Despite < 5% overlap in genes, there was70-80% concordance in assignment of prognosis

Az elAz előőrejelzrejelzéés eredms eredméényeinek egyeznyeinek egyezéése se 5 5 kküüllöönbnböözzőő prediprediktktíívvvizsgvizsgáálattal ugyanazon lattal ugyanazon 295 295 esetbenesetben

A klinikai A klinikai éés s genomikusgenomikus predipredikcikcióókk nem teljesennem teljesenegybehangzegybehangzóóakak, , az esetek az esetek 30% 30% --banban elteltéérnek.rnek.

Az eltAz eltéérrőő esetek tesetek tööbbnyire a klinikai bbnyire a klinikai borderlineborderlinecsoportba tartoznak: csoportba tartoznak: hishiszztoltolóógigiaiai grade 2grade 2..–– A A genomikusgenomikus tesztek jobban oszttesztek jobban osztáályozzlyozzáák a k a lowlow éés s

highhigh gradegrade eseteket, keseteket, küüllöönnöösen akkor ha sen akkor ha borderlineborderlinemorfolmorfolóógigiáával rendelkeznek.val rendelkeznek.

Genomikus Grade IndexGenomiGenomikuskus Grade IndexGrade Index

C Sotiriou et al, JNCI 98:262C Sotiriou et al, JNCI 98:262--272, 2006272, 2006

9977 ggéén, amely an, amely a hishiszztoltolóógigiaiai grade 3 grade 3 éés s grade 1 grade 1 tumotumorokatrokat elkelküüllöönníítiti

Histologic grade groups Genomic grade groupsHistologic grade 2 group

restratified by genomic grade

A genomikus teszt (GGI) javíthatja a grade besorolásta szövettanilag intermedier grade esetekben

Kik azok a ER - pozitív betegek akiknéladjuvans kemoterápia szükséges az

endokrin terápia mellett?

Kik azok aKik azok a ERER -- popozzititíív betegek akiknv betegek akiknéélladjuvanadjuvanss kkemoteremoterááppiaia szszüüksksééges az ges az

endokrin terendokrin teráápia mellett?pia mellett?

SSzzáámosmos molemolekkululáárisris mmarkerarker azonosazonosííthatja azthatja az olyan olyan ERER--popozitzitíívvbetegeketbetegeket akik kakik kóórlefolyrlefolyáása csak sa csak endoendokrinkrin terteráápipiáával kivval kiváállóó

OncotypeOncotype DxDxLuminal A molecular classLuminal A molecular classGenomic Grade IndexGenomic Grade Index8181--gene predictorgene predictorHOX13 / IL17B ratioHOX13 / IL17B ratio200200--gene SET indexgene SET index

Ezek nem mindegyike alkalmas Ezek nem mindegyike alkalmas mméég klinikai haszng klinikai hasznáálatralatra

Teszt Teszt validvalidáálláássAdatok erAdatok erőősssséégege

Beteg populBeteg populáácicióóMinta nagysMinta nagysáággKonfidenciaKonfidencia

Oncotype DX® 21-Gene Recurrence Score (RS) Assay

OncoOncotypetype DXDX®® 2121--Gene Gene Recurrence Score (RS) AssayRecurrence Score (RS) Assay

PROLIFERATIONPROLIFERATIONKiKi--6767

STK15STK15SurvivinSurvivin

Cyclin B1Cyclin B1MYBL2MYBL2

ESTROGENESTROGENERERPRPR

Bcl2Bcl2SCUBE2SCUBE2

INVASIONINVASIONStromelysin 3Stromelysin 3Cathepsin L2Cathepsin L2

HER2HER2GRB7GRB7HER2HER2

BAG1BAG1GSTM1GSTM1

REFERENCEREFERENCEBetaBeta--actinactin

GAPDHGAPDHRPLPORPLPO

GUSGUSTFRCTFRC

CD68CD68

16 Cancer and 5 Reference Genes16 Cancer and 5 Reference Genes

Risk Risk CategoryCategory

Recurrence Recurrence scorescore

Low riskLow risk RS <18RS <18Int riskInt risk RS RS ≥≥18 and <3118 and <31High riskHigh risk RS RS ≥≥3131

Paik et al. Paik et al. N Engl J Med.N Engl J Med. 2004;351:28172004;351:2817--2826.2826.

RSRS= + 0.47 x HER2 Group Score 0.47 x HER2 Group Score -- 0.34 x ER Group Score 0.34 x ER Group Score + 1.04 x Proliferation Group + 1.04 x Proliferation Group

ScoreScore+ 0.10 x Invasion Group Score + 0.10 x Invasion Group Score + 0.05 x CD68+ 0.05 x CD68-- 0.08 x GSTM10.08 x GSTM1-- 0.07 x BAG10.07 x BAG1

Oncotype DX™ Klinikai Validálás: B-14 Results – All Tam treated x 5 yrs (n=668)OncoOncotypetype DXDX™™ Klinikai Klinikai ValidValidáállááss: : BB--14 Results 14 Results –– All Tam treated x 5 yrs (n=668)All Tam treated x 5 yrs (n=668)

Distant Recurrence Free SurvivalDistant Recurrence Free Survival by RS Groupsby RS Groups

0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%

100%100%

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616YearsYears

DR

FSD

RFS PP <0.00001<0.00001

Low Risk (RS <18) n = 338 (51%)Low Risk (RS <18) n = 338 (51%)

Intermediate Risk (RS 18Intermediate Risk (RS 18--30) n = 149 (22%)30) n = 149 (22%)

High Risk (RS High Risk (RS ≥≥31) n = 181 (27%)31) n = 181 (27%)

6.8% (CI: 4%6.8% (CI: 4%-- 10%)10%)14.3% (CI: 8%14.3% (CI: 8%-- 20%)20%)30% (CI: 24%30% (CI: 24%-- 37%)37%)

Recurrence score Recurrence score ééss CMF hatCMF hatéékonyskonysáág g B20 results (ER+, NB20 results (ER+, N--, TAM , TAM vsvs TAM/CMF)TAM/CMF)

Years Paik S, et al. Paik S, et al. Breast Cancer Res Treat 88 (S1):A24, 2004Breast Cancer Res Treat 88 (S1):A24, 2004

0 2 4 6 8 10 12

Years

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

DR

FS

Int Risk (RS 18 - 30)Tam + ChemoTam p = 0.71

N Events89 945 8

89%

90%

Int Risk (RS 18-30)

0 2 4 6 8 10 120.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

DR

FS

High Risk Patients (RS ? 31)Tam + Chemo

Tamp = 0.001

N Events117 1347 18

60%

88%

High Risk (RS 18-30)

0 2 4 6 8 10 12Years

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

DR

FS

Low Risk Patients (RS < 18)Tam + ChemoTam p = 0.76

N Events218 11135 5

96%95%

Low Risk (RS 18-30)

rr rr22 pp

AgeAge --0.120.12 0.010.01 0.460.46Tumor Tumor sizesize 0.060.06 0.000.00 0.690.69TubuleTubule formationformationaa 0.320.32 0.100.10 0.040.04**

NuclearNuclear gradegradeaa 0.520.52 0.270.27 <0.01<0.01**

MitoticMitotic countcountaa 0.520.52 0.270.27 <0.01<0.01**

ER ER immunohistochemicalimmunohistochemical scorescore --0.580.58 0.340.34 <0.01<0.01**

PR PR immunohistochemicalimmunohistochemical scorescore --0.440.44 0.200.20 <0.01<0.01**

HerHer--2/neu status2/neu statusaa 0.370.37 0.140.14 0.020.02**

Nottingham Nottingham scorescore (1(1––9)9) 0.560.56 0.310.31 <0.01<0.01**

Nottingham Nottingham gradegrade (1(1––3)3) 0.590.59 0.350.35 <0.01<0.01**

Univariate correlation of variables withOncotype DX™ Recurrence Score

Melina BMelina B FlanaganFlanagan, , ModMod PatholPathol 20082008

ÖsszefoglalásÖÖsszefoglalsszefoglaláássA gA géén n expressexpresszziióó ééss CGH CGH anaanallííziszis azt mutatja, hogy az azt mutatja, hogy az emlemlőő invainvazzíívv carcinomcarcinomáájaja nem egy betegsnem egy betegséég, hanem g, hanem molekulmolekuláárisan krisan küüllöönbnböözzőő daganatok gydaganatok gyűűjtemjteméénye. nye. A tA tööbb gbb géénen alapulnen alapulóó csoportoscsoportosííttáás hats hatéékonyabb a konyabb a daganat komplexitdaganat komplexitáássáának megismernak megismeréésséében. ben. ERER-- ééss ER+ ER+ daganatok nemcsak az daganatok nemcsak az estrogenestrogen receptor receptor tekintettekintetéében kben küüllöönbnböözzőők, hanem tk, hanem tööbb ezer eltbb ezer eltéérrőő ggéén n expressziexpresszióójjáábanban is.is.Mindez Mindez úúj terj teráápipiáás cs céélpontok felfedezlpontok felfedezéésséének alapjnek alapjáát t kkéépezi. pezi. Olyan gOlyan genomienomikuskus prognosprognoszztitikaikai profilt profilt alkalkíítottaktottak ki, amely a ki, amely a ER+ daganatokat hatER+ daganatokat hatéékonyan sorolja a konyan sorolja a low low éés s high risk high risk kategkategóóririáákba.kba.

De:De:A szA száámos vizsgmos vizsgáálat sorlat soráán eltn eltéérrőő ggéénn--profil profil jellemezte ugyanazt a csoportot.jellemezte ugyanazt a csoportot.EsetenkEsetenkéént a reproduknt a reprodukáálhatlhatóóssáág hig hiáányzik.nyzik.Egyedi esetek besorolEgyedi esetek besoroláása korlsa korláátozott.tozott.

A gA géén n expressziexpresszióóss vizsgvizsgáálatok eredmlatok eredméényeit nyeit integrintegráálni kell a tradicionlni kell a tradicionáális diagnosztikus lis diagnosztikus algoritmusba.algoritmusba.