A szepszis a klinikus szemével - Semmelweis Egyetem

A szepszis a klinikus

szemével

Iványi Zsolt

Semmelweis Egyetem ÁOK Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika

Budapest 2016. 05.18.

1991 „a modern szepszis”

születése

Chest 1992; 101:1644-55

CCM 1992 20(6):864-74.

Az atípusos SIRS

tévkoncepció bölcsője

Szepszis = fertőzés által kiváltott

szisztémás gyulladásos válaszreakció

immáron 20 éve „működik”?

SIRS

• Maghőmérséklet <35 Co vagy >38,(3) Co

• Pulzus > 90/min

• Tachypnoea >20/min; PaCO2 < 32 Hgmm

• WBC >12×109/l or <4×109/l vagy > 10% éretlen alak

Arch Surg 1990;125:17-23 Chest 1992; 101:1644-55 CCM 1992 20(6):864-74

PROBLÉMÁK II. Szenzitivitás

100.0 % C.L. Sprung, Y. Sakr, JL Vincent et al. ICM 2006; 32: 421–27. (SOAP)*

87.9 % K-M Kaukonen, M Bailey, D Pilcher NEJM 2015;372:1629-38.

83.7 % C. Alberti, C. Brun-Buisson, S.V. Goodman et al AJRCCM 2003; 168: 77–8

43 % (> 10% band) R. Cavallazzi J Intensive Care Med 2010; 25; (6): 353-357

Kumulatív mortalitás

0-1 SIRS kritérium

2 SIRS kritérium

3 SIRS kritérium

4 SIRS Kritérium

There was no difference …

…

according to number of

SIRS criteria.

Adaptálva: C. Alberti et al AJRCCM 2003; 168: 77–84

K-M Kaukonen NEJM

2015;372:1629-38.

ITO populáció 90 % SIRS +

„Szeptikus” betegpopuláció 84% SIRS +

SIRS jobban asszociált az intenzív

kezeléshez, mint a súlyos sokszervi

diszfunkciót okozó fertőzéshez!!!

A szepszis nem is egy betegség?

TOLL-like

receptorok Hoffmann 1996 Cell

86(6):973-83

Hoffmann 2002 Nat

Immunol 3:121-6

CD4 T-lymphcyták

differenciálódása: Abbas Nature 1996;383:787-93

Candida/Enterocc versus coag neg staph.

Mortalitása 30-40% versus 15-20% Rangel-Frausto Infect Dis Clin North Am 1999; 13:299–312

G- G+ okozta génexpresszió különbsége Fang-Yue Lin AJRCCM 2004; 169: 1135–1143,

Killing mechanizmus G+ vs G- B.Rada Blood. 2004;104:2947-2953

Immunmoduláció Moine P et al Immunomodulation and sepsis: impact of

the pathogen. Shock 2004;22:297-308.

MM. Levy et al CCM. 2003 31(4) 1250-6

SPECIFIKUS

Akkor mről beszélünk?

Olyan bakteriális infekciókról mely a szervezett

genaralizált reakcióját váltja ki, súlyos klinikai

állapothoz, sokszervi elégtelenséghez, végül halálhoz

vezetve

Korai felismerés kritikus

• A Surveillance alapján ismerjük a lokális antibiotikum rezisztenciát

http://www.pcr.at/sonstiges/bilder/SF_Testkit100.jpg

A szepszis felismerése

Dokumentált vagy feltételezett fertőzés

Általános tünetek

36°C >Hőmérséklet> 38.3°C)

P> 90 min-1 vagy >normálértéknél + 2 SD

Tachypnoe

Alterált tudat

Szignifikáns oedema pozitív folyadék

egyensúly (20 ml/kg 24 hr alatt)

Hyperglykémia (plazma glukóz > 7.7 mmol/L) 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference

CCM 2003 Vol. 31, No. 4 1250-6

Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for

management of severe sepsis and septic shock: 2012 CCM 2013; 41:580–637

Gyulladásos markerek

• CRP

• Procalcitonin

• IL 6; IL10; etc.

• Pro-adrenomedullin

• WBC ???

• WE nem

PCT

Primer szekunder, tercier fertőzés esetén????

Currently, these tests have only been approved by the Food and Drug

Administration (FDA) for infectious risk stratification in the intensive

care unit (ICU) patient population Clin Infect Dis 2010;51:S126-30.

Rizikó stratifikáció

Sensitivity and specificity of various biomarkers and scoring systems

in predicting ICU mortality

http://ccforum.com/content/9/6/R816


EBM „Z” (E)

Bármilyen protokoll mely a kritikus állapotú

betegek felismerését és intenzív osztályos

elhelyezését célozta meg, az adott

betegcsoportban drasztikus mortalitás

csökkenést hozott a vizsgált kórházakban

Sube,et al 2005 Ann. Royal Coll Surg Eng 87(4) 226-32

SEPSIS CSOMAG 3 vs. 6 órás

3 órás csomag

• LAKTÁT

• Volument töltés

• Tenyésztés

• AB / góctalanítás?

6 órás csomag

• Sokktalanítás

(Laktát>4 mM/l)

– Presszor terápia

– Volumen

– Transzfúzió

SCvSO2>70%,

CVP>8?

Folyadék ?

mennyi és mikor ?

SOAP Vincent JL Crit Care Med 2006; 34:344–353

VASST post hoc analízise CritCare Med 2011; 39:259–265

Negative fluid balance predicts survival inpatients

with septic shock: A retrospective pilot study. Chest 2000; 117:1749–1754

Mi mit csinálunk ?

• SVV ~ PPV ~ SPV

• MAP ≈ Premorbid

• Presszoramin terápia minimalizálása

• Óradiurézis ≥ 0.5 mL/kg/h

• A beteg „ránézésre” jól van – Meleg akrák – Javuló tudat – Csökkenő laktát – telt vénák, jelentős szimpatikotónia hiánya – etc.

Hebert study revisited

• 838 beteg mindössze 5%-a, szeptikus

Nem pozitív a restriktív transzfúzió hatása

APACHE >20, illetve >55 év életkor felett Hébert PC et al: N Engl J Med 1999; 340:409–417

• Corwin HL et al, USA 4,892 beteg 11%-a volt szeptikus

és 10%-a hemodinamikailag instabil (RR: 1,65) Crit Care Med 2004; 32:39–52

Súlyos szeptikus sokkban szenvedő betegeken a liberális

transzfúziós politika javította a mortalitást Vincent JL Crit Care Med 2006; 34:344–353

Crit Care Med. 2012 Dec;40(12):3140-5.

N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368-77

Presszoraminok 2014

vazopresszin

Korai antibiotikus terápia



MIRE JÓ A LOKÁLIS SURVEILLANCE ?

Kovács G, Pásztor M, LAM 2001;11 (3): 190-195.

Iványi Zs. Balla J. unpublished data

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

SE ÁOK AITK Országos

Streptococcus pneumoniae

Clamydia

H.Influenzae

MKLE

Proteus mirabilis

MRSA

MACI

Klebsiella

Enterobacter cloacae

E. coli

Candida sp.

Candida glabrata

Területi pneumónia

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

AITK Nemzeti

Others (20)

Stenotrophomonas m.

Staphylococcus coag.neg

Serratia m

Pseudomonas ae.

MRSA

MKLE

MACI

MECO

Enterococcus sp.

E. feacium

E. faecalis

NNSR 2011


DE-ESZKALÁCIÓ !

• 4b. We suggest that combination therapy, when used empirically in

patients with severe sepsis, should not be administered for longer than 3

to 5 days. De-escalation to the most appropriate single-agent

therapy should be performed as soon as the susceptibility profile is

known (grade 2B). Exceptions…

• MONOCENTRIKUS,

• OBSZERVÁCIÓS VIZSGÁLAT

• De-eszkaláció a kezelőorvos

döntése alapján

• A döntés nincs protokolarizálva

• Iniciális AB 72.3 % Tazocin ????

• LOS> 5 nap MAGASABB !!!!!

• HAI MAGASABB !!!!!!

• MORTALITÁS ALACSONYABB??

Egyéb terápia

MINDENT MÉRNI KELL(ENE)

PS Kruger et al. Intensive Care

Med (2009) 35:717–721

DOI 10.1007/s00134-008-1358-3

Freire Diagnostic Microbiology and Infectious

Disease 68 (2010) 140–151

Mindent mérni kellene

LOKÁLISAN !

PK/PD koncepció

• Szepszisben változó vízterek

Mindig mérni kéne a LOKÁLIS koncentrációt

Gentamicin 7 mg/kg/die

Amikacin 20 mg/kg/die

Tigacyl

Vancomycin !! Szabad szint?

Freire Diagnostic Microbiology and Infectious

Disease 68 (2010) 140–151

Glükóz kontroll

• Kezelési protokoll kell iv. inzulinnal 1B?

• Instabil betegen 2 óránként egyébként 4

óránkét? 1C?

• Vc. cél < 10 mM/l ?? 2C?

• Ingadozás nélkül max. 4E+bazális Inzulin/h Van den Berghe G, et al: Intensive insulin therapy in critically ill patients.

N Engl J Med 2001; 345: 1359–1367

VISEP Intensive Insulin Therapy and Pentastarch Resuscitation in Severe Sepsis

N Engl J Med 2008;358:125-39.

NICE Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients.

N Engl J Med. 2009;360:1283-97.

Táplálás Glucose

http://www.mayoclinicproceedings.com/content/85/3/217.full.pdf+html

ÖSSZEFOGLALÁS

• A szeszpszis gyors felismerése és a

hatékony AB mielőbbi meghatározása

kritikus a beteg gyógyulása szempontjából

• A szepszis során a terápia vezetése nem

képzelhető el szoros (naponta többször)

elvégzett laboratóriumi monitorozás nélkül

A szepszis terápia

• Specifikus

– Sebészi góctalanítás

– Antibiotikum

• Aspecifikus /szupportív terápia

– Volumen

– Presszormain

– Oxigenizáció

– EGYÉB…

Kolloid vs. Cristalloid

HES vs Gelatin vs krisztalloid

Gondos Tibor kedves engedélyével

Baseline characteristics severe sepsis patients

ICU Jena 2006-2010 ( n =1046)

HES group

(n = 360)

Gelatin group

(n = 352)

Crystalloid group

(n = 334)

Age, years, mean ± SD 66.1 ± 14.7 65.6 ± 13.5 67.1 ± 13.7

Male, n (%) 245 (65.9) 250 (68.3) 205 (67.2)

Hemodynamic and laboratory

values, median [IQR]

Mean blood pressure, mmHg 72 [67-80] 72 [67-78] 73 [67-78]

Central venous pressure, mmHg 9 [7-12] 10 [7-13] 9 [6-12]

Vasopressor use, n (%) 368 (98.9) 361 (98.6) 328 (97.0)

Platelet count, x 103/ml 167 [109-239] 142 [41-239]** 159 [89-258]

Serum creatinine, µmol/l 101 [81-140] 96 [80-130] 97 [81-144]

Creatinine clearance, ml/min 62 [43-89] 67 [48-91] 62 [44-89]

SAPS II score 50 [39-63]* 52 [41-65] 53 [41-66]

SOFA score 8 [6-11] 8 [6-10] 8 [6-11]



HES

group

(n = 360)

p

value

Gelatin

group

(n = 352)

p

value

Crystalloid

group

(n = 334)

AKI by AKIN, n (%)f 285 (76.6) 0.001 270 (73.8) 0.003 214 (63.3)

RRT, n (%) 131 (35.2) 0.054 138 (37.7) 0.010 96 (28.4)

ICU mortality, n (%) 129 (34.7) 0.149 116 (31.7) 0.567 100 (29.6)

Hospital mortality, n (%) 160 (43.0) 0.648 161 (44.0) 0.447 139 (41.1)

ICU LOS, days, median

[IQR]

18 [8-30] 0.001 13 [6-24] < 0.001 10 [5-19]

Impact of type of fluid on organ function and outcome in severe sepsis

ICU Jena 2006-2010 ( n =1046)



The SAFE Study

(Saline v Albumin Fluid Evaluation)

Australian and New Zealand Intensive Care Society

Clinical Trials Group,

Australian Red Cross Blood Service

The George Institute for International Health, University of Sydney


Következtetések

• Heterogén összetételű intenzíves betegeknél albumin és a 0,9%-os NaCL klinikailag számos szempontból equivalens folyadékpótló kezelés: – Hasonló mortalitás

– Hasonló a meghaltaknál a halálig eltelt idő

– Hasonló a gépi lélegeztetés és az RRT aránya

– Hasonló az új szervi elégtelenségek kialakulása

– Hasonló az ITO és a kórházi napok száma

• Érdemi különbség van a koponyasérülteknél (hátrány) és a szeptikus betegeknél (előny), melynek tisztázására prospektív RCT-t érdemes indítani


A mikrobiológiai leletek

interpretálása a klinikumban

Iványi Zsolt

Aneszteziológiai és Intenzív

Terápiás Klinika

Semmelweis Egyetem

2016

Mit kezdjünk a mikrobiológiai lelettel

KELL-E KEZDENÜNK

VALAMIT ?

VAN-E FERTŐZÉS ?

Tenyésztés

1001 beteg

41.5% negatív bakteriális kultúra

• Női nem

• Kevesebb komorbiditás

• Kevesebb szervi

elégtelenség

• Pneumónia (74.5% vs.

59.9%)

Adapted from: Phua et al. Critical Care

2013, 17:R202


CRP, PCT ?

Currently, these tests have only been approved by the Food and Drug

Administration (FDA) for infectious risk stratification in the intensive

care unit (ICU) patient population Clin Infect Dis 2010;51:S126-30.

1084 gyerek súlyos bakteriális

fertőzés • CRP AuROC 0.77 (CI: 0.69–0.85)

• PCT AuROC 0.75 (CI: 0.67–0.83) Pediatr Infect Dis J 2014;33:e273–e279 455 idős krónikus beteg

pneumónia

BMC Geriatrics 2016; 16:16 DOI 10.1186/s12877-016-

0192-7

3106 területi pneumoniás beteg • Klinikum AuROC 0.70 (CI:

0.65-0.75)

• + CRP AuROC 0.77 (CI:

0.73–0.81)

• + PCT AuROC nem változik

BMJ 2013; 346:f2450 doi:

10.1136/bmj.f2450

A hatékony AB-ok

Rezisztencia

PDR e. PDR u.

NINCS hatékony AB !!

• Szinergizmus?

• Dózis emelés?

Rezisztencia

mechanizmus

KIEMELTEN FONTOS (LENNE) A

REZISZTENCIAMECHANIZMUSOK ISMERETE

ANTIBIOTIKUS TERÁPIA INDÍTÁSA

Iniciális adequat empirikus terápia

63 %

Kim JW et al Crit Care. 2012; 16(1): R28. 2012 Feb 15. doi: 10.1186/cc11197

64 %

Garnacho-Montero J et al Intensive Care Med (2014) 40:32–40

http://dx.doi.org/10.1186/cc11197

Korai adequat antibiotikus terápia ?

Hogyan?


Tenyészt

és

PCR

MALDI-

TOF


Rezisztencia

mechanizmusok

• Csökkent felvétel

• Enzymatikus inaktiváció

(>500)

• Efflux

(> 17 )

• Célmolekula moduláció / túlprodukció (> 5)

Giedraitienė et al Medicina (Kaunas) 2011;47(3):137-46

Lehetőségek

• Emelt dózis (Alternatív

gyógyszerbeviteli út)

• Rezisztencia alapú kombináció

• „Új” hatóanyagok bevonása

PCR ?

Lokális surveillance?

De semmi sem lehet tökéletes:

Heterorezisztencia

Mi a heterorezisztencia ?

HETEROREZISZTENCIA:

Egy antibiotikummal szemben egy baktériumpopulációban megjelenő változó érzékenység

El-Halfawy OM, Valvano MA. 2015. Clin Microbiol Rev

28:191–207. doi:10.1128/CMR.00058-14.

A rezisztenica meghatározás definíciói,

metodikája, nemzetközi irányelvben szabályzott és

standardizált folyamatos felülvizsgálat mellett

http://www.eucast.org/

A heterorezisztenica tekintetében ilyen ajánlások nincsenek ezért az adatok is rendkívül heterogének: • Egy populáción belül érzékeny és nem érzékeny populáció (D és F

kimarad) • Intermedier rezisztenciájú populáció • Különböző Antibiotikum koncentráció mellett különbözőképpen

tenyésző populáció • Nem volt jól definiálva (milyen populációs MIC szórás jelent

heterorezisztenciát )

Heterorezisztencia diagnosztizálható ha populáción belül a

legmagasabb inhibitoros koncentráció a legmagasabb noninhibitoros

koncentráció legalább 8*a El-Halfawy OM, Valvano MA. 2013. PLoS One 8:e68874.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0068874.

Ismert heterorezisztenciák

E Lopez-Camaco & J Mingorance IDIPAZ Madrid 2014.03.01.

http://pt.slideshare.net/joserrapa/meropenem-heteroresistance-in-oxa48producing-k-

pneumoniae

accessed: 2016.03.29.

• Glycopeptidek S. aureus

Coag. Neg. Staph.

• Penicillinek • S. pneumoniae

• Carbapenemek P. aeruginosa

K. penumoniae

A. baumanii

E. fecalis

• Colistin K. pneumoniae

A. baumanii

• Egyebek

Metronidazol ( Gadnerelle

vaginalis)

Flucnoazol (Criptococcus

neoformans)

+ rengeteg….. El-Halfawy OM, Valvano MA. 2015 Clin Microbiol Rev 28:191–207.

doi:10.1128/CMR. 00058-14.

http://pt.slideshare.net/joserrapa/meropenem-heteroresistance-in-oxa48producing-k-pneumoniae











Miért probléma a heterorezisztencia

• Izogenetikus populáció

• Fenotípusos megjelenés

• Nem örökölhető

• Nem stabil!!!

E Lopez-Camaco & J Mingorance IDIPAZ Madrid 2014.03.01.


2016.03.29.












MIÉRT JÓ A LOKÁLIS SURVEILLANCE ?

Kovács G, Pásztor M, LAM 2001;11 (3): 190-195.


0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

SE ÁOKAITK

Országos

StreptococcuspneumoniaeClamydia

H.Influenzae

MKLE

Proteus mirabilis

MRSA

Területi pneumónia

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

AITK Nemzeti

Others (20)

Stenotrophomonasm.Staphylococcuscoag.negSerratia m

Pseudomonas ae.

MRSA

MKLE

MACI

MECO

Enterococcus sp.

NNSR 2011


DE-

ESZKALÁCIÓ ?!

• 4b. We suggest that combination therapy, when used empirically in

patients with severe sepsis, should not be administered for longer than

3 to 5 days. De-escalation to the most appropriate single-agent

therapy should be performed as soon as the susceptibility profile is

known (grade 2B). Exceptions…

• MONOCENTRIKUS,

• OBSZERVÁCIÓS

VIZSGÁLAT

• De-eszkaláció a

kezelőorvos döntése

alapján

• A döntés nincs

protokolarizálva

• Iniciális AB 72.3 %

Tazocin ????

• LOS> 5 nap MAGASABB

!!!!!

• HAI MAGASABB !!!!!!

• MORTALITÁS

ALACSONYABB??

Intensive Care Med (2014) 40:32–40

Adequat AB terápia

Kohort

„Akkor gondolkodjunk …” ARANYÁSZOK 2015

DE-ESZKALÁCIÓ ?

LOS: 15.2 ± 15.0

11.8 ± 12.6 0.71

AB nap (iniciális) 7.9 ± 5.2

8.0 ± 4.3 0.94

AB nap összes 14.1 ± 13.4

9.9 ± 6.6 0.04

Szuperinfekció 27.0 %

11.0 % 0.03

AND COUNSEL

Documents

A szepszis a klinikus szemével - Semmelweis Egyetem