A. Pengertian adiponektin

Adiponektin adalah salah satu protein spesifik yang disekresikan jaringan

lemak. Adiponektin dapat dideteksi didalam sirkulasi dan mempunyai efek

protektif sebagai antiaterogenik. Jaringan lemak adalah jaringan yang terdapat

pada banyak organ, dan letaknya pada jaringan subkutan, intraabdomen, dan

intratorakal. Jaringan lemak diketahui sebagai kunci pengatur keseimbangan

energi, memiliki peran penting pada penyimpanan lemak dan buffering, serta

mensintesis dan mensekresikan produk endokrin yang beragam dan kemungkinan

besar berperan dalam patogenesis dari komplikasi yang berhubungan dengan

obesitas. Produk endokrin yang disekresikan oleh jaringan lemak dikenal dengan

adipokines atau adipocytokines yang jumlahnya lebih dari 100, dan salah satunya

adalah adiponektin (adiponectin). (Gotera W, et all, 2006)

Adipokines memberikan kontribusi terhadap patofisiologi kelainan yang

berhubungan dengan obesitas melalui kemampuannya untuk memodulasi

inflamasi dan proses metabolisme. Level dari beberapa adipokines termasuk

leptin, TNF-, plasminogen, ctivator inhibitor tipe-1, interleukin 1(IL-1 ), IL-6, IL-

8, meningkat pada kegemukan dan cenderung berfungsi sebagai pro-inflammatory

manner. Sebaliknya, level adiponektin menurun pada subjek yang obese, dan

fungsi adipokine ini untuk menghambat proses inflamasi.2 Studi klinik dan

eksperimental menunjukkan bahwa penurunan level adiponektin memberikan

kontribusi terhadap obesity-linked illness termasuk penyakit kardiovaskular,

insulin resisten, dan inflamasi, dan sering disebut bahwa adiponektin mempunyai

efek antidiabetes, antiaterogenik, dan antiinflamasi. (Santoso A, 2008)

Adiponektin, juga disebut sebagai ACRP30, AdipoQ, dan gelatin binding

protein-28, sebuah peptide yang terdiri dari 244 asam amino, diproduksi oleh

adiposit dan jumlahnya kurang lebih 0,01% dari total plasma protein. Rangkaian

protein primer dari adiponektin mengandung sebuah collagen like domain pada N

terminus, dan sebuah globular domain pada C terminus, serupa dengan collagen

VIII, X, dan complement factor C1q. Sejumlah 30 kDa monomer adiponektin

ditunjukkan untuk mengagregasi ke dalam beberapa bentuk polimer pada plasma

manusia dan tikus, termasuk bentuk trimeric, hexameric, dan high molecular

weight oligomeric. Sebagai tambahan ke dalam bentuk oligomerik, adiponektin

dapat pula diproses dengan proteolisis, dan sebuah smaller globular domain

fragment dapat pula dideteksi pada plasma.

B. Hubungan adiponektin dengan penyakit periodontitis

Penyakit periodontal disebabkan oleh bakteri mulut yang memulai lokal dalam respon

peradangan yang memulai tanda-tanda klinis perdarahan saat probing (BOP), kehilangan

perlekatan, tulang dan gigi. Infeksi periodontal telah dikaitkan dengan kondisi sistemik dan

penyakit, seperti penyakit jantung, diabetes, obesitas, dan sindrom metabolik.

Kami baru-baru ini menunjukkan bahwa adiponektin, suatu adiposit berasal sitokin, dapat

berfungsi sebagai faktor protektif diabetes tipe 2. Ini memiliki efek menurunkan gula darah,

meningkatkan sensitivitas insulin, anti-inflamasi, anti-aterosklerosis dan mengatur metabolisme

tulang. Periodontitis dianggap sebagai komplikasi keenam diabetes. Beberapa penelitian

menunjukkan bahwa ada sebuah hubungan yang erat antara periodontitis dan diabetes, yang

sering mempengaruhi satu sama lain. Interaksi adiponektin dan periodontitis tidak jelas. (Xin Z,

2011)

Diabetes tipe 2 dan obesitas meningkat di seluruh dunia dan terkait dengan periodontitis,

penyakit kronis yang ditandai oleh kerusakan ireversibel jaringan gigi-mendukung, yaitu,

periodonsium. Mekanisme yang mendasari hubungan antara diabetes mellitus dan obesitas

dengan kerusakan periodontal dan penyembuhan periodontal dikompromikan tidak dipahami

dengan baik, tetapi penurunan kadar plasma adiponektin, seperti yang ditemukan pada individu

diabetes dan obesitas, mungkin link mekanistik kritis. Tujuan dari penelitian ini adalah in vitro

untuk memeriksa efek adiponektin pada ligamen periodontal (PDL) sel dalam kondisi normal

dan regeneratif, dan untuk mempelajari regulasi adiponektin dan reseptor dalam sel-sel ini.

Adiponektin dirangsang secara signifikan ekspresi faktor pertumbuhan dan matriks ekstraselular,

proliferasi, dan in vitro penyembuhan luka, mengurangi secara signifikan tumor necrosis factor-α

ekspresi konstitutif, dan menyebabkan peningkatan regulasi yang signifikan ekspresi sendiri.

Tindakan menguntungkan enamel matriks derivatif pada sejumlah fungsi sel PDL penting untuk

regenerasi periodontal yang sebagian ditingkatkan dengan adiponektin. The periodontopathogen

Porphyromonas gingivalis menghambat ekspresi adiponektin dan merangsang ekspresi reseptor.

Kesimpulannya, mengurangi tingkat adiponektin, seperti yang ditemukan pada diabetes tipe 2

dan obesitas, dapat membahayakan kesehatan periodontal dan penyembuhan. (Nokhbehsaim M,

2014)

C. Hubungan adiponektin dyang menyebabkan resistensi insulin

Insulin merupakan hormon yang berperan pada metabolisme karbohidrat, lemak dan

protein. Insulin meningkatkan transpor glukosa dari darah ke dalam sel target di jaringan perifer

(otot,otak, jaringan lemak, hati, dan lain-lain) melalui transporter glukosa (GLUT-4). Insulin

juga berperan dalam penghambatan lipolisis pada jaringan lemak dan mengurangi kadar asam

lemak bebas dalam plasma. Resistensi insulin merupakan suatu kondisi yang berhubungan

dengan kegagalan organ target yang secara normal merespon aktivitas hormon insulin.

Mekanisme terjadinya resistensi insulin dapat diterangkan oleh beberapa jalur. Yang pertama

adalah induksi resistensi insulin karena faktor inflamasi. Hubungan antara inflamasi dan

resistensi insulin pertama kali dicetuskan oleh Hotamisligil et al pada tahun 1993 yang

menyatakan bahwa sitokin proinflamatorik TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) dapat

menginduksi resistensi insulin. Akumulasi jaringan lemak pada obesitas akan meningkatan

produksi berbagai macam sitokin seperti TNF-α, IL-6 (Interleukin-6), resistin, leptin,

adiponectin, MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1), PAI-1 (Plasminogen Activator

Inhibitor-1), dan angiotensinogen yang bertanggungjawab pada kondisi inflamatorik subakut

pada obesitas. Pengikatan molekul sitokin ini pada reseptor spesifik akan mengaktifkan jalur

JNK (Janus Kinase) dan IKKβ dan selanjutnya akan mengatifkan faktor trankripsi Nuclear

Factor κβ (NF-κβ). Translokasi NF-κβ ke dalam nucleus akan meninduksi transkripsi berbagai

macam mediator inflamatorik yang dapat mengarah pada keadaan resistensi insulin3. Jalur JNK

dan IKKβ/NF-κβ juga dapat diaktivasi oleh ikatan dari pattern recognition receptor (PRR) pada

permukaan membran dengan substansi dari luar sel. PRR pada membrane sel ini antara lain

adalah TLRs (Toll-Like Receptor) dan Receptor for advanced glycation end products (RAGE).

Ligan untuk TLRs adalah produk dari mikroba seperti Lipopolisakarida. RAGE akan berikatan

dengan endogenous advanced glycation end products (AGEs)8. AGEs ini merupakan subtansi

nonenzymatic yang merupakan produk dari metabolism glukosa dan protein dengan laju

turnover yang lambat. Resistensi insulin juga dapat diinduksi oleh faktor yang berasal dari dalam

sel. Stres intraseluler seperti Reactive Oxygen Species (ROS) atau Reactive Nitrogen Species

(RNS), stres pada retikulum endoplasmikum, ceramide, and beragam isoform dari PKC (Protein

Kinase C). Beragam faktor intrasel ini akan mengaktifkan jalur JNK dan IKKβ/NF-κβ dan lebih

lanjut dapat menginduksi resistensi insulin pada sel Target. (Sulistyoningrum E, 2010)

Mekanisme resistensi insulin yang kedua adalah yang disebabkan oleh obesitas. Obesitas

dapat menimbulkan resistensi insulin melalui peningkatan produksi asam lemak bebas. Asam

lemak bebas yang terakumulasi di jaringan akan menginduksi resistensi insulin terutama pada

hati dan otot. Hipotesis Randle menyatakan mekanisme induksi resistensi insulin oleh asam

lemak ini terjadi akibat kompetisi asam lemak dan glukosa untuk berikatan dengan reseptor

insulin. Oksidasi asam lemak akan menyebabkan peningkatan asetil koA pada mitokondria dan

inaktivasi enzim piruvat dehidrogenase. Mekanisme ini akan menginduksi peningkatan kadar

sitrat intraselular yang akan menghambat akumulasi fosfo-fruktokinase dan glukosa-6 phosphat

yang menyebabkan akumulasi glukosa interselular dan mengurangi uptake glukosa dari ekstrase.

Teori baru mengenai resistensi insulin yang diinduksi oleh asam lemak menyebutkan bahwa

akumulasi asam lemak dan metabolitnya di dalam sel akan menyebabkan aktivasi jalur

serin/threonin kinase. Aktivasi jalur ini menyebabkan fosforilasi pada gugus serin dari kompleks

IRS, sehingga fosforilasi dari gugus tironin seperti pada mekanisme kerja insulin yang normal

akan terhambat. Hambatan pada fosforilasi gugus tironin kompleks IRS ini menyebabkan tidak

teraktivasi jalur PI3 kinase dan menyebabkan glukosa tetap berada di ekstrasel. Resistensi insulin

menyebabkan penggunaan glukosa yang dimediasi oleh insulin di jaringan perifer menjadi

berkurang. Kekurangan insulin atau resistensi insulin maka akan menyebabkan kegagalan

fosforilasi kompleks IRS, penurunan translokasi GLUT-4 dan penurunan oksidasi glukosa

sehingga glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel dan akan terjadi kondisi hiperglikemia. Sel β-

pankreas pada awalnya akan melakukan kompensasi untuk merespon keadaan hiperglikemi

dengan memproduksi insulin dalam jumlah banyak dan kondisi ini menyebabkan keadaan

hiperinsulinemia. Kegagalan sel β dalam merespon kadar glukosa darah yang tinggi, akan

menyebabkan abnormalitas jalur transduksi sinyal insulin pada sel β dan terjadi resistensi insulin.

Resistensi insulin pada sel β pankreas menyebabkan aktivasi jalur caspase dan peningkatan kadar

ceramide yang menginduksi apoptosis sel β fase ini akan diikuti oleh berkurangnya massa sel β

di pankreas. Pengurangan massa sel β-pankreas ini akan menyebabkan sintesis insulin berkurang

dan menyebabkan DM tipe 2. Resistensi insulin menyebabkan penggunaan glukosa yang

dimediasi oleh insulin di jaringan perifer menjadi berkurang11. Kekurangan insulin atau

resistensi insulin maka akan menyebabkan kegagalan fosforilasi kompleks IRS, penurunan

translokasi GLUT-4 dan penurunan oksidasi glukosa sehingga glukosa tidak dapat masuk ke

dalam sel dan akan terjadi kondisi hiperglikemi. Sel β-pankreas pada awalnya akan melakukan

kompensasi untuk merespon keadaan hiperglikemi dengan memproduksi insulin dalam jumlah

banyak dan kondisi ini menyebabkan keadaan hiperinsulinemia. Kegagalan sel β dalam

merespon kadar glukosa darah yang tinggi, akan menyebabkan abnormalitas jalur transduksi

sinyal insulin pada sel β dan terjadi resistensi insulin. Resistensi insulin pada sel β pankreas

menyebabkan aktivasi jalur caspase dan peningkatan kadar ceramide yang menginduksi

apoptosis sel β fase ini akan diikuti oleh berkurangnya massa sel β di pankreas. Pengurangan

massa sel β-pankreas ini akan menyebabkan sintesis insulin berkurang dan menyebabkan DM

tipe 2. Resistensi insulin juga berhubungan dengan kejadian hipertensi. Studi Bogalusa

melaporkan terdapat korelasi positif antara kadar insulin dan tekanan darah yang bersifat

independen terhadap IMT. Kadar insulin secara signifikan mengalami peningkatan pada subyek

dewasa muda dengan hipertensi esensial dan hipertensi ringan dibandingkan dengan subyek

normotensif. Individu dengan resistensi insulin cenderung memiliki tekan(Sulistyoningrum E,

2010)an darah yang lebih tinggi. Peningkatan tekanan darah pada resistensi insulin terjadi karena

insulin meningkatkan retensi natrium pada ginjal. Resistensi insulin juga berhubungan dengan

peningkatan aktivitas saraf simpatis dan hipertrofi otot polos pada dinding pembuluh darah.

Obesitas merupakan faktor predisposisi gangguan metabolik yang dikenal sebagai

sindrom metabolik (SM), terutama pola obesitas abdominal. Saat ini telah diketahui dengan baik

bahwa sebagai awal DM-2, resistensi insulin (RI) dengan sindrom yang menyertainya,

merupakan dasar utama kerentanan terhadap DM-2 dan PJK. Dalam metabolisme jaringan,

signaling insulin melalui jalur phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K) mengakibatkan ambilan

glukosa dimana dalam keadaan RI terjadi hiperglikemia, faktor lain seperti dislipidemia dan

hipertensi juga meningkat. Faktor yang berperan terhadap terjadinya SM adalah nonesteri! ed

fatty acids, sitokin inß amasi, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), adiponektin, leptin dan

resistin. Resistensi insulin dalam sel lemak mengakibatkan peningkatan lipolisis dan pelepasan

asam lemak bebas (ALB),1 yang mengakibatkan inaktivasi mitochondrial pyruvate

dehydrogenase dan akhirnya penurunan ambilan glukosa. Peningkatan kadar ALB dapat

menghambat transpor glukosa dan aktivitas hexokinase, secara tidak lansung menghambat

signaling melalui reseptor insulin. Kadar insulin plasma merupakan surrogate marker RI namun

masih belum dibakukan karena variasi antar laboratorium klinik. Sekresi insulin puasa

berhubungan dengan lemak viseral, tiap peningkatan insulin puasa sebesar 5% pertahun

berhubungan dengan penambahan lemak visceral 1 cm2 pertahun tanpa dipengaruhi lemak

subkutan abdomen. Tiap perbedaan 1 cm2 lemak subkutan pada pengukuran awal berhubungan

dengan peningkatan insulin puasa 0,2% pertahun.8,9 Hubungan antara Homeostasis Model

Assesment of Insulin Resistance (HOMA-IR) dan insulin puasa pada subyek non diabetik

adalah 0,98. (Suastika K, et all, 2009)

Penduduk Asian Indian berisiko tinggi terhadap DM-2 dan PJK, dan memiliki suatu

fenotipe RI, ditandai oleh masa otot rendah, adipositas tubuh atas, dan persentase lemak tubuh

tinggi. Walaupun RI terjadi dalam keluarga dan mungkin memiliki dasar genetic, faktor gaya

hidup sering menjadi pencetus proses penyakit kardiometabolik. Dengan pengaruh cepatnya

industrialisasi dan urbanisasi, konsekuensi perubahan gaya hidup yang kurang beraktivitas akan

meningkat. (Suastika K, et all, 2009)

Adiponektin secara spesiÞ k diekspresikan dan diproduksi dalam adiposit dan berperan

penting dalam metabolisme glukosa dan RI. Penurunan kadar adiponektin dilaporkan pada

pasien-pasien obesitas dan DM-2. Konsentrasi adiponektin plasma, diukur dengan sistem

ELISA, didapatkan secara terbalik lebih rendah pada orang obes dibandingkan dengan non obes.

Penurunan konsentrasi adiponektin serum juga ditemukan pada pasien PJK, menunjukkan bahwa

adiponektin memegang peranan dalam menghambat formasi aterosklerosis, suatu komponen

penting dalam terjadinya PJK. (Suastika K, et all, 2009)