T.C.

HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

3. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ

ŞEF. DOÇ. DR. A. BAKİ KUMBASAR

TİP 2 DİYABETLİ OBEZ VE OBEZ OLMAYANLARDA LEPTİN

VE ADİPONEKTİN DÜZEYLERİNİN İNSÜLİN DİRENCİ İLE

İLİŞKİSİ

(UZMANLIK TEZİ)

DR. HALİME ÖZÇAM

TEZ DANIŞMANI: DOÇ. DR. A. BAKİ KUMBASAR

İSTANBUL – 2009

i

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince destek, bilgi ve tecrübelerini bizlerden esirgemeyen değerli

hocam Doç. Dr. A.Baki KUMBASAR başta olmak üzere; Şef Yardımcımız Uz. Dr. A.Kadir

ERGEN’ e, Başasistanımız Uz. Dr. Kemal SEREZ’ e, Uz. Dr. İsmail CENGİZ’ e, Uz. Dr.

Ayşegül ZOBİ AKPOLAT’ a, Uz. Dr. Meryem TAHMAZ’ a teşekkür ederim.

Tezimin, laboratuar çalışmalarını yürüten Uz. Dr. Ahu SARBAY KEMİK’ e, istatistiksel

hesaplamalarının yapılmasında yardımlarını esirgemeyen Uz. Dr. Esra ATAOĞLU’ na,

Asistanlığım boyunca, dahiliye iç rotasyonlarında değerli bilgilerinden yararlandığım

Dahiliye Klinik Şeflerimize, Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Uz. Dr. Özcan NAZLICAN’ a,

İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü’ ndeki hocalarıma, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya

Bölümü Şefi Uz. Dr. Nezaket EREN’ e, Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve

Araştırma Hastanesi 6. Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Filiz KOŞAR’ a teşekkürlerimi

sunarım.

Yaşamımın her anında olduğu gibi asistanlık sürecinde de destek ve sevgileriyle yanımda

olan aileme teşekkür ederim.

Dr. Halime ÖZÇAM

ii

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR ....................................................................................................................... i

KISALTMALAR ............................................................................................................. iv

TABLOLAR VE GRAFİKLER ...................................................................................... vi

1. GİRİŞ ............................................................................................................................ 1

2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 3

2.1. DİABETES MELLİTUS ........................................................................................ 3

2.1.1.Epidemiyoloji ................................................................................................... 3

2.1.2. Etyoloji ............................................................................................................ 4

2.1.3. Diabetes Mellitus Taraması ............................................................................. 7

2.1.4. Diabetes Mellitus Tanısı .................................................................................. 8

2.1.5. Etyopatogenez ................................................................................................. 9

2.1.6. Komplikasyonlar ........................................................................................... 11

2.1.7. Tedavi ............................................................................................................ 12

2.2. OBEZİTE ............................................................................................................. 14

2.2.1. Tanım ............................................................................................................. 14

2.2.2. Epidemiyoloji ................................................................................................ 14

2.2.3. Obeziteyi Saptama ve Değerlendirme Yöntemleri ........................................ 16

2.2.4. Antropometrik Ölçümler ............................................................................... 17

2.2.5. Obezite Tipleri ............................................................................................... 19

2.2.6. Vücut Yağ Dağılımı ve Saptama Yöntemleri ................................................ 20

2.3. ADİPOZ DOKUNUN ENDOKRİN FONKSİYONLARI ................................... 21

2.3.1. Leptin ............................................................................................................. 27

2.3.2. Adiponektin ................................................................................................... 30

2.3.3. Rezistin .......................................................................................................... 33

2.3.4. TNF - α .......................................................................................................... 33

iii

2.3.5. IL-6 ................................................................................................................ 34

2.3.6. MCP-1 ........................................................................................................... 34

2.3.7. Adipsin ve ASP ............................................................................................. 35

2.3.8. Anjiotensinojen .............................................................................................. 35

2.3.9. PAI-1 ............................................................................................................. 35

2.3.10. TGF- β ......................................................................................................... 36

2.3.11. PGI2 ve PGF2α ............................................................................................. 36

2.3.12. MIF .............................................................................................................. 36

2.4. İNSÜLİN DİRENCİ VE ÖLÇÜM YÖNTEMLERİ ............................................ 36

2.4.1. İnsülin Direnci ............................................................................................... 36

2.4.2. İnsülin Direnci Ölçüm Yöntemleri ................................................................ 38

3. GEREÇ VE YÖNTEM ............................................................................................... 42

4. BULGULAR ............................................................................................................... 44

5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 59

6. ÖZET .......................................................................................................................... 66

7. KAYNAKLAR ........................................................................................................... 67

 

iv

KISALTMALAR

 

ACE : Anjiotensin konverting enzim

ADA : Amerikan Diyabet Birliği

AKŞ : Açlık kan şekeri

ASP : Asilation-stimüle edici protein

BMI : Beden kitle indeksi

DKB : Diyastolik kan basıncı

DM : Diabetes Mellitus

EASD : Avrupa Diyabet Çalışma Birliği

GDM : Gestasyonel Diabetes Mellitus

HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein

HLA : Human Lökosit Antijen

HOMA : Homeostasis model assestment

HT : Hipertansiyon

ICAM-1 : İnterselüler adezyon molekülü-1

IDF : Uluslararası Diyabet Federasyonu

IGF-1 : İnsülin benzeri büyüme faktörü-1

IGT : Bozulmuş glukoz toleransı

IFG : Bozulmuş açlık glukozu

IL-6 : İnterlökin-6

İKH : İskemik Kalp Hastalığı

KVH : Kardiyovasküler Hastalık

LDL : Düşük dansiteli lipoprotein

MCP-1 : Makrofaj ve monosit kemotatraktan protein-1

NEFA : Esterleşmemiş yağ asidi

v

Nonobez : Obez olmayan

OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi

PAI-1 : Plazminojen aktivatör inhibitör-1

PGI2 : Prostaglandin I2

PGF2α : Prostaglandin F2α

PPAR : Peroksizom proliferatör aktive edici reseptör

SKB : Sistolik kan basıncı

TG : Trigliserid

TGF- α : Transforming büyüme faktörü- α

T.Kolesterol : Total kolesterol

TNF- α : Tümör neknozis faktör- α

TSH : Tiroid Stimülan Hormon

VCAM-I : Vasküler hücre adezyon molekülü-1

VLDL : Çok düşük dansiteli liopoprotein

WHO : Dünya Sağlık Örgütü

vi

TABLOLAR VE GRAFİKLER

Tablo 1. BIM’ ne göre obezite sınıflaması ..................................................................... 18

Tablo 2. Yağ hücresine etki eden hormonlar ve yağ hücresinden salgılanan ürünler .... 23

Tablo 3. Yağ hücresine lipolitik ve lipojenik etkide bulunan maddeler. ....................... 26

Tablo 4. Tüm hastalara ait klinik ve laboratuvar parametreler ...................................... 44

Tablo 5. Erkek hastalara ait klinik ve laboratuvar parametreler ................................... 47

Tablo 6. Kadın hastalara ait klinik ve laboratuvar parametreler ................................... 48

Tablo 7. Obezlerde leptin ve diğer parametreler arasında korelasyon ........................... 51

Tablo 8. Obezlerde adiponektin ve diğer parametreler arasında korelasyon ................. 52

Tablo 9. Nonobezlerde leptin ve diğer parametreler arasında korelasyon ..................... 53

Tablo 10. Nonobezlerde adiponektin ve diğer parametreler arasında korelasyon ......... 54

Tablo 11. Obezlerde leptin/adiponektin oranı ile diğer parametreler arasında korelasyon ........................................................................................................................................ 55

Tablo 12. Nonobezlerde leptin/adiponektin oranı ve diğer parametreler arasında korelasyon ....................................................................................................................... 56

Tablo 13. Obezlerde adiponektin/leptin oranı ve diğer parametreler arasında korelasyon ........................................................................................................................................ 57

Tablo 14. Nonobezlerde adiponektin/leptin oranı ve diğer parametreler arasında korelasyon ....................................................................................................................... 58 

 

 

Grafik 1. Obez ve nonobezlerde ortalama HOMA-IR düzeyleri ................................... 45

Grafik 2. Obez ve nonobezlerde ortalama leptin düzeyleri ........................................... 45

Grafik 3. Obez ve nonobezlerde ortalama adiponektin düzeyleri ................................. 46

Grafik 4. Obez ve nonobez erkek ve kadınlarda ortalama HOMA-IR düzeyleri .......... 49

Grafik 5. Obez ve nonobez erkek ve kadınlarda ortalama leptin düzeyleri ................... 49

Grafik 6. Obez ve nonobez erkek ve kadınlarda ortalama adiponektin düzeyleri ......... 50 

 

 

1

1. GİRİŞ

Yağ dokusu; pasif enerji deposu ve aktif metabolik bir endokrin organ olarak

görev yapar (1). Yağ dokusundan adipokin adı verilen; otokrin, parakrin ve endokrin

etkileri aracılığıyla metabolik süreçleri, inflamatuvar ve immünolojik reaksiyonları

düzenleyen bazı proteinler salgılanır. Leptin, rezistin, tümör nekrozis faktör –α(TNF-α),

adiponektin, adipsin, interlökin -6 (IL-6), plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1),

transforming büyüme faktörü –α (TGF-α), anjiotensinojen, asilasyon stimüle edici

protein (ASP), insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1), prostaglandin I2 (PGI2),

prostaglandin F2α (PGF2α), makrofaj ve monosit kemotatraktan protein-1 (MCP-1) gibi

çok sayıda proteinin yağ hücresinden salgılandığı saptanmıştır (2). Adipokinler

arasındaki dengenin korunması glukoz ve lipid metabolizmalarının hemostazı açısından

önemli rol oynamaktadır (3). Bu yönleriyle adipokinler enerji dengesinin korunmasıyla

ilişkili olup obezite ve beraberinde görülen rahatsızlıkların tedavileri açısından

potansiyel hedef moleküllerdir (4).

Tip 2 diabetes mellitus (DM) patogenezinde pankreas β hücrelerinden insülin

salınımının bozuk olması veya salınan insüline periferik dokularda direnç gelişmesi rol

oynamaktadır. İnsülin direnci, normalde insüline cevap veren yağ, karaciğer, iskelet

kası ve kalp kası gibi hedef dokularda insülinin sinyal yolunda yetersizlik olması

durumudur ve tip 2 DM’ nin esas özelliğidir. İnsülin direnci obezite, tip 2 DM,

dislipidemi ve hipertansiyon ile ilişkilidir (5). İnsülin direnciyle ilgisi olduğu gösterilen

adipokinler; leptin, adiponektin, rezistin ve TNF-α’ dır. Rezistin, insülin direnci ve

periferik insülin hassasiyeti ile ilgilidir. TNF- α, insülin reseptör sinyaline karışır ve

obezlerde insülin direnci gelişimine yol açar. Leptin, enerji homeostazisini düzenler ve

hipotalamusa vücut yağ dokusu hakkında bilgi verir. Artmış leptin düzeyleri insülin

reseptör otofosforilasyonunu inhibe ederek insülin direncine katkıda bulunur.

Adiponektin, ailevi hiperlipidemi patogenezinde yer alır, kas ve karaciğerde insülin

duyarlılaştırıcı rol oynar (5-9).

Obezlerde serum leptin düzeyleri yüksektir. Birçok çalışmada tip 2 diyabetli

hastalarda da diyabetli olmayanlara göre leptin seviyesinin yüksek olduğu bulunmuştur

(10). Az sayıda çalışmada ise diyabetli olan bireylerdeki leptin seviyelerinin daha düşük

bulunduğu (11) veya anlamlı farklılık saptanamadığı (12) bildirilmiştir.

2

Tip 2 diyabetli hastaların ve obezlerin adiponektin seviyelerinin düşük olduğu

daha önce yapılan birçok çalışmada gösterilmiştir (13-15). Ancak tip 2 diyabetik obez

ve obez olmayan hastaların leptin ve adiponektin düzeylerinin karşılaştırıldığı

araştırmaya rastlanmamıştır.

Biz bu çalışmada tip 2 diyabet tanısı konulmuş obez ve obez olmayan hastalarda

leptin ve adiponektin düzeyleri ile insülin direnci, klinik ve laboratuvar parametreleri

arasındaki ilişkiyi saptamayı amaçladık.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. DİABETES MELLİTUS

Diabetes mellitus insülin sekresyonu, insülinin etkileri veya her ikisindeki

bozukluklardan kaynaklanan, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında

bozukluklara yol açan metabolik bir hastalıktır. Hiperglisemi ile seyrettiğinden halk

arasında şeker hastalığı olarak da bilinir. DM, genetik, çevresel faktörler ve yaşam tarzı

değişikliklerinin etkileşimi sonucunda ortaya çıkar ve çeşitli tipleri bulunmaktadır.

Klinik olarak ilk belirtileri poliüri, polifaji, polidipsi, kilo kaybı gibi klasik belirtilerinin

yanı sıra; ketoasidoz, hiperosmolar nonketotik koma gibi akut ya da retinopati, nefropati

gibi kronik komplikasyonlara ait belirtiler de olabilir. Gerek akut gerekse kronik

komplikasyonlar önemli morbidite ve mortalite nedenidirler. Bu nedenle dünya çapında

giderek artan insidansı olan diabetes mellitus hastalığı yönünden diyabet gelişme riski

olan bireylerin erken dönemde tanınması ve komplikasyonların önlenmesi için tarama

yapılması önerilmektedir (16).

2.1.1.Epidemiyoloji

Son 200 yılda dünyada DM prevalansı dramatik olarak artmıştır ve artmaya

devam edeceği öngörülmektedir. Hem tip 1 hem de tip 2 DM’ nin prevalansı artmakla

birlikte, artan obezite ve azalan aktivite nedeniyle gelecekte tip 2 DM prevalansının

daha hızlı artacağı düşünülmektedir (16). Dünya Sağlık Örgütünün (WHO)

hesaplamalarına göre dünya diyabetli nüfusu ortalama 200 milyon civarındadır, 2025

yılında ise 300 milyona ulaşacağı öngörülmektedir (17). Tip 1 DM epidemiyolojisi ile

ilgili çalışmaların çoğu Avrupa ve Kuzey Amerika’ da yapılmıştır. Tip 1 DM bazı etnik

gruplar dışında tüm toplumlarda, tüm dünyada görülmektedir (18). Fakat insidansında

toplumlar arasında önemli farklılıklar vardır. En yüksek insidans İskandinavya’ dadır

(Finlandiya ve Sardunya’ da 30-35/100.000 çocuk/yıl). Buna karşılık pasifik kıyılarında

çok daha düşüktür (Japonya ve Çin’ de 1-3/100.000 çocuk/yıl). Tip 1 DM riskindeki

artışın, farklı coğrafik bölgelerdeki etnik gruplarda yüksek riskli HLA alellerinin

sıklığını yansıttığı düşünülmektedir (16).

Diyabetlilerin % 90-95’ ini oluşturan tip 2 DM ve onun öncüsü bozulmuş glukoz

toleransı (IGT) prevalansı artan obezite ve azalmış fiziksel aktivite nedeniyle gelişmiş

ve gelişmekte olan ülkelerde giderek artmaktadır. Gelecek on yılda dünyadaki tip 2 DM

prevalansının % 40 civarında artarak 150 milyondan 210 milyona ulaşacağı tahmin

4

edilmektedir (19). Tip 2 DM ve IGT prevalansı bazı Pasifik adalarında en yüksek,

Hindistan ve ABD gibi ülkelerde orta, Rusya ve Çin’ de ise daha düşüktür. Bu

farklılıkta genetik ve çevresel faktörlerin birlikte rol oynadığı düşünülmektedir. DM

prevalansında bir ülke içindeki farklı etnik gruplar arasında da anlamlı farklılıklar

olabilir (16).

Ülkemizde 1997-1998 yıllarında yapılan TURDEP çalışmasında 270 köy ve 270

mahalleden random olarak seçilmiş 20 yaş üzerindeki 24788 kişi arasında tip 2 DM

sıklığı % 7,2, IGT sıklığı ise % 6,7 saptanmıştır. Bu sonuçlara dayanarak 2000 yılı

nüfus sayımına göre ülkemizde 2,6 milyonun üzerinde diyabetli ve yaklaşık 2,4 milyon

IGT’linin yaşadığı düşünülmektedir (20).

DM sıklığı yaşla birlikte artar. 20-39 yaş arasında yaklaşık %1,5 iken, 75 yaş

üzerinde yaklaşık % 20’ lere yükselmektedir. DM sıklığı açısından çoğu yaş gruplarında

cinsiyet ayrımı yokken, 60 yaş üzerinde erkeklerde biraz daha fazladır (16).

2.1.2. Etyoloji

Son 10 yılda diyabet ve diğer glukoz metabolizma bozukluklarının

sınıflamasında değişiklikler yapılmıştır. 1997 yılında Amerikan Diyabet Birliği (ADA)

bir sınıflama yapmış, ardından 1996’ da WHO küçük revizyonlarla bu kriterleri kabul

etmiştir.

2003 yılında ADA tarafından bozulmuş açlık glukozu (IFG) tanısı için küçük bir

revizyon yapılmıştır. WHO ve Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) tarafından

2006’ da yayınlanan raporda ise 1999 kriterlerinin korunması benimsenmiştir. ADA ve

Avrupa Diyabet Çalışma Birliği (EASD) ise 2007 yılında yayınlanan son konsensus

raporlarında 2003 yılındaki düzenlemenin değişmemesi gerektiğini savunmaktadır (21).

Diabetes Mellitusun etyolojik sınıflaması:

I. Tip 1 diyabet (Genellikle mutlak insülin eksikliğine yol açan beta hücre yıkımı

vardır.)

A. İmmün aracılıklı

B. İdiyopatik

II. Tip 2 diyabet (insülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti

ile karakterizedir.)

5

III. Diğer spesifik diyabet tipleri

A. Beta hücre fonksiyonlarının genetik defekti (monogenik diyabet

formları)

1. HNF-4 alfa (MODY 1)

2. Glukokinaz (MODY 2)

3. HNF-1 alfa (MODY 3)

4. IPF-1 (MODY 4)

5. HNF-1 beta (MODY 5)

6. Neuro-D1 (MODY 6)

7. Mitokondriyal DNA

8. Diğerleri

B. İnsülin etkisindeki genetik defektler

1. Tip A insülin direnci

2. Leprechaunism

3. Robson-Mendenhall Sendromu

4. Lipoatrofik diyabet

5. Diğerleri

C. Pankreasın ekzokrin doku hastalıkları

1. Pankreatit

2. Travma/pankreatektomi

3. Neoplazi

4. Kistik fibroz

5. Hemokromatoz

6. Fibrokalküloz pankreatopati

7. Diğerleri

D. Endokrinopatiler

6

1. Akromegali

2. Cushing sendromu

3. Glukagonoma

4. Feokromasitoma

5. Hipertiroidi

6. Aldosteronoma

7. Somatostatinoma

8. Diğerleri

E. İlaç ve kimyasal ajanlar

1. Vacor

2. Pentamidin

3. Nikotinik asit

4. Glukokortikoidler

5. Tiroid hormonu

6. Diazoksid

7. Tiyazidler

8. Beta-adrenerjik agonistler

9. Dilantin

10. Alfa-interferon

11. Atipik antipsikotikler

12. Antiviral ilaçlar

13. Diğerleri

F. Enfeksiyonlar

1. Konjenital rubella

2. Sitomegalovirus

3. Diğerleri

7

G. İmmün aracılıklı nadir diyabet formları

1. Stiff-man sendromu

2. Anti-insülin reseptör antikorları

3. Diğerleri

H. Diyabetle ilişkili genetik sendromlar (monogenik diyabet formları)

1. Down Sendromu

2.Klinefelter Sendromu

3. Turner Sendromu

4. Wolfram (DIDMOAD) Sendromu

5. Friedreich tipi ataksi

6. Huntington korea

7. Laurence-Moon-Biedl Sendromu

8. Miyotonik distrofi

9. Porfiria

10. Prader-Willi Sendromu

11. Alström Sendromu

12. Diğerleri

IV. Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) (Gebelik sırasında ortaya çıkan ve

genellikle doğumla birlikte düzelen diyabet.)

Tip 1, Tip 2 ve GDM primer, diğerleri (spesifik diyabet tipleri) ise sekonder

diyabet formları olarak bilinir (21).

2.1.3. Diabetes Mellitus Taraması

Epidemiyolojik çalışmalarda tip 2 DM’ nin tanıdan önceki on yıla kadar var

olabileceği ileri sürülmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’ nde (ABD) tanı

konulmamış DM prevalansının toplumun yaklaşık % 3’ ünü oluşturduğu tahmin

edilmektedir. Gebeler dışındaki erişkinlerde tarama testi olarak açlık kan glukozunun

kullanılması önerilmektedir. 45 yaşın üstündeki her bireyin üç yılda bir, ilave risk

faktörleri olan asemptomatik bireylerin (ailede diyabet öyküsü, gestasyonel diabetes

8

mellitus öyküsü, BMI ≥ 27 kg/m2 , yüksek riskli etnik kökenliler, daha önce bozulmuş

açlık glukozu veya bozulmuş glukoz toleransı tanısı olanlar, hipertansifler, polikistik

over sendromu olanlar, HDL kolestrolü 35 mg/dL’ den az ve/veya trigliserid değeri 250

mg/dL’ den fazla olanlar) ise daha erken bir yaşta taranması önerilmektedir (22). GDM

taraması gebeliğin 24-28 haftalarında, 50 gr glukozla oral glukoz tolerans testi (OGTT)

ile yapılır. Sonucu pozitif çıkan gebelerde 100 gr glukozla, 3 saatlik OGTT yapılır.

Alternatif olarak 75 gr glukozla 2 saatlik OGTT’ de önerilmektedir (21).

2.1.4. Diabetes Mellitus Tanısı

Diabetes Mellitus Tanı Kriterleri:

1. Diyabet semptomlarının varlığı ve rastgele kan şekerinin ≥ 11,1 mmol/L

(≥ 200 mg/dL) olması. Diyabetin klasik semptomları poliüri, polidipsi ve

açıklanamayan kilo kaybıdır. Rastgele kan şekeri son yemekten geçen zamandan

bağımsız olarak ölçülen değerdir.

2. Açlık plazma glukozu (AKŞ) ≥ 7 mmol/L (≥ 126 mg/dl) olması. Açlık en az 8

saat gıda alınmaması olarak tanımlanır.

3. 75 gr glukozla yapılan standart OGTT’ nin 2. saatinde plazma glukozunun

≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dL) saptanması.

Yukarıdaki 3 kriterden birisiyle tanı konabilir, fakat daha sonraki bir gün diğer

bir yöntemle doğrulanmalıdır.

Bozulmuş açlık glukozu, açlık plazma glukozunun 100-125 mg/dL arasındaki

değerlerde saptanmasına verilen addır. Bozulmuş glukoz toleransı ise, standart OGTT

2.saatinde plazma glukozunun 140-199 mg/dL arasında saptanması olarak tanımlanır

(21,22).

OGTT Endikasyonları:

1. Gestasyonel diabetes mellitus ve glukoz intoleransının araştırılması.

2. İri bebek doğuran kadınlar

3. Obezite ve ailesinde diyabet öyküsü olanlar

4. Ailesinde MODY tipi diyabet öyküsü olanlar

5. Açıklanamayan retinopati, nöropati, erken ateroskleroz, koroner arter

hastalığı, periferik damar hastalığı olanlar

9

6. Metabolik sendrom düşünülenler

7. Reaktif hipoglisemiye uyan yakınmaları olanlar

8. Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanımı veya

gebeliğinde hiperglisemi veya glikozüri saptananlarda, bu olaylar geçtikten

sonra

2.1.5. Etyopatogenez

Tip 1 Diabetes Mellitus

Tip 1 DM pankreasın insülin salgılayan beta hücrelerinin selektif olarak harap

olması sonucunda ortaya çıkan kronik, otoimmün bir hastalıktır. Hastaların %90’ ında

otoimmün (Tip 1A), % 10’ unda nonotoimmün (Tip 1B) beta hücre yıkımı söz

konusudur.

Tip 1A’ da genetik yatkınlığı olan kişilerde çevresel tetikleyici faktörlerin

(virüsler, toksinler, emosyonel stres, bazı gıda maddeleri) etkisiyle otoimmünite

tetiklenir ve ilerleyici beta hücre hasarı başlar. Beta hücre rezervi % 80-90 oranında

azaldığında klinik diyabet semptomları ortaya çıkar. Tip 1A diyabette başlangıçta kanda

adacık antikorları pozitif saptanır.

Tip 1B diyabette ise, otoimmunite dışındaki bazı nedenlere bağlı mutlak insülin

eksikliği vardır. Kanda adacık otoantikorları bulunmaz (21).

Beta hücre yıkım hızını etkileyen birçok faktör vardır. Hastalığın seyri;

başlangıç yaşı küçük olanlarda, puberte döneminde, sekonder enfeksiyonlarda ve kız

çocuklarında daha hızlıdır. Yeni başlayan klinik dönemde az da olsa C-peptid hala

mevcuttur. Ancak birinci yılın sonunda C-peptid düzeyi sıfıra yakın seviyelere geriler

ve eksojen insülin gereksinimi olur (23,24).

Tip 2 Diabetes Mellitus

Tip 2 diyabet patogenezinde; beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve

hepatik glukoz üretimi artışı olmak üzere üç ana metabolik bozukluk rol oynar. İnsülin

eksikliği ve/veya insülin direnci asıl nedeni oluşturur. Ancak insülin eksikliği ile

seyreden beta hücre fonksiyon bozukluğundan veya insülin direncinden hangisinin

birincil sorumlu olduğu tartışma konusudur (25). Bozulmuş glukoz toleransı veya hafif

tip 2 DM’ de hiperinsülinemi oluşur. Açlık kan glukozu 80 mg/dL’ den 140 mg/dL’ ye

yükseldiğinde insülin düzeyi de normale göre 2-2,5 kat artar. Açlık kan glukozu

10

140mg/dL’ yi geçtiğinde ise insülin salgılanması daha fazla artmaz ve açlık

hiperglisemisi arttıkça insülin salgılaması da kademeli olarak azalmaya başlar. İnsülin

salgılanmasında bozukluğa yol açan etyolojik faktörler şöyle sıralanabilir (26):

1. İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar

2. İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar

- Birinci faz insülin salgılanmasının bozulması

- Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması

3. Proinsülin salgılanmasındaki anormallikler

4. Glukoz toksisistesi

5. Lipotoksisite

6. Amilin (Adacık amiloid polipeptid)

7. Kalsitonin-Gen-Related-Peptid

8. İnkretinler (GLP-1, GİP, Galanin)

9. İnsülin salgılama bozukluğunda genetik defektler

10. Düşük doğum ağırlığı

İnsülinin periferik hedef dokulardaki (özellikle karaciğer ve kas) etkin fonksiyon

yeteneğinde azalma insülin direncinin nedenidir ve tip 2 diyabetin belirgin bir

özelliğidir. İnsülin direnci primer olabileceği gibi, başlangıçta azalmış insülin salgısına

bağlı olarak gelişen hiperinsülinemiye de bağlı olabilir (26). Normalde insülin

karaciğerde glukoneogenezi ve glukojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini

baskılar. Glukozu yağ ve kas gibi periferik dokulara taşıyarak burada glukojen olarak

depolanmasını veya enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde

hepatik glukoz sekresyonu ve kas ve yağ dokusunda da glukoz kullanımı bozulur. Bu

durum insülin salgısında artış ile kompanse edilmeye çalışılır. Sonuçta normoglisemi

sağlanırken insülin düzeyi normale göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşturur (25).

İnsülin direnci tip 2 diyabet ve obezite de sık görülmekle birlikte, obez olmayan ve

normal glukoz toleransı olan sağlıklı bireylerin ve hipertansif hastaların da % 25’ inde

saptanabilir (27). İnsülin direnci gelişimine göre diyabet gelişimi 4 dönemde incelenir

(25).

11

1. Preklinik diyabet dönemi (Normoglisemik hiperinsülinemik dönem):

Henüz klinik belirtilerin olmadığı bu dönemde beta hücre fonksiyonları nispeten

normaldir, fakat periferik insülin direnci vardır. Bu direnç normale göre daha fazla

insülin salgılanarak aşılmaya çalışılır. Bu dönemde açlık ve postprandiyal kan şekerleri

normal sınırlardadır.

2. Glukoz intoleransı dönemi (postprandiyal hiperglisemik

hiperinsülinemik dönem):

Periferik insülin direnci daha da kötüleşir. Pankreas beta hücrelerindeki aşırı yük

nedeniyle insülin salgılanması azalır ve glukoz intoleransı başlar. Bu dönemde açlık

şekerleri normaldir, fakat postprandiyal hiperglisemi gelişir.

3. Erken klinik diyabet dönemi (hiperglisemik hiperinsülinemik dönem):

İnsülin direncinin giderek artması ile kompansasyon bozulmaya başlar. Ayrıca

karaciğerde glukoz üretimi artarak plazma glukoz seviyelerinin yükselmesine yol açar.

4. Klinik diyabet dönemi (hiperglisemik hipoinsülinemik dönem):

Bu dönemde insülin direnci en üst seviyededir ve artan glisemi glukoz

toksisitesine yol açarak beta hücrelerinden daha az insülin salgılanmasına yol açar.

Birinci faz insülin salgısının kaybı ve insülin pulsatilitesinin bozulması gibi insülin

salgısında kalitatif anormallikler insülinin dokularda oluşturacağı etkiyi bozarak

doğrudan insülin direncine yol açabilir. Ayrıca insülin eksikliği altta yatan insülin

direncini şiddetlendirmektedir (25). Yüksek glukoz seviyesi (glukotoksisiste) veya doku

seviyesindeki artmış yağ asitleri (lipotoksisite) insülin sekresyonunu olumsuz etkiler.

Tip 2 diyabet gelişme riski yaş, obezite ve fiziksel aktivitenin azlığı ile artar (28).

Ayrıca tip 2 diyabet gelişiminde güçlü bir genetik predispozisyon vardır. Örneğin

insülin reseptörü ve insülin substrat-1 gibi genlerdeki mutasyonların insülin direncine,

insülin ve glukokinaz gibi genlerdeki mutasyonların ise insülin eksikliğine yol açtığı

düşünülmektedir (29).

2.1.6. Komplikasyonlar

I. Akut Metabolik Komplikasyonlar

1. Diyabetik Ketoasidoz

2. Hiperosmolar nonketotik koma

12

3. Laktik asidoz

4. Hipoglisemi

II. Kronik Komplikasyonlar

1. Mikrovasküler Komplikasyonlar

a. Diyabetik retinopati

b. Diyabetik nefropati

c. Diyabetik nöropati

2. Makrovasküler Komplikasyonlar

a. Koroner arter hastalığı

b. Periferik arter hastalığı

c. Serebrovasküler hastalık

d. Hipertansiyon

e. Büyük damar hastalığı (ateroskleroz) (5, 30).

2.1.7. Tedavi

Diabetes mellitus dünyada milyonlarca insanı etkileyen kronik bir hastalıktır.

Günümüzde diyabet için tam bir iyileşmeden söz edilemez. Diyabet tedavisinin

amaçları şunlardır;

1- Hiperglisemiyle ilişkili semptomları düzeltmek

2-Uzun dönemde gelişebilecek mikrovasküler ve makrovasküler

komplikasyonları azaltmak ya da engellemek

3- Hastanın mümkün olduğunca normal bir hayat tarzı sürmesini sağlamak

ADA ve EASD tarafından 2006’ da yayınlanan kılavuzda HbA1c değerinin <

%7, açlık ve öğün öncesi gliseminin 70-130 mg/dL ve tokluk pik gliseminin < 180

mg/dL olması önerilmektedir (31,32).

Amerikan Endokrinoloji Komitesi’ nin (ACE) önerisinde ise HbA1c < % 6,5 ,

açlık glukoz seviyesi < 110 mg/dL ve tokluk glukoz seviyesi < 140 mg/dL olmalıdır.

(33).

13

Tip 1 DM’ de endojen insülin salınımı olmadığından hedef fizyolojik insülin

sekresyonunu taklit eden insülin rejimlerini düzenlemek ve uygulamaktır. Bazal insülin

uygulaması glikojen yıkımı, glukonogenez, lipoliz ve ketogenezi düzenler. Yemeklerle

alınan kısa etkili insülin ise, normal glukoz kullanımını ve depo edilmesini sağlar.

Yoğun diyabet tedavisi, hastalarda öglisemi veya normale yakın glisemiyi sağlamak

amacıyla ADA tarafından önerilmektedir. Yoğun tedavi mikrovasküler

komplikasyonlarda azalma ve makrovasküler komplikasyonlarda azalma veya gecikme

sağlar. Ancak konvansiyonel tedaviye göre hipoglisemi riski daha fazladır (34).

Günümüzdeki insülin preparatları rekombinant DNA teknolojisiyle üretilirler.

Çoğu U-100 (100 ünite/mL) formundadır. Kısa etkili insülin analogları lispro ve aspart,

orta ekili NPH ve lente, uzun etkili analoglar ise glargine, ultralente ve insülin

detemirdir. Devamlı subkutan insülin infüzyonu (CS II) diğer bir insülin rejimi

uygulamasıdır. Güvenli olarak uygulanabilmesi için hastanın eğitimi ve sık kan şekeri

takibi gereklidir. Hastaya en uygun tedavi rejiminin seçilmesinde; hastanın yaşı, hayat

tarzı, motivasyonu ve genel sağlık durumu rol oynar (34).

Tip 2 diyabet tedavisinde köşe taşları diyet, egzersiz ve yaşam stilinin

modifikasyonudur. Diyet ve egzersiz tedavinin ilk basamağıdır. Bunlarla glisemik

kontrolün sağlanamadığı durumlarda oral hipoglisemik ajanların kullanımına

geçilmelidir. Oral hipoglisemiklere primer veya sekonder yanıtsızlık durumunda insülin

tedavisi devreye girer. Oral ajanlarla kombinasyon tedavileri başarısız olursa oral

hipoglisemik ajan + insülin kombinasyonlarına ve daha sonra insülin monoterapisi veya

ikili insülin tedavisine geçilir. Tip 2 diyabette insülin tedavisinin hedefleri tip 1

diyabettekine benzerdir (5, 35). Ayrıca; obezite, hipertansiyon, dislipidemi, kalp damar

hastalıkları ve diyabetle ilgili komplikasyonların da tedavi edilmesi gereklidir. Yeni tanı

konulan tip 2 diyabetlilerin % 20 – 50’ sinde tanı anında diyabette spesifik

komplikasyonlar bulunmaktadır (34).

Oral hipoglisemik ajanlar farklı fizyopatolojik süreçleri etkileyerek kan

glukozunu düşürürler. Başlıca 2 ana gruba ayrılırlar:

I) İnsülin sekretegogları

1) Sülfanilüreler (chlorpropamid, glipizide, glimeprid, glyburide vb.)

2) Meglitinidler (repaglinide, nateglinide, mitiglinide)

14

İnsülin sekretegogları ATP sensitif K kanallarının SUR-1 alt ünitesine

bağlanarak insülin sekresyonunu inhibe ederler.

II) İnsülin rezistansını azaltanlar

1) Biguanidler (metformin): Hepatik glukoneogenezi azaltır, periferik

insülin duyarlılığını arttırır ve glukoz emilimini azaltır.

2) Alfa-glukozidaz inhibitörleri (acarbose, miglitol): Postprandiyal

karbonhidrat sindirimini geciktirerek etkilidir.

3) Thiazolidinedionlar (pioglitazone, rosiglitazone): Peroxisome

proliferator-aktivated receptor-gama (PPAR-Ɣ) nükleer reseptörüne

bağlanırlar. Preadipositlerin adipositlere diferansiyasyonunu

hızlandırırlarken, artan yağ asidi alımı ve depolanması ile insülin

rezistansını azaltırlar.

Monoterapide insülin sekretegogları, biguanidler thiazolidinedionlar ve insülin

etkilidir. Alfa-glukozidaz inhibitörlerinin etkinliği az olduğundan tek başına pek

kullanılmazlar. En sık kullanılan rejimler:

1) İnsülin sekretegogları ve metformin yada thiazolidinedionlar

2) Sülfanilüre ve alfa-glukozidaz inhibitörleri

3) İnsülin, metformin yada thiazolidinedionlardır (35, 36).

2.2. OBEZİTE

2.2.1. Tanım

Obezite; vücutta normalden fazla miktarda yağ birikmesi sonucu ortaya çıkan,

prevalansı giderek artan multifaktöriyel bir hastalıktır. WHO tarafından vücut

kompozisyonunda insan sağlığını olumsuz şekilde etkileyecek düzeyde yağ miktarının

artışı olarak tanımlanmıştır. Pratik olarak obezite, vücut yağ oranının ortalama olarak

erkekte % 25, kadında ise % 30’ un üzerinde olmasıdır (37-39). Kilogram cinsinden

ağırlığın, metre cinsinden boyun karesine bölünmesiyle elde edilen BMI en sık

kullanılan obezite tanı yöntemidir (40).

2.2.2. Epidemiyoloji

Obezite başta gelişmiş ülkeler olmak üzere, tüm dünyada prevalansı giderek

artan bir sağlık sorunudur. WHO verilerine göre, dünyada 400 milyonun üzerinde obez

15

ve 1,6 milyar civarında da hafif şişman birey bulunmaktadır. 2015 yılında bu oranın

sırasıyla 700 milyon ve 2,3 milyara ulaşacağı düşünülmektedir. Obezite sıklığının en

düşük olduğu ülkeler Çin (% 3,8), Singapur (%6,7), Pakistan (%7-8) olup; en yüksek

olduğu ülkeler de Naru (erkeklerde %85, kadınlarda % 93) ve Samoa’ dır (%75). Güney

Avrupa ülkelerinde obezite sıklığı Kuzey Avrupa ülkelerinden daha yüksektir. Genel

olarak; erkeklerde bu oran %10-20, kadınlarda %10-25 oranında değişirken, son 10

yılda yaklaşık %10-40’ lık bir artış görülmüştür (41). NHANES III’ e (3. Sağlık ve

Beslenme İnceleme Kurulu) göre ABD’ de erişkinlerin %32’ si fazla kilolu, %22,5’ u

obezdir (42).

Türkiye’ de obezite prevalansı özellikle kadınlarda oldukça yüksek oranlardadır.

1999 yılında Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, İstanbul Ün. Tıp

Fakültesi, DETAM ve Sağlık Bakanlığı’nın gerçekleştirdiği Türkiye’ de Obezite

Prevalans Çalışmasında (TURDEP) 24,788 kişi taranmış; kadınlarda %30, erkeklerde

%13, genelde ise %22,3 oranında obezite prevalansı tespit edilmiştir. Obezite sıklığının

3. dekadda arttığı, 45-65 yaşları arasında pik yaptığı saptanmıştır. Obezite prevalansı

kırsal kesimde %19,6 iken, kentsel kesimde %23,8 olarak saptanmıştır. Diğer bölgelerle

karşılaştırıldığında doğu illerinde obezite oranı daha düşük bulunmuştur. Bel çevresine

göre değerlendirilen santral obezite prevalansı kadınlarda %49, erkeklerde %27,

genelde ise %35 olarak saptanmıştır (43).

TEKHARF (Türkiye’ de Erişkinlerde Kalp Hastalığı Risk Etmenleri)

çalışmasında Onat ve arkadaşları 1990’ dan 2000 yılına ülkemizde obezite

prevalansının kadınlarda %36, erkeklerde %75 arttığını; 2000 yılında obezite

prevalansının erişkin kadınlarda %43, erkeklerde %21,1 olduğunu bildirmişlerdir (44).

Hatemi ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği TOHTA araştırmasında ise; obezite insidansı

kadınlarda %36, erkeklerde %17 ve genelde %25 olarak bulunmuştur (45).

Obezite görülme sıklığını etkileyen etmenler arasında; kalıtım, yaş, cinsiyet,

besin tüketimi ve beslenme alışkanlıkları, yaşam tarzı ve/veya alışkanlıklar yer

almaktadır. Obezite herhangi bir yaşta başlayabilir. Hayatın ilk yıllarındaki obezite ile

ileri yaşlardaki obez olma ihtimali arasında sıkı bir ilişki bulunamamıştır (41,46).

Erişkin yaşta obezitenin meydana gelmesinde en fazla sedanter hayat rol oynamaktadır.

60 yaşına kadar kilo artışı olması alışılmış bir olay iken, bu yaştan sonra kilo artışının

olması alışılmış bir olay olarak kabul edilmemektedir (47, 48).

16

Obezite prevalansı, hem zengin hem de yoksul ülkelerde tehlikeli boyutta

artmaktadır. Obezitenin önlenmesi halk sağlığında yüksek öncelikler arasında olmalıdır.

Özellikle çocuklar ve adolesanları içeren yaş grubunda sağlıklı yaşam tarzları teşvik

edilmelidir (49).

2.2.3. Obeziteyi Saptama ve Değerlendirme Yöntemleri

Obezite genel inanışın aksine fazla kilolu olmak değil, vücuttaki yağ miktarının

normalden fazla olmasıdır. Vücut yağ miktarını ve dağılımını değerlendirmek için

kullanılan, uygulanabilirliği, maliyeti ve doğruluk dereceleri farklı çeşitli yöntemler

bulunmaktadır (38).

Vücut bileşimini belirleme yöntemleri:

I- DİREKT

1) Nekropsi bulguları

2) Nötron aktivasyon bulguları

II- İNDİREKT

1) Vücut dansitesi (Dansitometre)

2) Total vücut suyu

3) Total vücut potasyumu

4) Bilgisayarlı tomografi (BT)

5) Dual-Enerji-X-Işını Absorbsiyometrisi (DEXA)

6) Nükleer Manyetik Rezonans (NMR)

7) Siklopropan veya kripton ile yağ miktarı tayini

III) ÇİFT İNDİREKT

1) Total vücut geçirgenliği (TOBEK-TRIM)

2) Biyoelektrik impedans (BİA)

3) Antropometrik ölçümler

a) İdeal vücut ağırlığı

b) Beden kitle indeksi (BMI)

c) Ponderal indeks

17

d) Deri kıvrım kalınlığı (DKK)

4) İnfraruj Absorbsiyometrisi

5) İdrarla kreatin atımı

6) İdrarla N-Metil Histidin atımı

Dansitometre, BT, NMR, izotop verilmesi ile total vücut suyu ölçülmesi, K ile

total vücut sayımı veya nötron aktivasyon analizi gibi yöntemler vücut yağ miktarı

hakkında net bir sonuç verirler. Ancak özel laboratuvar gerektirirler ve ölçüm masrafları

da oldukça fazladır. Bu nedenle klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda kullanılması

problem yaratabilmektedir.

Total vücut geçirgenliği, biyoelektrik impedans ve antropometrik ölçümler ise;

düşük masraflı ve taşınabilir olmaları ve aşırı sarf malzemesi gerektirmemeleri

nedeniyle, klinik ve epidemiyolojik çalışmalar için daha uygun yöntemlerdir. Ancak

yağ miktarını belirlemedeki güçleri önceki yöntemler kadar yüksek ve güvenilir

değildir.

Obezite tanısında ağırlık ve boy ölçümü gibi basit ve pratik yöntemlerin

genellikle yeterli olduğu varsayılır. Bu indeksler arasında en yaygın kullanılanı beden

kitle indeksidir (BMI: ağırlık/boy2) (50).

2.2.4. Antropometrik Ölçümler

Ağırlık ve boy

Hastalar dış görünüşlerine bakılarak fazla kiloludan ağır (morbid) şişmana kadar

obezite yönünden sınıflandırılabilir. Bununla birlikte daha nesnel antropometrik

ölçümler de kullanılabilir.

1. İdeal vücut ağırlığı: ABD Yaşam Sigortası Şirketlerinin (Metropolitan Life

Insurance Company) en uzun ömür beklentisine göre hazırladığı yaş, boy, cins ve vücut

yapısına göre ideal vücut ağırlığını gösteren tablolardan yararlanılır. Ağırlığın ideal

ağırlığa bölünmesiyle relatif ağırlık hesaplanır. İdeal kilonun %10 aşılması (relatif

ağırlığın %110 bulunması) fazla kilolu, %20 aşılması (relatif ağırlığın %120 bulunması)

şişman olarak tanımlanır (51).

2.Beden Kitle İndeksi (BMI), Qutelet İndeks: ilk kez 1835 yılında Qutelet

tarafından tanımlanmıştır.

18

BMI: Ağırlık (kg) / Boy (m2) formülü ile hesaplanır.

Tablo 1. BMI’ ne göre obezite sınıflaması

Zayıf < 18,5

Normal 18,5-24,9

Aşırı kilo > 25

Preobez 25-29,9

Obez sınıf I 30-34,9

Obez sınıf II 35-39,9

Obez sınıf III > 40

Tablo 1’ de WHO’ ya göre BMI indeksi sınıflaması görülmektedir (52).

Son yıllarda yapılan birçok çalışmada ise BMI’ i 29’ un, hatta 27’ nin üzerinde

olanlar obez olarak kabul edilmektedir (53, 54).

BMI obezite tanımlanmasında en çok kullanılan parametredir. BMI yağ

miktarının genel bir göstergesi olup, yağ dağılımı hakkında bilgi vermez. Bu nedenle

büyüme çağındaki çocuklarda, hamilelerde, sporcularda, yaşlılarda, ödemle seyreden

hastalığı olanlarda BMI kullanılmamalıdır (52). BMI’ nin artmasının premenapozal

kadınlarda bazal glukoz, bazal insülin ve oral glukoz testindeki glukoz; adölesanlarda

ise, sistolik ve diyastolik kan basıncıyla ilişkili olduğu saptanmıştır. Yüksek BMI

değeri, diabetes mellitus insidansı ve prevalansı ile ilişkilidir (55). Otopsi ve sağlıklı

insanların karıştırıldığı çalışmalarda ileri koroner lezyonlarla BMI arasında doğru

orantılı bir ilişki olduğu saptanmıştır. Yine BMI ve intraabdominal yağ

depolanmasındaki artışın miyokardiyal hipertrofi ile doğru orantılı olduğu saptanmıştır

(56).

3. Ponderal İndeks (Somatik İndeks): Genellikle çocuklarda kullanılan bir

indekstir. Boy (inç) / 3√ ağırlık (pound) formülüyle hesaplanır. 12’ nin altındaki değerler

obezite olarak kabul edilir. Ağırlık ile ilgili indeksler objenin boyundan etkilendiğinden

kısa boylu kişiler daha şişman olarak saptanır (57).

4. Deri Kıvrım Kalınlığı (DKK): Deri kıvrım kalınlığı özel bir pergel ile

ölçülür. Bu ölçüm; triseps, biseps, subskapular ve suprailiyak bölgelerde cilt altı yağ

19

dokusu hakkında bilgi verir. En çok kullanılan bölgeler olarak triseps bölgesinde

erkeklerde 19 mm üzeri, kadınlarda 30 mm üzeri değerler; subskapular bölgede ise

erkeklerde 22 mm üzeri, kadınlarda 27 mm üzeri değerler obezite lehinedir (58).

2.2.5. Obezite Tipleri

Vücut yağ dağılımına göre başlıca 2 tip obezite tanımlanmıştır: Jinoid tip ve

android tip. Obeziteyle ilişkili komplikasyonlar ve obezite tipi arasındaki ilişki ise, ilk

kez 1940’ larda Jean Vaque tarafından bildirilmiştir. Vaque android tip (erkek tipi)

obezite ile ateroskleroz, diabetes mellitus, gut ve ürat taşlarının ilişkisine dikkat

çekmiştir (59).

1- Jinoid tip obezite:

Gluteus ve femur üzerinde yağ toplanmasına jinoid tip, kadın tipi, periferik tip,

armut tipi veya femoral obezite denilmektedir (60). Bu tip obezitede yağ hücre sayısı

artmıştır, yani hiperplastiktir. Jinoid tip obezite venöz dolaşım bozuklukları ile ilişkili

bulunmuş, ancak obeziteden kaynaklanan diğer komplikasyonlar ile arasında herhangi

bir anlamlı ilişkili saptanamamıştır (61).

2- Android tip obezite:

Batın bölgesinde yağ toplanmasına (göbeklenme) android tip, erkek tipi, santral,

abdominal, sentripedal, elma tipi veya viseral obezite denilir (59). Erkeklerde daha fazla

görülmekle birlikte kadınlarda da görülebilir. Bu obezite tipinde yağ hücreleri büyümüş,

yani hipertrofiktir (62). Abdominal yağ dokusu, femoral ve subkutan yağ dokusuna göre

lipolitik hormonlara daha duyarlıdır. Bu nedenle abdominal obezitede hem açlık hem de

yemek sonrası dönemde, plazma serbent yağ asidi (SYA) düzeyi, diğer obezite tiplerine

göre anlamlı derecede yüksektir (63). Abdominal yağ dokusundan yüksek düzeyde

salınan SYA’ leri portal dolaşım yoluyla karaciğere taşınarak çok düşük dansiteli

lipoprotein (VLDL) yapımına ve hepatositlerde trigliserid (TG) depolanmasına neden

olur. Bu durum karaciğer metabolizmasında bozulmaya yol açar; hiperinsülinemi,

insülin direnci ve dislipidemi gelişimine neden olur ve hepatik glukoz üretiminde artış

meydana gelir (64).

Yapılan çalışmalarda, artmış plazma SYA konsantrasyonunun, kas hücresinde

de artmış TG birikimine neden olduğu, glukoz metabolizmasını engellediği ve bu

hücrelerde insülin direncine katkıda bulunduğu gösterilmiştir (65, 66).

20

Abdominal obezitede HDL3’ ün HDL2’ ye dönüşümü uyaran lipoprotein lipaz

enzim düzeyleri azalmış, tersine HDL2’ nin HDL3’ e dönmesini uyaran hepatik

trigliserid lipaz enzim düzeyleri artmıştır. Sonuç olarak; abdominal obezitedeki HDL

azalması plazma HDL2 düzeylerindeki azalmaya bağlıdır, HDL3 düzeyleri ise normal

veya artmış olarak bulunmaktadır (67).

Çeşitli çalışmalarda obezite tipi ile plazma total kolesterol ve düşük dansiteli

lipoprotein (LDL) değerleri arasında genellikle ilişki bulunmadığı veya zayıf düzeylerde

olduğu bildirilmektedir (68). Abdominal obezitede VLDL ve trigliserid düzeylerinin

yüksek olması, HDL-kolesterol düzeylerinin düşük olmasına neden olmaktadır. Yine

VLDL düzeylerinin yüksek olması LDL-kolesterol düzeylerinin yükselmesine neden

olmaktadır. Major aterojenik lipoprotein kabul edilen LDL-kolesterolün yanısıra,

lipolitik atıklardan olan ara dansiteli lipoprotein (IDL) ve lipoprotein (a) (Lp(a)) da

yüksek aterojenik özelliğe sahiptir. Lp(a) normalde LDL-koleterolün % 10-15’ ini

oluşturmasına rağmen, abdominal obezite gibi patolojik durumlarda miktarı orantısız

olarak yükselir ve belirgin bir risk faktörü oluşturur (69, 70).

2.2.6. Vücut Yağ Dağılımı ve Saptama Yöntemleri

Vücut yağ dağılımının ve özellikle viseral yağın belirlenmesinde nekropsi

çalışmaları, ultrasonografi, BT, NMR, DEXA gibi görüntüleme yöntemleri ve bazı

antropometrik ölçümler kullanılmaktadır. Bu antropometrik ölçümler şunlardır:

1) Konisite indeksi (Kİ): Diğer antropometrik ölçümlerin aksine

matematiksel olarak hesaplanır.

Kİ =

2) Sagittal bel ölçümü: Hem viseral hem de cilt altı yağ dokusunu yansıtır.

Sırt üstü yatan hastada bir cetvel, vücut pergeli veya stadiometre

yardımıyla göbek-sırt arasındaki mesafe ölçülerek batının sagittal çapı

hesaplanabilir (71).

3) Bel-kalça oranı (BKO): BKO, yağ dağılımının belirlenmesinde en sık

kullanılan yöntemdir. Bel çevresinin (cm), kalça çevresine (cm)

oranlanmasıyla hesaplanır. BKO abdominal obezite ile gluteal-femoral

obezite ayırımında kullanılır. BKO tamamen masrafsız ve iyi bir

Bel çevresi

(0,09) x √kilo/boy

21

abdominal yağ göstergesidir. BKO’ nun kadınlarda 0,80, erkeklerde

0,95’ in üzerinde olması abdominal obezite olarak kabul edilmektedir

(72). Bazı yazarlar ise bu oranı kadınlarda 0,8 ve erkeklerde 1,0 olarak

kabul etmektedir (71).

İsveç’ te yapılan bir çalışmada BKO oranı yüksek olan erkek ve

kadınlarda iskemik kalp hastalığı, strok (inme) ve mortalite oranının

yüksek olduğu gösterilmiştir (73). BKO diyabet, hipertansiyon ve safra

kesesi hastalıkları ile de ilişkilidir (62). “Iowa kadın sağlığı”

çalışmasında BKO’ nun kanserden ölüm oranları ile direkt ilişkili olduğu

ve yüksek BKO olan kadınların düşük olanlara göre iki kat fazla kanser

mortalite oranına sahip oldukları bildirilmiştir (74).

4) Transvers bel çevresi ölçümü: Kosta alt kenarı ile spina iliaka arasındaki

mesafenin ortasından yapılan ölçümdür. Bel çevresinin ölçümünde hem

viseral yağ dokusu, hem de cilt altı yağ dokusu miktarı birlikte

ölçülmektedir (75). Birçok çalışmada kadınlarda 88 cm, erkeklerde 102

cm’ yi aşan bel çevresi ölçümlerinin obezite tedavisi gerektiren kişileri

tanımladığı belirtilmektedir (75). Ancak bazı kişilerde ve etnik gruplarda

(örn: Güney Asyalılarda) bu değerlerin altında da metabolik sendrom ve

insülin direnci gelişebildiği bildirilmektedir. Yapılan çalışmalarda bel

çevresinin erkeklerde DM, HT prevalansı ve kardiyovasküler hastalık

risk faktörleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (76).

2.3. ADİPOZ DOKUNUN ENDOKRİN FONKSİYONLARI

Bağ dokusunun özel bir tipi olan yağ dokusu adipositlerden oluşur. Normal

ağırlıktaki erkeklerde vücut ağırlığının % 15-20’ sini, kadınlarda ise % 20-25’ ini yağ

dokusu oluşturur. Farklı yerleşim, renk ve patoloji gösteren “unilokuler” ve

“multiloküler” olarak adlandırılan iki tip yağ dokusu vardır. Olgunlaşmış uniloküler yağ

dokusu (beyaz yağ dokusu) hücreleri, sitoplazmalarının ortasında bir tek sarı yağ

damlacığı içerirler, nükleus kenara itilmiştir. Multiloküler yağ dokusu (kahverengi yağ

dokusu) hücrelerinin sitoplazmalarında ise, çok sayıda yağ damlacığı ve kahverengi

mitokondriumlar bulunur. Kahverengi renk içerdiği çok sayıda kan damarları ve

mitokondriumlardaki sitoknomlardan kaynaklanır. Multiloküler yağ dokusu; vücudun

her tarafına yayılmış uniloküler yağ dokusunun aksine, vücudun belli yerlerinde

22

toplanmıştır. Kahverengi yağ dokusun temel görevi enerji harcanmasını ve termogenezi

sağlamaktır (77).

Beyaz yağ dokusu viseral yağ (karın boşluğunda iç organlar etrafında yerleşmiş

olan omental yağ) ve deri altı yağ olmak üzere iki kısımda incelenir (77). Viseral yağ

total vücut yağının % 10 kadarını oluşturur ve yaşlanmayla bu oran % 20’ lere kadar

artabilir. Deri altı ve viseral yağ arasında hücre büyüklüğü, membran reseptörleri, kana

yağ asidi salgılama ve yağ depolama fonksiyonları bakımından farklılıklar vardır.

Örneğin viseral yağ dokusundan IL-6 salgılanması deri altı yağ dokusuna göre 2-3 kat

daha fazladır (78). Viseral yağ dokusunun venöz drenajı portal sistemedir ve salgılanan

yağ asitleri doğrudan karaciğere gider. Karaciğerde glukoneogenezle diğer enerji

kaynaklarına dönüştürüldüğü gibi lipoproteinlere dönüştürülerek tekrar kana verilir

(79).

Yağ dokusu ve yağ hücreleri kan damarları ile yakın ilişkilidir ve iyi gelişmiş bir

kapiller ağa sahiptir. Yağ dokusu kapillerleri iskelet kası kapillerlerine göre daha

geçirgen ve lipoprotein lipaz bakımından zengindir. Yağ dokusu hücreleri kendi

aralarında kapiller endotel ve damar düz kas hücreleri ile sürekli iletişim halindedir

(80).

Yağ hücrelerinin hamileliğinin 15. haftasından sonra, fibroblastlardan

preadipositlere dönüşümü mitozla çoğalarak olur. Yaşamın ilk iki yılında

preadipositlerden yağ hücreleri oluşur, büyüklük ve sayı olarak en çok bu yıllarda

değişime uğrarlar (81, 82). Puberteye kadar yağ hücre sayısı çoğalarak artmaya devam

eder. Ergenlikten itibaren yağ hücresinde mitoz görülmez, hücreler sayıca artmaz,

sadece hücre büyüklüğü değişir (83). Bu nedenle puberte öncesi obezite hiperplastik

(hücre sayısı ve büyüklük artışı şeklinde), puberte sonrası hipertrofiktir (sadece hücre

çapı ve hacminde şeklindedir). Yağ hücrelerinin büyüklüğü 10-200 µm kadar

olabilmektedir. Böylece hücre çap olarak 20 kat kadar büyüme gösterebilirken, hacim

olarak büyüme bin kata ulaşabilmektedir (81).

Yağ dokusunun enerji ve yağda eriyen vitaminleri depolamak, fiziksel koruma

sağlamak ve termogenezis fonksiyonlarına ilave olarak, günümüzde adipositlerden ve

adipoz stromal hücrelerden derive proteinlerin otokrin, parakrin ve endokrin etkiler ile

hem lokal hem de sistemik etkileri olduğu gösterilmiştir.

23

Adipositlerden salgılanan sitokinlerin homeostaziste, immün cevapta,

vazoregülasyonda ve steroid metabolizmasında rol oynadığı bilinmektedir. Bunların

birçoğu yağ kütlesi depolanmasında artmaktadır ve obezitenin birçok morbiditesinden

sorumludur. Tümör nekrozis faktör – α , interlokin – 6 ve rezistin aktivitesinin artması

obezitede görülen artmış insülin rezistansının gelişiminde rol oynar. Buna karşılık,

leptin ve adiponektinde olduğu gibi diğer adipokinler, iskelet kasındaki yağ asitlerinin

beta oksidasyonunda stimülatör etki yoluyla insülinin az kullanılmasına neden olurlar

(84, 85).

Tablo 2. Yağ hücresine etki eden hormonlar ve yağ hücresinden salgılanan

ürünler (78, 80, 81)

Leptin Enerji homeostazisini düzenler ve yağ dokusu hakkında hipotalamusa bilgi verir

Rezistin İnsülin direnci ve periferik doku insülin hasssiyeti ile ilgili olabilir

TNF-α İnsülin reseptör sinyaline karışır ve obezlerde insülin direnci gelişimine neden olur

Adiponektin Ailevi hiperlipidemi patogenezinde yer alır ve insülin direnci ile ilişkilidir

Adipsin Yağ dokusu metabolizmasından sorumludur

IL-6 Vücut savumasında ve glukoz ve yağ metabolizmasında yer alır

PAI-1 Fibrinolitik sistemin en önemli inhibitörüdür

TGF-β Proliferasyon, diferansiasyon ve apoptozis gibi biyolojik cevapları düzenler

Anjiotensinojen Kan basıncı ve elektrolit homeostazisinde düzenleyici rol alan anjiotensin-II’ nin öncü maddesidir.

ASP Trigliserid sentez hızını arttırır

IGF-1 Hücrelerde proliferasyonu stimüle eder ve büyüme hormonlarının etkisine aracılık eder

PGI2 ve PGF2α İnflamasyon, pıhtılaşma, ovulasyon, mensturasyon ve asit sekresyonu gibi düzenleyici fonksiyonlarda yer alır.

MIF İnflamasyon öncesi süreçlerde ve immünitenin düzenlenmesinde yer alır

24

Yağ hücresine hormonlar ve sitokinler aracılığı ile endokrin, parakrin ve otokrin

sinyaller gelir. Yağ hücresi membranında ve sitoplazmasında çeşitli hormon ve

sitokinlere ait reseptörler bulunur (81). Yağ hücresi membranında bulunan reseptörler;

hormon sitokin reseptörleri (leptin, insülin, TSH, Anjiotensin II gibi) , adrenerjik

reseptörler (β1, β2, α1 ve α2 gibi), lipoprotein reseptörler (HDL, LDL, VLDL gibi) ve

reseptörleri sitoplazmada bulunan nükleer reseptörler olarak sınıflandırılabilir (81). Bu

reseptörlerin uyarılması ile oluşan sinyaller hücre fonksiyonlarını stimüle veya inhibe

ederek düzenlerler. Yağ hücresinde bu sinyaller ile trigliserid depolama veya

depolanmış olan yağın yağ asidi şeklinde kana verilmesi sağlanır ve hücreden hormon,

bir kısım büyüme faktörleri ve sitokinler salgılanır (81, 86). Yağ hücresinde TSH,

TNF-α, PPAR-Ɣ, tiroksin ve glukokortikoid gibi maddeler proliferasyona neden olur.

Yağ hücresi membranında, diğer hücrelere göre daha fazla miktarda bulunan

lipoprotein lipaz (LPL), Apolipoprotein-E ve kolesterol ester transfer protein enzimleri

sayesinde dolaşımdan şilomikronlar ve VLDL’ den yağ asidlerini kopararak hücre içine

girmesini kolaylaştırır (87). Obezlerde yağ hücresi LPL aktivitesi, obez olmayanlara

göre çok yüksektir. Bu yüzden yağ asitlerinin trigliserid halinde depolanması artmıştır

(81, 86).

Yağ hücresi ve diğer hücrelerde transkripsiyon faktörü olarak bulunan

peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör (PPAR), yağ hücresi için önemlidir ve

nükleer reseptör ailesindendir (88). Bu reseptör hücrede yağ asidleri, prostonoitler ve

thiazolidinedionlar gibi ilaçlar tarafından aktive edilir (81, 88). Liganda bağlanmaya

yanıt olarak gen ekspresyonunu düzenler. Birçok yağ asidi PPAR için endojen ligand

görevi yapar. PPAR’ ların tanımlanmış üç grubu vardır; PPAR α, PPAR β ve PPAR Ɣ.

Liganda bağlanma sonrasında PPAR spesifik yapısal değişikliğe uğrayarak bir veya

daha fazla koaktivatör proteine bağlanır. Ligandların koaktivatörler ile etkileşim

yetenekleri değişiktir. Bu da farklı biyolojik yanıtların sebebini oluşturur (81).

PPAR α esas olarak karaciğer, kalp, kas ve damar duvarında bulunur. Aktive

olmasıyla serbest yağ asidi oksidasyonu, lipoprotein seviyesini düzenleyen birçok genin

kontrolü ve antiinflamatuvar etkilere yol açar. Gemfibrozil ve fibratlar tam veya

parsiyel PPAR α agonisti olarak etki ederek aterosklerozdan koruyucu etki gösteriler.

25

PPAR β birçok dokuda sentezlenir. Deri, beyin ve yağ dokusunda yüksek oranda

bulunur. PPAR β silinmiş farelerde yara iyileşmesinde gecikme ve miyelinizasyonda

azalma görülmüştür.

PPAR Ɣ esas olarak yağ dokusunda bulunur. Ayrıca pankreatik β hücreleri,

vasküler endotel ve makrofajlarda da bulunduğu gösterilmiştir. PPAR α’ nın yoğun

olarak bulunduğu dokularda daha düşük düzeyde bulunur. PPAR Ɣ yağ hücresinin

farklılaşması ve vücut yağ kitlesinin oluşmasında anahtar rol oynar ve insüline

hassasiyeti düzenler. PPAR Ɣ tip 2 diyabetin güçlü belirleyicisidir (89). Obezlerde

PPAR Ɣ viseral yağ dokusunda deri altı yağ dokusuna göre artmıştır. DNA’ nın PPAR

Ɣ’ ya cevap veren bölümünden birçok gen transkripsiyonuna neden olur. PPAR Ɣ’ nın

izoformlarından PPAR Ɣ1 birçok dokuda bulunurken, PPAR Ɣ2 sadece yağ

hücrelerinde bulunur ve yağ hücrelerinin farklılaşmasının düzenlenmesinde rol oynar.

PPAR Ɣ2 izoformunda pro12Ala alel, tip 2 diyabet riskini azaltır ve bireyin

zayıflamasını sağlar (90). PPAR Ɣ geni kromozom 3’ de yerleşmiştir. Yağ hücresinden

salgılanan TNF-α, rezistin ve adiponektin PPAR Ɣ’ nın transkripsiyonel olarak kontrolü

altındadır ve beslenme ve obezite arasındaki ilişkiyi düzenler. PPAR Ɣ sentetik ligandı

olan thiazolidinedionlar (rosiglitazone, pioglitazone) tarafından aktive edilir. Çeşitli

çalışmalarda bu ilaçların açlık ve postprandiyal kan şekeri ve serbest yağ asidi düzeyini

düşürdükleri gösterilmiştir. Bu ilaçlar periferik dokularda glukoz alımını arttırarak

insülin duyarlılaştırıcı etki gösterirler. Yağ dokusunda ve karaciğerde insülin

duyarlılığını arttırırlar. Hayvan deneylerinde thiazolidinedionların küçük adipositleri ve

subkutan yağ dokusu kütlesini arttırdığı gösterilmiştir. Bu bulguyla birlikte

thiazolidinedionların insülin duyarlılaştırıcı etkilerini, adipoz dokularda adipokinlerin

salınımını değiştirerek gösterdiği düşünülmektedir. Bu durum “ fatty acid steal” hipotezi

olarak açıklanmıştır. Thiazolidinedionlar adipoz dokuda yağ asidi alınımını ve

depolanmasını arttırır. Böylece kas, karaciğer ve pankreatik β hücreleri gibi insüline

duyarlı dokuları yüksek düzeydeki serbest yağ asitlerinin zararlı metabolik etkilerinden

korurlar (81). PPAR Ɣ agonistleri yağ dokusunda adiponektin üretimini arttırırlar.

Adiponektin periferik dokularda insülin sensivitesini sağlar. Obezite ve tip 2 DM’ de

düşüktür (91).

Yağ hücresi ile karaciğer hücrelerinde glukoz ve yağ asitlerinden trigliserid

sentezi (lipogenez) ve depolanması insülin tarafından stimüle edilir. İnsülin yağ

hücresinde, yağ hücre membran lipoprotein lipaz aktivitesini ve hücre içine yağ asidi

26

girişini arttırır. Yağ hücresinde trigliseridlerin yıkımı adrenalin ve noradrenalinin

hormon duyarlı lipaz enzimini aktive etmesiyle olur.

Tablo 3. Yağ hücresine lipolitik ve lipojenik etkide bulunan maddeler (78, 79).

Lipolizi Stimule Edenler Lipogenezi Stimüle Edenler

Leptin İnsülin

GH Adipsin

ACTH Glukagon

TNF α IGF-I ve II

β1, β2, β3 adrenerjik uyarılar PG

TSH Anjiotensin II

Tiroksin α 2 adrenerjik uyarılar

Nikotinik ajanlar Kortizol

Yağ dokusu ve salgıladığı maddeler ile ilgili bazı genel bilgiler;

Yağ dokusu bir endokrin organ gibi sitokin üretimi ile sempatik sistem

stimülanı gibi çalışır.

Yağ dokusunda leptin, TNF α ve IL – 6 üretimi, noradrenalin ve adrenalin

tarafından düzenlenir.

Yağ dokusundan salgılanan sitokin ve hormonların çoğu kan glukoz

homeostazisinde görev alırlar.

Leptin, adiponektin ve rezistinin çoğu yağ dokusundan salgılanır.

Yağ hücresinden salgılanan TNF α ve IL-6 lenfositler ve makrofajlardan da

salgılanır.

Yağ hücresinden salgılanan TNF α, IL-6 ve leptin yapısal ve fonksiyonel

benzerlikler gösterirler:

1. Reseptörleri benzer olup hücre içi JAK/STAT yolağını kullanır.

27

2. Büyüme faktörü özelliğindedir.

3. Plazmada belirli kan seviyesi oluştururlar.

Obezlerde leptin, rezistin, TNF α ve IL-6 plazma düzeyleri artarken,

adiponektinin azalmaktadır.

Rezistin ve TNF α hücrelerde glukoza karşı toleransı bozarken, leptin ve

adiponektin hipoglisemi oluşturmaktadır.

Leptin, TNF α, IL-6, ASP, IGF-1 prostaglandin, Aguti protein gibi yağ

hücresinden salgılanan maddelerin yağ hücresi membranında da reseptörleri

vardır (92, 93).

Yağ dokusundan salgılanan başlıca proteinler şunlardır:

1. Leptin

2. TNF α

3. IL-6

4. Makrofaj ve monosit kemotatraktan protein (MCP-1)

5. Plazminojen aktivatör-inhibitör-1 (PAI-1)

6. Adiponektin

7. Adipsin ve asilasyon uyarıcı protein (ASP)

8. Rezistin

9. Renin anjiotensin sistemi (RAS)’ nin proteinleri

Yağ dokusundan salgılandıkları yakın zaman önce tespit edilmiş olan diğer

moleküller şunlardır: serum amiloid A, α1 asit glukoprotein, pigment epitel kaynaklı

büyüme faktörü, hipokampal kolinerjik nörostimülan peptid, nötrofil jelatinaz ilişkili

lipokalin, haptoglobulin, sistatin C, fibronektin, matriks metalloproteinaz, doku

metalloproteinaz inhibitörü, katepsin, osteonektin/SPARC, entaktin (94, 95).

2.3.1. Leptin

Yapısal olarak sitokinlere benzeyen, 167 aminoasidlik, 16kDa ağırlığında bir

polipeptid olan ve ilk kez 1994 yılında Zhang ve arkadaşları tarafından tanımlanan ve

yağ dokusunun bir endokrin organ olarak görülmesi sürecini başlatan leptin; başlıca

adipositlerden salgılanmakta olup, hem dolaşımda hem de serebrospinal sıvıda bulunur.

28

Kan-beyin bariyerini doyurulabilir bir transport sistemiyle geçer. Serum düzeyi 1-10

ng/ml arasında değişir (96). Viseral yağ dokusuna göre subkutan yağ dokusunda üretimi

daha fazladır. Salgılanması adipoz doku kütlesi ve beslenme durumuyla direkt olarak

ilişki göstermektedir. Düzeyleri en iyi beden kitle indeksi ve vücut yağ oranıyla pozitif

korelasyon içindedir (97). Kadınlarda leptin düzeyleri erkeklerden daha yüksektir (98).

Leptin salınımı diürnal ritme sahiptir, gece pik yaparken sabah saatlerinde en düşük

düzeylerdedir. Bu ritmik salınım yeme zamanlarına göre değişebilir (99). Kısa süreli

açlık, enerji alımının kısıtlanması ve kilo kaybı düzeylerinde düşüşe yol açar (100).

Leptin düzeyleri açlık insülin düzeyleri ve ortalama kan basıncıyla da

korelasyon gösterir. İnsülin leptin üretimini ve salgılanmasını arttırır (101). Glitazonlar

ve beta adrenerjik aktivasyon ise, leptin üretimini baskılar. Yine glukokortikoidler

leptin ekspresyonsunu uyarır (102). Leptin konsantrasyonu büyüme hormonu

eksikliğinde artmış bulunurken, akromegalide düşmektedir (103). Yaş, bazal glukoz

konsantrasyonları ve etnik özelliklerin dolaşımdaki leptin konsantrasyonlarını

etkilemediği bildirilmiştir (104).

İnsanlarda 7. kromozomun uzun kolunda bulunan (7q31) ob/ob geninde

kodlanmıştır. Leptin ilk defa ob/ob mutant farelerde bir mutajenik gen ürünü olarak

belirlenmiştir (105).

Leptin farklılaşmış adipositler tarafından üretilir, ancak mide fundusu, iskelet

kası, karaciğer ve plesantadan üretimi de gösterilmiştir (104). Kanda serbest ve proteine

bağlı olmak üzere iki formda bulunur. Leptinin aktivitesinden serbest formun sorumlu

olduğu düşünülmektedir. Obez bireylerde serumdaki leptinin büyük kısmının serbest

formda olduğu belirlenmiştir (106). Leptinin dolaşımdaki yarı ömrü yaklaşık 30

dakikadır.

Leptin reseptörleri sitokin klass I reseptör ailesine aittir ve tüm vücutta yaygın

olarak bulunur (104). Leptin IL-6 ve IL-11 ile yüksek oranda benzerlik gösterirken,

leptin reseptörleri de IL-6 ile homoloji göstermektedir (107). Leptin reseptörlerinin kısa

ve uzun formu vardır. Uzun form özellikle hipotalamusta baskındır, kısa form ise

vücutta yaygın olarak bulunur. Kısa form leptinin periferik etkilerinden sorumludur

(108).

Kemirgenlerde leptin ve leptin reseptör gen mutasyonlarının ciddi obeziteye yol

açtığının gözlenmesi üzerine aynı durumun insanlar için de geçerli olabileceği fikri ileri

29

sürülmüştür. Ancak hem obez insanlarda hem de obez farelerde leptin yetersizliği değil,

ama tam tersine hiperleptinemi gözlenmiştir. Bu klinik duruma da, leptin rezistansı

denilmiştir. Leptin rezistansında en belirgin defekt leptin reseptörü düzeyindedir.

Reseptör ekspresyonu ya da proksimal sinyallemede santral bir defekt söz konusudur ve

bu durum ciddi leptin rezistansına yol açar (108).

Leptinin temel etkisi yiyecek alımında azalma ve enerji tüketiminde artmaya yol

açmasıdır, bu etkilerini santral yolla gerçekleştirir. Nöropeptid Y (NPY) bu açıdan

leptin için major hedeftir. Nöropeptid Y yiyecek alımı için bir stimülatördür. Leptin,

hipotalamusun arkuat nükleusunda NPY sentezini inhibe eder (108). Leptin lipolizi

uyarır. İnsülin düzeylerinde değişiklik yapmaksızın glukozun hücrelerce alınmasını ve

glukoz döngüsünü arttırır, ancak hepatik glikojen içeriğini azaltır (109). Leptin AMP

bağımlı protein kinaz aktivitesini arttırarak ve asetil koenzim A karboksilazı inhibe

ederek çizgili kasta yağ oksidasyonunu direkt olarak uyarmaktadır. Aynı zamanda

protein, kolesterol, serbest yağ asidi ve trigliserid sentezi azalmış, glikoliz ve beta-

oksidasyon artmış olur. Leptin insülin duyarlılığını arttırır ve yağ dokusu dışında

ektopik yağ birikimini de engeller (110). Buna karşın, hiperleptinemi tip 2

diyabetiklerde ve insülin direnci durumunda gözlenen bir durumdur (111).

Leptin kadın üreme organlarının olgunlaşmasını hızlandırır ve gebelik için de

gerekli bir hormondur (112). Kronik hiperleptineminin kan basıncını yükselttiği

bildirilmiştir. Bunun nedeninin leptinin sempatik aktiviteyi arttırması olduğu kabul

edilmektedir (113). Leptin gen polimorfizmi obeziteden bağımsız olarak daha yüksek

hipertansiyon insidansıyla birliktedir (114).

Leptinin diğer endokrin etkileri arasında immün fonksiyonların regülasyonu,

hematopoez, anjiogenez ve kemik gelişimi de yer almaktadır (115).

Leptinin vücut ağırlığının düzenlenmesi ve metabolizma ile olan etkileşimleri

nedeniyle, leptin ile diyabet arasındaki olası ilişki birçok araştırmaya konu olmuştur.

Tip 2 diyabette hiperinsülineminin vücut yağ kütlesinden bağımsız olarak artmış leptin

düzeyleri ile birliktelik gösterdiği bildirilmiştir (116).

Taylor ve arkadaşları obezite sonucu oluşan artmış leptin düzeylerinin insülin

sinyalizasyonu ile etkileştiğini, bunun da insülin direncine katkıda bulunduğunu ileri

sürmüşlerdir (117). Gerçekten, leptinin insülin reseptör otofosfarilasyonunu inhibe ettiği

30

bulunmuştur (118). Ek olarak, tip 2 DM hastalarında HbA1c yüzdesi ve leptin düzeyleri

arasında negatif korelasyon bulunmuştur (119).

2.3.2. Adiponektin

1995 ve 1996 yıllarında farklı gruplar tarafından bulunan ve bu nedenle farklı

adlandırılan adiponektinin diğer sinonimleri şunlardır: Acrp 30, adipo Q, GBP 28.30

kDa ağırlığında olan ve 247 aminoasidden oluşan adiponektin, Tip 8 ve Tip 10 kollajen

ve kompleman C1q ile belirgin benzerlikler gösterir (120). Esas olarak farklılaşmış

adipositlerde üretilip dolaşıma salınır. İnsan adiponektin geni kromozom 3q27’ de olup,

bu alan metabolik sendrom ve tip 2 diyabetle de ilişkili bulunmuştur (121). Adiponektin

bir N-terminal kollajen benzeri alan ve bir C-terminal globular alan içeren modüler

yapıdadır (104). Adiponektin salgılandıktan sonra; kollajen I,III,V’ e bağlanır, II ve IV’

e bağlanmaz. Endotel adezyon moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve E-Selektin ile olan

ilişkilerini inhibe eder, inflamatuvar sitokinler (TNF α gibi) ile ilişkiyi tetikler (81).

Adiponektinin 2 reseptörü tanımlanmıştır: Adipo R1 primer olarak iskelet

kasında, Adipo R2 ise primer olarak hepatik dokularda bulunur (104).

Adiponektin dolaşımda en yüksek düzeyde bulunan adipoz proteindir.

Adiponektin dolaşımdaki total plazma proteinlerinin % 0,01’ ini oluşturur ve plazma

düzeyleri 5-30 µg/ml arasında değişir (122). Plazma adiponektin konsantrasyonlarının,

beden kitle indeksi, vücut yağ yüzdesi, leptin, açlık insülin konsantrasyonu ve plazma

trigliserid düzeyi ile ters orantılı; plazma HDL düzeyi ile ise doğru orantılı olduğunu

bildiren çalışmalar vardır (104, 123). Obezite ile dolaşımdaki adiponektin düzeyi

arasında negatif korelasyon vardır. Kilo verdikçe hem diyabetik hem de diyabetik

olmayan kişilerde plazma adiponektin konsantrasyonunun yükseldiği gösterilmiştir

(104). Adiponektin konsantrasyonlarının insülin direnci ve hiperinsülinemi, tip 2

diyabet, obezite ve dislipidemi durumlarında normalden düşük olduğu bildirilmiştir

(104, 123). Plazmada hipoadiponektemi derecesinin, adiposite derecesinden çok

hiperinsülinemi ve insülin direnci derecesiyle yakından ilgili olduğu gösterilmiştir

(122). Bu bulguyla uyumlu olarak obez ve diyabetik kişilerden alınan adipositlerde

adiponektin gen transkripsiyonu azalmıştır (122). Adiponektin verilmesi insülin

duyarlılığını arttırarak obezite ile birlikte olan hiperglisemiyi düzeltebilir (104). IGF-1

ve thiazolidinedionlar ile stimülasyon sonrası adiponektin gen transkripsiyonu ve

sekresyonu artarken, TNF α ve glukokortikoidlerin stimülasyonu sonrası azalır (122).

31

Adiponektin lipid sentezini ve karaciğerde glukoz üretimini azaltır, kan glukoz

ve serbest yağ asitleri (SYA) düzeylerinin düşmesine neden olur. Ayrıca kasta

trigliserid üretimini azaltırken, yağ oksidasyonu ve enerji harcanmasını arttırır.

Adiponektinin sentez ve sekresyonu aşırı kalori alımında, örneğin leptin yetmezliğinde

azalır (124). Adiponektin kas ve karaciğerde insülin duyarlılaştırıcı rol oynar (122).

İnsülin duyarlaşmasının altında yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.

Hayvanlar üzerinde yapılan invivo çalışmada adiponektinin etkisinin en çok karaciğer

üzerine olduğu gösterilmiştir (125). Bunu yanında bazı çalışmalar kasların da olaya

katıldığını düşündürmüştür (126, 127). Örneğin; adiponektin verilmesi farelerde yüksek

yağ ve yüksek karbonhidratın indüklediği obeziteyi önlemiştir. Buna plazma SYA’ de

(126) ve kas ve hepatik trigliseridlerde bir azalma (127) eşik etmiştir. Adiponektinin

vücut ağırlığının azalması üzerine etkilerinin kasta artmış lipid oksidasyonu sonucu

olduğu ileri sürülmüştür (126).

Obezite ve tip 2 diyabette iskelet kası tirozin kinaz aktivitesinde azalma

olmaktadır (128). Azalmış tirozin kinaz aktivitesinin insülin direnci gelişiminde erken

ya da primer olay olduğu düşünülmektedir. Ayrıca düşük plazma adiponektin

düzeylerinin, vücut yağ oranındaki değişikliklerden bağımsız olarak, insülin

duyarlılığında azalışla birliktelik gösterdiği bulunmuştur. Bu da düşük plazma

adiponektin düzeylerinin insülin duyarlılığında azalmadan önce gerçekleştiğini

göstermektedir (129).

Adiponektin düzeyinin regülasyonu subkutan yağ dokusundan çok omental yağ

dokusunca belirlenir. Abdominal yağ dokusu artmış obez ve aşırı kilolu bireylerde

plazma adiponektin düzeyleri daha düşüktür (130).

Adiponektin düzeylerindeki azalmanın birçok hastalıkla ilişkili olduğu tespit

edilmiştir. Serumda azalmış adiponektin düzeyleri tip 2 DM, metabolik sendrom ve

endotel disfonksiyonu ile ilişkilidir (131). Adiponektinin hipertansiyon (HT) ile ilişkisi

gösterilmiş ve hipertansif olan kişilerde normotansiflere göre daha düşük

konsantrasyonda bulunmuştur. Tüm bireylerde plazma adiponektin düzeyleri ile

diyastolik kan basıncı (DKB) ve sistolik kan basıncı (SKB) arasında negatif korelasyon

tespit edilmiştir (132). Ancak yapılan tüm çalışmalar bu bulguyu desteklememektedir.

Mallamaci ve ark. nın çalışmasında erkeklerde anlamlı ilişki bulunmuşken, kadınlarda

bulunamamıştır (133).

32

Adiponektinin antiinflamatuvar ve antiaterosklerotik özellikleri vardır. Artmış

serum CRP düzeylerinin adiponektin seviyesi ile ters orantılı olması, adiponektin ve

koroner arter hastalığı arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Adiponektinin

endotelial hücrelere direkt etki göstererek antiaterojenik olarak rol oynadığı ileri

sürülmüştür (134).

Düşük adiponektin düzeyleri kardiyovasküler hastalıklar (KVH) ile ilişkilidir.

Yapılan prospektif bir çalışmada öncesinde bir KVH’ ı olmayan ve yüksek adiponektin

düzeyleri olan bireylerin, düşük ve orta düzeyde adiponektine sahip olan bireylere göre

daha az kalp krizi riski taşıdığı tespit edilmiştir. Bu ilişkinin geleneksel KVH risk

faktörlerinden (DM, HT gibi) bağımsız bir risk faktörü olduğu, sadece kan lipid

düzeyleri ile ilintili olduğu tespit edilmiştir (131).

İnsülin adiponektin üretimini arttırır. Tip 1 diyabetiklerde ve anorektik

hastalarda düzeylerinin arttığı tespit edilmiştir (99). Kronik böbrek yetmezliğine bağlı

hemodiyaliz hastalarında da sağlıklı bireylere göre adiponektin düzeylerinin 2,5 kat

daha yüksek olduğu bulunmuştur (135). Uzun süreli obezite durumunda ve tip 2

diyabette ise azaldığı bildirilmiştir (136).

Kilo kaybı ve insülin duyarlılığını arttırıcı glitazon türü ilaçların kullanımının

sonucu olarak insülin duyarlılığının arttığı durumlarda adiponektin düzeylerinde

yükselme gözlenir (137). Tip 2 diyabette glimeprid kullanımı da adiponektin

düzeylerinde artış yapmaktadır (138). Metforminin ise plazma adiponektin düzeylerini

etkilemediği bildirilmiştir(139). Bir ACE inhibitörü olan temokapril ve bir anjiotensin 2

reseptör antagonisti olan kandesartanın esansiyel hipertansiyonu olan insülin dirençli

olgularda adiponektin düzeylerini arttırdıkları gösterilmiştir (140).

Adiponektin direkt olarak kilo kaybına yol açar, bu özelliği besin alımını

azaltmasından çok termogenezi arttırması suretiyledir. Leptinin etkilerine ters olarak;

adiponektin miyelomonositer seri hücrelerinin öncülerinin gelişimini inhibe eder, B

lenfositlerinin gelişimini bloke eder ve olgun makrofajların fonksiyonlarını baskılar

(141). Bu şekilde hematopoez ve immünite üzerinde de etkiler göstermektedir.

33

2.3.3. Rezistin

İnsanlarda rezistin, geni kromozom 19p13’ te lokalize olan, 108 aminoasidden

oluşan, 12,5 kDa’ lık sisteinden zengin bir proteindir. Yapılan araştırmalarda rezistinin

tip 2 DM’ de yükseldiği gözlenmiştir. Bu da molekülün obezite ve insülin direnci ile

ilişkili olabileceğini düşündürmektedir (130).

Rezistin olgun adipositlerden ziyade preadipositlerde eksprese edilip salgılanır.

Adipozit diferansiasyonunu engelleyici etkisi vardır. İnsülinin uyardığı glukozun hücre

içine alınımını bozar, hepatik glukoz üretimini arttırır, glukoz toleransında bozulmaya

ve insülin direnci gelişimine yol açtığı düşünülmektedir (142). Obezitede plazma

rezistin düzeyleri yükselmiştir, ancak beden kitle indeksinden ziyade bel çevresi artışı

ve viseral obeziteyle ilişkilidir. Kadınlarda rezistin düzeyleri erkeklere göre daha

yüksektir (123).

Çeşitli çalışmalarda glitazonların rezistini arttırdığı ve bazı hayvan modellerinde

obezitede rezistinin düşük bulunduğu şeklinde çelişkili sonuçlar olmakla birlikte, genel

olarak rezistinin obezitede arttığı ve glitazonların rezistin üretimini baskıladığı kabul

edilmektedir (143).

Rezistinin monositlerin endotel hücresiyle adezyonuna engel olarak

aterosklerotik vasküler damar hasarına karşı koruyucu olduğu ileri sürülmektedir. Tip 2

diyabette mikroanjiopatiden sorumlu tutulmaktadır.

Sağlıklı insanlarda yapılan çalışmada serum leptin düzeyleri ile rezistin

düzeyleri arasında korelasyon vardır. Başka bir çalışmada da, TNF α’ nın rezistin

ekspresyonu üzerine güçlü negatif etkiye sahip olduğu gösterilmiştir (144, 145).

Rezistin damar duvarında VCAM-1, ICAM-1, MCP-1 ve endotelin-1 gibi

adezyon moleküllerinin üretimini arttırdığından dolayı, vasküler endotel hücrelerinde

direkt proinflamatuvar etkiye sahip olduğu ileri sürülmektedir (146).

2.3.4. TNF - α

Etkilerini iki reseptörü aracılığıyla gösteren 26kDa ağırlığında bir transmembran

proteinidir. Adipoz dokuda hem kendisi hem de reseptörleri eksprese edilmektedir.

Viseral yağ dokusunda üretimi daha fazladır. Obezlerde düzeyleri artmıştır, kilo

verilince ise düzeyleri düşer (147).

34

TNF α’ nın p60 reseptörü insülin reseptör sinyali ve glukoz transportu ile

ilgilidir. P 80 reseptörü ise insülin direnci patogenezinde görevlidir. P 60 aktivasyonu

preadipositlerin farklılaşmasını inhibe ederken, p 80 eksite eder (88). TNF α’ nın

fonksiyonları: yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler, insülin reseptör sayısını azaltarak

insülin direnci oluşumuna sebep olur, böylece hücrelerin glukoz alımını azaltır, insülin

reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar, lipolizi stimüle eder, lipogenezi baskılar,

yağ hücresinde leptin üretimini arttırır, LPL aktivitesini inhibe eder (87).

2.3.5. IL-6

Dolaşımda 22 ve 27 kDa ağırlığında olarak bulunan, dolaşımdaki miktarının

1/3’ünün yağ dokusundan salındığı IL-6; viseral yağ dokusunda, subkutan yağ

dokusuna göre 2-3 kat daha çok üretilmektedir (78).

Adipoz dokuda üretimi ve dolaşımdaki miktarı; obezite, bozulmuş glukoz

toleransı ve insülin direnciyle pozitif korelasyon gösterir (148). IL-6, hepatik C-reaktif

protein üretiminin önemli bir düzenleyicisi ve uyaranıdır. Plazma IL-6 düzeyleri tip 2

diyabet ve kardiyovasküler hastalık gelişimi açısından prediktif özelliğe sahiptir (149).

IL-6 glikojen sentazı inhibe ederek ve glikojen fosforilaz aktivitesini uyararak

hepatik glukoz üretiminde artış yapar. Hepatik trigliserid sekresyonunu da uyardığı

düşünülmektedir. Periferde insülinin etkisini azaltır, fakat insülin üretimini arttırır.

Ayrıca adipogenezi inhibe edip adiponektin salgılanmasını da azaltır. Endotelden

adezyon moleküllerinin salınımında artış yaptığı gibi, karaciğerde fibrinojen ve

prokoagülan maddelerin üretimini de arttırır (150). IL-6’ nın diğer fonksiyonları ise;

hipotalamo-hipofizer aksın aktivitesini arttırır, termogenezde kortikotropik salgılatıcı

hormon (CRH) etkisi ile görev alır, kortizol, CRH ve ACTH salınımını stimüle ederek

arttırır (81).

2.3.6. MCP-1

Obezite adipoz dokuda makrofaj infiltrasyonuyla birliktedir. Aktive makrofajlar

insülin direnciyle ilişkili TNF α, IL-6 ve MCP-1 gibi inflamatuvar faktörler salgılarlar.

MCP-1 düzeyleri obez kobaylarda artmıştır. MCP-1, insülinin uyardığı glukoz alımını

ve insülin reseptör tirozin fosforilasyonunu azaltarak adipoz dokuda insülin direnci

gelişiminde direkt olarak rol oynar. Yine MCP-1 kollateral arterlerde monosit birikimini

uyarır ve neointimal formasyonu arttırır. Bu şekilde de ateroskleroz gelişiminde rolü

vardır (151).

35

2.3.7. Adipsin ve ASP

Adipsin, yağ hücresinden salgılanan serin özellikli, insanda kompleman faktör-D

olarak bilinen bir sitokin proteindir. Yağ hücresine düşen sekresyon miktarı sabittir.

İnsülin ve glukokortikoidler tarafından plazma konsantrasyonu arttırılır. Yağ dokusu

metabolizması ve kompleman yolları arasında olası ilişkiyi sağlar (80, 81).

ASP, 14 kDa molekül ağırlığında, arginin içeren bir serum proteinidir. ASP, yağ

hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini, trigliserid sentezini stimüle eder

ve sentez hızını arttırır. Adipsin ve ASP birlikte yağ hücre büyüklüğünü düzenler (80,

81).

Hem adipsin hem de ASP; adipoz doku, insülin direnci, dislipidemi ve

kardiyovasküler hastalıkla pozitif korelasyona sahiptir. Obezitede düzeyleri artar, kilo

kaybı ve uzamış açlıkta ise düzeylerinde düşme olur (152).

2.3.8. Anjiotensinojen

Anjiotensinojen büyük oranda karaciğerde sentez edilir. Kan basıncı ve elektrolit

homeostasisinde görevli anjiotensin II’ nin öncü maddesidir. Yağ hücresi membranında

anjiotensin II reseptörü vardır. Bu reseptörler aracılığıyla preadipositlerin yağ hücresine

farklılaşması, besin alımı sinyallerine cevap oluşturulması ve yağ hücresinin

büyüklüğünün düzenlemesi sağlanır (81, 88).

2.3.9. PAI-1

Serin proteaz inhibitör ailesinin üyesidir. Doku plazminojen aktivatörünü inhibe

ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler (153). Özellikle tromboembolik olaylarda

plazma miktarı artar. Obezitede kardiyovasküler hastalıklar ile fibrinolitik sistem

arasındaki ilişkinin açıklanması bakımından önemlidir. Obezitede ve insülin direncinde

plazmadaki miktarı artar (81). Kilo kaybı ve metformin yada glitazonlarla tedaviye

bağlı insülin duyarlılığında iyileşmenin olduğu durumlarda dolaşımdaki PAI-1

düzeyleri belirgin olarak azalır. Yağ hücrelerindeki PAI-1 sentezi ve insülin aktivitesi

TGF-β tarafından bloke edilir (81).

36

2.3.10. TGF- β

TGF-β değişik hücreler tarafından üretilir, çok sayıda hücrede büyüme ve hücre

tipinin farklılaşmasını sağlar. Migrasyon, adezyon, doku yenilenmesi, yara iyileşmesi

gibi hücresel olaylarda etkindir. Preadipositlerin proliferasyonu arttırır (81, 153).

2.3.11. PGI2 ve PGF2α

İnflamasyon, koagülasyon, ovulasyon, mensturasyon ve asit sekresyonu gibi

önemli düzenleyici fonksiyonları vardır. Yağ dokusunda ise vazodilatasyonla doku

kanlaması ve kapiller permeabilite artışını sağlarlar (80).

2.3.12. MIF

İnflamasyon öncesi süreçlerde ve immünitenin düzenlenmesinde yer alır (81).

2.4. İNSÜLİN DİRENCİ VE ÖLÇÜM YÖNTEMLERİ

2.4.1. İnsülin Direnci

İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik

yanıt oluşturması durumudur. Normalde insülin karaciğerde glukoneogenezi ve

glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ

dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada ya glikojen olarak depolanmasını ya da

enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde, insülinin karaciğer, kas

ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz supresyonu

bozulur. İnsülin direncinde kanda artan glukoz insülin salgılanma mekanizmasını uyarır.

Böylece hiperglisemi ve hiperinsülinemi birlikte oluşur. Bu özellik insülin direncinin en

göze çarpan tablosudur (154).

İnsülin direnci obezite, dislipidemi ve hipertansiyon ile güçlü bir şekilde

ilişkilidir (155). İnsülin duyarlılığının önemli bir belirleyicisi olan vücut yağı; olguların

sadece üçte birinde insülin direnci ile ilişkili bulunurken, intraabdominal yağ dokusu

olguların büyük çoğunluğunda insülin direnci ile ilişkili bulunmuştur (154).

İnsülin direnci hücresel olarak prereseptör, reseptör ve postreseptör olmak üzere

üç düzeyde sınıflandırılır. İnsülin direncinin oluşmasında özellikle postreseptör

düzeyindeki defektler daha önemli olup, prereseptör düzeyindeki defektler daha az rol

oynar. İnsülin direnci anatomo-patolojik olarak da iskelet kasında, yağ dokusunda ve

karaciğerde olmak üzere sınıflandırılmaktadır (154).

37

İnsülin Direncinin Hücresel Sınıflaması

A. Prereseptör düzeyde insülin direnci:

1. Anormal beta hücre salgı ürünleri: İnsülin geninde yapısal mutasyonlar

sonucu anormal defektif insülin molekülleri oluşur. Ayrıca, proinsülin

molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal anomaliye

bağlı olarak proinsülin-insülin dönüşümü tam olmaz. Tüm bu nedenlerle

endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç oluşur.

2. Dolaşan insülin antagonistleri: Kortizol, büyüme hormonu, glukagon,

katekolamin gibi hormonal antagonistler ve serbest yağ asidleri,

antiinsülin antikorları ve insülin reseptör antikorları gibi hormonal

olmayan insülin antagonistleridir.

3. İskelet kası kan akımında ve kapiller kan akımında bozukluklar: Burada

üç farklı bozukluk vardır.

a) Hedef dokulara yetersiz kan akımının olması

b) Hedef dokuların fonksiyonel kan gereksiniminin sağlanamaması

c) İnsülinin endotelyal hücrelere transportunda bozukluk

B. Reseptör düzeyinde insülin direnci:

1. Reseptör sayısının azalması: Tip 2 diyabetiklerde reseptör affinitesinde

herhangi bir değişiklik olmaksızın insülin reseptör sayısında azalma

sözkonusudur.

2. Reseptör mutasyonları

C. Postreseptör düzeyde insülin direnci:

Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en önemli katkıyı postreseptör

düzeydeki defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir. Bu defektler şunlardır:

1. İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinin azalması

2. İnsülin reseptör sinyal ileti sisteminde anomaliler

3. Glukoz transportunda azalma

4. Glukoz fosforilasyonunda azalma

5. Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma

38

6. Glikolizis/glukoz oksidasyonunda defektler (154).

Obezite insülin direncinin en sık nedenidir. Obezite; azalmış reseptör sayısı ile

birliktedir, ancak asıl sorun postreseptör düzeyindedir, tirozin kinazın aktivasyonunda

açıkça bir yetmezlik vardır (16).

İnsülin Direncinin Anatomo-Patolojik Sınıflaması

A. İskelet kasında insülin direnci: Kas gibi periferik dokular insülin direncinin

birincil yeridir. Yapılan birçok çalışmada da, tip 2 diyabetlilerde insülin ile uyarılmış

glukoz kullanımında defektin en fazla olduğu yerin iskelet kası olduğu gösterilmiştir

(156). İskelet kasında glukoz kullanımında defekt, tip 2 diyabetikler dışında

non-diyabetik bireylerde de görülmektedir.

B. Yağ dokusunda insülin direnci: Yağ dokusundaki hormon sensitif lipaz,

trigliseridleri esterleşmemiş yağ asidi (NEFA) ve gliserole parçalar. Bu işlem normalde

insülin tarafından inhibe edilir. Bu yüzden yağ dokusundaki lipolizis insüline çok

hassastır. Tip 2 DM ve şişmanlıkta ise, insülinin bu antilipolitik etkisine karşı direnç

gelişmektedir. Bundan dolayı insülin direnci veya insülin eksikliği hormon sensitif

lipazın aktivitesinde artışa yol açarak NEFA salınmasını arttırır.

C. Karaciğerde insülin direnci: Genel olarak, tip 2 diyabette karaciğerin de

insülinin etkisine dirençli olduğu kabul edilmektedir. Bu hastalarda açlık

hipergliseminin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul

edilmektedir. Karaciğerden glukoz yapımı glikojenolizis ve glukoneogenez yolu iledir.

Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle birlikte,

hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glukoneojenik prekürsörlerin artışı

söz konusudur.

Karaciğer seviyesinde insülin direnci, açıkça postreseptör birçok mekanizmaları

ilgilendirmektedir. Kas ve yağ dokusundaki insülin direnci de kesin nedeni tam belli

olmamakla beraber postreseptör düzeydedir (154).

2.4.2. İnsülin Direnci Ölçüm Yöntemleri

İnsülin direncinin saptanmasında kullanılan yöntemleri kısaca şöyle

özetleyebiliriz (154):

I. İNDİREKT YÖNTEMLER (insülin direncinin kalitatif değerlendirilmesi)

1. Açlık insülin düzeyi

39

2. Açlık insülin/glisemi oranı

3. Açlık insülin/C-peptid oranı

4. OGTT’ de 1.saat insülin düzeyi

5. OGTT’ de 1.saat insülin/glisemi oranı

II. DİREKT YÖNTEMLER (insülin direncinin kantitatif değerlendirilmesi)

A. İnsülin direncini ve sekresyonunu birlikte ölçen yöntemler

1. Homeostasis model assestment (HOMA)

2. Continuous infusion of glucose with model assestment (CIGMA)

3. Minimal model (sık aralıklı IVGTT)

4. Hiperglisemik klemp

B. Sadece insülin direncini ölçen yöntemler

1. Öglisemik hiperinsülinemik klemp

2. İnsülin tolerans testi

İNSÜLİN DİRENCİNİN İNDİREKT ÖLÇÜMÜ

Açlık İnsülin Düzeyleri

Son yıllarda yapılan gözlemler insülin düzeyinin de, tek başına insülin direncini

doğruya yakın olarak yansıtabileceğini göstermektedir. Normal glukoz toleranslı

bireylerde, açlık insülin düzeyi 13 mU/mL’ den yüksek olanların %74’ ünde, 18

mU/mL’ den yüksek olanların tümünde insülin direnci saptanmıştır (154).

İnsülin, Glukoz ve C-peptid Oranlarına Göre İnsülin Direnci

Klinikte pratik günlük kullanımda, geniş vaka gruplarını içeren toplum

çalışmalarında hastadan elde edilen açlık insülin, C-peptid ve glukoz değerlerini

birbirleriyle oranlayarak insülin direnci varlığı hakkında fikir edinilebilir. Oranlar,

periferik insülin direnci ölçümünde “altın standart” olan hiperinsülinemik öglisemik

klemp testi ile karşılaştırıldıklarında güçlü bir korelasyon gösterirler (p<0.01).

İnsülin (pM) / glisemi (pM) oranı > 22 veya

Glisemi (mg/dL) / insülin (mU/mL) oranı < 6 veya

40

İnsülin (pM) / C-peptid (pM) oranı > 0.1 bulunması, hastada periferik insülin

direnci olduğunu göstermektedir (154).

OGTT’ de 1.saat İnsülin Düzeyi

Normal bireylerde OGTT’ de glukoz verilmesinden 1 saat sonra insülin düzeyi

80 mU/mL’ nin altındadır. Bunun üzerindeki değerler insülin direncini gösterir (154).

İnsülin Tolerans Testi

İnsülinin IV verilmesini izleyerek lineer olarak azalan glisemi düzeyi, insülin

duyarlılığını yansıtır. 12 saatlik açlık sonrası, bazal kan örneği alınıp, 0,05-0,1 IU/kg

dozunda kısa etkili insülin IV verildikten sonra 0,3,6,9,12 ve 15. dakikalarda alınan

glukoz değerlerinden glukoz yarılanma zamanı (t ½), Least Square Analysis yöntemi ile

bulunur (154).

İNSÜLİN DİRENCİNİN DİREKT ÖLÇÜMÜ

Homeostasis Model Assestment (HOMA)

Bireyden alınan glisemi ve insülinemi değerlerinin kullanımı ile beta hücre

sekresyon fonksiyonunu ve insülin direncini değerlendirebilen, özellikle geniş hasta

populasyonlarını pratik bir şekilde inceleme imkanı sağlayabilen bir testtir. 10 saat

mutlak açlık sonrası, 5 dakika ara ile alınan üçer kan örneğinin ortalaması; glukoz

mmol/L, insülin mU/mL, C-peptid mmol/L birimlerine dönüştürülerek yapılan

hesaplamalarda, beta hücre fonksiyonlarında azalma (% B), insülin direnci (R) hakkında

bir bilgi verir. HOMA, HECT ile normal bireylerde (r:0,83, p<0,0001) ve diyabetik

hastalarda (r:0,92, p<0,0001) güçlü korelasyon gösterir. Testin en önemli dezavantajı,

varyasyon katsayısının yüksek oluşudur(%B için 32, R için % 31) (154).

Glukozun Sürekli İnfüzyonu Modeli (CIGMA)

Hem glukoz intoleransı ve insülin rezistansı, hem de beta hücre fonksiyonları

hakkında bilgi veren bir testtir. Kan örneklerinin alınacağı ven kanı arteriyelize edilir

(600 C sıcaklıktaki sıvı olmayan ortamda 30 dakika bekletilerek). Diğer koldan ideal

kilo başına 5 mg/ideal kilo dozunda glukoz infüzyonu başlatılır. Testin 50, 55 ve 60.

dakikalarında kan örnekleri alınır. Bu üç değerin ortalamasından elde edilen rakamlar

(glukoz mmol/L’ ye, insülin mU/ml’ ye, C-peptid mmol/L’ ye dönüştürülerek) hastanın

beta hücre fonksiyonunu, insülin direncini değerlendirmek amacıyla kullanılır. CIGMA

41

ile HECT arasında oldukça güçlü bir korelasyon vardır (normal bireylerde r:0,79 ,

p<0,0002; diyabetik hastalarda r:0,91, p<0,0002) (154).

Minimal Model (Sık aralıklı IVGTT)

İntravenöz glukoz tolerans testi yapılarak elde edilen glukoz ve insülin (veya C-

peptid) değerlerinden glukoz duyarlılığını saptayabilen bir testtir. Teste sabah 10 saatlik

açlık sonrası başlanır ve -15,-10,-5,-1 ve 0. Dakikalarda kan örnekleri alındıktan sonra

0,5 gr/kg glukoz IV olarak hızla verilir. Sonraki üç saat içinde 26 kez kan örnekleri

alınır ve bir bilgisayar programı (Minmod) yardımıyla hesaplama yapılır. Özellikle

bilimsel araştırmalarda yaygın kullanılan değerli bir testtir (154).

Öglisemik Hiperinsülinemik Klemp

Periferik insülin direncini belirlemede “altın standart” olarak kabul edilir. Testin

temel prensibi hiperinsülinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi

sağlamak amacıyla verilen glukozun kullanım hızını saptamaya dayanır. Normal

bireylerde glukoz kullanım hızı (GDR) 4,7-8,8 mg/kg/dk olarak bulunmuştur. İnvaziv

olan, özel ekipman ve bu konuda deneyimli personel gerektiren bu test de rutinde değil,

araştırma amacıyla kullanılan çok değerli bir testtir (154).

Hiperinülinemik Klemp

Hasta HECT’ de olduğu gibi teste hazırlanır. Glisemi düzeyini 210 mg/dL

düzeyinin üzerine çıkarabilmek amacıyla testin ilk 14 dakikasında 9,622 mg/m2

dozunda hızlı ve yüksek dozda glukoz infüzyonu yapılır. Daha sonra 5-10 dakikalık

aralarla alınan venöz kan örneğinde saptanan glisemi değerini bu düzeyde tutabilmek

amacıyla verilecek glukoz infüzyon dozları yeniden belirlenir. Normal bireylerde

glukoz kullanım hızı (M değeri) 8,03 ± 0,68 mg/kg/dk, erken faz insülin salınımı (0-10

dk) 47,6 ± 6, geç faz insülin salınımı 64 ± 3 mU/mL (ortalama 65,8 mU/mL) olarak

bildirilmiştir. Bu test de invaziv ve pahalı olması nedeniyle rutinde değil, araştırma

amacıyla kullanılır (154, 156).

42

3. GEREÇ VE YÖNTEM

Bu prospektif çalışma Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye

polikliniğinde yapıldı. Çalışmaya Eylül 2008-Mayıs 2009 tarihleri arasında dahiliye

polikliniğine başvuran, daha önceden tip 2 diyabet tanısı konulmuş 100 obez ve 100

obez olmayan hasta alındı. Çalışmaya hastanemiz etik kurulu tarafından onay alındıktan

sonra başlandı.

Çalışmaya alınan hastaların adı, soyadı, yaşı, özgeçmiş, soygeçmiş, kullandığı

ilaçlar ve alışkanlıkları sorgulandı, boy, kilo, bel çevresi, BMI, sistolik kan basıncı

(SKB), diyastolik kan basıncı (DKB) ölçümleri yapıldı, bu bilgileri içeren formlar

hazırlandı.

BMI = Kilo (kg) / Boy2 (m2) formülüyle hesaplandı BMI ≥29kg/m2 olanlar obez,

BMI=21-28 kg/m2 olanlar normal kilolu kabul edildi.

Bel çevresi (cm), 12 kosta alt sınırı ile spina ischiadica major arasında kalan

mesafenin tam ortasından paralel olarak ölçüldü. Sınır olarak erkeklerde > 102cm,

kadınlarda >88cm kriterlerine uygun olarak belirlendi (ATP III kriterleri).

Çalışmaya alınan diyabetik obez hastaların ortalama diyabet süreleri (diyabet

yaşı) 15,18 ± 4,12, obez olmayanların ise 15,09 ± 3,13 yıldı ve hepsi oral antidiyabetik

kullanmaktaydı.

Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri

- Daha önceden bilinen kardiyovasküler hastalık öyküsü olanlar, inme veya

geçici iskemik atak (GIA) geçirenler

- Karaciğer veya böbrek hastalığı olanlar veya diğer aktif tedavi gerektiren

ciddi hastalığı olanlar

- Hipertansiyon öyküsü olanlar

- Oral antidiyabetik olarak rosiglitazon veya pioglitazon gibi PPAR Ɣ agonisti

ilaçlar, glimeprid ve insülin kullananlar

- Renoprotektif olarak temokapril ve telmisantan kullananlar

- Tiroid hastalığı öyküsü olanlar

43

Laboratuvar Bulguları:

Açlık kan şekeri (AKŞ), Total Kolesterol (T. Kolesterol), LDL kolesterol (LDL-

K), HDL kolesterol (HDL-K), trigliserid, HbA1c ve insülin düzeyleri İstanbul

Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Merkez Biyokimya Laboratuvarı’ nda; leptin ve

adiponektin düzeyleri ise, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nükleer Tıp

Laboratuvarında çalışıldı. Hastaların 12 saatlik açlığı takiben sabah periferik venöz kan

örnekleri alınıp, tüplere konuldu. Tüplerde 30 dakika serumun ayrılması beklendikten

sonra, oda sıcaklığında 1000 g de 15 dakika santrifüj edildi. Ayrılan serum örneklerinde

AKŞ, T. kolesterol, LDL-K, HDL-K, trigliserid ve HbA1c testleri, her parametreye has

olan Sigma’ nın kitleri ile biyokimyasal analizatör makinesinde aynı gün çalışıldı.

İnsülin düzeyi ölçümü de, aynı gün solid faz enzim uygulaması sensitif immün ölçüm

metoduyla (Medgenix INS-ELISA, Biosource, Belgium) yapıldı.

Leptin ve adiponektin ölçümleri için, serum örnekleri ependorflara konularak

-80 oC’ de analiz günü gelene kadar saklandı.

Leptin ve adiponektin konsantrasyonları radio immunassay (RIA) yöntemi ile (R

and D System, USA) ölçüldü.

İnsülin Direncinin Hesaplanması

İnsülin direnci varlığının gösterilmesi amacıyla HOMA-IR kullanıldı. HOMA-

IR, HOMA eşitliği kullanılarak aşağıdaki formüle göre hesaplandı:

HOMA-IR = Açlık serum insülini (µIU/mL) x AKŞ (mmol/dL) / 22,5

BMI Hesaplaması

Hastaların boy ve kiloları ölçülerek vücut kitle indeksleri hesaplandı (ağırlık

(kg) / boy2 (m2) = kg/m2)

İstatistik Yöntem

İstatistiksel analiz için bir bilgisayar programı (SPSS versiyon 16.0) kullanıldı.

Sayısal veriler ± standart sapma şeklinde ifade edildi. Normal dağılımlı sayısal verilerde

student t test, kategorik değişkenlerde (Chi) 2 testi kullanıldı. Dağılımı normal olan

sayısal verilerde Mann-Whitney U testi kullanıldı. Parametrelerin birbiri ile ilişkisinin

test edilmesinde Pearson korelasyon katsayısı kullanıldı. P değerinin 0,05’ ten küçük

olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

44

4. BULGULAR

Dahiliye polikliniğine, Eylül 2008-Mayıs 2009 tarihleri arasında başvuran daha

önce tip 2 diyabet tanısı almış 100 obez ve 100 obez olmayan hasta çalışmaya dahil

edilerek elde edilen sonuçlar değerlendirildi. Çalışmaya alınan obez hastaların 54’ü

erkek, 46’sı kadın, obez olmayan (nonobez) hastaların 52’si erkek, 48’i kadın idi. Obez

hastaların yaşları 49 ile 64 arasında değişiyordu ve yaş ortalaması 56,01±3,57

saptanırken; nonobez hastaların yaşları 50 ile 63 arasında değişiyordu ve yaş ortalaması

56,31±3,30 saptandı. Tablo 4’de tüm hastalara ait, Tablo 5’de erkek hastalarda ait ve

Tablo 6’ da kadın hastalara ait klinik ve laboratuvar parametreleri görülmektedir.

Tablo 4’ de görüldüğü gibi diyabetik obez ve nonobez (kadın + erkek) hastalar

arasında BMI, bel çevresi, DKB, AKŞ, T. Kolesterol, trigliserid, LDL-K, insülin,

HbA1c, leptin, adiponektin, HOMA-IR düzeyleri ve leptin/adiponektin ve

adiponektin/leptin oranları karşılaştırıldığında fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu

(p<0,05). Yaş, cinsiyet, diyabet yaşı, SKB, HDL-K düzeyleri karşılaştırıldığında ise

fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05).

Tablo 4. Tüm hastalara ait klinik ve laboratuvar parametreler

Obez N:100 Nonobez N:100 p Cinsiyet (E/K) 54/46 52/48 0,777 Yaş (yıl) 56,01±3,57 56,31±3,30 0,538 Diyabet yaşı(yıl) 15,18±4,12 15,09±3,13 0,862 BMI (kg/m2) 30,33±0,81 25,62±1,55 <0,001 Bel çevresi (cm) 95,81±4,34 82,91±8,94 <0,001 SKB (mm/Hg) 132,95±5,51 133,50±3,52 0,401 DKB (mm/Hg) 81,75±3,65 82,70±2,97 0,045 AKŞ (mmol/L) 12,71±0,50 12,58±0,39 0,037 T.Kolesterol (mmol/L) 6,18±0,24 6,11±0,21 0,036 Trigliserid (mmol/L) 3,57±0,39 2,21±0,39 <0,001 HDL-K (mmol/L) 0,85±0,07 0,85±0,06 0,534 LDL-K (mmol/L) 4,18±0,17 4,32±0,19 <0,001 İnsülin (µmol/L) 11,81±0,65 10,75±0,45 <0,001 HbA1c (%) 6,68±0,20 6,05±0,24 <0,001 Leptin (ng/ml) 16,63±0,55 14,83±0,69 <0,001 Adiponektin (µg/mL) 14,62±0,74 10,18±0,61 <0,001 Leptin/ Adiponektin 1,14±0,06 1,46±0,10 <0,001 Adiponektin/ Leptin 0,88±0,04 0,69±0,05 <0,001 HOMA-IR 9,36±0,42 7,24±0,45 <0,001

p<0,05 anlamlı kabul edildi.

45

nonobezobez

Hastagrubu

10,0

8,0

6,0

4,0

2,0

0,0

Ort

alam

a H

OM

AIR

 

Grafik 1. Obez ve nonobezlerde ortalama HOMA-IR düzeyleri

nonobezobez

Hastagrubu

20,0

15,0

10,0

5,0

0,0

Ort

alam

a le

ptin

Grafik 2. Obez ve nonobezlerde ortalama leptin düzeyleri

Ort

alam

a H

OM

A-I

R

46

nonobezobez

Hastagrubu

15,0

12,0

9,0

6,0

3,0

0,0

Ort

alam

a ad

ipon

ektin

Grafik 3. Obez ve nonobezlerde ortalama adiponektin düzeyleri

47

Tablo 5’ de görüldüğü gibi erkek diyabetik obez ve nonobez hastalar arasında

BMI, bel çevresi, trigliserid, LDL-K, insülin, HbA1c, leptin adiponektin HOMA-IR

düzeyleri ve leptin/adiponektin ve adiponektin/leptin oranları karşılaştırıldığında fark

istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05). Yaş, diyabet yaşı, SKB, DKB, AKŞ,

T.kolesterol ve HDL-K arasında ise anlamlı ilişki görülmedi (p>0,05).

Tablo 5. Erkek hastalara ait klinik ve laboratuvar parametreler

Erkek Obez N: 54 Nonobez N:52 P

Yaş (yıl) 55,98±3,24 56,17±3,18 0,757

Diyabet yaşı(yıl) 14,98±3,99 14,81±3,13 0,804

BMI (kg/m2) 30,34±0,92 25,67±1,62 <0,001

Bel çevresi (cm) 96,33±4,56 82,44±11,23 <0,001

SKB (mm/Hg) 133,52±6,56 133,94±3,75 0,685

DKB (mm/Hg) 82,31±3,60 82,88±3,03 0,380

AKŞ (mmol/L) 12,69±0,52 12,56±0,43 0,152

T.Kolesterol (mmol/L) 6,14±0,23 6,12±0,22 0,540

Trigliserid (mmol/L) 3,53±0,39 2,26±0,38 <0,001

HDL-K (mmol/L) 0,85±0,07 0,87±0,06 0,239

LDL-K (mmol/L) 4,19±0,17 4,31±0,19 0,001

İnsülin (µmol/L) 11,75±0,64 10,74±0,43 <0,001

HbA1c (%) 6,68±0,19 6,07±0,24 <0,001

Leptin (ng/ml) 16,51±0,55 14,84±0,68 <0,001

Adiponektin (µg/mL) 14,48±0,73 10,18±0,65 <0,001

Leptin/ Adiponektin 1,14±0,06 1,46±0,11 <0,001

Adiponektin/ Leptin 0,88±0,05 0,69±0,05 <0,001

HOMA-IR 9,28±0,48 7,33±0,37 <0,001

p<0,05 anlamlı kabul edildi.

48

Tablo 6’ da görüldüğü gibi, kadın diyabetik obez ve nonobez hastalar arasında

BMI, bel çevresi, DKB, T.kolesterol, trigliserid, LDL-K, insülin, HbA1c, leptin,

adiponektin HOMA-IR düzeyleri ve leptin/adiponektin ve adiponektin/leptin oranları

karşılaştırıldığında fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05). Yaş, diyabet yaşı,

SKB, AKŞ ve HDL-K arasında ise istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı

(p>0,05).

Tablo 6. Kadın hastalara ait klinik ve laboratuvar parametreler

Kadın Obez N: 46 Nonobez N:48 P

Yaş (yıl) 56,04±3,96 56,46±3,51 0,592

Diyabet yaşı(yıl) 15,41±4,30 15,40±3,13 0,962

BMI (kg/m2) 30,31±0,67 25,57±1,47 <0,001

Bel çevresi (cm) 95,20±4,05 83,42±5,57 <0,001

SKB (mm/Hg) 132,28±3,90 133,02±3,22 0,319

DKB (mm/Hg) 81,09±3,64 82,50±2,92 0,040

AKŞ (mmol/L) 12,74±0,49 12,60±0,36 0,123

T.Kolesterol (mmol/L) 6,21±0,25 6,10±0,20 0,016

Trigliserid (mmol/L) 3,62±0,39 2,15±0,39 <0,001

HDL-K (mmol/L) 0,85±0,08 0,84±0,06 0,778

LDL-K (mmol/L) 4,16±0,17 4,33±0,19 <0,001

İnsülin (µmol/L) 11,88±0,66 10,76±0,46 <0,001

HbA1c (%) 6,68±0,21 6,02±0,23 <0,001

Leptin (ng/ml) 16,76±0,52 14,82±0,71 <0,001

Adiponektin (µg/mL) 14,78±0,72 10,17±0,57 <0,001

Leptin/ Adiponektin 1,14±0,05 1,46±0,10 <0,001

Adiponektin/ Leptin 0,88±0,04 0,69±0,05 <0,001

HOMA-IR 9,45±0,32 7,16±0,52 <0,001

p<0,05 anlamlı kabul edildi.

49

nonobezobez

Hastagrubu

10,0

8,0

6,0

4,0

2,0

0,0

Ort

alam

a H

OM

AIR

kadınerkek

cinsiyet

Grafik 4. Obez ve nonobez erkek ve kadınlarda ortalama HOMA-IR düzeyleri

nonobezobez

Hastagrubu

20,0

15,0

10,0

5,0

0,0

Ort

alam

a le

ptin

kadınerkek

cinsiyet

Grafik 5. Obez ve nonobez erkek ve kadınlarda ortalama leptin düzeyleri

Ort

alam

a H

OM

A-I

R

50

nonobezobez

Hastagrubu

15,0

12,0

9,0

6,0

3,0

0,0

Ort

alam

a ad

ipon

ektin

kadınerkek

cinsiyet

Grafik 6. Obez ve nonobez erkek ve kadınlarda ortalama adiponektin düzeyleri

51

Tablo 7’ de görüldüğü gibi diyabetik obez hastalarda leptin ile yaş (r=0,205,

p=0,040), trigliserid (r=0,279, p=0,005), insülin (r=0,503, p<0,001) ve adiponektin

(r=0,309, p=0,002) arasında anlamlı pozitif korelasyon bulundu. Leptin ile BMI, bel

çevresi, diyabet yaşı, SKB, DKB, AKŞ, T. Kolesterol, LDL-K, HDL-K, HOMA-IR ve

HbA1c arasında anlamlı bir korelasyon saptanmadı.

Tablo 7. Obezlerde leptin ve diğer parametreler arasında korelasyon

Leptin r p

Yaş (yıl) 0,205 0,040

BMI (kg/m2) -0,046 0,652

Bel Çevresi (cm) -0,097 0,339

Diyabet Yaşı(yıl) -0,051 0,612

SKB (mm/Hg) 0,119 0,238

DKB (mm/Hg) -0,017 0,866

AKŞ (mmol/L) -0,155 0,123

T.Kolesterol (mmol/L) -0,003 0,975

Trigliserid (mmol/L) 0,279 0,005

HDL-K (mmol/L) 0,096 0,341

LDL-K (mmol/L) 0,030 0,769

İnsülin (µmol/L) 0,503 <0,001

Adiponektin (µg/mL) 0,309 0,002

HOMA-IR 0,104 0,302

HbA1c (%) -0,082 0,419

r: Pearson korelasyon katsayısı

p<0,05 anlamlı kabul edildi

52

Tablo 8’ de görüldüğü gibi diyabetik obez hastalarda adiponektin ile leptin

(r=0,309, p=0,002) arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Adiponektin ile yaş,

BMI, bel çevresi, diyabet yaşı, SKB, DKB, AKŞ, T.kolesterol, trigliserid, HDL-K,

LDL-K, insülin, HOMA-IR ve HbA1c arasında anlamlı bir korelasyon bulunmadı.

Tablo 8. Obezlerde adiponektin ve diğer parametreler arasında korelasyon

Adiponektin r p

Yaş (yıl) -0,038 0,706

BMI (kg/m2) -0,023 0,823

Bel Çevresi (cm) -0,078 0,440

Diyabet Yaşı(yıl) -0,019 0,850

SKB (mm/Hg) 0,000 0,996

DKB (mm/Hg) 0,076 0,454

AKŞ (mmol/L) -0,040 0,690

T.Kolesterol (mmol/L) 0,130 0,196

Trigliserid (mmol/L) 0,016 0,874

HDL-K (mmol/L) -0,067 0,511

LDL-K (mmol/L) -0,014 0,888

İnsülin (µmol/L) 0,082 0,417

Leptin (ng/ml) 0,309 0,002

HOMA-IR -0,027 0,791

HbA1c (%) 0,068 0,501

r: Pearson korelasyon katsayısı

p<0,05 anlamlı kabul edildi

53

Tablo 9’ da görüldüğü gibi diyabetik nonobezlerde leptin ile BMI

karşılaştırıldığında r=0,197, p=0,05 bulundu. Leptin ile insülin (r=0,816, p<0,001)

arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Leptin ile yaş, bel çevresi, diyabet yaşı,

SKB, DKB, AKŞ, T.kolesterol, trigliserid, HDL-K, LDL-K, adiponektin, HOMA-IR ve

HbA1c arasında anlamlı bir korelasyon saptanmadı.

Tablo 9. Nonobezlerde leptin ve diğer parametreler arasında korelasyon

Leptin r p

Yaş (yıl) -0,167 0,096

BMI (kg/m2) 0,197 0,05

Bel Çevresi (cm) -0,191 0,056

Diyabet Yaşı(yıl) -0,036 0,719

SKB (mm/Hg) -0,027 0,788

DKB (mm/Hg) -0,148 0,143

AKŞ (mmol/L) 0,062 0,539

T.Kolesterol (mmol/L) 0,060 0,556

Trigliserid (mmol/L) -0,155 0,123

HDL-K (mmol/L) -0,028 0,779

LDL-K (mmol/L) -0,057 0,575

İnsülin (µmol/L) 0,816 <0,001

Adiponektin (µg/mL)  0,137 0,175

HOMA-IR -0,016 0,876

HbA1c (%) 0,164 0,102

r: Pearson korelasyon katsayısı

p<0,05 anlamlı kabul edildi

54

Tablo 10’ da görüldüğü gibi diyabetik nonobezlerde adiponektin ile klinik ve

laboratuvar parametreleri arasında anlamlı bir korelasyon bulunmadı.

Tablo 10. Nonobezlerde adiponektin ve diğer parametreler arasında korelasyon

Adiponektin r p

Yaş(yıl) 0,014 0,892

BMI (kg/m2) -0,083 0,409

Bel Çevresi (cm) -0,076 0,450

Diyabet Yaşı(yıl) 0,100 0,323

SKB (mm/Hg) 0,143 0,156

DKB (mm/Hg) 0,033 0,742

AKŞ (mmol/L) 0,057 0,573

T.Kolesterol (mmol/L) 0,065 0,523

Trigliserid (mmol/L) -0,101 0,318

HDL-K (mmol/L) -0,071 0,484

LDL-K (mmol/L) 0,135 0,182

İnsülin (µmol/L) 0,188 0,061

Leptin (ng/ml) 0,137 0,175

HOMA-IR -0,042 0,680

HbA1c (%) -0,075 0,457

r: Pearson korelasyon katsayısı

p<0,05 anlamlı kabul edildi

55

Tablo 11’ de görüldüğü gibi diyabetik obezlerde leptin/adiponektin oranı ile

klinik ve laboratuvar parametreleri arasında anlamlı bir korelasyon bulunmadı.

Tablo 11. Obezlerde leptin/adiponektin oranı ile diğer parametreler arasında

korelasyon

Leptin/ Adiponektin r p

Yaş(yıl) 0,172 0,087

BMI (kg/m2) 0,003 0,979

Bel Çevresi (cm) 0,017 0,868

Diyabet Yaşı(yıl) -0,017 0,867

SKB (mm/Hg) 0,074 0,462

DKB (mm/Hg) -0,080 0,426

AKŞ (mmol/L) -0,061 0,545

T.Kolesterol (mmol/L) -0,127 0,206

Trigliserid (mmol/L) 0,171 0,089

HDL-K (mmol/L) 0,136 0,177

LDL-K (mmol/L) 0,030 0,768

İnsülin (µmol/L) 0,247 0,013

HOMA-IR 0,090 0,375

HbA1c (%) -0,126 0,213

r: Pearson korelasyon katsayısı

p<0,05 anlamlı kabul edildi

56

Tablo 12’ de görüldüğü gibi diyabetik nonobezlerde leptin/adiponektin oranı ile

insülin (r=0,357, p<0,001) arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı.

Leptin/adiponektin oranı ile diğer klinik ve laboratuvar parametreleri arasında anlamlı

bir korelasyon saptanmadı.

Tablo 12. Nonobezlerde leptin/adiponektin oranı ve diğer parametreler arasında

korelasyon

Leptin/ Adiponektin r p

Yaş(yıl) -0,107 0,287

BMI (kg/m2) 0,209 0,036

Bel Çevresi (cm) -0,047 0,644

Diyabet Yaşı(yıl) -0,117 0,248

SKB (mm/Hg) -0,136 0,176

DKB (mm/Hg) -0,128 0,203

AKŞ (mmol/L) -0,012 0,903

T.Kolesterol (mmol/L) -0,007 0,947

Trigliserid (mmol/L) -0,016 0,872

HDL-K (mmol/L) 0,049 0,626

LDL-K (mmol/L) -0,148 0,141

İnsülin (µmol/L) 0,357 <0,001

HOMA-IR 0,029 0,777

HbA1c (%) 0,171 0,090

r: Pearson korelasyon katsayısı

p<0,05 anlamlı kabul edildi

57

Tablo 13’ de görüldüğü gibi diyabetik obezlerde adiponektin/leptin oranı ile

klinik ve laboratuvar parametreleri arasında anlamlı bir korelasyon saptanmadı.

Tablo 13. Obezlerde adiponektin/leptin oranı ve diğer parametreler arasında

korelasyon

Adiponektin/ Leptin r p

Yaş(yıl) -0,166 0,100

BMI (kg/m2) 0,006 0,956

Bel Çevresi (cm) -0,012 0,906

Diyabet Yaşı(yıl) 0,020 0,842

SKB (mm/Hg) -0,079 0,434

DKB (mm/Hg) 0,085 0,402

AKŞ (mmol/L) 0,054 0,591

T.Kolesterol (mmol/L) 0,126 0,213

Trigliserid (mmol/L) -0,159 0,113

HDL-K (mmol/L) -0,127 0,207

LDL-K (mmol/L) -0,037 0,715

İnsülin (µmol/L) -0,234 0,019

HOMA-IR -0,098 0,331

HbA1c (%) 0,121 0,230

r: Pearson korelasyon katsayısı

p<0,05 anlamlı kabul edildi

58

Tablo 14’ de görüldüğü gibi diyabetik nonobezlerde adiponektin/leptin oranı ile

insülin (r=-0,363, p<0,001) arasında anlamlı negatif korelasyon bulundu.

Adiponektin/leptin oranı ile diğer klinik ve laboratuvar parametreleri arasında anlamlı

bir korelasyon bulunmadı.

Tablo 14. Nonobezlerde adiponektin/leptin oranı ve diğer parametreler arasında

korelasyon

Adiponektin/ Leptin r p

Yaş(yaş) 0,122 0,226

BMI (kg/m2) -0,191 0,056

Bel Çevresi (cm) 0,055 0,588

Diyabet Yaşı(yıl) 0,104 0,305

SKB (mm/Hg) 0,140 0,165

DKB (mm/Hg) 0,124 0,219

AKŞ (mmol/L) 0,005 0,962

T.Kolesterol (mmol/L) 0,018 0,861

Trigliserid (mmol/L) 0,015 0,880

HDL-K (mmol/L) -0,041 0,684

LDL-K (mmol/L) 0,149 0,138

İnsülin (µmol/L) -0,363 <0,001

HOMA-IR -0,027 0,788

HbA1c (%) -0,171 0,089

r: Pearson korelasyon katsayısı

p<0,05 anlamlı kabul edildi

59

5. TARTIŞMA

Adipoz dokudan salgılanan sitokinlerden olan leptin ve adiponektin son 15 yıldır

tanımlanmıştır. Ancak birçok işlevleri yakın zamanda anlaşılabilmiştir. Çeşitli

çalışmalardan elde edilen sonuçlar adiponektinin; insülin direnci, inflamasyon,

aterogenez ve lipid metabolizmasında önemli rol oynadığını göstermektedir (123, 126,

134). Leptinin ise; iştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesi, kan basıncı regülasyonu,

anjiogenez, hematopoez, insülin direnci ve lipid metabolizmasında önemli görevleri

olduğu saptanmıştır (101, 108, 110, 115). Bizde yaptığımız bu çalışma ile diyabetik

obez ve obez olmayan hastalarda, leptin ve adiponektin düzeyleri ile klinik ve

laboratuvar parametreleri arasındaki ilişkiyi belirlemeye çalıştık.

Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarda leptin ve adiponektinin insülin direnci ile

ilişkili olduğu bildirilmektedir. Tanuguchi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada obez

olmayan tip 2 DM’ li hastalarda HOMA-IR ile leptin arasında pozitif korelasyon,

HOMA-IR ile adiponektin arasında negatif korelasyon saptanmıştır (157). Yine Ohya

ve ark. nın tip 2 diyabetli ve obez olmayan hastalarda yaptığı bir çalışmada insülin

direnci ile leptin arasında pozitif korelasyon, insülin direnci ile adiponektin arasında

negatif korelasyon saptanmıştır (158). Silha ve ark. nın yaptığı çalışmada obez ve

normal kilolu gruplarda plazma rezistin, leptin ve adiponektin düzeyleri ile insülin

direnci arasındaki korelasyona bakılmış, çalışmanın sonucunda adiponektin düzeyi ile

insülin direnci arasında anlamlı korelasyon saptanmazken, leptin ve rezistin düzeyleri

ile insülin direnci arasında anlamlı pozitif korelasyon bulunmuştur (159). Wirsaladze ve

ark. nın yaptığı bir çalışmada ise; normal kilolu, obez ve obez diyabetik kadınlarda

leptin ve adiponektin düzeylerine bakılmış ve sonuç olarak obez diyabetik grupta, obez

gruba göre adiponektin düzeyleri anlamlı düşük, leptin de anlamlı yüksek saptanmış.

Obez diyabetik grupta, obez ve normal kilolu gruplardan daha fazla insülin direnci

olduğu görülmüştür (160).

Bizim çalışmamızda leptin düzeyleri diyabetik obez grupta (16,63 ± 0,55)

diyabetik obez olmayan gruba (14,83 ± 0,69) göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı

(p<0,001). Adiponektin düzeyleri de diyabetik obez grupta (14,62 ± 0,74) normal kilolu

gruba göre (10,18 ± 0,61) istatistiksel açıdan anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0,001).

Her iki grupta da leptin ve adiponektin düzeyleri ile insülin direnci arasında anlamlı

korelasyon bulunmadı.

60

Yakın zamanda yapılmış bazı çalışmalarda da leptin/adiponektin veya

adiponektin/leptin oranının diyabet gelişme riski veya insülin direnciyle ilgili olduğu

bildirilmiştir. Ley ve ark. nın yaptığı bir çalışmada diyabet tanısı olmayan 540 kişi 10

yıl boyunca izlenmiş, sonuçta düşük adiponektin, yüksek leptin ve düşük

adiponektin/leptin oranı olanlarda tip 2 DM gelişme riskinin artmış olduğunu

gözlemlemişlerdir (161). Oda ve ark. nın yaptığı çalışmada ise; 6 ay boyunca 21 tip 2

DM’ li hastaya pioglitazon, 31 hastaya da metformin tedavisi verilmiş. Tedavi sonunda

leptin ve adiponektindeki değişiklikler hiper ve öglisemik klemp test ile izlenmiş.

Klemp testte, leptin/adiponektin oranı glukoz infüzyon hızı ile korele bulunmuş. Bu

korelasyonun tek başına leptin veya adiponektinden daha güçlü bir korelasyon olduğu

bildirilmiştir (162).

Bizim çalışmamızda obez ve obez olmayan gruplarda insülin direnciyle

leptin/adiponektin veya adiponektin/leptin oranları arasında anlamlı bir korelasyon

saptanmadı. Ancak obez olmayan grupta leptin/adiponektin oranı ile insülin arasında

anlamlı pozitif korelasyon (r: 0,357, p<0,001); yine obez olmayan grupta

adiponektin/leptin oranı ile insülin arasında anlamlı negatif korelasyon (r: -0,363,

p<0,001) saptandı.

Silha ve ark. nın yaptığı çalışmada adiponektin ve leptin değerlerinin kadınlarda

daha yüksek saptandığı bildirilmiştir (159).Gültürk ve ark. nın yaptığı çalışmada da,

yine kadınlardaki leptin değerleri erkeklerden anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur

(163).

Çalışmamızda obez ve obez olmayan hasta grupları ile erkek/kadın oranı

arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,777) ve grupların leptin ve adiponektin

değerleri de benzer bulundu.

Leptin ve adiponektin düzeyleri ile BMI ve bel çevresi ilişkisinin araştırıldığı

çalışmalarda; BMI ve bel çevresinin leptin ile pozitif korele, adiponektin ile ise negatif

korele olduğu bildirilmektedir. Kim ve ark. nın yaptığı çalışmada adiponektin ile BMI

ve kalça çevresi arasında negatif korelasyon saptanmıştır (164). Tanuguchi ve ark. nın

yaptığı çalışmada BMI ile leptin arasında pozitif korelasyon, adiponektin arasında

negatif korelasyon bulunmuştur (157). Yoon ve ark. nın 4459 Kore’ li sağlıklı insanda

yaptığı çalışmada adiponektin değerlerinin bel çevresi ve BMI ile negatif ilişkili olduğu

ve hipoadiponekteminin artmış DM prevalansı ile ilişkili olduğu bildirilmiş; ancak

61

adiponektin ve DM ilişkisinin BMI ve bel çevresinden bağımsız olduğu belirtilmiştir

(165). Gültürk ve ark. nın yaptığı bir çalışmada ise; leptinin tip 2 DM olsun veya

olmasın, vücut bileşimi parametreleri (BMI, bazal metabolik hız, kilo, yağ yüzdesi ve

yağ kitlesi) ile her iki cinsiyette de ilişkili olduğu bildirilmiştir (163).

Çalışmamızda obez grupta BMI (p<0,001) ve bel çevresi (p<0,001), obez

olmayan gruba göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Obez olmayan grupta leptin

ile BMI karşılaştırıldığında p=0,05 bulundu. Obez olmayan grupta leptin ile bel çevresi

arasında, adiponektin ile BMI ve bel çevresi arasında; obez grupta da leptin ve

adiponektin ile BMI ve bel çevresi arasında anlamlı korelasyon saptanmadı.

Leptin ve adiponektin hipertansiyon (HT) ile de ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Kronik hiperleptineminin kan basıncını yükselttiği ve bunun nedeninin leptinin

sempatik aktiviteyi arttırması olduğu kabul edilmektedir. Leptin gen polimorfizmi

obeziteden bağımsız olarak hipertansiyon insidansıyla birliktedir (113, 114).

Adiponektin düzeyleri ise, hipertansif kişilerde normotansif kişilere göre daha düşük

bulunmuştur. Plazma adiponektin düzeyleri ile SKB ve DKB arasında negatif

korelasyon olduğu bildirilmektedir (132). Ebinç ve ark. nın yaptığı çalışmada

adiponektin düzeyleri; tip 2 DM’ li ve hipertansif olan grup ve Tip 2 DM’ li gruplarda,

normal kilolu ve metabolik açıdan normal olan gruplara göre daha düşük bulunmuştur.

Fakat sadece tip 2 DM’ si olan grupta, tip 2 DM ve hipertansiyonu olan gruptan daha

düşük adiponektin değerleri saptanmıştır (166). Kim ve ark. nın yaptığı çalışmada ise,

adiponektin ile SKB arasında pozitif korelasyon saptandığı belirtilmektedir (164).

Adiponektin ile kan basıncı arasındaki ilişkiyi araştıran bir diğer çalışmada Mallamaci

ve ark. nın çalışmasıdır. Bu çalışmada erkeklerde adiponektin ile kan basıncı arasında

anlamlı ilişki saptanmış, ancak kadınlarda saptanamamıştır (133).

Bizim çalışmamızda ise, obez ve obez olmayan gruplar arasında ( tüm hastalarda

ve kadınlarda) DKB anlamlı olarak farklı saptandı (p<0,05). SKB ile obez ve obez

olmayan gruplar arasında anlamlı bir ilişki saptanamadı (p>0,05). Obez grupta leptin ve

adiponektin ile SKB ve DKB arasında anlamlı bir korelasyon bulunamadı. Obez

olmayan grupta da leptin ve adiponektin ile SKB ve DKB arasında anlamlı bir

korelasyon saptanamadı.

Adiponektin düzeyi ile AKŞ, insülin ve HbA1c düzeylerinin ilişkisinin

araştırıldığı bir çok çalışma bulunmaktadır. Weyer ve ark. nın yaptığı çalışmada tip 2

62

diyabetli ve obezlerde insülin düzeyi ve tokluk plazma glukozu arasında negatif

korelasyon saptanmıştır (167). Yamamato ve ark. nın yaptığı çalışmada da, plazma

adiponektininin AKŞ ve insülin düzeyleri ile negatif korelasyon gösterdiği

belirlenmiştir (168). Stejskal ve ark. nın yaptığı çalışmada tip 2 DM’ lilerde adiponektin

ile AKŞ ve HbA1c seviyeleri arasında ters orantılı ilişki bulunmuştur (9). Owecki ve

ark. nın obez öglisemik ve obez diyabetik hastalarda yaptığı çalışmada ise, adiponektin

ile HbA1c arasında korelasyon saptanamamıştır (169).

Çalışmamızda ise obez grupta obez olmayan gruba göre; AKŞ (p=0,037), insülin

(p<0,001) ve HbA1c (p<0,001) düzeyleri anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Obez ve

obez olmayan gruplarda leptin düzeyleri ile insülin düzeyleri arasında (r=0,503,

p<0,001 ve r=0,816, p<0,001) anlamlı pozitif korelasyon bulundu. Obez ve obez

olmayan gruplarda leptin ile AKŞ ve HbA1c arasında anlamlı bir korelasyon görülmedi.

Obez ve obez olmayan gruplarda adiponektin ile insülin, AKŞ ve HbA1c arasında

anlamlı bir korelasyon görülmedi.

Leptin ve adiponektin düzeyleri ile plazma lipid düzeylerinin araştırıldığı

çalışmalardan Yamamoto ve ark. nın normal kilodaki insanlarda yaptığı çalışmada;

plazma adiponektin düzeyi ile total ve LDL kolesterol ve trigliseridler arasında negatif,

HDL arasında ise pozitif korelasyon saptanmıştır (168). Owecki ve ark. nın obez

diyabetik ve diyabetik olmayan obez hastalarda yaptığı çalışmada, adiponektin ile

plazma kolesterol fraksiyonları ve trigliseridlerin ilişkisine bakılmış; total ve LDL

kolesterol arasında ilişki bulunamamış, HDL kolesterol ile pozitif korelasyon,

trigliseridler ile ise negatif korelasyon bulunmuştur (170). Taniguchi ve ark. nın yaptığı

bir çalışmada da; adiponektin ile trigliseridler arasında negatif, HDL arasında ise pozitif

korelasyon saptanmıştır (157). Büyükbeşe ve ark. nın obez ve tip 2 DM’ li obez

kadınlarda yaptığı çalışmada leptin düzeyleri, sadece obez olan kadınlarda daha yüksek

saptanmış ve diyabetik obez grupta leptin ile HDL arasında pozitif korelasyon,

trigliseridler arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Jaleel ve ark. nın yaptığı bir

çalışmada obez ve normal kilodaki postmenopozal kadınlarda leptin, adiponektin ve

plazma lipid düzeyleri karşılaştırılmış. Obez grupta anlamlı olarak leptin yüksek,

adiponektin düşük, trigliseridler, total ve LDL kolesterol de artmış olarak saptanmış,

ancak HDL ile anlamlı bir ilişki görülmemiştir (172).

Bizim çalışmamızda da, obez grupta obez olmayan gruba göre total kolesterol

(p=0,036) ve trigliserid (p<0,001) anlamlı olarak daha yüksek bulundu. LDL kolesterol

63

ise obez olmayan grupta (p<0,001) anlamlı olarak daha yüksek saptandı. HDL

kolesterol ile gruplar arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı (p>0,05). Obez grupta leptin

ile trigliserid arasında anlamlı pozitif korelasyon (r=0,279, p=0,005) bulundu.

Obezlerde leptin ile total kolesterol, LDL ve HDL arasında anlamlı bir korelasyon

görülmedi. Obezlerde adiponektin ile total kolesterol, HDL, LDL ve trigliserid arasında

anlamlı korelasyon görülmedi. Obez olmayan hastalarda adiponektin ve leptin ile total

kolesterol, HDL, LDL ve trigliserid arasında anlamlı bir korelasyon görülmedi.

Adiponektin ve leptin düzeyleri ile iskemik kalp hastalıkları (İKH) ve

aterosklerozun ilişkili olduğu bilinmektedir. Düşük adiponektin düzeyleri ve yüksek

leptin düzeylerinin İKH riski artışı artışı ile ilişkili olduğunu bildiren çeşitli çalışmalar

mevcuttur. Bunlardan birisi olan Commuzie ve ark. nın yaptığı çalışmada, adiponektin

ile kardiyovasküler hastalık risk faktörleri ve tip 2 DM arasındaki ilişki araştırılmıştır.

Plazma adiponektin düzeyleri ile iyi tanımlanmış kardiyovasküler risk faktörleri ve tip 2

DM arasında belirgin ilişkinin olduğunun belirtildiği çalışmada, adiponektin düzeyi

düşük olanlarda ve obez olanlarda daha fazla risk olduğu bildirilmiştir (173). Yine

Stejskal ve ark. nın çalışmasında tip 2 DM’ li kişilerde metabolik kontrol kriteri olarak

adiponektin seviyelerine bakılmıştır. 109 olgunun değerlendirildiği çalışmada

adiponektin ile BMI, AKŞ, ürik asit, trigliserid, HbA1c seviyeleri arasında ters, HDL ile

doğru orantılı ilişkili bulunmuştur. Rezistin, leptin ve adiponektin arasında belirgin bir

ilişki saptanamamıştır. Sonuç olarak; tip 2 diyabetik hastaların diğer yüksek

aterosklerotik risk taşıyan popülasyondan daha düşük plazma adiponektin seviyelerine

sahip olduğu, iyi glisemik kontrol yapılan hastaların plazma adiponektin seviyelerinin

daha yüksek olduğu ve adiponektinin aterosklerotik risk açısından iyi bir belirteç olduğu

belirtilmiştir (9). Jaleel ve ark. nın yaptığı çalışmada ise, İKH olan ve olmayan tip 2

DM’ li kadın hastalarda plazma leptin düzeylerine bakılmıştır. Yaşları 45-60 arasında

değişen 120 postmenopozal kadın hasta 3 gruba ayrılmıştır. 1. grupta sağlıklı kontrol

olarak 40 kişi, 2. grupta İKH öyküsü olmayan tip 2 DM’ li 40 kişi, 3. grupta İKH ve

DM’ si olan 40 kişinin leptin ve serum lipid değerleri karşılaştırılmıştır. Sonuçta; İKH

ve tip 2 DM’ si olan hastalarda leptin ve serum lipid değerleri, diğer gruplara göre

anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (174).

Güncel bulgular, kilo kaybının obezite de adiponektin düzeylerinde artışa yol

açtığını da düşündürmektedir. Mide bölme ameliyatı ile tedavi edilen 22 obez hastadan

oluşan bir grupta, ortalama plazma adiponektin düzeyinde % 46’ lık bir atışla birlikte,

64

ortalama vücut kitle indeksinde % 21’ lik bir azalma eşlik etmiştir. Plazma

adiponektinindeki değişiklikler; BMI’ de, bel ve kalça çevrelerinde ve sabit koşullardaki

plazma glukoz düzeylerinde meydana gelen değişiklikler ile ilişkili olmuştur. Bu veriler

insanlarda adipoz doku kütlesi ile adiponektin üretimi arasında negatif bir feedback

mekanizmasının bulunduğunu düşündürmektedir (6). Açlıkta ve kilo kaybı

durumlarında plazma leptin düzeylerinde ise azalma olmaktadır. Açlığın indüklediği

yağ depolarının azalması durumunda dolaşımdaki adipositokinlerde de değişiklikler

görülmektedir. Anorektik hastalarda plazma leptin ve rezistin değerleri azalırken,

adiponektin değerlerinde artış izlenmektedir. Bu değişimlerin anorexia nervosadaki

patofizyolojide potansiyel rol oynayabileceği düşülmektedir (175).

Kullanılan bazı ilaçların leptin ve adiponektin seviyelerini etkileyebildiği

bilinmektedir. Glitazonlar ve beta adrenerjik aktivasyon leptin üretimini baskılar.

İnsülin ise, leptin üretimini ve salgılanmasını arttırır. Yine glukokortikoidler leptin

ekspresyonunu uyarır (102). Glitazonlar ve glimeprid kullanımı adiponektin

düzeylerinde artış yapmaktadır (137, 138). Bir ACE inhibitörü olan temokapril ve

anjiotensin reseptör antagonisti olan kandesartanın, esansiyel hipertansiyonu olan

insülin dirençli olgularda adiponektin düzeyini arttırdıkları gösterilmiştir (140).

Metforminin ise; plazma adiponektin düzeyini etkilemediğini bildiren çalışmalar olduğu

gibi (139), arttırdığını bildiren çalışmalar da mevcuttur (176). Çeşitli çalışmalarda; beta-

adrenerjik agonistlerin, adenilat siklaz aktivatörlerinin ve glukokortikoidlerin

adiponektin geni ekspresyonunu ve sekresyonunu baskıladıkları bildirilmektedir.

Yu ve ark. nın diyabetik hastalar, diyabetik olmayan zayıf ve obez katılımcılarda

yaptığı çalışmada, 3 aylık troglitazon tedavisi boyunca adiponektin düzeylerinde artış

izlenmiştir (177). Benzer bulgular rosiglitazon ve pioglitazon ile de bildirilmiştir.

Adamia ve ark. nın 26 tip 2 DM’ li obez hastada 6 aylık metformin tedavisi ile

yaptığı çalışmanın sonucunda; adiponektin düzeyleri anlamlı olarak artarken

beraberinde BMI ve insülin direncinde anlamlı azalma görülmüş, leptin düzeylerinde ise

anlamlı bir değişiklik saptanmıştır (176).

Usui ve ark. nın tip 2 DM’ si ve HT’ u olan hastalarda bir anjiotensin reseptör

blokeri olan telmisartan ile yaptığı çalışmada, 6 aylık tedavi sonucunda; AKŞ, HbA1c,

total ve HDL kolesterol, trigliserid, kilo, BMI ve bel çevresi değerlerinde değişiklik

izlenmemiştir. İnsülin direnci ise, anlamlı derecede azalmış ve telmisartanın PPAR-Ɣ’yı

65

stimule ederek insülin duyarlılığını düzelttiği düşünülmüştür. Hastalardaki total ve

yüksek moleküler ağırlıklı adiponektin düzeylerinde değişiklik saptanmamıştır. İlginç

olarak, 3 aylık tedavi sonrası plazma leptin düzeyleri anlamlı olarak artmış ve leptinin

insülin duyarlılığının iyileşmesi ile ilişkili olduğu düşünülmüştür (178).

Çeşitli çalışmalarda plazma adiponektin düzeylerini; hastaya ait genetik

faktörlerin (179, 180), sigara kullanma alışkanlığının olması veya sigaranın bırakılması

(181, 182) ve niasin kullanımının da (183, 184) etkileyebileceği bildirilmiştir.

Yaptığımız çalışmada literatür bilgileriyle uyumlu olarak leptin düzeyleri tip 2

diyabetli obez hastalarda, normal kilolu tip 2 diyabetli hastalara göre anlamlı olarak

daha yüksek saptandı. Ancak literatürden farklı olarak adiponektin düzeyleri de obez

grupta anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Literatürle uyumlu olarak obez ve obez

olmayan gruplarda, leptin ile insülin düzeyleri arasında pozitif korelasyon bulundu.

Yine literatürle uyumlu olarak obez grupta leptin ile trigliserid düzeyleri arasında pozitif

korelasyon saptandı. Diğer parametrelerle leptin ve adiponektin arasında bir ilişki

gösterilemedi. Leptin/adiponektin veya adiponektin/leptin oranlarının da insülin

direnciyle ilişkisi bulunamadı. Ancak obez olmayan grupta; leptin/adiponektin oranı ile

insülin arasında pozitif korelasyon, adiponektin/leptin oranı ile insülin arasında negatif

korelasyon saptandı. Çalışmamızın sonuçlarının literatürden farklı olmasının nedeni tip

2 diyabetli obez ve obez olmayan hastaların leptin ve adiponektin düzeylerinin

karşılaştırıldığı ilk çalışma olması olabilir. Ayrıca leptin ve adiponektin düzeylerine etki

eden ilaçların araştırıldığı az sayıda çalışma bulunması nedeniyle, hastaların

kullanmakta olduğu oral antidiyabetikler veya renoprotektif olarak olarak kullandıkları

antihipertansif ilaçlar da çalışma sonuçlarını etkilemiş olabilir. Yine hastaya ait genetik

faktörlerin, sigara alışkanlığının ve niasin kullanımının da plazma adiponektin

seviyesini etkileyebileceği düşünülmektedir. Bu faktörlerde çalışmamızın sonuçlarının

farklı bulunmasında etkili olmuş olabilir.

Çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak obez ve obez olmayan gruplarda leptin

ile insülin düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptandı. Ayrıca obez grupta leptin ile

trigliserid düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptandı.

Tip 2 DM’ li obez ve obez olmayan hastalarda leptin ve adiponektin

düzeylerinin insülin direnci ile ilişkisinin daha ileri çalışmalarla araştırılması gereklidir.

66

6. ÖZET

Adiponektin ve leptin adipoz dokudan salgılanan ve insülin direnciyle ilişkili

sitokinlerdendir. Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma adiponektin seviyesi

azalmakta, leptin seviyesi ise artmaktadır. Kilo kaybı durumunda ise plazma

adiponektin düzeyinde artma olurken, leptin düzeyi ise azalmaktadır. Çalışmamızda tip

2 diyabetli obez ve obez olmayan hastalarda leptin ve adiponektin düzeylerinin insülin

direnciyle ilişkisinin olup olmadığı araştırılmıştır.

Çalışmamıza; Eylül 2008-Mayıs 2009 tarihleri arasında dahiliye polikliniğine

başvuran, daha önce tip 2 DM tanısı konulmuş 100 obez ve 100 obez olmayan hasta

dahil edilerek leptin ve adiponektin düzeyleri ile klinik ve laboratuvar parametreleri

karşılaştırılmıştır.

Çalışmanın sonucunda; tip 2 diyabetli ve obez olan hastalarda leptin düzeyleri

obez olmayanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Adiponektin düzeyleri de, obez

grupta obez olmayan gruba göre daha yüksek bulunmuştur. Obez ve obez olmayan

gruplarda, leptin ile insülin düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Ancak

insülin direnci ile her iki grupta da leptin ve adiponektin arasında bir ilişki

saptanamamıştır. Leptin/adiponektin veya adiponektin/leptin oranlarının da insülin

direnciyle ilişkisi bulunamamıştır. Ancak obez olmayan grupta; leptin/adiponektin oranı

ile insülin arasında pozitif korelasyon, adiponektin/leptin oranı ile insülin arasında

negatif korelasyon bulunmuştur. Ayrıca obez grupta leptin ile trigliserid arasında pozitif

korelasyon saptanmıştır. Adiponektin ve leptin ile diğer parametreler arasında bir ilişki

bulunamamıştır. Adiponektin ile ilgili sonuçlarımızın literatürden farklı olmasının

nedeni; hastaların kullandığı oral antidiyabetikler, antihipertansifler ve niasin gibi

ilaçlar, hastaya ait genetik faktörler ve sigara kullanma alışkanlığı olabilir. Tip 2

diyabetli obez ve obez olmayan hastalarda leptin ve adiponektinin insülin direnci ile

ilişkisi ile ilgili daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: leptin, adiponektin, insülin direnci, obezite, tip 2 diabetes

mellitus.

67

7. KAYNAKLAR

1- Montague CT, S O’ Rahilly. Causes and Consequence of visceral adiposity.

Diabetes 2000;49:883-888.

2- Satiel AR. You are what you secrete. Nat Med 2001;7:887-8.

3- Valsamakis G, Mc Ternan PG, Chetty R, et al. Modest weight loss and reduction

in waist circumference after medical treatment are associated with favorable

changes in serum adipocytokines. Metabolism 2004; 53:430-4.

4- Polson DA, Thompson MP. Macronutrient composition of the diet differentially

affects leptin and adiponutrin mRNA expression in response to meal feding. J

Nutr Biochem 2004; 15: 242-6.

5- Gedik O. Diabetes Mellitus. Ed: Yasovul Ü., Hacettepe İç Hastalıkları. 2.baskı,

Hacettepe Üniversitesi Yayınları, Ankara, 2004; 495-529.

6- Matsuzawa Y, Funahashi T, Nakamura T. Molecular mechanism of metabolic

syndrome X: contribution of adipocytokines adipocyte-derived bioactive

subtances. Ann NY Acad Sci 1999; 892:146-154.

7- Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol

Metab 2000;11:327-332.

8- Mojinimiyi OA, Abdella NA, Al Arouj M, Ben Nakhi A. Adiponectin, insulin

resistance and clinical exxpression of the metabolic syndrome is patients with

Type 2 diabetes. Int J obes (Lond) 2006 Jun 6.

9- Stejskal D, Ruzicka V, Adamovska S, Jurakavo R. Adiponectin concentrations as

a criterion of metabolic control in persons with type 2 diabetes mellitus? Biomed

Papers 2003; 147(2), 167-172.

10- Fischer S, Hanefeld M, Haffner SM, Fusch C, Schwanebeck U, Köhler C, Fücker

K, Julius U. İnsulin-resistant paitents with type 2 diabetes mellitus have higher

serum leptin levels independently of body fat mass. Acta Diabetol 2002; 39 (3):

105-10.

11- Abdelgadir M, Elbagir M, Eltom M, Berne C, Ahren B. Reduced leptin

concentrations in subjects with type 2 diabetes mellitus in Sudan. Metabolism

2002; 51: 304-6.

68

12- De Courten M, Zimmet P, Hodge A, Collins V, Nicolson M, Staten M, et al.

Hiperleptinemia: the missing link in the, metabolic syndrome?. Diabetic Med

1997; 14:200-208.

13- Yaturu S, Bridges JF, Subba Reddy DR. Decreased levels of plasma adiponectin

in prediabetes, Type 2 diabetes and coronary artery disease. Med Sci Monit 2006;

12(1): CR 17-20.

14- Hara T, Fujiwara H, Shoji T, Mimura T, Nakao H, Fujimoto S. Decreased plasma

adiponectin levels in young obese males. J Atheroscler Thromb 2003; 10 (4): 234-

8.

15- Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K. Adiponectin and

adiponectin receptors in obesity-linked insulin resistance. Novartis Found Symp

2007; 286: 164-76.

16- Foster DW. Diabetes Mellitus. Ed: Wilson 3D, Favci A, Braunwald E, Isselbacher

KJ, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Harrison’ s Principle of

Internal Medicine.14 th ed, Mc Graw-Hill Componies, USA, 1998; volume 2:

2060-2080.

17- Zimmet P. Challanges in Diabetes epidemiology-from west to Rest. Diabetes Care

1992; 15: 232-52.

18- Zimmet PZ. Diabetes epidemiology as a toll to trigger Diabetes research and care

(1999). Diabetologia 13: 111-115.

19- Zimmet P, Dowse G, Finch C, King H. The epidemiology and natural history of

NIDDM-lessons from South Pasific. Diabetes Metabo Rev 1990; 6: 91-124.

20- Satman İ, Şengül AM, Uygur S, Salman S, Baştar İ, Sargın M, Tütüncü Y,

Karşıdağ K, Dinççağ N. The TURDEP group. Diabetologia 2000 supp 11-1.

21- TEMD Diabetes Mellitus Çalışma Grubu. Glisemik bozukluklarda tanı, sınıflama

ve tedavi. Ed. Satman İ, Yılmaz C, İmamoğlu Ş, Diabetes mellitus ve

komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu-2008. 3.baskı, İstanbul,

2008;11-21.

69

22- The expert commite of the diagnosis and classification of the Diabetes mellitus:

Report of the expert commitee on the diagnosis and classification of Diabetes

mellitus. Diabetes Care 1997; 20 (suppl 1): 1183-97.

23- Busehard K, Danisbo P, Röpke C. Activated CD4+ and CD8+ T lymphocyet in

newly diagnosed Diabetes Mellitus. N Eng J Med 1986; 315: 1360-68.

24- Harrison LC, Campell IC, Allison J, Miller JEAP (1989): MHC molecules and B

cell destruction. İmmune and nonimmune mechanism. Diabetes 1989; 38: 815-18.

25- Efendis S, Östensen C. Hormonal response and future treatment of NIDDM. J

Inter Med 1993; 243:127-38.

26- De Fronzo RA, Ferrainni E, Simonsen DC. Fasting hyperglycemia in NIDDM:

Controbutions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue

glucose uptake. Metabolism 1989; 38: 387-95.

27- Hollenbeck C, Reaven GM. Variations in insulin stimulated glucose uptake in

healthy induviduals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab

1987; 64: 1169-73.

28- De Fronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Rev 1997; 5:177.

29- Kahn SE, Prigeon RL, Mc Cullock DK, et al. Quantification of the relationship

between insulin sensitivity and B cell function in human subjects: evidence for a

hyperbolic function. Diabetes 1993; 42: 1642-63.

30- Barnett P, Braunstein GD. Diabetes Mellitus. Ed: Andreoli TE, Carpenter CCJ,

Griggs RC, Loscalzo J.( Çev: Çavuşoğlu H), Cecil Essentials of Medicine

Türkçesi. 5 th ed, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2002: 594-598.

31- ADA Clinical Practice Recommendations. Standarts of medical care. Diabetes

Care 2008; 31 (Suppl.1): 512-54.

32- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zihman

B: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for

the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the

Amerikan Diabetes Association and the European Association for the study of

Diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 173-5.

33- AACE/ACE. Endocrine Practice. 2002; 8 (Suppl. 1): 40-82.

70

34- Powers AC. Diabetes Mellitus. Ed: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald

E, Hauser SL, Jameson JL, Harrison’ s Principles of Internal Medicine. 16 th ed,

Mc Graw Hill Companies, USA, 2005; 2152-80.

35- Lebovitz HE. Management of hyperglycemia with oral antihyperglycemic agents

in type 2 diabetes. Ed: Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC,

Smith RJ, Joslin’ s diabetes mellitus. 14 th ed, Lippincott Willams & Wilkins,

Boston, 2005; 687-710.

36- Codario RA. Oral Tip 2 Diyabet İlaçları. Ed: Codario RA, Karşıdağ K, Sağlam H,

Tip 2 Diyabet, Pre-Diyabet ve Metabolik Sendrom Birinci Basamak Tanı ve

Tedavi Rehberi. 1.Baskı, Humana Press, New Jersey, 2005; 75-92.

37- World Health Organization: Obesity: Preventing and Managing the Global

Epidemic Report of a WHO Consultation on Obesity. Geneva, World Health

Organ Tech Rep Ser. 2000; 894: 1-253.

38- National İnstitutes of Health, National Heart, Lung and Blood İnstitute: Clinical

guidelines on the idenditfication, evaluation and treatment of overweight and

obesity in adults-in evidence report. Obes Res 1998; 6 (Suppl 2): 51S-209S.

39- Gray DS. Diagnosis and prevalance of obesity. Med Clin Nort Am 1989; 73: 114.

40- Seidell JC, Deurenberg P, Hatvast JGAJ. Obesity and fat distribution, in relatin to

health. Current insights and recommendations. World Rev Nutr Diet 1987; 50: 57-

91.

41- Akbulut GÇ, Özmen MM, Besler HT. Obezite Tanımı, Saptanması,

Sınıflandırılması, Nedenleri, Kronik Hastalıklarla İlişkisi ve Tedavi Yöntemleri.

Bilim ve Teknik Dergisi Mart 2007 sayısının eki. 2007; 2-3.

42- Wadden AT, Stunkard JA. Obezite Tedavi El Kitabı Türkçesi, 1.Baskı, And

Yayıncılık, İstanbul, 2003.

43- Satman İ, Dinççağ N, Karşıdağ K, Şengül A, Salman F, Sargın M, Salman S,

Baştar İ, Tütüncü Y, Uygur S, Özcan C, Yılmaz T. TURDEP Group Yayını 2000;

50:1,142.

44- Onat A, Yıldırım B, Çetinkaya A, et al. Erişkinlerimizde obezite ve santral

obezite gösergeleri ve ilişkileri: 1990-98’ de düşündürücü obezite artışı erkeklerde

daha belirgin. Türk Kardiyoloji Arşivi 1999: 27: 209-17.

71

45- Hatemi H, Turan N, Arık N, Yumuk V. Türkiye Obezite ve Hipertansiyon

taraması sonuçları (TOHTA). Endokrinde Yönelişler Dergisi 2002; 11: 1-15.

46- Whitaker R, Wright J, Pepe M, et al. Predicting adult obesity from child hood and

parent obesity. N Engl J Med 1997; 337: 869-873.

47- Bray GA. Classification and evaluation of the obesities. Med Clin North Am

1989; 73: 161-184.

48- Wilson DJ, Foster DW, Kronenberg MH, Larsen PR. Williams Textbook of

Endocrinology 9 th ed, Philadelphia, WB Saunders Company 1998.

49- WHO. Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO

consultation on obesity. Geneva, 3-5 June 1997 (Geneva: World Health

Organisation, 1998 WHO/NUT/NCD/98:1).

50- Fuller N, Jebb SA, Goldberdg G. Inter-observer variability in the measurement of

body composition. European Journal of Clinical Nutrition 1991; 45;43-49.

51- Hirsch J, Salans LB. Obesity. Ed: Kenneth LB, Principles and Practice of

Endocrionology and Metabolism. JB Lipincott, Philadelphia, 1990; 1039-1046.

52- World Health Organization Expert Committee: Physical Status: The Use and

Interpretation of Anthropometry. WHO Technical Report Series no. 854. Geneva,

World Healt Organization, 1995.

53- Perrotta S, Nilsson F, Brandrup-Wognsen G, Jeppsson A. Body mass index and

outcome after coronary artery bypass surgery. J Cardiovasc Surg 2007; 48(2):

239-45.

54- Geldszus R, Mayr B, Horn R, Geisthövel F, Van zur Mühlen A, Brabant G.

Serum leptin and weight reduction in female obesity. Eur J Endocrinol 1996;

135(6): 649-50.

55- Unwin N, Horland J, White M, Bhogal R et al. Body mass index, waist

circumference, waisthip ratio and glucose intolerance in Chinese and Europid

adults in Newcastle, UK. J Epidemiol Community Health 1997; 51: 160-166.

56- Kortelainen ML, Sarkioja T. Coronary atherosclerosis and myocardial

hypertrophy in relation to body fat distribution in healty women: an autopsy study

on 33 vilent deaths. Int J Obes 1997; 21: 43-45.

72

57- Albrink MJ Overnutrition and the fat cell. “Duncans’s Disease” of metabolism.

Ed: Bondy PK, Rosenberg LE, Genetics and Metabolism . Vol.1, WB Saunders

Company, Philadelphia, 1974.

58- Jebb SA. Vücut bileşiminin ölçülmesi: Laboratuvardan Kliniğe. Ed: Kopelman

PG, Stock MJ, Klinik obezite. 1. Baskı, AND Yayıncılık, İstanbul 2000; 18-40.

59- Vaque J. The degree of masculine differentitatiton of obesities. A factor

determining preposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous

disease, Am J Clin Nutr 1956; 4: 20-34.

60- Lukasky HC. Metods for the assesment of human body composition. Traditional

and new. Am J Clin Nutr. 1987; 46: 537-556.

61- Kssebah Alt, et al. Health risks of obesity. Med Clin North Am 1998; 73: 111-

138, 1.

62- Hartz AJ, Rupley DC, Rimm AA. The association of girth measurements with

disease in 32 856 women. Am J Epidemiol 1984; 119: 71-80.

63- Mc Carthy MF. A paradox resolved: the postprandial resistance explains why

adiposity appears. Med hypotheses 2003; 61: 173-6.

64- Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic

abnormalities-The role of insuline resistance and sympathoadrenal system. N Engl

J Med 1996; 334: 374-82.

65- Despres JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome, Nature 2006;

444: 881-7.

66- Bosello O, Zamboni M. Visceral obesity and metabolic syndrome. Obesity

Reviews 2001; 1: 47-56.

67- Despres JP. Dyslipidemia and obesity. J Clin Endocrinol Metab 1994; 8: 629-660.

68- Despres JP, Moorjani S, Lupien PJ, Trembley A. Regional distribution of body

fat, plasma lipoproteins and cardiovascular disease. Arteriosclerosis 1990; 10:

497-511.

73

69- Patsch JR, Prasad S, Gotto AM, Patsch W. High density lipoprotein. Relationship

of plasma levels of this lipoprotein species to its composition to the magnitude of

postprandial lipemia and to the activities of lipoprotein lipase and hepatic lipase. J

Clin İnvest 1987; 80: 341-347.

70- Editoral: Lipoprotein (a). Lanset 1991; 1: 397-398.

71- Ashwell M, Cole TJ, Dixon AK. Obesity. New insight into the antropometric

classification of fat distribution shown by computed tomography. Br Med J 1985;

290: 1692-1694.

72- National Academy of Sciences (1991) Diet and Health Washington DC: National

Academy of Sciences Press.

73- Larsson B, Svardsudd K, Welin L, Wilhelmsen L, Bjorntorp P, Tibblin G.

Abdominal adipose tissue distrubition, obesity and risk of cardiovascular disease

and death. 13 year follow up of participants in the study of men born in 1913. Br

Med J 1984; 288: 1401-1440.

74- Simon GC, Manson J. Obesity and mortality: a review of epidemiological data

(2000). Am J Clin Nutr 66 (suppl).

75- Lean MEJ, Han TS, Marrison C. Waist circumference as a measure for indicating

need for weight management. British Journal Medical 1995, 311: 158-161.

76- Seidel JC, Cigolini M, Charzewska J. Fat distrubition in European men. A

comparison of antropometric measurements in relation cardiovascular risk factors.

Int J Obes 1992; 16: 17-22.

77- Miller WH, Faust IM, Goldberger AC, Hirsch J. Effects of severe long-term food

deprivation and refeeding on adipose tissue cells in the rat. Am J Pysiol 1983;

245: E74-E80.

78- Fried SK, Bunkın DA, Greenberg AS. Omental and subcutaneous adipose tissues

of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by

glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 847-850.

79- Reynısdottır S, Dauzats M, Thörne A, Langın D. Comparison of

hormone-sensitive lipase activity in visceral and subcutaneous human adipose

tissue. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4162-4166.

74

80- Schling P, Löffler G. Cross talk between adipose tissue cell, impact on

pathophysiology. News Physiol Sci 2002; 17: 99-104.

81- Frühbeck G, Gomez-Ambrosi J, Muruzabal FJ, Burrel MA. The adipocyte: a

model for integration of endocrine and metabolic signalling in energy metabolism

regulation. Am J Physical Endocrine Metab 2001, 280: E827-E847.

82- Young B, Heath JW. Wheaters functional histology a text and color atlas.

Churchill Livingstone 2000: 74.

83- Warden NAS, Warden CH. Biological influences on obesity. Pediatric Clinics of

North America 2001; 48(4): 879-891.

84- Chen XD, Lei T, Xia T, Gan L, Yang ZQ. Increased expression of resistin and

tumour necrosis factor-alpha in pig adipose tissue as well as effect of feeding

treatment on resistin and cAMP pathway. Diabetes Obes Metab 2004; 6: 271-79.

85- Wisse BE, Ogimoto K, Morton GJ et al. Physiological Regulation of

Hypothalamic İnterleukin-1 beta (IL-1 (beta)) Expression by Leptin and

Glucocorticoids: İmplications for Energy Homeostasis. Am J Physiol Endocrinol

Metab 2004; 287: 1107-13.

86- Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. 2. Cilt, 8. Baskı,

Hacettepe-Taş Kitabevi, Ankara, 1998; 1241.

87- Mohammed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A, Katz DR, Miles JM, Yutkin JS, Klein

S, Coppack W. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6 but not tumour

necrosis factor- , in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4196-4200.

88- Goldstein BJ. İnsulin resistance as the care defect in type 2 diabetes mellitus. Am

J Cardiol 2002; 90 (suppl) 3G-10G.

89- Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV. Leptin: The tale

of an obesity gene. Diabetes 1996; 45: 1455-1462.

90- Stumvoll M, Haring H. The peroxisome proliferator-activated resetor-Ɣ2 pro12

Ala polymorphism. Diabetes 2002; 51: 2341-2347.

91- Lopez F. Pharmacological treatment of obesity. Drugs 2002; 62(6): 915-944.

92- Wickelgren I. Obesity: How big a problem? Science 1998; 280: 1364-1367.

75

93- Ergün A. Leptin (ob Protein). Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

1999;19(2): 130-136.

94- Lin Y, Rajala MW, Berger JP, Moller DE, Barzilai N, Scherer PE.

Hyperglicemia-induced production of acute phase reactants in adipose tissue. J

Biol Chem 2001;276: 40277-83.

95- Tsuruga H, Kumagai H, Kojima T, Kitamura T. İdentification of novel membrane

and secreted proteins upregulated during adipocyte differentation. Biochem

Biophys Res Commun 2000;272: 293-7.

96- Friedman JM. The function of leptin in nutrition, weight and physiology. Nutr

Rev 2002; 60 (10 Pt 2); S1-14.

97- Faraj M, Havel PJ, Phelis S, Blank D, Sniderman AD, Cianflone K. Plasma

acylation-stimülating protein, adiponectin, leptin and ghrelin before and after

weight loss induced by gastric bypass surgery in morbidly obese subjects. J Clin

Endocrinol Metab 2003; 88:1594-602.

98- Mc Conway MG, Johnson D, Kelly A, Griffin D, Smith J, Wallace AM.

Differences in circulating concentrations of total, free and bound leptin relate to

gender and body composition in adult humans. Ann Clin Biochem 2000; 37 (pt

5): 717-23.

99- Ahima RS, Prabakaran D, Flier JS. Postnatal leptin surge and regulation of

circadien rhythm of leptin by feeding. Implications for energy homeastasis and

neuroendocrine function. J Clin Invest 1998; 101: 1020-7.

100- Brichard SM, Delporte ML, Lambert M. Adipocytokines in anorexia nervosa: A

review focusing on leptin and adiponectin. Horm Metab Res 2003; 35: 337-42.

101- Ahren B, Larsson H, Wilhelmsson C, Nasman B, Olsson T. Regulation of

circulating leptin in humans. Endocrine 1997; 7: 1-8.

102- Slicker LJ, Sloop KW, Surface PL, et al. Regulation of expression of ob mRNA

and protein by glucocorticoids and cAMP. J Biol Cherm 1996; 271: 5301-4.

103- Norrelund H, Gravholt CH, Englaro P, et al. Increased levels but preserved

diurnal variation of serum leptin in GH-deficient patients: Lack of impact of

different modes of GH administration. Eur J Endocrinol 1998; 138: 644-52.

76

104- Meier U, Gressner AM. Endocrine Regulation of Energy Metabolism: Reivew of

Pathobiochemical and Clinical Chemical Aspects of Leptin, Ghrelin, Adiponectin

and Resistin. Clinical Chermistry 2004; 50: 9 1511-1525.

105- Campfield LA, Smith FJ, Guiscz Y, Devos R, Burn P. Recombinant mouse ob

protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural

networks. Science 1995; 269: 546-9.

106- Brabant G, Horn R, Mary M, Wuster U, Schnabel D, Heindenreich F. Free and

protein bound leptin are distinct and independently controlled factors in energy

regulation. Diabetologia 2000; 43: 438-42.

107- Öner C, Koçak-Avcı G, Tosunoğlu F. Postmenopozal kadınlarda obesite, insülin

ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiler. Türkiye Fiziksel Tıp ve

Rehabilitasyon Dergisi 2001; Cilt: 47, Sayı: 2.

108- Houseknecht KL, Baile CA, Matteri RL, Spurlock ME. The Biology of Leptin:

A Review. J Anim Sci 1998; 76: 1405-1420.

109- Kamohara S, Burcelin R, Halaas JL, Friedman JM, Charron MJ. Acute

stimulation of glucose metabolism in mice by leptin treatment. Nature 1997; 389:

374-7

110- Shimabukuro M, Koyama K, Chen G, et al. Direct antidiabetic effect of leptin

through triglyceride depletion of tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 4637-

41.

111- Seufert J. Kieffer TJ, Leech CA, et al. Leptin suppression of insulin secretion and

gene expression in human pancreatic islets: Implications for the development of

adipogenic diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 670-6.

112- Malik NM, Carter ND, Murray JF, Scaramuzzi RJ, Wilson CA, Stock MJ. Leptin

requirement for conception, implantation and gestation in the mouse.

Endocrinology 2001; 142: 5198-202.

113- Aizama-Abe M, Ogawa Y, Masuzaki H, et al. Pathophysiological role of leptin in

obesity-related hypertension. J Clin Invest 2000; 105: 1243-52.

114- Shintazi M, Ikegami H, Fujisawa T, et al. Leptin gene polymorphism is associated

with hypertension independent of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:

2909-12.

77

115- Lord GM, Matarese G, Howard JK, Baker RJ, Bloom SR, Lechler RI. Leptin

modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced

immunosuppression. Nature 1998; 394: 897-901.

116- Segal KR, Landt M, Klenin S. Relationship between insulin sensivity and plasma

leptin concentration in lean and obese men. Diabetes 1996; 45: 88-91.

117- Taylor SI. Does leptin contribute to diabetes caused by obesity. Science 1996;

274: 1151-1152.

118- Kennnedy A, Gettys TW, Watson P, Wallace P, Ganaway Q, Garvey WT. The

metabolic significance of leptin in humans: gender-based differences in

relationship to adiposity, insulin sensivity and energy expenditure Journal of

Clinical Endocrinology and Metabolism 1997; 82: 1293-1300.

119- Moriya M, Okumara T, Takahashi N, Yamagata K, Motomura W, Kohgo Y. An

inverse correlation between serum leptin levels and hemoglobin A1c in patients

with non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical

Practice 1999; 43: 187-191.

120- Maeda K, Okuba K, Shimomura I, Funahashi T, Matsuzawa K. cDNA cloning

and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (Adipose

Most abundant Gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun 1996; 221:

286-9.

121- Saito K, Tobe T, Minoshima S, et al. Organization of the gene for gelatin-binding

protein (GBP28). Gene 1999; 229: 67-73.

122- Stefan N, Stumwoll M. Adiponectin- Its Role In Metabolism and Beyond. Horm

Metab Res 2002; 34: 469-474.

123- Matsubara M, Maruoka S, Katayose S. Inverse relationship between plasma

adiponectin and leptin concentration normal-weight and obese women. Europan

Journal of Endocrinology 2002; 147: 173-180.

124- Ryo M, Nakamura T, Kihara S et al. Adiponectin as a biomarker of the metabolic

syndrome. Circ J 2004; 68: 975-81.

125- Combs TP, Berg AH, Obici S, Scherer PE, Rossetti L. Endogenous glucose

production is inhibited by the adipose-derived protein Acrp 30. J Clin İnvest

2001; 108: 1875-1881.

78

126- Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, Mori Y, et al.

The fat derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with

both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001; 7: 941-946.

127- Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S, Ebbets-Reed D, Erickson MR, Yen FT, et al.

Proteolytic cleavage product of 30kDa adipocyte complement-related protein

increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl

Acad Sci USA 2001; 98: 2005-2010.

128- Arner P, Pollare T, Lithell H, Livingston JN. Defective insulin receptör tyrosine

kinase in human skeletal muscle in obesity and type 2 diabetes mellitus.

Diabetologia 1987; 30: 437-440.

129- Stefan N, Vazorova B, Funahashi T, Matsuzawa Y, Weyer C, Lindsay RS, et al.

Plasma adiponectin concentration is associated with skeletal muscle insulin

receptor thyrosine phosphorylation and low plasma concentration predes a

decrease in whole-body insulin sensitivity in humans. Diabetes 2002; 50: 1884-

1888.

130- Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: Reivew of

pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin and

resistin. Clin Chem 2004; 50 (9): 1511-1529.

131- Matsuzawa Y. Adiponectin: Identification, physiology and clinical relevance in

metabolic and vascular disease. Atherosclerosis 2003; 170: 21-29.

132- Adamczak M, Wizcek Z, Funahashi T, Decreased plasma adiponectin

concentration in patients with essential hypertension. American Journal of

Hypertension 2000; 16(1): 72-75.

133- Mallamaci F, Zoccali C, Cuzzola F, et al. Adiponectin and essential hypertension.

J Nephrol 2002; 15: 507-11.

134- Putz DM, Goldner WS, Bar RS, et al. Adiponectin and C-Reaktive Protein in

Obesity, Tip 2 Diabetes and Monodrug Therapy. Metabolism 2004; 53(11): 1454-

61.

135- Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G, et al. Adiponectin, metabolic risk factors and

cardiovascular events among patients with end-stage renal disease. J Am Soc

Nephrol 2002; 13: 134-41.

79

136- Hu E, Liang P, Spiegelman BM. Adipo Q is a novel adipose-specific gene

dysregulated in obesity. J Biol Chem 1996; 271: 10697-703.

137- Yang WS, Jeng CY, Wu TJ, et al. Synthetic peroxisome proliferator-activated

receptor-gamma agonist, rosiglitazone increases plasma levels of adiponectin in

type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002; 25: 376-80.

138- Tsunekawa T, Hayashi T, Suzuki Y, et al. Plasma adiponectin plays on important

role in improving insulin resistance with glimepride in elderly type 2 diabetic

subjects. Diabetes Care 2003; 26: 285-9.

139- Philips SA, Ciaraldi TP, Kong AP, et al. Modulation of circulating and adipose

tissue adiponectin levels by antidiabetic therapy. Diabetes 2003; 52: 667-74.

140- Fruhashi M, Ura N, Higashiura K, et al. Blockade of the renin-angiotensin system

increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension.

Hypertension 2003; 42: 76-81.

141- Yokota T, Meka CS, Medina KL, et al. Paracrine regulation of fat cell formation

in bone marrow cultures via adiponectin and prostaglandins. J Clin Invest 2002;

109; 1303-10.

142- Rajala MW, Obici S, Scherer PE, Rossetti L. Adipose-derived resistin and gut-

derived resistin-like molecule beta selectively impair insulin action on glucose

production. J Clin Invest 2003; 111: 225-30.

143- Hartman HB, Hu X, Tyler KX, Dalal CK, Lazar MA. Mechanisms regulating

adipocyte expression of resistin. J Biol Chem 2002; 277: 19754-61.

144- Stepppan CM, Lazar MA. Resistin and obesity-associated insulin resistance.

Trends in Endocrinology and Metabolism 2002; 13(1): 18-22.

145- Shojima N, Sakoda H, Ogihara T, et al. Humoral regulation of resistin expression

in 3T3-L1 and mouse adipose cells. Diabetes 2002; 51: 1737-44.

146- Kawanami D, Maemura K, Takeda N, et al. Direct reciprocal effects of resistin

and adiponectin on vascular endothelial cells: a new insight into adipocytokine-

endothelial cell interactions. Biochem Biophys Res Commun 2004; 314: 415-9.

80

147- Kern PA, Saghizadeh M, Ong JM, Bosch RJ, Deem R, Simsolo RB. The

expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by

obesity, weight loss and relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest 1995; 95:

2111-9.

148- Fernandez-Real JM, Voyreda M, Richart C, et al. Circulating interleukin 6 levels,

blood pressure and insulin sensitivity in apparently healthy men and women. J

Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1154-9.

149- Blake GJ, Ridker PM. Novel clinical markers of vascular wall inflammation. Circ

Res 2001; 89: 763-71.

150- Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, Mohammed-Ali V. Inflammation, obesity,

stress and coronary heart disease: Is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000;

148: 209-14.

151- Emral R. Adiponektin ve Diğer sitokinler. Türkiye Klinikleri J Med Sci 2006; 26:

409-420.

152- Maslowska M, Vu H, Phelis S, Sniderman AD, Rhode BM, Blank D, Ciaflone K.

Plasma acylation stimulating protein, adipsin and lipids in non-obese and obese

populations. Eur J Clin Invest 1999; 29: 679-86.

153- Wiecek A, Kokot F, Chudek J, Adamczak M. The adipose tissue a novel

endocrine organ of interest to the nephrologist. Nefrol Dial Trasplant 2002; 17:

191-195.

154- Altuntaş Y. İnsülin direnci ve ölçüm metodları. Ed: Yenigün M, Her Yönüyle

Diabetes Mellitus. 2. Baskı, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2001; 839-852.

155- Goldstein BJ. İnsulin Resistance as the Core Defect in Type 2 Diabetes Mellitus.

Am J Cardiol 2002; 90: 3G-10G.

156- Altuntaş Y. İnsülin direncinde tanı testleri. Klinik Aktüel Tıp Metabolik Sendrom

özel sayısı. İstanbul Mayıs 2005; 12-18.

157- Tanuguchi A, Fukushima M, Ohya M, Nakai Y, Yoshii S, Nagasaka S,

Matsumoto K, Taki Y, Kuroe A, Nishimura F, Seino Y. Interleukin 6,

adiponectin, leptin and insulin resistance in nonobese Japannese type 2 diabetic

patients. Metabolism 2006; 55 (2): 258-62.

81

158- Ohya M, Tanuguchi A, Fukishama M, Nakai Y, Kawasaki Y, Nagasaka, S, Kuroe

A, Taki Y, Yoshii S, Hosokawa M, Inagaki N, Seino Y. The measures of tumor

necrosis factor alpha activity and insulin resistance in nonobese Japanese type 2

diabetic patients. Metabolism 2005; 54 (10): 1297-301.

159- Silha JV, Krsek M, Skrha JV, Sucharda P, Nyomba BL, Murphy LJ. Plasma

resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with

insulin resistance. Eur J Endocrinol 2003; 149 (4): 331-5.

160- Wirsaladze D, Adamia N, Charkviani N, Skhirtladze M, Lomtadze I. Plasma

adipocytokine levels in obese and insulin resistant postmenopousal females with

type 2 diabetes. Georgian Med News 2007; 142: 25-8.

161- Ley SH, Harris SB, Connely PW, Mamakeesick M, Gittelsohn J, Hegele RA,

Retnokaran R, Zimman B, Hanley AJ. Adipokines and incident type 2 diabetes in

an Aboriginal Canadian (corrected) population: the Sandy Lake Health and

Diabetes Project. Diabetes Care 2008; 31 (7): 1410-5.

162- Oda N, Imamura S, Fujita T, Uchida Y, Inagaki K, Kakizawa H, Hayakawa N,

Suzuki A, Takeda J, Horikawa Y, Itoh M. The ratio of leptin to adiponectin can be

used as an index of insulin resistance. Metabolism 2008; 57 (2): 268-73.

163- Gulturk S, Cetin A, Erdal S. Association of leptin with insulin resistance, body

compositon and lipid parameters in postmenopausal women and men in type 2

diabetes mellitus. Saudi Med J 2008; 29 (6): 813-20.

164- Kim MJ, Yoo KH, Park HS, Chung SM, Jin CJ, Lee Y, Shin YG, Chung CH.

Plasma adiponectin and insulin resistance in Korean type 2 diabetes mellitus.

Yonsei Med J 2005; 46 (1): 42-50.

165- Yoon SJ, Lee HS, Lee SW, Yun JE, Kim SY, Cho ER, Lee SJ, Jee EJ, Lee HY,

Park J, Kim HS, Jee SH. The association between adiponectin and diabetes in the

Korean population. Metabolism 2008; 57 (6): 853-7.

166- Ebinç H, Ozkurt ZN, Ebinç FA, Yılmaz M, Çağlayan O. Adiponectin and insulin

resistance in obesity-related diseases. J Int Med Res 2008; 36 (1): 71-9.

167- Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA. Hypoadiponectinemia in obesity and type2 diabetes close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. The journal of clinical endocrinology and metabolism 2001; 86 (5): 1930-1935.

82

168- Yamamoto Y, Hrose H, Saito İ, Tomita M, Taniyama M, Matsubara K, et al.

Correlation of the adipocyte-derived protein adiponectin with insulin resistance

index and serum high density lipoprotein-cholesterol independent of body mass

index, in the Japanese population Clinical Science 2002; 103: 137-142.

169- Owecki, Miczke A, Pupek –Musialik D, Bryll W, Cymerys M, Nikisch E,

Sowiriski J. Serum adiponectin concentrations are not related to glycosylated

hemoglobin levels (HbA1c) in obese diabetic and non-diabetic Caucasians. Exp

Clin Endocrinol Diabetes 2008; 116(3) : 173-7.

170- Owecki, M, Miczke A, Pupek-Musialik D, Bryll W, Cymerys M, Nikisch E,

Sowiriski J. Serum adiponectin concentrations and their relationship with plasma

lipids in obese diabetic and non-diabetic Caucasians. Neuro Endocrinol Left 2007;

28 (6): 901-7.

171- Buyukbese MA, Cetinkaya A, Kocabas R, Guven A, Tarakcioglu M. Leptin levels

in obese women with and without type 2 diabetes mellitus. Mediators Inflamm

2004; 13 (5-6): 321-5.

172- Jaleel F, Jaleel A, Rahman MA, Alam E. Comparison of adiponectin, leptin and

blood lipid levels in normal and obese postmenopausal women. J Pak Med Assoc

2006; 56 (9): 391-4.

173- Comuzzie AG, Tejero ME, Funahashi T, Martin LJ, Kissebah A, Takahashi M,

Kihara S, Tanaka S, Rainwater DL, Matsuzawa Y, MacCluer JW, Blangero J. The

genes influencing adiponectin levels also influence risk factors for metabolic

syndrome and type 2 diabetes. Hum Biol 2007; 79 (2): 191-200.

174- Jaleel F, Jaleel A, Aftab J, Rahman MA. Leptin and blood lipid levels in

postmenopausal diabetic women with and without complication of ischemic heart

disease. Med Sci Monit 2006; 12 (9): CR 382-6.

175- Brichard SM, Delporte ML, Lambert M. Adipocytokines in anorexia nervosa: a

reivew focusing on leptin and adiponectin. Horm Metab Res 2003; 35 (6): 337-42.

176- Adamia N, Virsaladze D, Charkviani N, Skhirtladze M, Khutsishvili M. Effect of

metformin therapy on plasma adiponectin and leptin levels in obese and insulin

resistant postmenopausal females with type 2 diabetes. Georgian Med News 2007;

145: 52-5.

83

177- Yu GJ, Javorschi S, Hevener AL, Kmszynska YT, Norman RA, Sinha M, et al.

The effect of thiazolidinedione on plasma adiponectin levels in normal, obese and

type 2 diabetic subjects. Diabetes 2002, 51: 2968-2974.

178- Usui I, Fujisaka S, Yamazaki K, Takano A, Murakami S, Yamazaki Y, Urakaze

M, Hachiya H, Takata M, Senda S, Iwata M, Satoh A, Sasoaka T, Ak ND,

Temaru R, Kobayashi M. Telmisartan reduced blood pressure and HOMA-IR

with increasing plasma leptin level in hypertensive and type 2 diabetic patients.

Diabetes Res Clin Pract 2007; 77 (2): 210-4.

179- Okauchi Y, Iwahashi H, Okita K, Yuan M, Matsuda M, Tanaka T, Miyagawa J,

Funahashi T, Horikawa Y, Shimomura I, Yamagata K. PGC-1 alpha Gly 482 Ser

polymorphism is associated with the plasma adiponectin level in type 2 diabetic

men. Endocr J 2008; 55 (6): 991-7.

180- Yang WS, Yang YC, Chen CL, Wu IL, Lu JY, Lu FH, Tai TY, Chang CJ.

Adiponectin SNP276 is associated with obesity, the metabolic syndrome and

diabetes in the elderly. Am J Clin Nutr 2007; 86 (2): 509-13.

181- Efstathiou SP, Skeva II, Dimas C, Panagiotou A, Parisi K, Tzanoumis L, Kafouri

A, Bakratsas K, Mountokalakis TD. Smoking cessation incereases serum

adiponectin levels in an apparently healthy Greek population. Atherosclerosis

2009 Jan 24 [Epub ahead of print]

182- Al-Daghri NM, Al-Attas OS, Hussain T, Sabico S, Bamakhramah A. Altered

levels of adipocytokines in type 2 diabetic cigarette smokers. Diabetes Res Clin

Pract 2009; 83 (2): e37-9.

183- Linke A, Sonnabend M, Fasshauer M, Höllriegel R, Schuler G, Niebauer J,

Stumvoll M, Blüher M. Effects of extended-release niacin on lipid profile and

adipocyte biology in patients with impaired glucose tolerance. Atherosclerosis

2008 Dec 3 [Epub ahead of print].

184- Plaisance EP, Grandjean PW, Brunson BL, Judd RL. Increased total and

high–molecular weight adiponectin after extended – release niacin. Metabolism

2008; 57 (3): 404-9.