Aktuelle Studien Aktuelle Studien

zur Therapie zur Therapie

neuroendokriner Tumoren (NET)neuroendokriner Tumoren (NET)

Ulrich-Frank PapeUlrich-Frank Pape

Medizinische Klinik m.S. Hepatologie & Medizinische Klinik m.S. Hepatologie &

Gastroenterologie Gastroenterologie

Charité, Campus Virchow-Klinikum, Charité, Campus Virchow-Klinikum,

Universitätsmedizin BerlinUniversitätsmedizin Berlin

(Prof. Dr. B. Wiedenmann)(Prof. Dr. B. Wiedenmann)

Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-TraktsTrakts

Chromogranin A

Erwartungen an Therapie bei NET-ErkrankungErwartungen an Therapie bei NET-Erkrankung

Gesundheit = TumorfreiheitGesundheit = Tumorfreiheit

gute Lebensqualitätgute Lebensqualität

Allgemeine Therapieziele bei NET-ErkrankungAllgemeine Therapieziele bei NET-Erkrankung

Heilung (=Kuration): nur durch Tumorentfernung

(i.d.R. chirurg. R0-Resektion)

Vorbeugung (=Prävention): nur bei MEN-1-Syndrom

begleitende antitumoröse Therapieverfahren zur

Verbesserung des OP-Erfolgs (= neo-/ adjuvant),

z.Zt. keine gesicherte Rolle bei NET

Ist keine Heilung möglich werden palliative,

d.h. die Erkrankung begrenzende, die Lebensqualität verbessernde

lebensverlängernde Behandlungen eingesetzt

Erfolg der operativen Tumorentfernung bei NETErfolg der operativen Tumorentfernung bei NET

Resektion in kurativer Absicht: ~ 48 %

kurative Resektion erfolgreich (R0): ~ 35 %

Rezidiv-frei: ~ 17 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Gesamtkollektiv kurative Resektiongeplant

kurative Resektionerfolgreich

Rezidiv-frei

Pro

zen

t de

r P

atie

nt

[%]

n = 363

Die kurative Resektion

ist langfristig leider

nur

bei einem relativ

geringen Teil der

Patienten

zu erreichen.

Statistische (!) Überlebenszeit bei NET-Statistische (!) Überlebenszeit bei NET-ErkrankungErkrankung

5-Jahres-Überlebensrate: 78,2 %

10-Jahres-Überlebensrate: 61,1 %

mittlere Überlebensdauer: 123 Monate

Überlebenszeit [Mon]

300240180120600

Ku

mu

lativ

es

Üb

erl

eb

en

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Dickdarmkrebs:

Stad. III <50%

Stad. IV~ 6 Monatebehandelt ≤ 20 Monate

Therapieziele bei NET-ErkrankungTherapieziele bei NET-Erkrankung

KEIN Nihilismus – nicht aufgeben!

Genaue Behandlungsziele bei NET-ErkrankungGenaue Behandlungsziele bei NET-Erkrankung

1.1. Kontrolle Tumor-bedingter Kontrolle Tumor-bedingter

Symptome (=antisymptomatische Symptome (=antisymptomatische

Therapie) Therapie)

2.2. Kontrolle des Tumorwachstums Kontrolle des Tumorwachstums

(= antiproliferative Therapie) (= antiproliferative Therapie)

Ziele der antisymptomatischen TherapieZiele der antisymptomatischen Therapie

Ziele der antiproliferativen TherapieZiele der antiproliferativen Therapie

Therapieschema Therapieschema

bei NET: bei NET:

Probleme:

1. bessere Symptomenkontrolle

2. bessere Wachstumskontrolle

3. Was tun bei Therapieversagen?

?

Warum klinische Studien?Warum klinische Studien?

medizinischer Fortschritt eröffnet neue Therapiemöglichkeiten

verbesserte Behandlungserfolge

höhere Heilungschancen

Erprobung dieser Therapien unter kontrollierten optimalen Bedingungen

Schutz vor (unnötiger) Patientengefährdung

Möglichkeit des Zugangs zu innovativen Therapien

langfristig: bessere Behandlungserfolge mit weniger Nebenwirkungen

Aktuelle klinische Therapiestudien bei NETAktuelle klinische Therapiestudien bei NET

1. Foregut - ENET-1 Studie Streptozotocin/5-FU vs. Sandostatin LAR® 30mg i.m.

2. ProspektivRandomisiertOctreotid bei MIDgut-NET

bei Tm-Progress (PROMID)

3. PTK 787/ZK 222584 bei progredienten

niedriggradig malignen NET

4. RAD001 (Everolimus) bei progredienten

niedriggradig malignen Pankreas-NET

ENET-1-StudieENET-1-Studie

Prospektive, randomisierte, europäische MultizenterstudieProspektive, randomisierte, europäische Multizenterstudie

zum Vergleich von zum Vergleich von BiotherapieBiotherapie (=Sandostation LAR i.m.) und (=Sandostation LAR i.m.) und

ChemotherapieChemotherapie (Streptozotocin/5-FU) (Streptozotocin/5-FU)

bei NET des Pankreas und des Bronchialtraktesbei NET des Pankreas und des Bronchialtraktes

Einschlußkriterien: Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom

- histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index),

- inoperabel oder metastasiert,

- funktionell inaktiv,

- gesicherter Tumorprogress (3 Monate) zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) therapienaiv bzgl. Sandostatin & ChemoTx

(max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60

ENET-1-StudieENET-1-Studie

Vorgehen:Vorgehen:

Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d

Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU

STZ 500 mg/m2 i.v. Tag 1-5

5-FU 400 mg/m2 i.v. Tag 1-5 (Wh. Tag 43)

Cross-over bei Progress

Chemotherapie CTx:- toxischer- Wirksamkeit belegt- stationär (je 1 Woche)

Biotherapie BTx:- Nebenwirkungs-ärmer/-frei- Wirksamkeit nicht belegt- ambulant

Arm 1:

Arm 2:

ENET-1-StudieENET-1-Studie

Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:

Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d- Bauchschmerzen- Blähungen, Fettstühle, Durchfall- Gallensteine- Vitamin B12-Mangel- selten Blutzuckererhöhung- Haarausfall

Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU- Übelkeit, Erbrechen- Venenentzündung- Nierenschäden- Durchfall, Mundschleimhautentzündung- Blutarmut- vermehrte Infekte

PROMIDPROMID

Placebokontrollierte, prospektive, randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid (=Sandostatin

LAR) bei Patienten mit metastasierten, neuroendokrinen Tumoren des Midgut

(PROMID) Einschlußkriterien: Einschlußkriterien:

gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom

- histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index),

- inoperabel oder metastasiert,

- funktionell aktiv oder inaktiv zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) therapienaiv bzgl. Sandostatin

(max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60

PROMIDPROMID

Vorgehen:Vorgehen:Medikation alle 28 d Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg i.m.Arm 2: PlaceboBildgebung alle 3 Monate über 18

Monate

Biotherapie BTx

Arm 1:

Placebo

Arm 2:

PTK/ZK (Vatalanib)PTK/ZK (Vatalanib)

Wirksamkeit und Sicherheit

des VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase(KDR/flk-1) –Inhibitors

PTK 787/ZK 222584 (PTK/ZK)

in der Behandlung progredienter neuroendokriner Karzinome

STUDIENDESIGN:STUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische, internationale prospektive Phase II Studie

Einschlußkriterien: Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom

- histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index),

- inoperabel oder metastasiert,

- dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung bildgebend vermessbare Erkrankung (CT/MRT)

Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60

PTK/ZK (Vatalanib)PTK/ZK (Vatalanib)

Vorgehen:Vorgehen:Dosierung:1250 mg/dKontrollen: 2, 4, 8, 13, 26, 39 und 52 W

(Klinik, Labor)Bildgebung alle 3 Monate

Optional: Biopsie (Ki67, microvessel density MVD) vor und nach Tx

Kontrollen

Bildgebung

Beginn Ende

PTK/ZK (Vatalanib)PTK/ZK (Vatalanib)

Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:

• milde Übelkeit, Erbrechen (häufig)

• Müdigkeit, Schwindel (häufig)

• Gangunsicherheit (=Ataxie; selten)

• Diarrhöen

• Hypertonus (häufig)

• posteriore Leukenzephalopathie (reversibel, Einzelfälle)

RAD001 (Everolimus)RAD001 (Everolimus)

Wirksamkeit und Sicherheit

des mTOR-Inhibitors RAD001 (Everolimus)

in der Behandlung progredienter neuroendokriner Karzinome

der Bauchspeicheldrüse (=Pankreas)

STUDIENDESIGN:STUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische,

internationale prospektive Phase II Studie

aus Bjornsti & Houghton Nature Rev Cancer 2004

RAD001 (Everolimus)RAD001 (Everolimus)

Einschlußkriterien:Einschlußkriterien: niedriggradig malignes, gut oder intermediär differenziertes

neuroendokrines Karzinom des Pankreas

- histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index),

- inoperabel oder metastasiert,

- dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung bildgebend vermessbare messbare Erkrankung (CT/MRT)

ausreichende Knochenmarks-, Leber- & Nierenfunktion

keine wesentliche Fettstoffwechselstörung

ausreichender Allgemeinzustand: Alter >18 Jahre, WHO 0-2

RAD001 (Everolimus)RAD001 (Everolimus)

Kontrollen (Visite, Labor)

Bildgebung

Arm 2:

Arm 1:

Kontrollen (Visite, Labor)

Bildgebung

Vorgehen:Vorgehen:

Arm 1: RAD001 10 mg/d p.o.

Arm 2:RAD001 10 mg/d p.o.

plus Sandostatin LAR 30 mg/Monat i.m.

RAD001 (Everolimus)RAD001 (Everolimus)

Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:

Ausschlag

• milde Übelkeit, Erbrechen

• Mundschleimhautentzündung, Diarrhöen

• Müdigkeit, Schwindel

• Kopfschmerzen

• selten Blutzuckererhöhung

• Cholesterinerhöhung

• Blutarmut

PROMIDPROMID

Studienzentrale für neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. R. Arnold Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel Klinikum der Philipps-Universität Marburg, Baldingerstraße, 35033 Marburg

Tel.: ++49 6421 - 28 65968 Fax: ++49 6421 - 28 68922E-mail: studsek@med.uni-marburg.de

Ansprechpartner: Dr. A. Rinke

ENET-1, PTK/ZK & RAD001ENET-1, PTK/ZK & RAD001

Studiensekretariat Neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. B. Wiedenmann,

Med. Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie

Charite - Campus Virchow Klinikum, Universitätsmedizin Berlin

Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin,

Tel.: ++49 30 - 450 553 032,

Fax.: ++49 30 - 450 553 970

E-mail: net.berlin@charite.de

Ansprechpartner: Dr. F. Heuck, Dr. C. Bartel, Dr. N. Tiling, Dr. U.-F. Pape

Ansprechpartner für StudienteilnahmeAnsprechpartner für Studienteilnahme

Vielen Dank!Vielen Dank!