Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

AKUT ÉS KRÓNIKUS STRESSZ MOLEKULÁRIS / SEJTES HATÁSA –ANYAGCSERE ÉS ÉLETTARTAM II.

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Kvell KrisztiánA Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 28. előadás

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Energia-bevitel kontroll állatokhoz képest (%)

1.00

1.10

1.20

1.30

1.40

1.50

1.60

20 30 40 50 60 70 80 90 100

y = -0.0083x + 1.8321r2 = 0.9593P < 0.000

Túlé

lés

növeke

dése

kontr

oll

álla

tokh

oz

képest

Kalóriamegvonás növeli az élettartamot

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Nincs-CR

65% CR

55% CR

25% CR

Túlé

lés(

%)

Életkor(hónapok)

0 10 20 30 40 50 60

25

75

100

0

50

Élettartam és kalóriamegvonás (CR)

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• A 30-50%-os kalóriamegvonás növeli az átlagos és maximális élettartamot

• Csökkenti a daganat, vesebetegség, diabetes, szív-érrendszeri betegség és idegrendszeri betegség kockázatát

• Fő hatásmechanizmus: csökkent ROS termelés (csökkent mitokondriális szivárgás)

Kalóriamegvonás növeli az élettartamot

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Ad libitum

NAD/NADH

AC Szubsztrát Szubsztrát

PNC1NA

SIR2

Cukor

Glikolízis

Kalóriamegvonás

NAD/NADH

Légzés

AC Szubsztrát Szubsztrát

PNC1 NA

SIR2

Cukor

Glikolízis

Sirtuin kapcsoló ad libitum és CR egérben

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Inzulin / IGF1 jelátvitel

• Sirtuin jelátvitel

• Redox jelátvitel

• TOR jelátvitel

CR növeli az élattartamot az alábbi módon:

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• A daf gének egy része drámaian megnöveli az élettartamot

• A fő célpont a daf 16, amely nagy fokban homológ a Foxo-val

• Inzulin és növekedési faktor csökkenés hatására a Foxo fehérje a magba kerül

• CR hatására 50%-os inzulin plazmaszint csökkenés mérhető

• CR hatására 20%-os IGF1 plazmaszint csökkenés mérhető

Inzulin / IGF jelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Snell és Ames egér (nincs GH, PRL, TSH) hosszú élettartammal bírnak

• GHRH, GHR, IGF1R hiányos egerek élettartama megnövekszik

• p66shc (IGF1R szubsztrát) hiányos egérben megnövekszik az élettartam

• Klotho (IGF1-represszor)-transzgenikus egérben megnövekszik az élettartam

Bizonyíték GH / IGF jelátvitelre öregedésben

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Máj

Fehér zsírszövet

Hasnyálmirigy β sziget

Resveratrol

Éhezés

CR SIRT1

Inzulin termelés

Mitokondriális biogenezis

Oxidatív kapacitás

Zsírsav oxidáció

Glükóz felhasználás

Zsír mobilizáció

Zsír tárolás

Vázizomzat

SIRT1

N-CoR/SMRT

PPARγ

FOXO1 AC

FOXO1 AC

PGC-1α AC

FOXO1 AC

?

Sirtuin hatásmechanizmusok

UCP2

Glükoneogenezis

Glikolízis

Zsírsav oxidációPPARα

PPARγ

PGC-1α HNF-4α

PGC-1α

AC

FOXO1

PGC-1α

AC

FOXO1 AC

?

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Sir2 fehérjecsalád, sirtuin család

• Transzkripciós gátlás

• Telomer, rDNS repeat gátlása

• RENT telomer gátló komplexum része

• Heterokromatin kialakítása

• ADP-ribozil transzferáz aktivitás

• H4-specifikus deacetiláz (NAD-függő)

• Energia szenzor, összeköti az anyagcserét és az öregedést

Sir2 család tulajdonságai

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Erősen konzervált enzimatikus mag domén

• A CR élettartam-növelő hatásait közvetíti

• Az emlősök 7 sirtuinnal rendelkeznek, Sirt1-7

• Sirt1 mutatja a legnagyobb homológiát élesztő Sir2-vel

Sirtuin mint az öregedés szabályozója

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Hasnyálmirigy: javítja a glükóz toleranciát és inzulin érzékenységet, elnyomja az Ucp2-t, deacetilálja a Foxo1-t

• Máj: elősegíti a glükoneogenezist és gátolja a glikolízist, deacetilálja a PGC-1a-t

• Zsír (fehér): elnyomja a PPARg-t, növeli az adiponektin elválasztást

Sirt1 mint az öregedés szabályozója I.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Vázizom: szabályozza a glükóz felvételét és az inzulin érzékenységet, a hatást a resveratrol is közvetíti

• Agy: jótékony degeneratív betegségben, mint Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór

Sirt1 mint az öregedés szabályozója II.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Deacetilálja a p53-at, gátolja az apoptózist, elősegíti a sejtek túlélését

• Deacetilálja a Foxo család tagjait, melyek befolyásolják a DNS károsodás repairt, a sejtciklust, apoptózist

• Deacetilálja az NF-kB-t, egy túlélést elősegítő transzkripciós faktort (kontextus függvényében)

Sirt1 és stressz tűrés

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• A CR számos jótékony hatását sirtuinok közvetítik

• CR indukálja az eNOS-t és NO-t, erősítve a Sirt1 és mitokondriális biogenezist

• Befolyásolja az agyi aktivitást és közvetve a fizikai aktivitást

Sirt1 és CR

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Sirt2: citoplazmatikus, tumor szupresszor gén

• Sirt3: mitokondriális, hőtermelés BAT-ban

• Sirt4: mitokondriális, válasz aminosavakra

• Sirt5: mitokondriális, tímusz és limfoblaszt

• Sirt6: mag, DNS repair, genom stabilitás

• Sirt7: magvacska, nincs enzimatikus aktivitása

Egyéb emlős sirtuinok tulajdonságai

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• A redox jelátviteli változások fontosabbak lehetnek az oxidatív károsodásnál?

• Redox érzékelő transzkripciós faktorok közé tartozik NF-kB, Nrf2, HIF1

• Tioredoxin és glutation rendszerek modulálják a redox állapotot

• Az öregedés csökkenti a GSH és tioredoxin szinteket

• CR növeli a GSH és tioredoxin szintek

Redox jelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• TOR (rapamycin célpont), evolúciósan konzervált, sejtosztódást szabályoz

• Célzott deléciói növelik az élettartamot

• Daf-16 függő, Foxo szükséges

• Csökkent szintje (Ames törpe egér) csökkent ROS termelődéssel jár

TOR jelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Resveratrol-kezeltcsoport

Kezeletlen csoport

Dózis

% T

úlé

lés

0 1 2 3 4 5 6

10

100

Resveratrol növeli az élettartamot

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Jelenleg kevés Sirt1 mimeticum hatóanyag ismert: resveratrol, qercetin, piceatannol

• Természetes forrás: vörös szőlő/bor; véd szív és érrendszeri, neurológiai és daganatos betegségektől

• Hatékonyan utánoz egyes CR-indukált jótékony hatást nagy zsírtartalmú diéta mellett is

Resveratrol

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

KÉMIAILAG INDUKÁLTAPOPTÓZIS

Caspase-9

Caspase-3

Resveratrol

Paclitaxel

Caspase-7

Apoptoszóma

Resveratrol

Paclitaxel

Kombináció

Génexpresszió

Cytc

Bid tBid

Smac/ Diablo

PARP

Bax

Bcl-xL

Mcl-1

Apaf-1

Survivin

C-IAP-1

XIAP

Mitokondrium

Resveratrol / paclitaxel kombináció

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

GH hiány vagyGH rezisztencia

CsökkentIGF-1

termelés

Kisebb b sziget-méret és

inzulin termelés

Csökkent anyagcsere és növekedés, csökkent ROS termelés

Fokozottinzulin

érzékenységa májban

Csökkent inzulin rezisztenciaa zsírszöveti termékek

miatt,kevesebb hasi zsírszövet?

Magasabbagyi IGF-1

Kis méret, késői pubertás, csökkentnemzőképesség, alacsony inzulinszint, csökkent testhőmérséklet és nagyobb

ellenállás oxidatív stresszre

Csökkent oxidatívkárosodás

Csökkentöregedésés hosszú

élet

Vázizmok inzulin rezisztenciája

Elsődleges IGF-1 hatás

Másodlagos hatások

Elsődleges GH hatás

GH / IGF útvonal hatásmechanizmusa

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Környezeti hatások és a várható élettartam