FORMULASI PEMBUATAN TABLET ALLOPURINOL 100 mg

1. ZAT AKTIF: AllopurinolBENTUK ZAT AKTIF: Serbuk halus putih hingga hampir putih, berbau lemah.JUMLAH PRODUKSI: 500 tablet

2. MONOGRAFI ZAT AKTIFAllopurinolumAlopurinol

1 H-Pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ol [315-30-0]

C5H4N4O BM 136,11 Pemerian : Serbuk halus putih hingga hampir putih; berbau lemah. Kelarutan: Sangat sukar larut dalam air dan etanol; larut dalam larutan kalium dan natrium hidroksida; praktis tidak larut dalam kloroform dan eter. Susut Pengeringan : Tidak lebih dari 0,5 %; lakukan pengeringan dalam hampa udara pada suhu 105 selama 5 jam. (Farmakope Indonesia Ed.IV, hal.73)

3. FORMULA DAN METODEa. FormulaR/Allopurinolum100 mgZat tambahan yang cocoksecukupnya( Formularium Nasional Ed. III, hal 17)

Usulan Formula FORMULA 1FORMULA 2

R/Allopurinol100 mg PVP5 % Amprotab10 % Laktosaqs Mg-stearat1 % Amprotab5 % Talk2 %

R/Allopurinol100 mg PVP10 % Amprotab 10 % Laktosaqs Mg-stearat1 % Amprotab5 % Talk2 %

b. MetodeMetode yang digunakan dalam pembuatan tablet Allupurrinol100 mg adalah Garanulasi Kering.4. MONOGRAFI ZAT TAMBAHAN1. PVP Pemerian : Serbuk, berwarna krim-putih, tidak berbau atau hampir tak berbau, bersifat higroskopis. Kelarutan : Mudah larut dalam asam, kloroform, etanol (95%), keton, methanol dan air. pH : 3.0-7.0 (5% b/vlarutan air) Titik leleh : 150 C Stabilitas : Menjadi gelap dalam pemanasan suhu tinggi (1500 C), simpan dalam wadah yang tertutup rapat karena sifatnya yang higroskopis. Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat dan kering. (Handbook of Pharmaceutical Excipient edisi 6: 581)2. Laktosa monohidratC12H22O11H2O, BM = 360.31 Pemerian: Kristal putih,rasa manis Kegunaan : Pengisi Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : digunakansebagaipengisiataupengencerditabletdan kapsul. Kelarutan : Pada suhu 25C praktis tidak larut dalam kloroform, etanol dan eter, larut dalam 4,63 bagian air (40C) Densitas: 1.545 g/cm3 Titik leleh: 201-202C Kelembaban: Laktosa monohidrat mengandung air hampir 5% b/b. Stabilitas: Pada penyimpanan, laktosa dapat berubah warna menjadi coklat. Inkompatibilitas: Reaksi kondensasi antara laktosa dengan gugus amin primer dapat menghasilkan produk berwarna coklat. Reaksi ini terjadi lebih cepat dengan bentuk amorf dibandingkan laktosa kristal. Penyimpanan: Disimpan pada wadah sejuk dan kering, tertutup. (Handbook of Pharmaceutical Excipient, 5nd ed, 2006, hal.389)3. Amprotab Pemerian: Serbuk putih sampai pucat, tidak berbau, tidak berasa, lembut. Kelarutan: Praktis tidak larut dalam air dingin dan dalam etanol (95%) P. pH: 4 - 8 Higroskopisitas : Semua amilum bersifat higroskopis dan menyerap kelembaban lingkungan untuk mencapai kesetimbangan. Stabilitas: Amilum stabil jika dilindungi dari kelembaban tinggi. Amilum ini bersifat inert pada kondisi penyimpanan normal. Larutan atau pasta amilum secara fisik tidak stabil dan mudah di metabolisme oleh mikroba. (Handbook of pharmaceutical excipient edisi 5: 691-694).4. Magnesium stearatC36H70MgO4, BM = 591,27 Pemerian: Hablur sangat halus, putih, berbau khas dan berasa. Kegunaan: Lubrikan untuk tablet dan kapsul Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : Digunakan untuk kosmetik, makanan, dan formulasi obat. Biasanya digunakan sebagai lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet dengan jumlah antara 0,25 5,0 %. Kelarutan: Praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan air, sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol (95%) hangat. Densitas: 1,03 1,08 g/cm3. Sifat aliran: Sulit mengalir, bubuk kohesif. Polimorfisme: Trihidrat, bentuk asikular dan dihidrat, bentuk lamellar. Titik leleh: 88,5 C. Stabilitas: Stabil. Inkompatibilitas: Dengan asam kuat,alkali, dan garam besi. Penyimpanan: Disimpan pada wadah sejuk, kering, tertutup. (Handbook of Pharmaceutical Excipient, 5nd ed, 2006, hal.430)5. Talcum Pemerian: Serbuk sangat halus, putih sampai putih keabuan, tidak berbau, berkilat, mudah melekat pada kulit dan bebas dari butiran. Kelarutan: Tidak larut dalam hampir semua pelarut. pH: 6,5 Penyimpanan: Dalam wadah sejuk, kering dan tertutup. (Handbook of Pharmaceutical Excipient edisi 4: 641-642)5. ALASAN PEMILIHAN METODEMetode yang dipilih dalam pembuatan tablet Allupurinol adalah metode granulasi kering. Metode ini dipilih karena sifat karakteristik dari zat aktif yang sulit mengalir dan dosis yang diperlukan cukup besar yaitu 100 mg. Selain itu Allopurinol memiliki sifat sangat sukar larut dalam air dan etanol, sehingga tidak memungkinkan pembuatan tablet Allupurinol dengan metode granulasi basah.6. ALASAN PEMILIHAN ZAT TAMBAHANa. Laktosa digunakan sebagai pengisi supaya tablet yang dihasilkan memiliki rasa yang manis sehingga akan lebih diterima oleh pasien. Konsentrasi laktosa sebagai pengisi adalah 65-85%.b. PVP digunakan sebagai pengikat karena PVP berfungsi sebagai bahan pengikat untuk membentuk granul. Selain itu, dalam formulasi granulasi kering PVP dapat meningkatkan gaya kohesivitas serbuk. c. Amprotab atau amilum kering digunakan sebagai disintegran luar dan disintegran dalam. Karena amprotab merupakan disintegran yang paling umum digunakan, dengan konsentrasi antara 3-15%.d. Magnesium Stearat (Mg-Stearat) berfungsi sebagai lubrikan yang berfungsi untuk mengurangi gesekan yang terjadi antara permukaan tablet dengan dinding die selama proses pengempaan dan penarikan tablet.e. Talcum pada formulasi ini berfungsi sebagai glidan untuk meningkatkan aliran serbuk pada cetakan dan juga sebagai penghancur luar ketika nanti tablet kontak dengan cairan saluran cerna.

7. PERHITUNGAN DAN PENIMBANGANFormula yang akan dibuat : Tiap tablet mengandung adalah Allupurinol 100 mg. Bobot yang akan dibuat adalah 300 mg (Formularium Nasional Ed. III, hal. 17-18) Jumlah tablet yang akan dibuat adalah 500 tabletFormula 1, Untuk Tiap Tablet :Fasa Dalam 92%= Allupurinol= 100 mgPVP= 0,05 300 mg = 15 mgAmprotab= 0,1 x 300 mg= 30 mgLaktosa= (276 100 15 30) = 131 mg Fasa Luar 8%= Mg-Stearat= Talk= Amprotab= Penimbangan untuk 500 tabletBobot Granul TeoritisFase dalam total: 92% + 1,5% = 93,5%Fase dalam:Allopurinol= 100 mg x 500 = 50 gPVP= 15 mg x 500= 7,5 gAmprotab= 30 mg x 500= 15 gLaktosa= 131 mg x 500 = 65,5 gFase luar (1,5%) :Mg-Stearat 0,5%= 1,5 mg x 500 = 0,75 gTalk 1%= 3 mg x 500 = 1,5 g

Formula 2, Untuk Tiap Tablet :Fasa Dalam 92%= Allupurinol= 100 mgPVP= 0,1 300 mg = 30 mgAmprotab= 0,1 x 300 mg = 30 mgLaktosa= (276 100 30 30) = 116 mg Fasa Luar 8%= Mg-Stearat= Talk= Amprotab= Penimbangan untuk 500 tablet :Bobot Granul TeoritisFase dalam total: 92% + 1,5% = 93,5%Fase dalam:Allupurinol= 100 mg x 500 = 50 gPVP= 30 mg x 500 = 15 gAmprotab= 30 mg x 500 = 15 gLaktosa= 116 mg x 500 = 58 gFase luar (1,5%) :Mg-Stearat 0,5%= 1,5 mg x 500 = 0,75 gTalk 1%= 3 mg x 500 = 1,5 g

8. PROSEDUR 1. Allupurinol dan bahan tambahan ditimbang sesuai dengan formula yang dibuat.2. Semua bahan yang termasuk kedalam fase dalam yaitu Allupurinol, laktosa, amprotab, PVP dicampur dengan sejumlah fase luar 0,5% mg-stearat dan 1% talk.3. Setelah itu, campuran di slug sampai terbentuk bongkahan-bongkahan. 4. Bongkahan tersebut dihancurkan dalam mortir lalu diayak dengan ayakan nomor 16.5. Kemudian granul yang dihasilkan dievaluasi.6. Kemudian ditambahkan sisa fase luar.7. Setelah itu dicampur sampai homogen.8. Selanjutnya campuran akhir dicetak menjadi tablet.9. Kemudian setelah menjadi tablet dilakukan evaluasi terhadap tablet yang telah dicetak.

9. EVALUASIA. Granul1. Penetapan bobot jenis nyata, bobot jenis mampat, kadar pemampatan dan porositas Sebanyak X gram granul dimasukkan kedalam gelas ukur dan dicatat volumenya (V0). Selanjutnya dilakukan pengetukan pada gelas ukur. Volume pada ketukan ke 10, 50, dan 500 diukur, lalu dilakukan perhitungan sebagai berikut, BJ nyata g/ml BJ mampat g/ml Kadar pemampatan 100% Porositas 100%2. Kecepatan Aliran Beaker glass kosong ditimbang (W0) Skala diset pada posis 0 Granul dimasukkan ke corong Kemudian alat dihidupkan Waktu alir dicatat (t) Beaker glss berisi granul di timbang (Wt) Aliran granul dihitung3. Sudut Istirahat Prosedur no.2 dilakukan kembali Tinggi puncak granul diukur (h) Diameter lingkaran yang terbentuk dari taburan granul diukur (d=2r) Sudut yang terbentuk dari taburan granul antara bidang datar dengan tinggi granul di hitung : tan a.B. Tablet1. PenampilanTablet diamati secara visual, apakah terjadi ketidak homogenan zat warna atau tidak, bentuk tablet, permukaan cacat atau tidak dan bebas dari noda atau bintik-bintik. Bau tablet tidak boleh berubah.2. Keseragaman ukuranSebanyak 20 tablet diambil secara acak, kemudian diukur diameter dan tebalnya menggunakan jangka sorong.3. Keseragaman bobotSebanyak 20 tablet diambil secara acak kemudian ditimbang masing-masing. Bobot rata-rata dihitung dan penyimpangan terhadap bobot rata-rata dihitung.4. Kekerasan tabletSebanyak 20 tablet yang diambil secara acak diukur kekerasannya menggunakan hardness tester. Kemudian dihitung kekerasan rata-rata tablet dan standar deviasinya. Satuannya adalah kg/cm2. Bobot tablet sampai 300 mg : 4-7 kg/cm3 Bobot tablet 400-700 mg: 5-12 kg/cm35. Friabilitas Sebayak 20 tablet diambil secara acak. Tablet dibersihakan dari debu kemudian ditimbang (W0). Tablet dimasukkan kedalam alat friabilator. Alat dinyalakan selama 4 menit. Tablet kemudian dibersihkan dan ditimbang.Tablet yang baik memiliki friabilitas kurang dari 1%.100%6. Friksibilitas Tablet diambil secara acak sebanyak 20 tablet. Tablet dibersihakan dari debu kemudian ditimbang (W0). Tablet dimasukkan kedalam alat friabilator. Alat dinyalakan selama 4 menit. Tablet kemudian dibersihkan dan ditimbang.Tablet yang baik memiliki friksibilitas kurang dari 1%.100%

7. Uji waktu hancurSebanyak 6 tablet yang diambil secara acak dimasukkan kedalam masing-masing tabung dari keranjang alat Disintegrasion Tester. Cakram dimasukkan pada setiap tabung. Alat dijalankan dengan menggunakan air bersuhu 372 sebagai media kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi. Pada akhir batas waktu seperti yang tertera pada monografi, keranjang diangkat dan di amati semua tablet. Waktu tablet petama dan terakhir hancur dicatat dan dihitung selisihnya.10. ASPEK FARMAKOLOGIAllupurinol Mekanisme kerja:Alopurinol adalah obat penyakit pirai (gout) yang dapat menurunkan kadar asam urat dalam darah. Alopurinol bekerja dengan menghambat xantin oksidase yaitu enzim yang dapat mengubah hipoxantin menjadi xantin, selanjutnya mengubah xantin menjadi asam urat. Dalam tubuh Alopurinol mengalami metabolisme menjadi oksipurinol (alozantin) yang juga bekerja sebagai penghambat enzim xantin oksidase. Mekanisme kerja senyawa ini berdasarkan katabolisme purin dan mengurangi produksi asam urat, tanpa mengganggu biosintesa purin. Data farmakokinetik: Absorpsi: Alopurinol hampir 80% diabsorpsi setelah pemberian peroral. Distribusi: Volume distribusinya 1,6 L/Kg. Metabolisme: Alupurinol dimetabolisme sendiri oleh xantin oksidase menjadi metabolit aktif oxypurinol ( 75%). Ekskresi: Ekskresi alopurinol dalam urin sebesar 76% dalam bentuk oxypurinol dan 12% dalam bentuk utuh. Indikasi:Pirai primer dan sekunder : Hyperuricemia karena penggunaan chemoterapi "Recurrent Renal Calculi". Lain-lain : Menurunkan hiperuricemia sekunder akibat ke-kurangan glucose-6-phosphatedehydrogenase, "Lesch-Nyhan syndrome", "Polycythemia vera", "Sarcoidosis", pemakaian thiazid dan ethambutol. Kontraindikasi: Alergi terhadap Alopurinol. Penderita dengan penyakit hati dan "bone marrow suppression. Peringatan: Hati-hati pemberian pada penderita yang hipersensitif dan wanita hamil. Hindari penggunaan pada penderita dengan gagal ginjal atau penderita dengan hiperurisemia asimptomatik.Hentikan pengobatan dengan Alopurinol bila timbul kemerahan kulit atau demam. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan katarak. Selama pengobatan dianjurkan melakukan pemeriksaan mata secara berkala, hentikan penggunaan bila terjadi gejala kerusakan lensa mata.Penggunaan pada wanita hamil, hanya bila ada pertimbangan manfaat dibandingkan resikonya. Alopurinol dapat meningkatkan frekuensi serangan artritis gout akut sehingga sebaiknya obat anti inflamasi atau kolkisin diberikan bersama pada awal terapi. Hati-hati bila diberikan bersama dengan vidarabin. Efek samping:Reaksi hipersensitivitas : ruam makulopapular didahului pruritus, urtikaria, eksfoliatif dan lesi purpura, dermatitis, nefritis, faskulitis dan sindrome poliartritis. Demam, eosinofilia, kegagalan hati dan ginjal, mual, muntah, diare, rasa mengantuk, sakit kepala dan rasa logam. Dosis: Dewasa:Dosis awal 100 mg sehari dan ditingkatkan setiap minggu sebesar 100 mg sampai dicapai dosis optimal. Dosis maksimal yang dianjurkan 800 mg sehari.Pasien dengan gangguan ginjal 100 - 200 mg sehari. Anak 6 - 10 tahun:Bila disertai penyakit kanker, dosis maksimal 300 mg sehari. Anak di bawah 6 tahun:Dosis maksimal 150 mg sehari.Dosis tergantung individu sebaiknya diminum sesudah makan. Pemeriksaan kadar asam urat serum dan fungsi ginjal membantu penetapan dosis efektif minimum, untuk memelihara kadar asam urat serum < 7 mg/dl pada pria dan < 6 mg/dl pada wanita. Interaksi Obat :Pemberian Alopurinol bersama dengan azatioprin, merkaptopurin atau siklotosfamid, dapat meningkatkan efek toksik dari obat tersebut. Jangan diberikan bersama-sama dengan garam besi dan obat diuretik golongan tiazida.Dengan warfarin dapat menghambat metabolisme obat di hati.

11. ETIKET DAN KEMASAN

CAUSANOL

Komposisi :Tiap tablet mengandung :Allupurinol 100 mg

Mekanisme Kerja :Alopurinol adalah obat penyakit pirai (gout) yang dapat menurunkan kadar asam urat dalam darah. Alopurinol bekerja dengan menghambat xantin oksidase yaitu enzim yang dapat mengubah hipoxantin menjadi xantin, selanjutnya mengubah xantin menjadi asam urat.

Dosis :Dewasa:Dosis awal 100 mg sehari.Dosis maksimal yang dianjurkan 800 mg sehari.Pasien dengan gangguan ginjal 100 - 200 mg sehari.Anak 6 - 10 tahun:Bila disertai penyakit kanker, dosis maksimal 300 mg sehari.Anak di bawah 6 tahun:Dosis maksimal 150 mg sehari.

Indikasi :Gout dan hiperurisemia.

Kontra Indikasi :Alergi terhadap Alupurinol. Penderita dengan penyakit hati dan "bone marrow suppression.

Efek Samping :Reaksi hipersensitivitas, ruam makulopapular didahului pruritus, urtikaria, eksfoliatif dan lesi purpura, dermatitis, nefritis, faskulitis dan sindrome poliartritis. Demam, eosinofilia, kegagalan hati dan ginjal, mual, muntah, diare, rasa mengantuk, sakit kepala dan rasa logam.

Interaksi Obat :Pemberian Alopurinol bersama dengan azatioprin, merkaptopurin atau siklotosfamid, dapat meningkatkan efek toksik dari obat tersebut. Jangan diberikan bersama-sama dengan garam besi dan obat diuretik golongan tiazida. Dengan warfarin dapat menghambat metabolisme obat di hati.

Perhatian :Hati-hati pada penderita hipersensitif dan wanita hamil.Hindari pada penderita gagal ginjal atau penderita hiperurisemia asimptomatik.Hentikan pengobatan dengan Alopurinol bila timbul kemerahan kulit atau demam.Allupurinol dapat meningkatkan frekuensi serangan artritis gout akut, sebaiknya obat anti inflamasi atau kolkisin diberikan bersama pada awal terapi. Hati-hati bila diberikan bersama dengan vidarabin.

Simpan di tempat sejuk dan kering.No. Reg. DKL8920905510A1HARUS DENGAN RESEP DOKTERPT. Causa FarmaBandung-Indonesias