Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon

KullanımıProf. Dr. Dilek ARMAN

Gazi Üniversitesi Tıp FakültesiEnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Ankara

HASTANEDE GELİŞEN PNÖMONİ

ATS: Nozokomiyal Pnömoni

• Geç başlangıçlı (≥ 5 gün) veya ÇİD için risk faktörü var

• Tedavi– Antipsödomonal sefalosporin, karbapenem,

bla/bla inhibitör + siprofloksasin veya levofloksasin veya aminoglikozit

– MRSA riskinde vankomisin eklenir

ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416

ΨMakrolid veya doksisiklin ilavesi düşünülen olgularda tek başına yeni florokinolon kullanılabilir

• 7 Son üç ay içinde beta-laktam kullanan ya da penisilin allerjisi olan hastalarda ilk seçenektirler.

• Bu florokinolonlar, alevlenme etkenlerine etkinlik düzeylerinin yüksek olması, akciğer dokusu ve solunum yolu sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşmaları ve iyi bakteriyel eradikasyon sağlamaları nedeniyle ilk seçenek olarak düşünülebilirler.

• Ancak kullanım sıklığının artmasının dirençgelişme riskini arttırabileceği unutulmamalıdır

Kinolonlar - Tarihçe

• Kinin ile ilgili sıtma tedavisi araştırmaları sırasında klorokin sentezi yan ürünüolan Nalidiksik Asit tesadüfen

1962 yılında George Y. LESHER tarafından bulunmuştur.

Kinolonlar: Soyağacı

• 1960 nalidiksik asit• 1986 norfloksasin• 1987 siprofloksasin• 1989 ofloksasin• 1992 temofloksasin,* enoksasin, lomefloksasin• 1997 sparfloksasin,* levofloksasin• 1998 trovafloksasin,* grepafloksasin*• 1999 gatifloksasin*, moksifloksasin• 2000 klinafloksasin*, gemifloksasin, sitafloksasin

Geçmişten Günümüze KinolonlarGeçmişten Günümüze Kinolonlar

* Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştır* Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştırBambeke VF. et al. Clin Microb Infect Dis 2005, 11, 256-280

Kinolonlar

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4

Nalidiksik asidCinoksasin

NorfloksasinOfloksasinSiprofloksasinEnoksasinPefloksasinFleroksasin

LevofloksasinSparfloksasinGrepafloksasinTemofloksasin

MoksifloksasinGatifloksasinGemifloksasinSitafloksasinKlinafloksasinTravofloksasin

Kinolonlar

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4

Nalidiksik asidCinoksasin

Kısıtlı etkinlik: EnterobacteriaceaeSınırlı endikasyon: ÜSİ

Kinolonlar

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4

NorfloksasinOfloksasinSiprofloksasinEnoksasinPefloksasinFleroksasin

EtkinlikEnterobacteriaceaeP. aeruginosaAtipik mikroorganizmalar Yetersiz antipnömokoksik etki

EndikasyonÜSİSistemik

Kinolonlar

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4

LevofloksasinSparfloksasinGrepafloksasinTemofloksasin

EtkinlikEnterobacteriaceaeS. pneumoniaeAtipik mikroorganizmalarP. aeruginosa (±)

EndikasyonÜSİSistemikSolunum

Kinolonlar

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4

MoksifloksasinGatifloksasinGemifloksasinSitafloksasinKlinafloksasinTravofloksasin

EtkinlikEnterobacteriaceaeS. pneumoniaeAtipik mikroorganizmalarAnaeroblarP. aeruginosa (±)

EndikasyonÜSİSistemikSolunumkDYDİkİAİ

Kinolonlarda Yapı ve Etkinlik İlişkileriİİlaclacıın etki gn etki güüccüünnüü etkiler; Gram etkiler; Gram

pozitiflere etkiyi arttpozitiflere etkiyi arttıırrıır; r; fototoksisitede rol fototoksisitede rol

oynaroynar

Giraz baGiraz bağğlama ve bakteriyel membran lama ve bakteriyel membran transportu itransportu iççin gereklidir.in gereklidir.

SSıınnıırlrlıı farklfarklııllııklarklar

Potens ve farmakokinetiPotens ve farmakokinetiğği i etkileretkiler

FarmakokinetiFarmakokinetiğği kontrol eder; i kontrol eder; fototoksisitede rol oynarfototoksisitede rol oynar

Potens, spektrum ve Potens, spektrum ve farmakokinetifarmakokinetiğği i etkiler; GABA etkiler; GABA babağğlanmaslanmasıınnııkontrol ederkontrol eder

Giraz ve antibakteriyelGiraz ve antibakteriyelpotensi kontrol ederpotensi kontrol eder

XX NN

R5RR55

R2RR22

R1RR11

CCC

OOO OOO

OHOHOHFFF

7

65

43

2218R7RR77

Domagala JM. J Antimicrob Chemother. 1994;33:685-706.

Etki Mekanizması

• Primer hedefleri bakteri DNA giraz (1-4) ve

Topoizomeraz IV (3,4) enzimleridir.

• Duyarlı bakterilerde DNA sentezini inhibe

ederek, hızlı, bakterisid etki gösterirler.

Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.

Etki Mekanizması

Zhanel G. Can J Infect Dis. 1999;10:207.Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.

Topoizomeraz IV(parC, parE)

Florokinolon

DNA giraz (gyrA, gyrB)

Kinolonlar - Farmakokinetik• Lipofilik

• Oral biyoyararlanımları yüksek

• Proteinlere bağlanma oranları düşük

• Geniş dağılım hacmi ve yüksek doku penetrasyonu

• Granülosit ve makrofajlar içinde yüksek konsantrasyon

• Eliminasyon yarı ömürleri oldukça uzundur.

• Bu sayede günde bir veya iki kez kullanıma olanak sağlar.

Kinolonlar -Etki Spektrumu

KinolonGram-

negatif bakteri

Gram-pozitif bakteri MDRSP Atipik

bakteri Anaeroplar

Gemifloksasin EVET EVET EVET EVET EVET

Moksifloksasin EVET EVET EVET EVET EVET

Levofloksasin EVET EVET EVET EVET HAYIR

Ofloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIR

Siprofloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIR

4. Kuşak Kinolonlar Etki SpektrumuAerobik gram-pozitif mikroorganizmalar• Streptococcus pneumoniae• Staphylococcus aureus (çoğunlukla metisiline duyarlı suşlar)• Streptococcus pyogenes

Aerobik gram-negatif mikroorganizmalar• Haemophilus influenzae• Haemophilus parainfluenzae• Moraxella catarrhalis• Klebsiella pneumoniae (birçok suş, yalnızca orta derecede duyarlıdır)• Klebsiella oxytoca• Enterobacter spp• Proteus vulgaris• Acinetobacter spp

Anaerop bakteriler• Bacteroides spp.• Clostridiıum sppDiğer mikroorganizmalar• Chlamydia pneumoniae• Mycoplasma pneumoniae• Legionella pneumophila

Konsantrasyona bağlı

BAKTERİSİDAL

Blondeau JM, et al. IJAA 2003; 22: 147-154Goldstein, et al. AAC 1999; 2231.

Ajan MDR suşlar

Total n Aralık MİK90

(mg/l) %S %I %R

Gemifloksasin MDR 361 <0.004-4 0.03 96.4 1.4 2.2

Non-MDR 1,118 <0.004-0.5 0.03 99.5 0.2 0.3

Levofloksasin MDR 361 0.25->32 1.0 96.4 0 3.6

Non-MDR 1,118 <0.12-32 1.0 99.5 0 0.5

Moksifloksasin MDR 361 <0.03-16 0.12 97.0 1.4 1.7

Non-MDR 1,118 <0.03-4.0 0.12 99.5 0.3 0.2

Draghi DC et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:525

S. Pneumoniae suşlarına kinolonların in vitro etkinliği

Levofloksasin Dirençli S.pneumoniae’da etkinlik

Jorgensen JH, et al. AAC 2000 ; 44(11): 2962–2968

Kinolonların Gram-negatiflere Karşı Etkinliği [MİK90 (mg/L)]

Siprofloksasin Levofloksasin Moksifloksasin

H. influenzaeBetalaktamaz ±

0.015-0.03 0.03-0.47 0.03-0.06

M. catarrhalisBetalaktamaz ± 0.015-0.06 0.06-0.09 0.012-0.06

E. coli 0.125-0.5 0.06-0.5 0.06-1

P. aeruginosa 0.25-4 0.5->4 8

Blondeau JM. JAC 1999

• 9 klinik çalışma• 36 TGP veya HGP

– Klinik başarı 27 / 36 (%77.8)– Mikrob. Erad. 25 / 36 (%69.4)

Hastane Kökenli Pnömoni’de Levofloksasin

TGP P.aeruginosa- Levofloksasin

Farmakokinetik

Kinolonlar Farmakokinetik

KinolonCmax

(μg/mL)

AUC(μg-h/mL)

t1/2(h)

F(%)

ProteineBağlanma

Gemifloksasin320 mg/gün 1,6 8,4 7 71 %55-%73

Moksifloksasin400 mg/gün 3-5 48-55 12 90 %50

Levofloksasin®

750 mg/gün 8,6 91 8,8 99 %24-%38

F = oral biyoyararlanımGee T, et al. JAC 2001; 47: 431-434

Bhavnani SM, Andres DR. Pharmacotherapy 2005;25(5):717–740

Levofloksasin Doku Penetrasyonu

Vücut doku/sıvısı Doku/plazma oranıSeröz sıvı 1.0Akciğer sıvısı 5.0Bronş mukozası 1.2Epiteliyal sıvı 1.7Alveoler makrofaj 5.8Balgam 1.6Deri 1.1İdrar 283

Nagai H, et al. Drugs. 1993;45(suppl 3):259

Kons

antr

asyo

n(m

g/

Lve

yam

g/

kg)

Alveolar makrofajlar

Epiteliyal sıvı

Bronşiyal mukozaSerum

S. pneumoniae ve M. catarrhalis için MIC90 (0.12 mg/l) H. influenzae için MIC90 (0.06 mg/l)

0.01

0.1

1

10

100

1000

3 12 24 Zaman (s)

Moksifloksasin Doku Konsantrasyonları

Soman et al. J. Antimicrob Chemother 1999, 44: 835-838

Doku Konsantrasyon (± SD)

Plazma ile kıyaslamalı oran

(± SD)

Plazma 1.40 (0.442) μg/ml ---

Alveolar makrofaj 107 (77) μg/ml 90.5 (106.3)

Epitel yüzey sıvısı 2.69 (1.96) μg/ml 1.99 (1.32)

Bronş mukozası 9.52 (5.15) μg/g 7.21 (4.03)

Beş gün, günde 320 mg gemifloksasin dozundan sonra, yaklaşık 2. saatte plazma, alveolar makrofajlar, epitel yüzey sıvısı ve bronş

mukozasındaki ilaç konsantrasyonları

Gemifloksasin Doku Konsantrasyonları

File Jr TM, Iannini PB. Today Ther Trends, 414-435

İlaç-ilaç Etkileşimi• Besinler, süt ürünleri -• Antasitler, demir, sukralfat +• Teofilin -• Digoksin -• Glibenklamid -• Warfarin -• Ranitidin -• Probenesid -• Itrakonazol -• Oral kontraseptifler -

İlaç Etkileşimi• Gemifloksasin emilimini bozabilir

– Magnezyum veya aluminyum içeren antasidler– Demir (ferröz sülfat)– Çinko veya diğer metalleri içeren

multivitaminler– Didanozin

• Östrojen/progesteron kombinasyonu veya Simetidin ile birlikte uygulandığında, Gemifloksasin AUC ve Cmaks’da klinik olarak anlamlı kabul edilmeyen azalmalar oluşmuştur.

Özel Hastada Kullanım

• Yaş ve cinsiyetin FK özelliklere etkisi yok• Doz ayarlamasına gerek yok

– Kreatinin klirens • Moksi > 30 ml/dk ; Gemi > 40 ml/dk

– Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu

• Ağır karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalı• .

Çocuklar, Gebelik ve Emzirme

• Solunum kinolonlarının çocuklarda, adolesanlarda (18 yaş altında), gebelerde veya emziren kadınlardaki etkinlik ve güvenliği saptanmamıştır.

• Siprofloksasin yavru hamsterlerde kıkırdak dejenerasyonu yapmıştır

<18 yaş kullanımı önerilmez

Uyarılar• Kontrendikasyon

– < 18 yaş– Hamilelik– Emzirme

• Doz ayarlaması– Kreatinin klirens < 50 ml/dakika

Farmakokinetik / Farmakodinamik İndeksler

Farmakokinetik/ Farmakodinamik İndeksler

Zaman- Konsantrasyon / Konsantrasyon-Etki

Zaman - EtkiAUC / MİKAUICCmak / MİKT>MİK

AUC ve MİK arasındaki ilişkiCCmaxmax ((pikpik))

MİK üzerindeki süre

YarYarıılanma lanma öömrmrüü

SSüüre (saat)re (saat)

PP lalazz m

a m

a kon

sant

rasy

onu

kons

antra

syon

u

AUC24

CCminmin ((tabantaban))

AUC/MİK24=AUC24

MİK

MİK

0 12 24

Optimal PK/PD değerleri

Optimalantimikrobiyal etki

Direnç gelişimindeazalma

Cmaks / MİK >8-10AUC / MİK > 100

Cmaks / MİK >8-10AUC / MİK > 100

AUC / MİKgram pozitif >30-40gram negatif >125

AUC / MİKgram pozitif >30-40gram negatif >125

AUC / MİK ratios for S. pneumoniae

serbestserbestAAUC/UC/MMİİKK

Doern GV. CID 2001: 33 (Supp 3): S187–92 and Ball P. The Quinolones 3rd. Ed; Ed: Academic Press. 2000. pp1–31.

CiproCipro750 mg q12h750 mg q12h

LevoLevo500 mg qd500 mg qd

GatiGati400 mg qd400 mg qd

MoxiMoxi400 mg qd400 mg qd

(148(148––240)240)

(80(80––133)133)

(25(25––42)42)(20(20––35)35)

00

5050

100100

150150

200200

250250

300300

LevoLevo750 mg qd750 mg qd

(55(55––88)88)

Etkinlik ~AUC/MIC=35

Direncin önlenmesi~AUC/MIC=100

100

35

MİK90(mg/l)

AUC0-24(mg/h/l)

Serb. İlaç(%)

Serb.AUC(%)

Serb.AUC:MIC(mg/h/l)

Siprofloksasin, 750mg b.i.d. 1.0 40 70 28 28Levofloksasin, 500mg o.d. 1.0 48 70 34 34Levofloksasin, 750mg o.d. 1.0 101 70 70 70Gatifloksasin, 400mg o.d. 0.25 33 80 26 104Moksifloksasin, 400mg o.d. 0.25 48 50 24 96

S. pneumoniae için Kinolon PK/PD parametreleri

Wispelwey B CID 2005;41:127

MİK90(mg/l)

MÖK(mg/l)

T>MÖK(h)

AUC:MİK(mg/h/l)

Gemifloxacin 0.03 1 4 140-280

Moxifloxacin 0.25 2 18 190

Gatifloxacin 0.5 4 1-2 103

Levofloxacin 1 8 0 48

Wispelwey B ,CID 2005;41:127

MIC = minimal inhibitory concentrationMPC = mutant prevention concentrationAUC = area under the plasma concentration curveT>MPC = time that the drug concentration is above the MPC

S. Pneumoniae’da direncin önlenmesi için geçerli FK/FD Parametreler

Kinolonlar Onaylanan Endikasyonları

Kinolon Hafif-Orta CAP ABECB Akut Bakteriyel Sinüzit

Gemifloksasin + + +

Moksifloksasin + + +

Levofloksasin + + +

Florokinolon kullanımına karar verildiğinde;

Farmakodinamik açıdan düşük düzeydeki florokinolonların kullanımı direnç gelişimi ve tedavi başarısızlıklarıyla ilişkilidir. Bu yüzden, florokinolon kullanımına karar verildiğinde optimal

FK/FD değerlerine ulaşması en muhtemel molekül öncelikli olarak seçilmelidir.

Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment gudelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2004 ;130 (1).

Yeni Florokinolonlarda Sorunlar?

• Yan etki potansiyeli

• Aşırı kullanım Direnç gelişimi ?

• Geniş Spektrumlu Kollateral Hasar?– M. tuberculosis– Diğer mikroorganizmalar

Yeni Florokinolonlarda Sorunlar?• Hepatik yan etkiler

– Trovafloksasin• Fototoksisite

– Sparfloksasin– Lemofloksasin

• Kardiyak yan etkiler– Grepafloksasin

• Hemolitik sendromlar– Temofloksasin

• Döküntü– Gemifloksasin

Kinolonların İstenmeyen Etkileri için Risk Faktörleri

• QTc uzaması– Hipokalemi, hipomagnezemi– Antiaritmik kullanımı

• Klas 1- kinidin, prokainamid..• Klas III- amiodaron, sotalol

• Tendon Problemleri– KBY– Birlikte kortikosteroid kullanımı– >60 yaş

• SSS Etkisi– Epilepsi– Belirgin ateroskleroz

Moksifloksasin -Kardiyak Güvenilirlik

• Anlamlı QTc değişikliklerinin sıklığı

- Moksifloksasin %2.8

- Klaritromisin %3.7

- Klaritromisin dışında karşılaştırılan tüm ilaçlar %2.2

• Anlamlı QT uzaması olan hastalarda, aritmi ya da

taşikardi saptanmamış

• Kardiyak reaksiyonlara bağlı ölüm görülmemiş

QTc uzaması / TdP Riski

• In-vitro Model• Kontrol: GrepafloksasinWedge preparation> Purkinje > HERG> izole kalp

Sparfloksasin> eritromisin> moksifloksasin > telitromisin

Lu HR, et al. Eur J Pharmacol 2007; 577:222-32.

TKP’de Kardiyak GüvenlikMoksifloksasinn=192 (%)

Levofloksasinn=195 (%)

Kardiyak olay 16 (8.3) 10 (5.1)

Geçici VT 14 (7.3) 10 (5.1)

Monomorfik VT(>30 sn)

1 (0.5) -

TdP - 1 (0.5)

Morganroth J, et al. Chest 2005; 128:2298-406.

Florokinolon Kullanımı ve Direnç, Kanada

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20070

2

4

6

% levo R Total fluoroquinolone useLevo use Moxi use

%

Rx

/10,

000

popü

lasy

on

Florokinolon Dirençli S.pneumoniae,Kanada

Canadian Bacterial Surveillance Network, updated Feb 2008

% re

sist

ant

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Moxifloxacin

Levofloxacin

Antibiyotik Kullanımı ve KOAH Etkeni S.pneumoniae’da Direnç

Sethi S ,et al .46th ICAAC, 2006; Presentation NO: C2-0438

PCN = PENİSİLİN

Antibiotic consumption and generation of resistance in S. pneumoniae:

the paradoxical impact of quinolones

• Despite a continuous increase of 16% in quinolone consumption in Spain from 1997 to 2001, a continuous linear increase in the resistance rates to ciprofloxacin in S. pneumoniaewas not observed

• There also was an inverse correlation between provincial consumption of quinolones and resistance to ciprofloxacin

Garcia-Rey C et al. Clin Microbiol Infect 2006

Riedel S, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:485–490

• Non-tüberküloz ajanlar arasında etkili olanlar– Florokinolonlar

• moxifloxacin = gatifloxacin > levofloxacin> ofloxacin

– Aminoglikozidler– Makrolidler– Oksazolidinon

Mycobacterium tuberculosis ?

Mycobacterium tuberculosis ?• Hem proliferatif, hem latent fazda

etkili (1)• MDR + FQ kullanımı direnç (2,3)• S. FQ dirençli mutant 2x10-6-1x10-8

(Pulmoner kavitede 108 kob/ml MO var)• Hayvan deneyi destekliyor (4)

1)Garcia-Tapia A, et al. Chemother 2004; 50: 211-32)Ginsburg AS, et al. CID 2003; 37: 1448-52.3)Huang TS, et al. JAC 2005; 56: 1058-62.4)Ginsburg AS, et al. AAC 2005; 49: 3977-9

• 2004-2005• 420 M. tuberculosis izolatı

– Siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin duyarlılığı (MİK)

• Hasta kayıtları

Direnç Oranları

• INAH %12.4• Rifampisin %6.2• Etambutol %6.2• Streptomisin

%7.1• MDR %5

FQ-R %19

o Florokinolon %3.3

o %35.7 gyr Ao %7.1 gyr B

Tedavi-Direnç!!!

•Pulmoner kavitasyon

•Florokinolon alan % 8.3

•Florokinolon almayan % 16

•FQ direnci korele• TB tedavisi•Anti-tb direnç (MDR)

⎬ P=0.047

•FQ’lar arasında çapraz direnç

•MDR-TB’de kullanım direnç

•Ofloksasin ve siprofloksasin TB tedavisinde kullanılmamalı•MDR ile infekte hastaları tanıyabilmek için moleküler yöntemler kullanılabilir.

Lancet Infect Dis, 2008

Özet ve Ana Mesajlar:• Kinolonlar alt solunum yolu infeksiyonlarının

tedavisi için oluşturulan Ulusal kılavuzlarda yer almaktadır

• Seçimde PK/PD parametreler göz önüne alınmalıdır

• Tüberküloz tanı olasılıklı hastada dikkatle kullanılmalıdır

• MDR tüberkülozda kinolon direnci gelişiminde tüm kinolon kullanımı etkili olabilir.