Amyotropic Lateral Sclerosis

Referat Amyotropic Lateral Sclerosis Ameliana Kamaludin, S.Ked - 07120060014

1

Kepanitraan Klinik Ilmu Penyakit Saraf Siloam Hospital Lippo Village – Faculty of Medicine University of Pelita Harapan

Periode 15 November – 18 Desember 2010

BAB I

PENDAHULUAN

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) adalah penyakit saraf yang serius yang

menyebabkan kelemahan otot, kecacatan, dan akhirnya mati. ALS sering disebut juga

penyakit Lou Gehrig, setelah pemain bisbol terkenal yang meninggal karena penyakit

tersebut pada tahun 1941. Genetik berperan dalam penyakit ini, terjadi sekitar pada 5 –

10 % dari kasus. Tetapi dalam kebanyakan kasus, belum diketahui mengapa ALS terjadi

hanya pada beberapa orang saja.

ALS biasanya dimulai dengan kelemahan pada otot tangan atau kaki, atau bicara

menjadi pelo. Akhirnya, ALS mempengaruhi kemampuan seseorang untuk mengontrol

otot-otot yang diperlukan untuk bergerak, berbicara, makan dan bernapas. ALS adalah

gangguan neurologis yang mempengaruhi motor neuron di otak dan sumsum tulang

belakang. Hal ini ditandai dengan penumpukan neurofilamen dan serat saraf sakit yang

mengakibatkan hilangnya kontrol otot sukarela individu. Seperti motor neuron mati,

otot-otot melemah dan atrofi. Gejala awal ALS bervariasi dengan masing-masing

individu tetapi mungkin termasuk penurunan daya tahan tubuh yang signifikan,

kekakuan dan kejanggalan, kelemahan otot, bicara meracau, dan kesulitan menelan.

Manifestasi lainnya termasuk tersandung, penurunan pegangan, kelelahan abnormal

pada lengan dan/atau kaki, kram otot dan berkedut dan berlebihan tertawa atau

menangis. Bentuk progesifitas lanjut, pasien secara bertahap kehilangan penggunaan

tangan mereka, lengan, kaki, dan otot leher, akhirnya menjadi lumpuh. Pidato atau

menelan bisa hilang atau paling tidak sulit. Namun, kemampuan berpikir, kandung

kemih, usus, dan fungsi seksual, dan indra (penglihatan, pendengaran, penciuman,

perasa, dan sentuhan) tidak terpengaruh.

Durasi penyakit ini berdasarkan dari awal terdiagnosis sampai meninggal

diperkirakan sekitar 3 – 4 tahun, dengan perkiraan 10% pasien dapat bertahan rata-

rata 10 tahun. Pada onset yang lebih tua dan disertai bulbar atau diikuti dengan

gangguan pernafasan berat memiliki prognosis yang buruk. i


2



BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

ANATOMI & FISIOLOGI

UMN memiliki badan sel pada lapisan V dari motor korteks primer (girus

presentral, atau Broadmann’s area 4) dan dalam premotor dan supplemental motor

cortex (area 6). Akson dari UMN turun melalui subkortikal substansia putih dan

ekstrimitas posterior dari kapsula interna. Akson dari piramidal atau sistem

kortikospinal turun melalui batang otak pada pedunkulus serebral dari otak tengah,

basis pontis, dan piramida medularis. Pada pertemuan cervicomedularis, kebanyakan

akson pyramidal berdekusasio kea rah kontralateral jaras kortikospinal dari lateral

saraf tulang belakang, namun pada 10 – 30 % kejadian tetap berjalan ipsilateral pada

anterior saraf tulang belakang. Neuron pyramidal membuat koneksi monosinaptik

langsung dengan LMN. Mereka menginervasi LMN dari otot tangan dan gerakan halus.

Neuron kortikobulbar mirip dengan neuron kortikospinal, namun menginervasi motor

nucleus batang otak.

Bulbospinal UMN mempengaruhi kekuatan dan tonus, tetapi bukan bagian dari

system pyramidal. Jalur menurun ventromedial bulbospinal yang berasal dari tektum

otak tengah (jalur tektospinal), nucleus vestibuler (jalur vestibulospinal), dan formasi

reticular (jalur reticulospinal). Jalur-jalur ini mempengaruhi otot axial dan proximal dan

terlibat dalam mempertahankan postur dan integrasi gerakan dari ekstrimitas dan

tubuh. Jalur menurun ventrolateral bulbospinal, yang berasal dari nukleus merah (jalur

rubrospinal), memfasilitasi otot okstrimitas bagian distal. Sistem bulbospinal kadang-

kadang mengarah menjadi sistem ekstrapiramidal UMN.


3



Gambar 1. Jalur neuroanatomik yang terlibat dalam ALS. ALS mempengaruhi UMN,

LMN, dan otot skeletal (bulbar dan ekstrimitas) yang diinervasi oleh LMN.ii

DEFINISI

“Amyotrophic” mengacu pada atrofi otot, kelemahan dan fasikulasi yang

menunjukan penyakit LMN. “Lateral Sclerosis” mengacu pada kekerasan terhadap

palpasi dari kolom lateral medulla spinalis dalam contoh otopsi, dimana gliosis diikuti

dengan degenerasi dari jaras kortikospinal.

Ciri patologis dari penyakit motor neuron dengan kematian dari LMN (terdiri

dari sel anterior horn pada saraf tulang belakang dan homolog batang otak yang

menginervasi otot bulbar) dan UMN atau jaras kortikospinal (yang berasal dari lapisan

kelima motor korteks dan turun melalui jaras pyramidal untuk bersinaps dengan LMN,

baik secara langsung atau melalui interneuron).

EPIDEMIOLOGI

Insiden ALS bervariasi antara 0.6 – 2.4 per 100.000 populasi. Onset puncak

terjadinya ALS antara 65 – 75 tahun, dengan umur rata-rata 58 tahun. Sangat jarang

ALS dapat terdiagnosa pada onset dibawah 20 tahun. Laki-laki terserang penyakit ini

lebih banyak dari wanita, dengan rasio 2:1. Kecuali pada penderita dengan bulbar onset,

dilaporkan lebih sering pada wanita.iii


4



ETIOLOGI

Genetik:

a. Familial Motor Neuron Diseases

b. Mutasi pada gen pengkode Superoxide Dismutase 1 (SOD1).

c. Dementia

d. Parkinson

Environmental:

a. Intoksikasi timah

b. Infeksi virus.

PATOFISIOLOGI

Meskipun jalur molekul yang tepat yang dapat menyebabkan kematian neuron

motor dalam ALS masih belum dapat diketahuiiv, mekanisme utama yang mungkin

seperti, efek toksik dari mutasi SOD1, abnormal agregasi protein, disorganisasi dari

filament intermediate, dan glutamate-mediated excititixicity dan berbagai abnormalitas

lain pada regulasi kalsium intraseluler dalam proses yang dapat melibatkan

mitokondrial abnormalitas dan apoptosis.

SOD1-Induced Toxicity ALS sporadis dan familial secara klinis dan patologis serupa, sehingga ada

kemungkinan memiliki patogenesis yang sama. Walau pun hanya 2 % pasien penderita

ALS memiliki mutasi pada SOD1, penemuan mutasi ini merupakan hal penting pada

penelitian ALS karena memungkinkan penelitian berbasis molekular dalam patogenesis

ALS. SOD1, adalah enzim yang memerlukan tembaga, mengkatalisasi konversi radikal

superoksida yang bersifat toksik menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Atom

tembaga memediasi proses katalisis yang terjadi. SOD1 juga memiliki kemampuan pro-

oksidasi, termasuk peroksidasi, pembentukan hidroksil radikal, dan nitrasi tirosin.

Mutasi pada SOD1 yang mengganggu fungsi antioksidan menyebabkan akumulasi

superoksida yang bersifat toksik. Hipotesis penurunan fungsi sebagai penyebab

penyakit ternyata tidak terbukti karena ekspresi berlebihan dari SOD1 yang termutasi

(di mana alanin mensubstitusi glisin pada posisi 93 SOD1 [G93A]) menyebabkan


5



penyakit pada saraf motorik walaupun adanya peningkatan aktivitas SOD1.v Oleh

karena itu, mutasi SOD1 menyebabkan penyakit dengan toksisitas yang mengganggu

fungsi, bukan karena penurunan aktivitas SOD1.

Peroxynitrite and Zinc Menurut teori gain-of-function, mutasi pada SOD1 mengubah enzim sehingga

meningkatkan reaktivitas dengan substrat abnormal. Sebagai contoh, nitrasi tirosin

yang abnormal dapat merusak protein jika peroksinitrit radikal digunakan sebgai

substrat SOD1.64 Kadar free nitrotirosin pada spinal korda meningkat pada pasien

dengan ALS baik sporadis mau pun familial. Mutasi SOD1 dapat menyebabkan

kerusakan oksidatif dengan mengganggu kemampuan enzim untuk mengikat seng

(zinc).vi Dengan kurangnya seng, SOD1 menjadi kurang efisien dalam superoksida, dan

tingkat nitrasi tirosin meningkat. Mutasi SOD1 juga menurunkan afinitas enzim dengan

seng, sehingga protein bermutasi dan mengasumsikan kekurangan seng menjadi toksik.

Ada juga teori yang menyatakan pasien dengan ALS sporadis, SOD1 yang normal

mungkin dapat mengalami kekurangan seng menjadi toksik.

Copper and SOD1 Aggregates SOD1 yang mengalami defisiensi seng tetap memerlukan tembaga walaupun

aktivitasnya abnormal. Dua chelator membuang temabaga dari SOD1 yang mengalami

defisiensi seng tapi tidak dari normal SOD1. Kedua chelator melindungi saraf motorik

dari defisiensi seng SOD.vii dan mungkin dapat bermanfaat dalam mengobati ALS.

Disorganization of Intermediate Filaments Neurofilaments

Target SOD1 induce toxicity meliputi protein neurofilamen yang terdiri dari

subunit berat, medium dan ringan. Mereka memiliki peranan dalam transpor aksonal

dan di dalam menentukan bentuk sel dan kaliber akson. Akson berkaliber besar yang

kaya dengan neurofilamen sangat terpengaruh pada ALS, dan kadar neurofilamen

mungkin penting pada selective neuronal vulnerability. Abnormalitass pada

neurofilamen dapat menyebabkan degenerasi saraf.viii Keterlibatan langsung

neurofilamen dalam patogenesis dipikirkan karena penemuan bahwa ekspresi berlebih

subunit mutasi atau tipe liar yang menyebabkan disfungsi saraf motorik dan degenerasi

akson dan berakibat pada pembengkakan neurofilamen yang serupa dengan yang

dialami pasien ALS.


6



Calcium Homeostasis and Excitotoxicity Calcium-Binding Proteins

ALS melibatkan kekacauan kalsium bebas intraseluler. Homeostasis kalsium

abnormal mengaktifkan berbagai peristiwa yang akhirnya memicu kematian sel. Pada

pasien dengan ALS, hambatan dari motor neuron tertentu (misalnya, neuron

oculomotor) mungkin terkait dengan kehadiran kalsium pengikat protein yang

melindungi terhadap efek racun dari level kalsium intraseluler yang tinggi.ix

Glutamate Receptors and Transporters

Mekanisme cedera excitotoxic neuron melibatkan masuknya kalsium

ekstraseluler berlebihan melalui aktivasi reseptor glutamat tidak seharusnya. Glutamat

merupakan neurotransmitter perangsang utama dalam sistem saraf pusat, bertindak

melalui 2 kelas reseptor G-protein coupled receptor, yang ketika diaktifkan, mengarah ke

pelepasan cadangan kalsium intraseluler, dan saluran ion-gated glutamat, yang

dibedakan oleh sensitivitas mereka untuk asam N-metil-D-aspartat (NMDA). Saluran

NMDA-reseptor adalah kalsium-permeabel, sedangkan permeabilitas saluran non-

NMDA receptor (diaktifkan oleh agonis selektif kainate dan-amino-3-hydroxy-5-metil-

4-isoxazole asam propionat [AMPA]) bervariasi dengan komposisi subunit reseptor. Jika

suatu subunit khusus (GluR2) hadir, saluran tersebut kedap kalsium. Sebaliknya,

reseptor AMPA yang GluR2 kurangnya adalah kalsium-permeabel. Kegiatan subunit

GluR2 tergantung pada editing pasca transkripsional GluR2 mRNA. Kerentanan selektif

neuron motor AMPA dapat dijelaskan baik oleh fakta bahwa ekspresi GluR2 di neuron

motor biasanya lebih rendah daripada di neuron lain atau suatu penurunan dalam

pengeditan mRNA GluR2 pada pasien dengan ALS. Kemungkinan excitotoxicity glutamat

pada pasien dengan ALS diketahui dengan ditemukannya peningkatan kadar glutamat

dalam CSS pada pasien dengan ALS. Peningkatan glutamat bisa menjadi excitotoxik,

dengan meningkatkan kadar kalsium gratis melalui aktivasi langsung kalsium

permeabel reseptor atau saluran kalsium. Meningkatnya kadar glutamat dalam CSS juga

dapat hasil dari transportasi glutamat gangguan pada sistem saraf pusat. Kegiatan

sinapsis glutamat biasanya diakhiri oleh reuptake neurotransmitter oleh rangsang

transporter asam amino (EAATs), biasanya protein EAAT1 dan EAAT2 pada astrosit

perisynaptic. Rothstein,x mengatakan bahwa hilangnya selektif EAAT2 pada pasien


7



dengan ALS mengganggu transportasi glutamat. Kehilangan EAAT2 ini disebabkan

kelainan mRNA EAAT2.

Mutasi SOD1 juga dapat mempengaruhi tingkat kalsium intraselular melalui efek

toksik langsung pada mitokondria, yang penting untuk kalsium homeostasis. Beban

metabolik yang tinggi pada neuron motor dan ketergantungan akibat sel-sel pada

fosforilasi oksidatif dapat membuat mereka rentan terhadap hilangnya fungsi

mitokondria.xi

Apoptosis

Banyaknya pemicu ALS dapat mengganggu beragam fungsi sel yang penting untuk

kelangsungan hidup neuron motor. Dalam SOD1-mediated ALS, kemungkinan besar

motor neuron mati akibat apoptosis.xii Walaupun apoptosis adalah peristiwa di akhir

degenerasi neuron motor, penghambatan kematian sel terprogram mungkin

memperbaiki ALS. Beberapa teori telah diusulkan untuk menjelaskan patogenesis

molekul ALS. Kemungkinan bahwa lebih dari satu mekanisme ini memberikan

kontribusi untuk ALS manusia.

Gambar 2. Patogenesis ALS.


8



KLASIFIKASI

Klasifikasi idiopatik MND:

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

Primary lateral sclerosis (PLS)

PLS melibatkan lateral kortikospinal.

Progressive muscular atrophy (PMA)

Gangguan primer pada segmen anterior yaitu adanya destruksi sel.

Bulbar

Pseudobulbar palsy - Spastik

Progressive bulbar palsy - spastik and flaccid

Tabel 1. Perbedaan gejala pada tiap-tiap tipe MND.

* Bulbar region pada table diatas adalah mulut, wajah, dan tenggorokan

Sedangkan pada ALS sendiri terdapat 3 tipe:

A. Classic sporadic

o Acute

Poliomielitis

Herpes zoster

Coxsackie virus

West nile virus

o Chronic

Upper and lower motor neurons

Amyotropic lateral sclerosis

http://en.wikipedia.org/wiki/Amyotrophic_lateral_sclerosis

http://en.wikipedia.org/wiki/Primary_lateral_sclerosis

http://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_muscular_atrophy

http://en.wikipedia.org/wiki/Pseudobulbar_palsy

http://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_bulbar_palsy


9



Predominantly upper motor neurons

Primary lateral sclerosis

Predominantly lower motor neurons

Progressive muscular atrophy

Progresif bulbar palsy

B. Familial

C. Mariana Island forms

GEJALA KLINIS

Disfungsi UMN/LMN:xiii

Kelemahan (klasik ALS kelemahan biasanya karena disfungsi atau kehilangan

LMN).

Kram otot.

Kesulitan berbicara dan mengunyah.

Ketidakseimbangan.

Disfungsi UMN:

Spastisitas.

Reflek tendon yang cepat atau menyebar abnormal.

Adanya reflek patologis.

Hilangnya ketangkasan dengan kekuatan normal.

Disfungsi LMN:

Fasikulasi.

Atrofi.

Foot drop

Kesulitan bernafas.

Gejala emosional:

Tertawa dan menangis involunter.

http://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_muscular_atrophy


10



Depresi.

DIAGNOSIS

1. Kriteria El Escorial

Berdasarkan kriteria El Escorial, diagnosis ALS didasarkan dari:

Tabel 2. Kriteria El Escorial.6

PRESENCE ABSENCE

Bukti adanya degenerasi LMN

dari klinikal, elektrofisiologik

atau pemeriksaan

neuropatologik (biopsy otot).

Elektrofisiologik dan bukti

patologik dari proses penyakit lain

yang mungkin menjelaskan gejala

dari degenerasi LMN atau UMN.

Bukti adanya degenerasi UMN

dari pemeriksaan klinis.

Bukti neuroimaging dari proses

penyakit lain yang mungkin

menjelaskan gejala dan tanda

elektrofisiologik.

Penyebaran progresif dari gejala

dan tanda dari satu region ke

region lainnya, sesuai dengan

anamnesis atau pemeriksaan.


11



Gambar 3. Revised El Escorial criteria diagnosis of ALS.xiv

Dapat juga menggunakan kriteria lain dari World Federation of Neurology (WFN)xv,

dimana harus terdapat:

Bukti adanya lesi UMN

Bukti adanya lesi LMN

Bukti adanya progresifitas

Dalam menggunakan kriteria WFN, ada 4 regio yang harus diketahui:

Bulbar – Otot wajah, mulut, tenggorokan.

Cervical – Otot belakang kepala, leher, bahu, pundak, ekstrimitas atas.

Thoracic – Otot dada dan abdomen, dan bagian tengah dari otot spinal.

Lumbosacral – Otot belakang bagian pundak bawah, paha, dan ekstrimitas

bawah.


12



Gambar 4. 4 Regio/level dari tubuh.

2. Electrodiagnostic studies

Semua pasien yang diduga ALS harus menjalani uji elektrodiagnostik, seperti Nerve

conduction studies dan Needle electromyography (EMG) untuk:

Memastikan keterlibatan dari LMN

Mendeteksi kemungkinan penyakit LMN lainnya.

Menyingkirkan penyebab neurologic lain yang mengenai saraf perifer, NMJ,

atau otot, yang dapat memimik dan membingungkan diagnosis ALS (multi

fokal neuropati dengan blok konduksi, chronic inflammatory demyelinating

polyneuropathy, MG).

Untuk menegakkan diagnosis ALS menggunakan EMG harus ditemukan tipikal disfungsi

LMN pada setidaknya 2 dari 4 regio system saraf.

3. Neuroimaging studies

Dilakukan MRI kepala/tulang belakang untuk menyingkirkan lesi structural dan

diagnosis lain pada pasien yang dicurigai ALS (tumor,spondylitis, siringomielia, stroke

bilateral, dan MS).

4. Laboratory studies

Pemeriksaan darah, urin, CSS untuk menyingkirkan diagnosis lainpada pasien diduga

ALS.


13



5. Biopsi otot

Terutama dilakukan pada pasien dengan presentasi klinis yang tidak khas, terutama

dengan lesi UMN yang tidak jelas. Biosi digunakan untuk menyingkirkan adanya

miopati, seperti inclusion body myositis.

DIAGNOSIS BANDING

Tabel 3. Diagnosis banding dari ALS.xvi

KOMPLIKASI


14



Breathing problems

Pada ALS biasanya terjadi paralisis dari otot pernafasan. Pada ALS tahap lanjut,

penderita dapat ditrakeostomi. Kegagalan pernafasan terutama terjadi 3 sampai 5

tahun.

Eating problems

Saat otot untuk mengunyah sudah terkena, orang dengan ALS menjadi malnutrisi dan

dehidrasi. Dan juga beresiko tinggi akan terjadinya aspirasi makanan, air, atau saliva ke

paru-paru, yang akhirnya dapat menyebabkan pneumonia. Penggunaan NGT dapat

mengurangi insiden terjadinya pneumonia.

Dementia

Penderita ALS, beresiko tinggi untuk timbulnya dementia, hal ini masih belum terlalu

dapat dimengerti. Dementia yang sering pada ALS:

Frontotemporal dementia

Alzheimer's disease

TATALAKSANA

Medikamentosa

a. Simtomatik

Kram otot

Konstipasi

Fatigue

Nyeri

Depresi

b. Excitotoxicity

Antagonis glutamate

Karena pada ALS terdapat kelebihan glutamate, sehingga pengobatannya

menggunakan antagonis glutamate. Menurut penelitian penggunaan 100mg/hari


15



dapat meningkatkan survival, namun tidak berefek untuk meningkatkan

kekuatan otot.

c. Neuroinflamasi

Tabel 4. Obat yang digunakan pada ALS.xvii

Non medikamentosa

Physical therapy.

Dilakukan untuk mempertahankan kekuatan otot dan ROM selama mungkin

Speech therapy.

Karena ALS mempengaruhi otot-otot yang Anda gunakan untuk berbicara,

komunikasi menjadi masalah karena penyakit berkembang. Seorang terapis

bicara dapat membantu mengajar teknik untuk membuat pidato Anda lebih jelas

dipahami. Kemudian pada penyakit ini, ahli terapi bicara dapat

merekomendasikan perangkat seperti synthesizer pidato dan komputer yang

dapat membantu Anda berkomunikasi.


16



BAB III

KESIMPULAN

ALS merupakan penyakit yang fatal dan jarang ditemukan. Karena etiologi

penyebab primer terutama dikarenakan genetik. Banyak penelitian yang sudah

dilakukan namun belum juga dapat ditemukan terapi yang efektif. Prognosis dari

penyakit inipun buruk, satu-satunya hal yang dapat dilakukan adalah dengan

meningkatkan survival dan memperlambat progresifitas penyakit.

DAFTAR PUSTAKA


17



i Borasio GD, Miller RG, Clinical characteristics and management of ALS. Semin Neurol

2001;21:155-66.

ii Belsh JM. Definition of terms, classification, and diagnostic criteria of ALS. In: Belsh JM,

Schiffman PL, editors. Amyotrophic lateral sclerosis:diagnosis and management for the clinician.

Armonk (NY): Futura Publishing Company; 1996:27.

iii Murray B. Amyotropic lateral sclerosis. In: Katirji B, Kaminski HJ, Preston DC, et al, editors.

Neuromuscular disorder in clinical practice. Boston:Butterworth-Heinemann;2002:417-44.

iv Cleveland DW. From Charcot to SOD1: mechanisms of selective motor neuron death in ALS.

Neuron 1999;24:515-20.

v Gurney ME, Pu H, Chiu AY, et al. Motor neuron degeneration in mice thet express a human, Zn superoxide dismutase mutation. Science 1994;264:1772-5 vi Estevez AG, Crow JP, et al. Induction of nitric oxide-dependent apoptosis in motor neuron by zinz-deficient superoxide dismutation. Science 1999:286:2498-500. vii Sommer B, Kohler M, et al. RNA editing in brain controls a determinant of ino flow glutamate gated channels. Cell 1991;67:11-9 viii Julien JP, et al. Cytoskeletal abnormalities in amyotrophic lateral sclerosis:beneficial or detrimental effect? J Neurol Sci 2000;180:7-14. ix Elliot JL, Snider WD. Parvalbumin is marker of ALS-resisitant motor neuron. Neuroreport 1995;6:449-52. x Rothstein JD. Excitotoxicity and neurodegeneration in ALS. Clinical Neuroscience 1999;170:45-50. xi Carriedo SG, Sensi SL, et al. AMPA exposure indecu mitochondrial calcium overload. J Neuroscience 2000:20:240-50 xii Martin LJ. Neuronal death in amyotrophic lateral sclerosis is apoptosis: possible contribution of a programmed cell death mechanism. J Neuropathol Exp Neurol 1999;58:459-71 xiii Armon C. ALS 1996 and Beyond: New Hopes and Challenges. A manual for patients, families and

friends. Fourth Edition. California: Published by the LLU Department of Neurology, Loma

Linda; 2007

xiv Brooks BR, Miller RG, Swash M. El Escorial revisited: revisied criteria for diagnosis of

amyitrophic lateral sclerosis. Airlie House “Current Issues in ALS Therapeutic Trials” Work-shop

contributor. World Federation of Neurology. Research Group on Motor Neuron Diseases.

Available at www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htm.

http://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htm


18



xv Armon C. ALS 1996 and Beyond: New Hopes and Challenges. A manual for patients, families and

friends. Fourth Edition. California: Published by the LLU Department of Neurology, Loma

Linda; 2007

xvi Rowland LP. Hereditary and acquired motor neuron diseases. In: Rowland LP, ed. Merritt’s

Book of Neurology. Baltimore, Md: Wiliams & Wilkins; 1995:742-749.

xvii Bensimon G, Lacomblez L. Food and Drug Administration. NEJM Med 1994;330:585-91.

Documents

Amyotropic Lateral Sclerosis