Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 217, S. 360--365 (1953).

Aus dem Pharmakognostischen und dem Pharmakologischen Institut der Universitgt Innsbruck (Direktoren: 0. SCHAV~AZ~ und A. JARISC~).

Analgetika und Darmmotorik. II. Wirkung auf den Liingsmuskeltonus.

Von 0. SCHAUMANN~ K. JOCHUM und W. SCHAUMANN.

Mit 5 Textabbildungcn.

(Eingegangen am 3. August 1952.)

In einer frfiheren VerSffentlichung 1 wurde gezeigt, dab die hemmende Wirkung der morphin/£hnlichen (mo.-/~.) Analgetika auf die Peristaltik des Meerschweinchendfinndarms in der Versuchsanordnung nach T R ~ - DELENBURG ihrer analgetischen Wirksamkeit parallel geht und yon ihrer Wirkung gegenfiber kontraktionserregenden Giften (Acetylcholin, Hista- min) vollkommen unabh~ngig ist. Diese Wirkung wurde als Durch- brechung eines l~eflexbogens aufgefal3t und mit dem Mechanismus der Analgesie als Unterbrechung des Schmerzreflexes in Parallele gesetzt. Dabei wurde die Beobachtung gemacht, dal3 die Unterdrfickung der peristaltischen Wellen durch die mo-K. Analgetika stets auch mit einer Verminderung des durch den Innendruck gesteigerten L/~ngsmuskeltonus verknfipft ist.

Da diese Tonus~nderung eine quantitativ besser auswertbare GrSl3e ist als die immerhin etwas launenhafte peristaltische Welle, wurde nun versucht, eine isolierte TonuserhShung der L~ngsmuskulatur des Meer- schweinchendfinndarms zu Untersuchungen fiber die Wirkung der mo-~. Analgetika heranzuziehen.

Zu diesem Zweck mul~ten erst die Bedingungen gefunden werden, unter denen durch ErhShung des Innendrucks zwar eine Verkiirzung der Li~ngsmuskulatur, aber keine peristaltische Welle ausgelSst wird.

Die allgemeine Versuchsanordnung war wie in der vorhergehenden Mitteflung (tie Methode von TRENDELENBURG 2. Ftir die als Badfltissigkeit verwendete Fleisch- 16sung a wurdc wcgen der schwierigen Beschaffung der nStigen grol3en Mengen wirk- lich einwandfreien destillierten Wassers Leitungswasser unter Berficksichtigung seines Calciumgehaltes verwendet. Dies hat sich in unseren Versuchen mit dem relativ wenig gel6ste Substanz enth~ltenden Innsbruckcr Leitungswasser aus- gezeichnet bewahrt.

Zur Unterdrfickung der Peristaltik wurden folgende Wege versucht: 1. Ermi~dung der Peristaltik. Wie schon TRENDELENBURG gefunden hat, hSrt

bci gleichbleibendcm Innendruck die Peristaltik nach einiger Zeit yon selbst auf. Zum Unterschied yon der Peristaltikhemmung durch die mo-~. Analgetika bleibt dabei bei guten Darmpriiparaten die Langsmuskulatur verktirzt, bis naeh einiger

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Zeit ehle neue Gruppe peristaltischer Wellen auftritt . Diese Pause zwischen 2 peri- staltischen Wellen kann dana zum Studium des isolierten L~ngsmuskeltonus verwendet werden.

2. ~nderung der prt unzl der Temperatur der Tyrodel6sung. Um suboptimale Bedingungen zu schaffen, wurde die p~ der Fleisehl6sung zwischen 6,5--7,8 variiert. Der gesuchte Zweek einer Zuriickdr~ngung derPeristaltik bei erhaltener L~ngs- muskelverkiirzung wurde dadurch ebensowenig erreicht wie durch eine Herab- setzung der Badtemperatur bis auf 31 °.

3. Herabsetzung des Ca-Gehaltes. In Anlehnung an den Vorschlag yon Koc~- ~iArr~r 4, den Spontanrhythmus des 1Keerschweinehenuterus dutch Herabsetzung des Ca-Gehaltes der TyrodelSsung zu unterdriicken, wurde bei sonst gleiehbleibeader Zusammensetzung der Ca-Gehalt der Badfltissigkeit auf die H~lfte herabgesetzt. Diese Modifikation hat sich sehliel31ich am besten bew~hrt und wurde in der iiber- wiegenden Mehrzahl der Versuche angewandt. Durch langsame Steigerung des Innendruckes auf 1--2 cm Wassers~ule kann man so eine beachtliehe Verktirzung der L~ngsmuskulatur erzielen, ohne dal3 zuni~chst Peristaltik eintritL die allerdings bei weiterer Steigerung des Innendrucks dana schlieBlich auch unter diesen Be- dingungen einsetzt. Da unter diesen Bedingungen der L~Lngsmuskeltonus sehr emp- findlich auf~nderungen des Innendruekes anspricht, mul3 darauf geachtet werden, dal3 dieser sieh im Laufe der Versuche nieht ~ndert. Der Flfissigkeitsspiegel im Bad- gefafl muff daher auf gleicher ttShe gehalten werden. Es wurde deshalb naeh Zusatz der zu priifenden Lfsung und Durchmischung immer ein der zugesetzten Fliissig- keitsmenge gleiches Volumen der Badfliissigkeit wieder entfernt,

Nach dieser Methode kann man, wie die nachfolgenden Kurvenbei- spiele 1--3 zeigen, die verschiedenen Analgetika ausgezeichnet auf ihren

7m~n f J r l J l l l [ r l l

3

a b

Abb. 1. Fleischl6sung mit halbem Ca-Gehalt. Innendruck 1 cm; die Basislinie gibt den Ruhetonus an. Bei x Auswaschen. a) 1. Dolantin 4,0 y; 2. Dol. 6,0 y; 3. Morphia 0,6 y. b) dasselbe Darmstiick :

0,5 y Atropin; allm~ihliche Tonussenkung etwa wie nach 0,6 7 Me.

I . 2 3 I g 3

I rain x l l I ' f ' l l f l t l 8, b

Abb. 2. Innendruck dauernd 1 cm; normale Fleisch-LSsung, bei x Auswaschen. a) bei I. 1-h[ethyl- oxymorphinan o,4 ~,; bei 2. d-Methyl- oxymorphinan 20 ~; bei 3. 1-~Iethyl-oxymorphinan 0,2 y. b) dasselbe Darmstiick: bei 1.1-Methyl-oxymorphinan 0,3 ~,; bei 2. d-l~Iethyl-oxymorphinan 100 y;

bei 3. 1-~Iethyl-oxymorphinan 0,3 y unwirksam.

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362 O. SCnAVMA~, K. Joe~u i und W. Scm~vMA~:

Wirkungswert vergleichsweise priifen. Wie in der vorhergehenden Mit- teflung am Peristaltikreflex, so ergaben sich auch jetzt am L~ngsmuskel- tonus VerhMtniszahlen, die dem analgetischen Wirkungsverhi~ltnis paral- lel gehen. Besonders deutlich zeigt sich dies auch hier wieder bei den

I rain I I l L l l l l I I I I

a b c Abb. 8. 1 cm I n n e n d r u c k ; Fle ischlSsung m i t ha lbem Ca-Gehal t . a) 0,6 ~ 1-Polamidon; b) 1,0 7

1-Polamidon; c) 10 ~ d -Polamidon .

optischen Isomeren der gleiehen Verbindung; so dem d- und 1-2-Dime- thylamino-4,4-diphenylheptanon-5 (Polamidon) und besonders am d- und 1-N-Methyl-3-Oxymorphinan (Dromoran). Die beifolgende Tabelle gibt

Tabelle.

P r ~ p a r a t e Pe r i s t a l t i k ~ Analgesie L Tonus

d-Pol : 1-Pol . . . . . 1/15 d-Drom. : 1-Drom . . . . ~ 1/300 Mo:.-Drom . . . . 1/2 Mo : 1-Pol . . . . . . j 1/1,7 Mo : 1-Pol . . . . . . ] 1/1,7 1-Pol. : l-Drom . . . . i Dol. : 10720 . . . . I 1/i2 Dol. : Mo . . . . . . I

1/7--1/12,5 <1/5o

(~/3.4

1/10 1/7

1/10 < 1/30o

1/3 1/3 1/2 1/2 1/10 1/7

Pol. 2-Dimethylamino-4,4 diphenylheptanon-5 (Polamidon); Dol. 1-Methyl-4- phenylpiperidincarbons~urei~thylester (Dolantin) ; 10720 1-MethyL4-(3-oxyphenyl)- piperidino-~thylketon; Drom. N-Methyl-oxymorphinan.

eine (~bersicht fiber die an der Peristaltik, dem L~ngsmuskel tonus und der Analgesie gefundenen Wirkungsverh~ltnisse.

Einen kleinen Nebenbefund, der noch welter verfolgt werden soU, zeigt noch Kurve 2. Bei Anwesenheit einer grol]en Dosis yon d-N-Methyl- Oxymorph inan bleibt~, die Wirkung des 1-Isomeren aus. Es scheint also eine Konkur renzhemmung zwischen den beiden Isomeren zu bestehen.

Mit der gleichen Versuchsanordnung l~I~t sieh auch sehr schSn der Unterschied zwischen der TonuserhShung der L~ngsmuskulatur infolge direkter Erregung durch Acetyleholin und His tamin einerseits und der- jenigen durch Steigerung des Innendrueks sowie die differente Wi rkung

Analgetika und Darmmotorik. 363

des Mo auf diese beiden Arten einer Tonussteigerung zeigen. Gibt man am drucklosen Darm eine submaximal kontrahierende Dosis yon Acetyl- cholin bzw. Histamin, so kann man durch Steigerung des Innendruckes eine weitere Verkfirzung der L~ngsmuskulatur erzielen. Mo hebt nur diese dutch Drucksteigerung erzielte Tonuserh6hung auf, nicht aber den auf Acetylcholin bzw. Histamin beruhenden Anteil. Erst der sowohl vagolytisch wie histaminolytiseh wirkende 1-Methyl-4-Phenylpiperidin-

3

\

1

a b Abb. 4. FleisehlSsung rait halbem Ca-Gehalt; bei x Auswasehen. a) bei 1. ~ y Hista~fin, bei 2. Stei- gerung des Imaendruekes auf 1,5 era; bei 3. jedesmal 40 ~, l~orphin, bei 4.5 ~, Dolantin. Aueh durch die sehr hohe No-e-abe wird der Tonus nur um den auf der Drueksteigerung beruhenden AnteI1 gesenkt, erst Dolantin wi rk t auch gegen Histamin. b) Anderes Darmsti ick: bei 1. 0,2 ~, Azetyl- Cholin, bei 2. Steigerung des Innendruckes auf 5,5 cm; die Peristal t ik wird durch 2 r Mo bei 3. aufgehoben, ohne dal~ die durch das Azetycholin bewirkte Tonussteigerung vermindert wird,

erst 10 y Dolantin bei 4. heben die Azetylcholinwirkung auf.

carbons~urei~thylester (Dolantin) paralysiert dann auch die Acetylcho- lin- bzw. tt istaminwirkung (Abb. 4).

Schliel~lich sei noch eine Beobachtung mitgeteilt, deren Verfolgung vielleicht weitere Aufschlfisse fiber den Mechanismus der reflektorischen

1 rain ~ I I I l l i I ] ]

7 2 '% 1 2

b c Abb. 5. FleischlSsung mi t halbem Ca-Gehalt. l~egativer Innendruck von 1 cm. Bei x Auswaschcm bei stillstehendem Kymographion; der unterste Punkt der Linie gibt dabei die J:I6he des Ausgangs- tonus an. a) bei 1. 0,4 7 Morphin; bei 2. 0,1 r 1-Methyl-oxymorphinan. b) 0,2 ~, 1-Polamidon,

c) bei 1.0,4 ~, Morpin; bei 2. 1.0 y Atropin.

Darmmotorik geben k6nnte. In einzelnen F/illen wurde nach 1/inger- dauernden Versuchen am selben Darmsttick beobachtet, dab auch ohne Innendrucksteigerung, selbst bei negativem Innendruck, eine allm/~hlich

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364 0. ScttAU~A~, K. JoCHUM undW. ScHAU~AN~:

zunehmende Verkiirzung der L~ngsmuskulatur eintrat, die durch Spfilen aber auch durch Mo sowie durch Atropin aufgehoben werdeu konnte (Abb. 5).

Besprechung der Versuche. Der Nachweis, dab durch die mo-~. Analgetika entsprechend ihrer

analgetischen Wirksamkeit nicht nur der Peristaltikreflex, sondern auch die durch Steigerung des Innendrucks bewirkte Tonussteigerung der Liingsmuskulatur aufgehoben wird, spricht wohl mit groBer Wahrschein- lichkeit daffir, daB auch diese als reflektorisch bedingt aufzufassen ist. DaB sie nicht rein myogener Natur sein diirfte, wie dies FELDBERG u. LI~ 5 auf Grund ihrer Versuche mit Lokalan~stheticis und Curare an- nehmen, geht daraus hervor, dab die in unseren Versuchen stark tonus- senkenden Verbindungen, M o u n d N-Methyl-Oxymorphinan, gegenfiber Tonussteigerungen durch Acetylcholin, Histamin oder Barium unwirk- sam sind. Am klarsten zeigen das die Versuche, in denen bei kombinierter Anwendung yon Acetylcholin bzw. Histamin und Innendrucksteigerung durch Mo nur der auf der Drucksteigerung beruhende Anteil der L~ngs- muskelverkiirzung aufgehoben wird, dagegen nicht der durch Acetyl- cholin bzw. t t istamin bedingte Anteil.

Auch die vorliegenden Versuche sind daher geeignet, die in der vor- hergehenden Mitteilung gezogene SchluBfolgerung zu stiitzen, dab durch die mo-~t. Analgetika der Reitexbogen in den betreffenden Schaltstellen unterbrochen wird, da eine Wirkung, vor allem des Mound des N-Methyl- Oxymorphinan auf Receptor oder Erfolgsorgan nach den bisherigen experimentellen Erfahrungen ebenso unwahrscheinlich ist wie auf die afferenten und efferenten Leitungsbahnen.

Einer besonderen Besprechung wiirden noch die Beobachtungen an der ohne Druckreiz mitunter auftretenden TonuserhShung der L~ngs- muskulatur bediirfen. Die Auswaschbarkeit und die allm~hliche Wieder- kehr k6nnten zun~chst auf einen humoralen Ursprung durch einen in die Badflfissigkeit fibertretenden Stuff hindeuten. Am ni~chstliegenden w~re es, dabei an den von EULER U. GADDUM 6 beschriebenen Faktor P und den yon VOGT 7 untersuchten ,,Darmstoff" zu denken. W~hrend aber diese Stoffe yon den Autoren als atropinfest beschrieben wurden, lieB sich in unseren Versuchen die spontane, ebenso wie die durch Innen- druckerhShung erzielte Tonussteigerung durch Atropin aufheben. Be- sunders bemerkenswert ist aber, dab sie auch durch Mo zu beseitigen war. Damit f~llt auch die MSglichkeit weg, dab es sich um in der Bad- flfissigkeit angereichertes Acetylcholin handeln kSnnte, da Mo gegen dieses unwirksam ist. Ebensowenig kann es sich um Histamin handeln, da gegen dieses sowohl Mo wie auch Atropin in den verwendeten Dosen versagen.

Analgetika und Darmmotorik. 365

Schon nach diesen Beobachtungen ist ein humoraler Mechanismus dieser spontanen Tonussteigerung durch einen in die Badfliissigkeit fiber- getretenen ,,Erregungsstoff" recht unwahrscheinlich geworden. Eine Er- kl~rung des Mechanismus dieser Tonussteigerung sowie ihrer Aufhebung durch mo-~. Analgetika ist ohne gewagte Hypothesen vorliiufig nicht m6glich. In ihrem Verhalten entspricht sie weitgehend der durch Innen- drucksteigerung ausgelSsten TonuserhShung, so daii zwischen beiden Arten der Verkfirzung der L~ngsmuskulatur wohl ein innerer Zusammen- hang bestehen kSnnte. Hieriiber k6nnen erst weitere Versuche Aufschlu[] geben, die bereits in Angriff genommen wurden.

Zusammenfassung. Der durch Innendrucksteigerung am isolierten Meerschweinchendarm

unter den beschriebenen Umst~nden erzielbare isolierte Tonusanstieg der L~ingsmuskulatur wird durch mo-~. Analgetika entsprechend ihrer anal- getischen Wirksamkeit gesenkt.

Dies spricht dafiir, dab auch diese TonuserhShung ffir sich ein reflek- torischer Vorgang ist, der durch die Analgetika dieser Gruppe durch- brochen wird.

Auch die nach liingerer Versuchsdauer ohne Innendrucksteigerung auftretende spontane TonuserhShung der L~ingsmuskulatur wird durch Morphia, abet auch durch Atropin aufgehoben. Ein in die BadfliissigkeR fibertretender ,,Erregungsstoff" scheint dabei keine Rolle zu spielen.

Literatur. 1 SC~AVMA~, O., M. GIOVANni1 u. K. JocHu~: Arch. exper. Path. u. Phar-

makol., im I)ruck (1952). - - 2 TRE~D~L~BURO, P.: Arch. expel Path. u. Phar- makol. 81, 55 (1917). - - 3 FL~ISC~, A.: Arch. exper. Path. u. Pharm~kol. 94, 22 (1922). - - 4 KOCHMX~N, M. : Hoppe-Seylers Z. 115, 304 (1921). --5 FELDB~RO, W., a. R. C. Y. LI~: Brit. J. Pharmacol 4, 33 (1949). 6 EVL~R, U. v., u. J. A. GADDWI : J. of Physiol 72, 74 (1931). - - 7 VOGT, W.: Arch. exper. Path. u. Pharmakol 206, 1 (1949); 210, 31 (1950).

Prof. Dr. O. SCaAU~AN~, Innsbruck, Pharmakognostisches Institut der Universit~t, Peter-Mayr-Str. 1.