ANEMIA MAKROSITIK

E.M. Hidayat

Anemia MakrositikAnemia disertai peningkatan nilai volume eritrosit rata-rata (MCV).Ukuran RBC normal : (MCV : 80 100 fL dan 7 8.64 ) Makrosit : MCV > 100 fL, > 9.0

makrositosisKeadaan dimana volume /ukuran eritrosit lebih dari normal (MCV > 100 fL/ > 9.0 ).Makrositosis dapat terjadi pada :Anemia Non Megaloblastik Anemia Megaloblastik

Anemia makrositik non megaloblastikBerhubungan dengan :Peningkatan luas permukaan membran eritrosit (increased membrane surface area)Peningkatan eritropoisis (accelerated erythropoisis)AlkoholismCOPD

Anemia makrositik non megaloblastik dapat disebabkan Penyakit hati (hepatic disease) obstructive jaundiceHipotiroidismAlkoholismRefractory anemia : anemia aplastik, MDS, acquired sideroblastic anemia, myelophthisic anemia.Drug induced macrocytosis

Anemia Makrositik MegaloblastikPenyebab :Defisiensi vitamin B12 Defisiensi asam folat Defisiensi vit B12 dan asam folat

Defisiensi Vit B12 dapat disebabkan :Kekurangan vit B12 dalam diet : vegetarianLack of intrinsic faktor : Anemia pernisiosa , gastrectomyImpaired ileal absorption of vit B12 : ileitis, sprue, defective receptorsInherited disorders of DNA synthesisSekunder thd : kecacingan (diphyllobothrium latum), drugs

Asam folatAsam folat ada dalam bentuk polyglutamate di sayuran hijau, liver, daging, buah.Kebutuhan minimal/hari 50 gDiserap di duodenum dan jejunum , polyglutamate monoglutamate (5-methyl THF)Simpanan folat di liver sangat sedikit diet kurang, dlm beberapa bulan defisiensi folat

Penyebab defisiensi asam folatKekurangan folat dalam dietMalabsorpsi folat : sprueKebutuhan folat meningkat : Kehamilan, anemia hemolitik kronik, Hemodialisis kronik, NeoplasmaObat antagonis thd folat.Alkoholism

Patofisiologi : Anemia makrositik non megaloblastik pada hepatitis & obstrucive jaundiceEritrosit mature : tidak dapat mensintesis lipid kebutuhan akan lipids disuplai oleh lipids (kolesterol & fosfatidil-cholin/lecithin) plasma. Proses transfer dipengaruhi antara lain oleh LCAT (lecithin-cholesterol- acyl-transferase), yg transfer FFA ke kolesterol bebas kolesterol ester ke plasma kolesterol di membran <

Pada defisiensi LCAT, jumlah kolesterol bebas dan lecithin di membran RBC meningkat Pada hepatitis, aktivitas LCAT menurun penimbunan kolesterol dan lecithin di membran RBC, menyebabkan luas permukaan membesar oval makrosit dan sel target.

Makrositosis pada alkoholismPada alkoholisme kronik, menimbulkan toksisitas pada sumsum tulang dan menimbulkan kekurangan nutrisi : defisiensi asam folat dari diet dan vitamin B12. makrositosisMakrosit menghilang setelah abstinence terhadap alkohol beberapa bulan

Makrositosis pada COPDPada COPD terjadi retensi CO2 yang berakibat RBC lebih banyak menahan air (H2O) sehingga RBC membesar

Makrositosis pada hipotiroidismPada hipotiroidism kadar kolesterol plasma dan trigliserida meningkat akibat berkurangnya aktivitas enzim LPL (lipid protein lipase) dan berkurangnya rpembentukan reseptor LPL di hati.

Anemia makrositik megaloblastikDisebabkan oleh gangguan sintesis DNA, yang disebabkan defisiensi vit B12 dan/atau folat.Merupakan penyebab utama anemia makrositik anemia megaloblastik.

Metabolisme vit B12 Vit B12 berasal dari diet hasil sintesis mikro-organisma.Tubuh tidak dapat mensintesis vit B12Absorpsi vit B12 dipengaruhi faktor intrinsik (IF) yang disintesis oleh sel parietal di bagian fundus lambung.sekresi IF distimulasi oleh : methacholine, histamin, gastrin.Sekresi dihambat oleh : atropin, vagotomi, H-2 receptor blocker (cimetidine).

Metabolisme vit B12 (lanjutan)Di ileum komplek IF-B12 berikatan dengan reseptor spesifik di membran mikrovilli sel mukosa ileum diserap sel ileum masuk sirkulasi darah.Vit B12 di plasma berikatan dengan protein pengangkut transcobalamin TC-II, yang disintesis oleh hepatosit,

Metabolisme vit B12 (lanjutan)Komplek TC-II vit B12 ditransportasi ke dalam sel sumsum tulang & jaringan lain.Vit B12 disimpan di liver Defisiensi TC-II anemia megaloblastik

Patofisiologi defisiensi vit B12Penyebab utama anemia makrositik megaloblastik : kegagalan sintesis DNA.Dalam proses sintesis DNA, diperlukan vit B12 dan folat sebagai ko-faktor dalam proses sintesis DNA.Vit B12 diperlukan untuk konversi homocysteine methionine dalam proses perubahan methyl THF4 THF4 . Methyonine synthetase Homocysteine + metil FH4 metionine + FH4 vit B12

Peran vit B12, folat dalam sintesis DNADeoxyuridine thymidine DNA monophosphate monophosphate

CH2=THF DHF asam folat

THF Methionine Vit B12 Homocysteine 5-methyl THF

Sintesis DNA dapat terhambat :Konsumsi obat : chemotherapeutic agents : methotrexate, purin antagonis (6-mercaptopurine), pyrimidine antagonist (cytosine arabinoside), obat hydroxylurea (obat vaso-occlusive pain pada sickle cell disease),zidovudine (obat HIV).

Anemia pernisiosaEtiologi : impaired IF productionPada sebagian besar penderita ditemukan antibodi terhadap IF di serum, cairan lambung.Ada beberapa tipe antibodi :Tipe I (blocking antibody)Tipe II (binding antibody)

Anemia pernisiosa dapat menyertai kelainan endokrin lain atau penyakit autoimun, seperti penyakit Hashimoto, penyakit Addison.

Defisiensi asam folatDietary lack of folateMalabsorption of folate : sprueIncreased need of folate : Pregnancy, Chronic hemolytic anemia, HemodialisisDrug : chemotherapeutic agents, alkohol, oral contraceptives, phenytoin

alkoholismBerpengaruh terhadap sumsum tulang : vakuolisasi rubriblast, meningkatkan serum besi, trombositopenia ringan, menghambat respons retikulosit thd jumlah asam folat fisiologis.Menimbulkan malabsorpsi beberapa bahan yang larut dalam air antara lain asam folat

Anemia pernisiosa Kelainan pada mukosa lambung (proses autoimun) dinding mukosa menipis infiltrasi sel plasma & limphoid metaplasia usus achlorhydria & sekresi IF kurang. Vit B12 tidak dapat diabsorpsi usus anemia megaloblastik

Manifestasi klinik Tanda-tanda anemiaIkterus (slight jaundice) akibat meningkatnya kadar bilirubin I.Papila di lidah menghilang, lidah jadi halus, terutama di bagian pinggir.Lidah berwarna merah dan nyeri.Gejala neurologi : parestesia, abn gaitMental : megaloblastic madness

Morfologi darah tepi & sumsum tulangDarah tepi :Makrositosis (MCV > 100 fL). RBC : oval makrosit (dibedakan dengan makrosit pada retikulositosis (bulat, kebiruan, polichromatophilic RBC), makrosit pada liver disease, alkoholisme : bulat, kemerahan)

Darah tepi (lanjutan)Pada defisiensi berat : anisopoikilositosis : oval makrosit, target sel, schistosit, sferosit, tear drop cells. RDW (red cell distribution width) meningkat.Benda inklusi di RBC : Howell-Jolly body, basophilic stippling.Granulosit : hipersegmentasi inti netrofil segmen (lobus > 5 sebanyak > 5%),

Darah tepi (2)Ada triad : MCV > 100, oval makrosit, hipersegmentasi neutrofil megaloblastik.Pansitopenia (anemia, leukopenia, trombositopenia)Hitung retikulosit rendah.Umur RBC lebih pendek, ineffective erythropoisis, tanda2 hemolisis.

Sumsum tulangPrekursor RBC, WBC, megakariosit megaloblastik.Granulosit : metamielosit dan stabcell (batang) raksasaMegakariosit : hiperlobulated, pembentukan trombosit di sitoplasma megakariosit menurun.

Parameter laboratorium lainKadar vit B12 serum rendahKadar asam folat serum rendah (bila ada juga defisiensi folat)

Interpretasi test laboratorium

sediaan apus makrositik anemiadarah

sumsum tulang perubahan tidak ada megaloblastik perubahan megaloblastik

retikulosit rendah tinggi rendah

respons terapi vit B12 folat mungkin mungkin anemia penyakit hemolitik hati

diagnosis def. vit B12 def. folat

DiagnosisRiwayat nutrisi penderitaPrevalensi penyakit (di daerah itu)Pemeriksaan serum dan asam folat di RBC, serum B12, test absorpsi B12 radioaktifSampel : 10 mL darah (steril), sebagian diberi antikoagulan EDTA, sebagian lagi dibekukan sampai dilakukan pemeriksaanBila mendapat antibiotika, sampel tidak dapat digunakan

Pengobatandiutamakan pada : sakit berat, Hb < 4 g/dL, hamil tua, penyakit neurologikdiagnosis tidak pasti therapeutic trialdiberi folat dan vit B12 dosis tinggi.Periksa respons terapi dgn parameter darah (blood counts), termasuk hitung retikulosit pada : hari ke-3, 6, 10, 14, dan 21 setelah pengobatan.Tidak ada respons : anemia megaloblastik (-) atau ada komplikasi dengan anemia defisiensi besi atau penyakit infeksi.

Pengobatan anemia megaloblastik

ANEMIA MAKROSITIKHb < normalMCV > 100 fLNon megaloblastik Anemia makrositik tanpa defek sintesis DNA :AlkoholismLiver diseaseMielodisplasiaHipothyroidismPerokok Aplastik anemiaObat sitotoksik, dsb

Megaloblastik Anemia disertai defek sintesis DNA dan gangguan maturasi sel darah di sumsum tulang : Defisiensi a.folat/def.B12 :Diet, steatorrhea/sprue gastrektomi, drug-induced

Penyebab RBC makrositperbedaannya:

DNA

dTMP DHF Polyglutamate

THF 5,10-methylene THF polyglutamate dUMP THF methionine B12 Homocyteine Methyl THF Membran sel Methyl THF plasma mukosa usus Diet folat

Transport vit B12vit-B12 diet mula2 diikat IF yg diproduksi sel parietal lambung, di plasma diikat transcobalamin II (TC II) dibawa ke sumsum tulang & jaringan lain.Defisiensi TC II : anemia megaloblastik (vit B12 di plasma tidak dapat masuk ke sumsum tulang. TC II kurang vit B12 diikat oleh TC I (glikoprotein di granulosit & makrofag).Pada penyakit mieloproliferatif, vit B12 banyak terikat di TC I tidak ditransfer ke sumsum tulang anemia megaloblastik walaupun vit B12 serum normal.